DE10013306A1 - Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE10013306A1 DE10013306A1 DE2000113306 DE10013306A DE10013306A1 DE 10013306 A1 DE10013306 A1 DE 10013306A1 DE 2000113306 DE2000113306 DE 2000113306 DE 10013306 A DE10013306 A DE 10013306A DE 10013306 A1 DE10013306 A1 DE 10013306A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- cycloalkyl
- conh
- coo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft polycyclische Dihydrothiazole sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Anorektika.
Description
Die Erfindung betrifft polycyclische Dihydrothiazole sowie deren physiologisch
verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits Thiazolidinderivate mit anorektischer Wirkung im Stand der
Technik beschrieben (Österreichisches Patent Nr. 365181).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine therapeutisch verwertbare anorektische Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Y eine direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH2-;
X CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5);
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n- Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist,
ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N( (C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH2-;
X CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5);
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n- Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist,
ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N( (C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist,
ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4) Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist,
ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4) Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2- Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n,-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n,-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cl-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6) -Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6 Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2- Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n,-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n,-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cl-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6) -Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6 Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl oder (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
A O, S;
R8 (C5-C24)-Alkyl, oder (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6) Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl oder (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
A O, S;
R8 (C5-C24)-Alkyl, oder (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6) Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer
Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre
Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R1, R1', R2, R3, R4, R8
und A können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit
gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für
medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch
verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-,
Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren,
wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-,
Glucon-, Glykol-, Isethion-,
Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in
den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes
physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der
Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den
Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder
einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der
erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer
erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können
selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen
polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe
Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)"
auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze,
Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den
gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von
Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des
Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg
(typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B.
3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0
mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro
Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für
diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10
mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des
Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1
mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum
Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg,
typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli
cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht
des vom Salz abgeleiteten Dihydrothiazolium-lons. Zur Prophylaxe oder Therapie
der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst
als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem
verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der
Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen
Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits
schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des
Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach
einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im
wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch
verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für
orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B.
subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung
geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem
Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der
Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch
dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den
Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von
Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in
separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung
gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder
Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-
Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie
bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet
werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus
einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt
gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch
gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls
erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt
werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt
wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen.
Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt
mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren)
oberflächenaktivenldispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine
hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer
geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale)
Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung
gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung
in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi
arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale
Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer
Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des
vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise
intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan,
intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen
können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser
gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch
gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im
allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren
herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das
entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung
auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol
oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole
und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet
werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15
Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne
Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des
Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff
in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert
in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-
Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine
besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese
freigesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß gemäß dem folgenden
Reaktionsschema vorgegangen wird:
Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin R1, R1', R3 und X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, aktiviert und
in eine Verbindung der Formel III überführt, worin Z für den Rest eines aktivierten
Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht.
Die Verbindungen der Formel III werden weiter mit Thioamiden der Formel VI
worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel VII
bzw. I' umgesetzt, wobei gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen
Formel I' mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze
der Formel VII oder erhaltene Salze der Formel VII mit organischen oder
anorganischen Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I' überführt
werden.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,
sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure,
Benzoesäure, p-Tofuofsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, L-
Ascorbinsäure, Salizylsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure, 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on, 6-Methyl-1,2,3-
oxathiazin-4(3H)-on-2,2-dioxid.
Die oben beschriebene Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man
die Verbindungen III mit den Thioamiden VI im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis
1 : 1,5 umsetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösemittel, z. B. in
polaren organischen Lösemitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-
Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan oder
Diethylenglykoldimethylether durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Lösemittel
erweisen sich jedoch Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester, kurzkettige
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, sowie niedere
Dialkylketone, wie z. B. Aceton, Butan-2-on oder Hexan-2-on. Auch Gemische der
angeführten Reaktionsmedien können angewandt werden; so wie auch Gemische
der aufgeführten Lösemittel mit Solventien, die für sich alleine genommen weniger
geeignet sind, verwendet werden können, wie z. B. Gemische aus Methanol mit
Benzol, Ethanol mit Toluol, Methanol mit Diethylether oder mit
tert. Butylmethylether, Ethanol mit Tetrachlormethan, Aceton mit Chloroform,
Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, wobei das jeweils polarere Lösemittel
zweckmäßigerweise im Überschuß verwendet werden soll. Die Reaktionspartner
können im jeweiligen Reaktionsmedium suspendiert oder gelöst vorliegen.
Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Lösemittel umgesetzt
werden, insbesondere dann, wenn das jeweilige Thioamid einen möglichst tiefen
Schmelzpunkt hat. Die Reaktion verläuft nur wenig exotherm und kann zwischen
-10°C und 150°C, bevorzugt zwischen 30°C und 100°C, durchgeführt werden. Als
besonders günstig erwies sich in der Regel ein Temperaturbereich zwischen 50°C
und 90°C.
Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Reaktionstemperatur abhängig und
liegt zwischen 2 Minuten und 3 Tagen bei höheren bzw. niedrigeren
Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im
allgemeinen zwischen 5 Minuten und 48 Stunden.
Häufig scheiden sich die Verbindungen VII in Form ihrer Säureadditionssalze im
Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, zweckmäßig wird nachträglich noch ein
geeignetes Fällungsmittel zugesetzt. Als solches verwendet man z. B.
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder Heptan oder
Tetrachlormethan; insbesondere erwiesen sich Essigsäurealkylester wie
Essigsäureethylester oder Essigsäuren-butylester oder Dialkylether wie
Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether oder tert. Butylmethylether als
besonders geeignet. Bleibt nach Ende der Reaktion das Reaktionsgemisch in
Lösung, so kann man die Salze der Verbindungen VII, ggf. nach Konzentrierung
der Reaktionslösung, mit einem der genannten Fällungsmittel ausfällen. Ferner
kann man die Lösung des Reaktionsgemisches auch vorteilhaft in die Lösung
eines der genannten Fällungsmittel unter Rühren einfiltrieren. Da die Reaktion der
Verbindungen III mit den Thioamiden VI praktisch quantitativ abläuft, sind die
erhaltenen Rohprodukte meistens bereits analytisch rein. Die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches kann auch so durchgeführt werden, daß die
Reaktionsmischung unter Zusatz einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin
oder Diisobutylamin oder Ammoniak oder Morpholin oder Piperidin oder 1,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en alkalisch gestellt wird, und das
Reaktionsrohprodukt nach Konzentrierung chromatographisch, z. B. über eine
Kieselgelsäule, gereinigt wird. Als geeignete Elutionsmedien dafür erweisen sich
z. B. Gemische von Essigsäureethylester mit Methanol, Gemische von
Dichlormethan mit Methanol, Gemische von Toluol mit Methanol oder
Essigsäureethylester oder Gemische von Essigsäurethylester mit
Kohlenwasserstoffen wie Heptan. Erfolgt die Reinigung des Rohproduktes auf die
zuletzt beschriebene Weise, kann aus der so gewonnenen reinen Base der
Formel I' ein Säureadditionsprodukt der Formel VII so gewonnen werden, daß
man die Base in einem organischen protischen Lösemittel wie Methanol, Ethanol,
Propanol oder Isopropanol oder in einem organischen aprotischen Lösemittel wie
Essigsäureethylester, Diethylether, Diisiopropylether, tert. Butylmethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton oder Butan-2-on löst oder suspendiert und diese
Mischung anschließend mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer
anorganischen Säure wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, gelöst in einem inerten
Lösemittel wie z. B. Diethylether oder Ethanol, oder einer anderen der weiter oben
genannten anorganischen oder organischen Säuren versetzt.
Die Verbindungen der Formel I' können aus einem inerten, geeigneten Lösemittel
wie z. B. Aceton, Butan-2-on, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden.
Besonders vorteilhaft ist aber die Umfällung aus einem Lösemittel wie z. B.
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Acetonitril, vorzugsweise
Methanol oder Ethanol.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Thioamiden der Formel VI
kann auch so durchgeführt werden, daß man zur Reaktionsmischung eine
wenigstens äquimolare Menge einer Base, wie z. B. Triethylamin, zufügt und die so
erhaltenen Verbindungen I' anschließend gegebenenfalls in ihre
Säureadditionsprodukte VII überführt.
In den Verbindungen der Formel III kommen als Rest eines aktivierten Esters Z
beispielsweise in Frage: Cl, Br, J, O-C(O)-(C6H4)-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3,
O-SO2-(C6H4)-4-CH3, O-SO2-C6H4.
