CZ20021528A3 - Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents

Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20021528A3
CZ20021528A3 CZ20021528A CZ20021528A CZ20021528A3 CZ 20021528 A3 CZ20021528 A3 CZ 20021528A3 CZ 20021528 A CZ20021528 A CZ 20021528A CZ 20021528 A CZ20021528 A CZ 20021528A CZ 20021528 A3 CZ20021528 A3 CZ 20021528A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
cycloalkyl
conh
Prior art date
Application number
CZ20021528A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Matthias Gossel
Hans-Jochen Lang
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000113306 external-priority patent/DE10013306A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20021528A3 publication Critical patent/CZ20021528A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká polycyklických dihydrothiazolů a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Současný stav techniky
V současnosti jsou již popsány thiazolidinové deriváty s anorektickou účinností (rakouský patentový spis č. 365181).
Předložený vynález je výsledkem snahy nalézt další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelnou anorektickou účinnost.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde
Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7), skupina CH(C6H5);
• ·
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οε) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οε) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, (Οχ-Οε)-alkylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina O- (Οχ-Οε) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou OCH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οε)-alkyl, skupina SO2N[ (0χ-06) -alkyl]2, skupina S- (0χ-06) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina S02— (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οε)-alkyl, (Οχ-Οε)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina ΝΗ-(Οχ-Οε)alkyl, skupina N ( (Οχ-Οε)-alkyl) 2, skupina
NH (0χ-07)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, (Ci-Οε)• · · · ·· ·· · • · · · · · • · · · · ·
alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-Cg)alkyl, skupinou N ((Ci—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) -cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2)„-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (C3.-C6) -alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl; (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, • · · · ·· · · to ·· ·« • · · · · · ···« *“ 4 “ ·· · · · ······· * ·* • · · · · · · ··· • ·♦ ·· ·» · ······ skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (C8-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkyiových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-C6)-alkyl, skupina NCHO nebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-Ci0)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkyiových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Ci-C6) -alkyl, skupinou SO2-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl), skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Ca_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2,
R9 skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci-C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ((Cx-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (C!-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ—C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C8) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alky 1]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) 2, skupinou
NH-CO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C8—alkyl), skupinou N (Cx-C6-alkyl)-SO2- (Οχ-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Ο8)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οε)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou S-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-C8-alkyl), skupinou SO2-N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2,
ΦΦ · φ φ • · · · φφ • * φ · < φ φφφ φφφφ « · φφ φφφ φφφφφφφ φ φφφφ φφφ «φ φφ φφ φφ φ ·· skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Ci~C6) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Ce)alkyl, skupinou C00 (C3—Οβ) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou
CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci~C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou NH-CO- (Ci~C6) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou
NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl) -S02- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οι-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οι-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3?
a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo několik substituentů má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina • 4 4 4 * « · 4 • · · • 4 4 4
COOH, skupina COO (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina ΟΟΝΗ2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina O- (Cx-Cg) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-C6) -alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Ce)-alkyl]2, skupina S- (Cx-Cg) -alkyl, skupina S- (CH2)n-fenyl, skupina SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina SO—(CH2) n—fenyl, skupina SO2-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S02— (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Οχ-Cg)—alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Cx-Cg) -alkyl, skupina
N ( (Cx-C6)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou ftft·· • ft • ft · • ftftft
Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Cy-C/ -alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)η-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Cj—C6) -alkyl, skupina C (0) - (C3-Ce)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n -thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2) n~furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (CH2)n-f©nyl, skupina (CH2)n _thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2)n -furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl; (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C (0) N (CH3) 2r skupina OC(O)CH3;
*·*· ·· 9« 9 • · · · ♦ 9
9 9 9 9 9
·· ♦· • · · · • · · • · · 9 • · · ·· 99·9
R4 je (C8-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-C6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24)-alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg) -alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2~NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8-alkyl), skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N(C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Ci-C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, kde m může
04
4 0
0 « · • ••Φ 0· <
• 0 0 4 4 0 « 0 0 0 0 0 ·
000 0 0000
0 0 0 0 0 4
R9 být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Cj-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—SO2— (Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl)-SO2- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci~C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou SO2- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Ci-C6) -alkyl, skupinou S-(Ci-C6)-alkyl, skupinou SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO2-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ((Ci—Ce) -alkyl) 2, kde m může ··«« ·« »· · ,, ,, *·· ·»· ·«·· η· ·· ···« · « «
- ···»»» ·♦·· ♦ · · ♦ φφφφ Φφ φ φφφ ·· ·· ΦΦ Φ ΦΦΦΦΦΦ být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3~C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Ci-Cg-alkyl), skupinou N (Cx-Cg-alkyl)-S02- (Ci-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Cx-C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo několik substituentů má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Cx—Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Cx-Cg) alkyl, skupina CON[(Οχ-Cg) alkyl]2, ·
·· 44
4 4 4
4 4
4 4 •44
4· 4444 ♦ 444 44 • · · · • · * · • 4 4 4 4 • 444 4
44 (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci~C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina S-(Ci-C6)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina SO- (Ci~C6) -alkyl, skupina SO- (CH2)n-fenyl, skupina S02-(Ci-C6)-alkyl, skupina S02— (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, (Ci~C6) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(0χ-06)-alkyl, skupina
N ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)„~fenyl, kde n může být rovno O až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(C1-C6)-alkyl, (Cx~C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε)-alkyl, skupinou
N ( (Οχ—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;
·· · • 9 • 4 • 4 ···· ·· • · • · • · • · • * ♦
• 44 9
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2
R3
R4 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2)η-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, skupina C (O) - (Ci-C6) -alkyl, skupina C(O)-(C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n _thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl;
je atom vodíku nebo atom fluoru;
je (Cg-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
je atom kyslíku nebo atom síry;
je skupina NH, skupina N-(Ci-C6) -alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
·· frfr fr fr · · «· « • * · frfrfr frfr frfrfrfr •«•4 ·· frfr fr • •fr • · fr • ·♦ · • fr ·· ♦ · · « « · • fr · · • frfrfrfr· fr · · • · ·
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO2-(Ci~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cs-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl) , skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci~C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou C00 (C3—Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci~C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Ci-Cg-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Cx~Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Ci-C8-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl)-S02- (Cx-C8-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2,
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 *»·· ·4
9 • · « * • · · · · · · · ·· ·· 99
R9 pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-f enyl, nebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m -aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Cx-C6) -alkyl, skupinou SO2-(C1-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl), skupinou SO2-N (Οχ-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou 000(Οχ-Οβ)alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ—Ορ) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οβ) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-C6-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C§—alkyl), skupinou N (Ci-C6~alkyl) -S02- (Οχ-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, • to toto • ·· · • · · • φ · » • « to >
• ·« ··*· • * • toto· ·*« toto toto • * to · · • · to toto • · toto» e to · · to· ·· ·· toto pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo (Cx-C6)-alkylová skupina;
R2 je atom vodíku nebo (Οχ-Οβ)-alkylová skupina;
R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
R4 je (Cg—ϋχε)-cykloalkylové skupina nebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
A je atom kyslíku nebo atom síry;
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina nebo skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Cx-Cé) -alkyl, skupinou S-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou S02-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8.