Die Säureadditionsprodukte VII und I × HZ können durch Behandlung mit Basen
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und 1' umgesetzt werden. Als
Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-,
Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder
Hydrogencarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder
Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triethylamin,
Diisopropylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Morpholin, Methyldicyclohexylamin
in Frage.
Thioamide der allgemeinen Formel VI sind entweder kommerziell erhältlich oder
können z. B. durch Umsetzung des entsprechenden Carbonsäureamids V mit
Phosphorpentasulfid in Pyridin (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45
(1961)), oder mit Lawesson's Reagenz in Toluol, Pyridin,
Hexamethylphosphorsäurtriamid [Scheibye, Pedersen und Lawesson: Bull. Soc.
Chim. Belges 87, 229 (1978)], vorzugsweise in einem Gemisch von
Tetrahydrofuran mit 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder 1,3-
Dimethyl-2-Imidazolidinon gewonnen werden. Hydroxy-, Amino- oder zusätzliche
Carbonylfunktionen werden dabei zweckmäßigerweise mit einer
wiederabspaltbaren Schutzfunktion, wie z. B. einem Benzyl-,
tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylrest bzw. durch Überführung in ein,
gegebenfalls cyclisches, Acetal überführt. Methoden dazu sind z. B. beschrieben
in Th. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.
Thioamide der Formel VI sind auch erhältlich, indem man Nitrile der allgemeinen
Formel IV
mit Schwefelwasserstoff (Houben-Weyl IX, 762) oder Thioacetamid (E. C. Taylor,
J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) oder O,O-Diethyl
dithiophosphorsäure umsetzt. Die Umsetzungen mit Schwefelwasserstoff werden
vorzugsweise in einem organischen Lösemittel wie Methanol oder Ethanol, die mit
Thioacetamid in einem Lösemittel wie Dimethylformamid unter Hinzufügung von
Salzsäure, die mit O,O-Diethyldithiophosphorsäure in einem Lösemittel wie
Essigsäureethylester unter sauren, z. B. HCl, Bedingungen bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmung durchgeführt.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw.
Zersetzungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der
Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den
Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Anorektika geeignet. Die
Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren anorektischen
Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden
z. B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt.
Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur
Behandlung von Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur
Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an männlichen oder weiblichen
NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde
das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu
Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch
angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang
bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene
Milchverbrauch wurde mit dem unbehandelter Kontrolltieren verglichen.
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel 1 eine sehr gute
anorektische Wirkung zeigen.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die
übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
10 g (0.06 Mol) 5-Chlor-indan-1-on werden bei Raumtemperatur in 120 ml
Eisessig unter Rühren gelöst. Man tropft 0.05 ml einer 48%igen Lösung von
HBr in Wasser und anschließend 3.074 ml (0.06 mol) Brom, gelöst in 25 ml
Eisessig, zu. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion
beendet (DC-Kontrolle). Die Lösung des Rohproduktes wird unter Rühren
langsam in 300 ml Eiswasser eingetropft. Das ausgefallene Rohprodukt
wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der feuchte
Rückstand wird mit Essigsäureethylester vom Filter abgelöst und die
Phasen des Filtrats getrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml
n-Heptan heiß gelöst; die heiße Lösung wird über ein Faltenfilter filtriert und
die Lösung dann bei 0°C der Kristallisation überlassen. Das kristallisierte
Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Fp.: 94-96°C
Fp.: 94-96°C
0.49 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on werden bei Raumtemperatur in 10 ml
trockenem Aceton gelöst und mit 335 mg 2-Phenoxy-thioacetamid versetzt.
Man rührt 6 h bei Raumtemperatur, saugt das kristallisierte Hydrobromid
des Produktes ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und trocknet ihn im
Vakuum. Die freie Base wird erhalten, indem das Salz in eine Mischung aus
30 ml Essigsäureethylester und 20 ml gesättigter Natriumhydrogen
carbonatlösung eingetragen und 20 min. gerührt wird. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt das Filtrat im
Vakuum ein. Es wird 6-Chlor-2-phenoxymethyl-8,8a-dihydro-indeno[1,2-
d]thiazol-3a-ol mit dem Schmelzpunkt 121°C erhalten.