0000 • 0
0 • 0
0 9
0 * 9 0
0 0 0
0 0000 0
0 0 «0 0 «0 • 0
0
0 · 00 • 0 •
0000 «
•
-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-S02-N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci~C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl) -SO2- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Ci~C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S—(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno O až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, právě tak jako jejich diastereoizomerů a jejich směsí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech Rl, Rl', R2, R3, R4, R8 a A mohou být přímé nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro • to · to to · • 4 4 lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou však rovněž zahrnuty ve vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro neterapeutická použití, například při použití in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
• · · · φ φ • · φ φ · • e • φ φ · • · · φ φ · φφφ φ φφφφ φ φ · φ φφφφ ·· φ Φ·· φ φ φ φ φ φ φ · * φφφφ
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k dosažení žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může pohybovat například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a s výhodou se dá aplikovat formou infuze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou tedy obsahovat například 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, jako jsou například tablety nebo tobolky, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, látky. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost dihydrothiazoliniového iontu, obsaženého v dané soli. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, je však výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, • 0 · · ·0
0
00 které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální, rektální, topickou, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenosní) aplikaci, přičemž nejvhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující každá určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo několika přísad) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovým tuhým nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dá připravit například tableta, kde se prášek nebo granulát sloučeniny lisuje nebo formuje, popřípadě spolu s jednou nebo několika přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo několika) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety • to • · · · • · · · · se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní bází jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulace pro parenterální aplikaci zahrnují zvláště sterilní vodné přípravky se sloučeninou podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví pacienta, kterému mají být podány. Tyto přípravky se aplikují s výhodou intravenózně, i když se mohou podávat i subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a upraví tak, aby byl isotonický s krví. Injikovatelné prostředky podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Vhodné farmaceutické formulace pro rektální podání jsou čípky jako jednotlivé dávky. Ty se mohou připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním nebo několika obvyklými tuhými nosiči, jako například s kakaovým máslem, a vzniklá směs se zformuje.
Vhodné farmaceutické formulace pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou mast, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče se mohou použít vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15% hmotnostních, vztaženo na formulaci, například 0,5 až 2%.
Je možná i transdermální aplikace. Vhodné farmaceutické formulace pro transdermální aplikaci mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pacientovou pokožkou. Takové náplasti obsahují s výhodou účinnou látku, rozpuštěnou v popřípadě pufrovaném vodném roztoku a/nebo dispergovanou v adhezívu nebo v polymeru. Vhodná • · φ · φ * • · φ • · · · · · · · · · φφφ φ · · # · · · •Φ φφφ «······ φ · φφφ· φφ · ··· φφ · » ·· φ φφφφφφ koncentrace účinné látky je asi 1% až 35%, s výhodou 3% až 15%. Zvláštní možností je též uvolňování účinné látky s použitím elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno například v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce I připraví podle následujícího schématu:
IV R4—-ΞΞΝ nebo CK,R4 v 1
xHZ x HZ
R2-OH (H*) nebo
R2-O-R2 nebo
R2-C1
I
Γ • ·· ····
Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce II
kde Rl, Rl', R3 a X a Y mají výšeuvedený význam, aktivují a převedou se na sloučeninu vzorce III, kde Z je zbytek aktivovaného esteru anorganické nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce III se dále podrobí reakci s thioamidy vzorce VI,
H
(VI) kde R4 má výšeuvedený význam, čímž vzniknou sloučeniny vzorce VII nebo I', přičemž se eventuelně sloučeniny vzorce I' působením organických nebo anorganických kyselin převedou na své adiční soli vzorce VII, nebo se získané soli vzorce VII převedou působením organických nebo anorganických bází na volné bázické sloučeniny vzorce I'.
Jako anorganické kyseliny přicházejí v úvahu například: halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfonová.
Jako organické kyseliny je možno jmenovat následující:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina ·· · • · · · · ······· · ·
L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina isethionová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová,
1,2-benzisothiazol-3(2H)-on, nebo 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4 (3H)-on-2,2-dioxid.
Výšepopsaný způsob přípravy se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny vzorce III podrobí reakci s thioamidy vzorce VI v molárním poměru 1:1 až 1:1,5. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitromethan nebo diethylenglykol-dimethylether. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou však methylacetát a ethylacetát, alkoholy s krátkým řetězcem jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, i nižší dialkylketony jako například aceton, butan-2-on nebo hexan-2-on. Je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel a rovněž směsí uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, která sama o sobě nejsou příliš vhodná, například směsi methanolu s benzenem, ethanolu s toluenem, methanolu s diethyletherem nebo terc-butylmethyletherem, ethanolu s tetrachlormethanem, acetonu s chloroformem, dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, přičemž vždy je vhodné použít polárnější rozpouštědlo v přebytku. Reakční složky se mohou v takových rozpouštědlech použít ve formě suspenze nebo roztoku. V podstatě je možno reakci provést i bez rozpouštědla, zvláště v případě, že daný thioamid má co nejnižší teplotu tání. Reakce je jen málo exothermní a může se provádět při teplotách mezi -10 a 150 °C, zvláště mezi 30 a 100 °C. Zvláště výhodné jsou zpravidla teploty mezi 50 a 90 °C.
Reakční doba velmi závisí na reakční teplotě a pohybuje se mezi 2 minutami a 3 dny, podle toho, zda se reakce provádí při vyšších nebo nižších teplotách. V příznivém rozmezí teplot je reakční doba obvykle 5 minut až 48 hodin.
Sloučeniny vzorce VII se v průběhu reakce často vylučují ve formě špatně rozpustných adičních solí s kyselinami; s výhodou ·· · · < • to ·· ··
• to • to toto · • · • to • · ·· to to je možno po skončení reakce ještě přidat vhodné rozpouštědlo k vysrážení produktu. Jako vhodná srážecí činidla se použijí například uhlovodíky jako benzen, toluen, cyklohexan nebo heptan, nebo tetrachlormethan; zvláště se osvědčily alkylestery kyseliny octové jako ethylacetát nebo n-butylacetát, nebo dialkylethery jako diethylether, diisopropylether, di-n-butylether nebo terc-butylmethylether. Jestliže po ukončení reakce zůstává reakční směs v roztoku, mohou se soli sloučenin vzorce VII po případném zahuštění reakčního roztoku vysrážet jedním ze jmenovaných srážecích činidel. Roztok reakční směsi se může také s výhodou vnášet za míchání do roztoku jednoho ze jmenovaných srážecích činidel. Protože reakce sloučenin vzorce III s thioamidy vzorce VI probíhá prakticky kvantitativně, jsou získané surové produkty většinou již analyticky čisté. Zpracování reakční směsi se může rovněž provést tak, že se reakční směs zalkalizuje přidáním organické báze jako například triethylaminu, diisobutylaminu, amoniaku, morfolinu, piperidinu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a reakční produkt se po zahuštění přečistí chromatografií, například chromatografií na sloupci silikagelu. Vhodné eluenty jsou například směsi ethylacetátu s methanolem, směsi dichlormethanu s methanolem, směsi toluenu s methanolem nebo s ethylacetátem, nebo směsi ethylacetátu s uhlovodíky jako je heptan. Pokud se surový produkt čistí posledně jmenovaným způsobem, může se z takto získané volné báze vzorce I' připravit adiční sůl vzorce VII tím způsobem, že se báze rozpustí nebo suspenduje v organickém protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo v organickém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton nebo butan-2-on, a tato směs se podrobí reakci s přinejmenším ekvimolárním množstvím anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové v inertním rozpouštědle jako například v diethyletheru nebo ethanolu, nebo jiné z výšeuvedených anorganických nebo organických kyselin.
·· · • · ·· ···
Sloučeniny vzorce I' se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, butan-2-on, acetonitril nebo nitromethan. Zvláště výhodné je však přesrážení z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan nebo acetonitril, s výhodou z methanolu nebo ethanolu.
Reakce sloučenin vzorce II s thioamidy vzorce VI se může rovněž provést tak, že se k reakční směsi přidá přinejmenším ekvimolární množství báze, jako například triethylaminu, a takto získané sloučeniny 1' se popřípadě převedou na jejich adiční soli VII.