0.25 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on und 0.24 g 2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-
thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 5 ml trockenem Aceton gelöst und 12
h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit
Aceton gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Hydrobromid
des 6-Chlor-2-(2,4-dichlor-phenoxymethyl)-8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazol-3a-
ols mit dem Schmelzpunkt 170°C (Zersetzung).
0.49 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on und 0.45 g 2-(4-tert-Butyl-phenoxy)-
thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem Aceton gelöst und
12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt
und mit Aceton gewaschen. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureethylester
suspendiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die
organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingeengt. Man erhält 2-(4-tert-Butyl-phenoxymethyl)-6-chlor-8,8a-
dihydro-indeno[1,2-d]thiazol-3a-ol mit dem Schmelzpunkt 122-124°C.
1.2 g Benzylsulfanyl-acetonitril werden bei Raumtemperatur in 10 ml
trockenem Ethanol gelöst, mit 1.25 ml Diethyldithiophosphat versetzt und 6
h unter Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird im Vakuum
eingeengt und über Kieselgel mit Essigsäureethylester/n-Heptan 1/2
chromatographisch gereinigt. Das so gewonnene 2-Benzylsulfanyl
thioacetamid wird in die nächste Stufe eingesetzt.
0.54 g 2-Benzylsulfanyl-thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 10 ml
trockenem Aceton gelöst, mit 0.67 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on versetzt
und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird
abgesaugt, mit Aceton gewaschen, in Essigsäureethylester aufgenommen,
mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2-
Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazol-3a-ol mit
einem Schmelzpunkt von 102-104°C.
Claims (15)
1. Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Y eine direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH2-;
X CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5);
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p- Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N((C1-C6) -Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
worin bedeuten
Y eine direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH2-;
X CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5);
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p- Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N((C1-C6) -Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß darin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4) Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, OC(O)CH3;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S, SO, SO2;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3);
R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4) Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO(C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß darin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2- Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann; (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3); R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6) -Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N( (C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N(COOCH2Ph)2 ersetzt sein kann;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1- oder 2- Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CONH2;
1,2,3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2- oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1- oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-(C3-C6)- Cycloalkyl, C(O)-(CH2)n-Phenyl, C(O)-(CH2)n-Thienyl, C(O)-(CH2)n- Pyridyl, C(O)-(CH2)n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann; (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
(CH2)r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann;
A O, S;
B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N(CO-CH3); R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC(O)CH3, OC(O)H,O-CH2-Ph oder O- (C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann;
(CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6) -Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
R9 (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N( (C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann,
Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl oder (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
A O, S;
R8 (C5-C24)-Alkyl, oder (CH2)m- Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Y eine direkte Bindung;
X CH2;
R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl;
R3 H, F;
R4 (C8-C16)-Cycloalkyl oder (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann,
wobei die Gruppe -CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist;
A O, S;
R8 (C5-C24)-Alkyl, oder (CH2)m- Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl sein kann
und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N(C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), SO2-N(C3-C8-Cycloalkyl)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)m-SO2-N ((C1-C6)-Alkyl)2, wobei m = 1-6 sein kann, SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, COO (C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N(C1-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl piperazin-1-yl, (CH2)p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder SO2-(CH2)p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere anorektische
Wirkstoffe.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur
Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur
Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur
Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur
Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II
Diabetes.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere
der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger
vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form
gebracht wird.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder
Behandlung der Obesitas.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder
Behandlung des Typ II Diabetes.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren
der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem
Formelschema
eine Verbindung der Formel VII, worin X, Y, R1, R1', R3, und R4 die zu Formel I
angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einer Base zur Verbindung I'
umsetzt, worin R2 gleich Wasserstoff ist, oder mit einer der Verbindungen R2-OH,
R2-O-R2 oder R2-Cl, worin R2 die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu
einer Verbindung der Formel I x HZ umsetzt, die dann mit einer Base zur
Verbindung der Formel I weiter umsetzt wird.