Ve sloučeninách vzorce III přicházejí v úvahu jako zbytky aktivovaného esteru Z například atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina 0-C (0) - (C6H4)-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina 0-S02- (C6H4) -4-CH3, nebo skupina O-SO2-CgH4.
Adiční produkty s kyselinami vzorce VII a I x HZ se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I a I' působením bází.
Jako báze přicházejí v úvahu například roztoky anorganických hydroxidů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid barnatý, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a aminů, jako je triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, piperidin, morfolin nebo methyldicyklohexylamin.
Thioamidy obecného vzorce VI jsou buďto komerčně dostupné, nebo se mohou získat například reakcí odpovídajícího amidu karboxylové kyseliny V s fosforpentasulfidem v pyridinu (R.N. Hurd, G. Delameter: Chem. Rev. 61, 45 (1961)), nebo reakcí s Lawessonovým činidlem v toluenu, pyridinu nebo v hexamethylfosfortriamidu (Scheibye, Pedersen a Lawesson:
Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)), s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu s 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonem nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonem.
• · • · • ♦ • · · · · fr······ · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· · ·· ····
Hydroxylové, aminové nebo přídavné karbonylové funkce se přitom chrání vhodnými chránícími skupinami, které je možno potom odštěpit, jako je například benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, nebo cyklický acetal. Příslušné metody jsou popsány například v publikaci Th.W. Greene a P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons,
New York.
Thioamidy vzorce VI je rovněž možno připravit reakcí nitrilů obecného vzorce IV
N = C - R4 (IV) se sirovodíkem (Houben-Weyl IX, 762), thioacetamidem (E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) nebo s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou. Reakce se sirovodíkem se s výhodou provádějí v organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, reakce s thioacetamidem v rozpouštědle jako je dimethylformamid s přidáním kyseliny solné, reakce s kyselinou O,O-díethyldithiofosforečnou v rozpouštědle jako je ethylacetát v kyselém prostředí (například HC1), při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Následující příklady slouží pouze k ilustraci vynálezu, aniž by jeho rozsah jakkoliv omezovaly. Nalezené hodnoty teplot tání nebo teplot rozkladu (t.t.) nejsou korigovány a obecně závisí na rychlosti zahřívání.
• ••ti tititi titi titi • ti * tititi titititi •ti ti·· ti ti ti ti ti ti ti ti ti • titi titi ti tititi • titi ti· ti titi····
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1: Příklady
Vzorec I
Příklad R1; R1’ R2 R3 R4 Y X Sůl T.t. f°C]
1 6-CI; H H H CH2-O-fenyl - ch2 - 121
2 6-CI; H H H CH2-O-(C6HM- och3) - ch2 - 110
3 6-CI; H H . H CH2-O-(C6H4-2-CI) - ch2 - 178
4 6-CI, H H H CH2-O-(C6H4-3-CI) - ch2 - 121
5 6-CI; H H H CH2-O-{C6H4-4-CI) - ch2 - 123
6 6-CI; H H H CH2-O- fenyl -2,4-diCl - ch2 HBr 170
7 6-CI; H H H Adamant-1-yl - ch2 - 173
8 6-CI; H H H CHrO-( fenyl-3,5di-CI) - ch2 - 125
9 6-CI; H H H CH2-O-( fenyl -4tBu) - ch2 - 123
10 6-CI; H H Ή CH2-O-CH2-CH2- C6H5 - ch2 - 94
11 6-CI; H H H CH2-O-(CH2)5-CH3 - ch2 - 78
12 6-CI; H H H ch2-s-ch2-c6h5 - ch2 - 102
Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako anorektika. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s dalšími anorektiky. Takové další anorekticky účinné látky jsou popsány například v „Červeném seznamu, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovací prostředky/látky snižující chuť k jídlu. Sloučeniny jsou vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě obezity. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě diabetů typu II.
• · * ·
999999 99 9 • 9 9 · · 9
9·· 9 9 « 9 99 9
999 9999999 9 9
9999 99 9 999
99 99 9 99 9999
Účinnost sloučenin se testuje následujícím způsobem:
Biologický model
Testy anorektické účinnosti se provádějí na myších samcích nebo samicích kmene NMRI. Po 24hodinovém půstu se aplikuje testovaný preparát žaludeční sondou. Zvíře se drží o samotě a má volný přístup k pitné vodě. Po 30 minutách po aplikaci se zvířeti nabídne kondenzované mléko. Spotřeba kondenzovaného mléka se odečítá po dobu 7 hodin v půlhodinových intervalech a pozoruje se celkový stav zvířete. Zjištěná spotřeba mléka se porovná se spotřebou mléka u neošetřených kontrolních zvířat.
Tabulka 2: Anorektická účinnost, vyjádřená jako snížení celkové spotřeby mléka u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty
Sloučenina/příklad Orální Počet zvířat / Počet zvířat / Redukce
dávka celková spotřeba celková spotřeba celkové spotřeby
R4 mléka mléka neošetře- mléka
N=\ [mg/kg] ošetřených zvířat ných kontrolních v % kontroly
(samci) zvířat (samci)
R1-íl·, T I R3 N / [ml] N/[ml]
X
R1·
Vzorec I
Příklad 1 50 5 / 0,42 5/2,90 86
Příklad 2 50 5/0,34 5 / 2,90 88
Příklad 3 50 5/0,78 5 / 2,90 73
Příklad 5 50 5 / 0,42 5/4,18 90
Příklad 6 50 5 / 0,22 5 / 4,20 95
Příklad 8 50 5 / 0,28 5/4,20 93
Příklad 9 50 5 / 0,26 5 / 3,46 93
·· to • ··· • · to··· ·· • to to· ··· ······· · · • · · · ·· · ··· ·· ·· ·· · ······
Sloučenina/příklad R4 N=( R1-fk T TXR3 RT Vzorec I Orální dávka [mg/kg] Počet zvířat / celková spotřebc mléka ošetřených zvířa (samice) N / [ml] Počet zvířat / celková spotřeba mléka neošetřených kontrolních zvířat (samice) N / [ml] Redukce celkové spotřeby mléka v % kontroly
Příklad 10 50 5 /1,04 5 / 4,64 78
Příklad 11 50 5 /1,34 5 / 4,64 71
Příklad 12 50 5/1,36 5/4,64 71
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny vzorce I vykazují velmi dobrou anorektickou účinnost.
V dalším budou podrobně popsány příklady přípravy některých sloučenin. Ostatní sloučeniny vzorce I se získají analogicky.
Příklad 1 (sloučenina 1)
6-Chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 2-Brom-5-chlorindan-l-on g (0,06 mol) 5-chlorindan-l-onu se při laboratorní teplotě rozpustí za míchání ve 120 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přikape 0,05 ml 48%ního roztoku HBr ve vodě a pak 3,074 ml (0,06 mol) bromu ve 25 ml ledové kyseliny octové. Po dvou hodinách míchání za laboratorní teploty je reakce ukončena (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Roztok surového produktu se za míchání pomalu přikape do 300 ml ledové vody, vypadlý produkt se odsaje a důkladně se promyje vodou. Vlhký produkt se vymyje z filtru ethylacetátem a fáze ve filtrátu se oddělí. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 120 ml horkého n-heptanu, horký roztok se zfiltruje přes • ·· • · · • · ·«>· ·» • to · • · • to
• · • •to · skládaný filtr a nechá se při O °C krystalovat. Krystalický produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. T.t. 94-96 °C.
b) 6-Chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,49 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého acetonu a přidá se 335 mg 2-fenoxythioacetamidu. Směs se míchá za laboratorní teploty 6 h, vykrystalovaný hydrobromid se odsaje, promyje acetonem a vysuší ve vakuu. Volná báze se připraví vnesením získané soli do směsi 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mícháním po dobu 20 minut. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 6-chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 121 °C.
Příklad 2 (sloučenina 6)
Hydrobromid 6-chlor-2-(2,4-dichlor-fenoxymethyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,25 g) a 0,24 g 2-(2,4-dichlorfenoxy)thioacetamidu se rozpustí za laboratorní teploty v 5 ml suchého acetonu a roztok se míchá 12 hodin za laboratorní teploty. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje acetonem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se tak hydrobromid 6-chlor-2-(2,4-dichlor-fenoxymethyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, tajícího při 170 °C (rozklad).
Příklad 3 (sloučenina 9)
2-(4-terc-Butyl-fenoxymethyl)-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]-thiazol-3a-ol
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,49 g) a 0,45 g 2-(4-terc-butylfenoxy)thioacetamidu se rozpustí za laboratorní teploty v 10 ml ·· 4 • · • 4 • ·· 4 44 • · «4 · 4 · 444*44« 4 4 •444 4« 4 444 ·· ·· ·· 4 44 4·«4 suchého acetonu a roztok se míchá 12 hodin za laboratorní teploty. Vyloučený hydrobromid se odsaje, promyje acetonem a suspenduje se v malém množství ethylacetátu a rozloží se nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 2-(4-terc-butylfenoxymethyl)-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 122-124 °C.
Příklad 4 (sloučenina 12)
2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 2-Benzylsulfanyl-thioacetamid
Benzylsulfanylacetonitril (1,2 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého ethanolu, přidá se 1,25 ml diethyldithiofosfátu a směs se refluxuje 6 hodin za míchání. Po ochlazení se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetátn-heptan (1:2). Takto získaný 2-benzylsulfanyl-thioacetamid se použije v následujícím kroku.
b) 2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l,2-d]thiazol-3a-ol
2-Benzylsulfanylthioacetamid (0,54 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého acetonu, k roztoku se přidá 0,67 g 2-brom-5-chlorindan-l-onu a směs se míchá 4 hodiny za laboratorní teploty. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se acetonem, rozpustí se v ethylacetátu a roztok se dvakrát protřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získá se tak 2-benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, tající při

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Τυ Looi - -frze ·«·· »· »· * ·· ·· • * · · · * » ♦ · · • · » ··· · · * · ·« · · · ·····«· « · • · · · «· · ···
    1. Sloučeniny vzorce I kde
    Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina ΟΗ(Ο3Η7), skupina ΟΗ(Ο6Η5);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (0χ-06) alkyl]2, (Οχ-Ce)-alkylová skupina, (C2-Ce)-alkenylové skupina, (C2-Ce) -alkinylové skupina, skupina 0-(Cx-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Cx~C6)-alkyl]2, skupina S- (Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO- (Cx-Ce) -alkyl, skupina SO- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S02-(CH2) n—fsnyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem
    R2 • toto· toto to toto ·· > to * to·· »··· «·· ··<· ·· to • · to · · to ···· » · · * ·<··· to· · ··· ·· ·· to to· ···· fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Ci-Cg)alkyl, skupina Ν ( (Οχ-Οβ) -alkyl) 2, skupina
    NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2)n -fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, (Οχ-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)alkyl, skupinou Ν ( (Οχ—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, skupina C (0) - (0χ-06) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem • · · • · • · • · frfr ·· fr ······ chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou
    0- (Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Οχ-Οε)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl; (02-0ε) -alkinylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(0)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Cg—Οχε) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
    0- (0χ-04) -alkyl;
    skupina (CH2)„-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
    skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
    A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
    S02;
    B je skupina NH, skupina N-(Cx~C6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
    R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-Cxo) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden • · · · • · · · • · · • · • · ·> · · · · · · nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
    skupina (CH2)ra-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou S-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO2-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Cx-Cg) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON[ (Cx-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-Cg-alkyl)2, skupinou
    NH-CO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Cx-C8-alkyl) , skupinou N (Cx-