Priority Applications (29)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000113306 DE10013306A1 (de) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PT00974437T PT1230230E (pt) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivados de indeno-di-hidrotiazole sua preparacao e sua utilizacao como medicamentos anorexigenico |
IL14940000A IL149400A0 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
EP00974437A EP1230230B1 (de) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel |
HU0203290A HUP0203290A3 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphto-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
SI200030243T SI1230230T1 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
DE50003761T DE50003761D1 (de) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel |
YU29602A YU29602A (sh) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivati indeno-, nafto- i benzociklohepta-dihidrotiazola, njihova proizvodnja i njihova primena kao anorektičnih lekova |
SK613-2002A SK6132002A3 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Polycyclic dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as medicaments |
PCT/EP2000/010396 WO2001032638A1 (de) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel |
PL00354533A PL354533A1 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
JP2001534789A JP2003524632A (ja) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | インデノ−、ナフト−、及びベンゾシクロヘプタ−ジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造及びそれらの食欲抑制薬としての使用 |
ES00974437T ES2206320T3 (es) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivados de indeno-dihidrotiazol, su preparacion y su uso como medicamentos anorexicos. |
AT00974437T ATE250045T1 (de) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel |
CA002389703A CA2389703A1 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
DK00974437T DK1230230T3 (da) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivater af indeno-dihydrothiazol, fremstilling deraf og anvendelse som anorektiske lægemidler |
CZ20021528A CZ20021528A3 (cs) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv |
CNB008148899A CN1176080C (zh) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途 |
BR0015322-2A BR0015322A (pt) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivados de indeno-, nafto- e benzociclohepta-dihidrotiazol, sua preparação e seu emprego como medicamentos anoréticos |
MXPA02003477A MXPA02003477A (es) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Derivados de indeno-, nafto-, y benzociclohepta-dihidrotiazol, la produccion de los mismos y su uso como medicamentos anorecticos. |
KR1020027005768A KR20020047331A (ko) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타-디하이드로티아졸유도체, 이의 제조 및 식욕억제성 의약으로서의 이의 용도 |
NZ518751A NZ518751A (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
AU12746/01A AU777569B2 (en) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
EEP200200235A EE200200235A (et) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Indeno-, nafto- ja bensotsükloheptadihüdrotiasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine anorektiliste ravimitena |
ARP000105782A AR026338A1 (es) | 1999-11-05 | 2000-11-02 | Dihidrotiazoles policiclicos, provistos en posicion 2 de radicales alquilo sustituidos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion comomedicamentos |
US09/706,351 US6387935B1 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-06 | Polycyclic dihydrothiazoles having substituted alkyl radicals in the two-position, process for their preparation, and their use as pharmaceuticals |
NO20022021A NO322309B1 (no) | 1999-11-05 | 2002-04-29 | Indenotiazolforbindelser, legemiddel som inneholder slike forbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse som anoreksimidler. |
HR20020379A HRP20020379A2 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-30 | Indeno-, naphtho- and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments |
HK03102611A HK1050524A1 (en) | 1999-11-05 | 2003-04-10 | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and theiruse as anorectic medicaments. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000113306 DE10013306A1 (de) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10013306A1 true DE10013306A1 (de) | 2001-09-20 |
Family
ID=7635302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000113306 Withdrawn DE10013306A1 (de) | 1999-11-05 | 2000-03-17 | Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10013306A1 (de) |
-
2000
- 2000-03-17 DE DE2000113306 patent/DE10013306A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE19844547C2 (de) | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP1259498B1 (de) | 8,8a-dihydro-indeno [1,2-d]thiazol-derivate, die in 8a-stellung substituiert sind, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel z.b. als anorektika | |
EP1261593B1 (de) | 8,8a-dihydro-indeno 1,2-d]thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
EP1230230B1 (de) | Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel | |
EP1218341B1 (de) | Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
EP1173176B1 (de) | Verwendung von polycyclischen 2-amino-thiazol systemen zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von obesitas | |
EP1157015B1 (de) | Verwendung von polycyclischen 2-amino-thiazol systemen zur herstellung von medikamenten zur behandlung von fettstoffwechselstörungen, obesitas und typ ii diabetes | |
EP1156805B1 (de) | Verwendung von polyzyklischen thiazol-systemen zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von obesitas | |
EP1183247B1 (de) | Polycyclische thiazol-systeme und ihre verwendung als anorektika | |
EP1157014B1 (de) | Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE10013306A1 (de) | Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP1263746B1 (de) | SUBSTITUIERTE 8,8a-DIHYDRO-3aH-INDENO 1,2-d]THIAZOLE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
EP1157013B1 (de) | Polycyclische thiazol-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE19941540C2 (de) | Sulfonylcarboxamide zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie | |
DE10027611A1 (de) | Sulfonylcarboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |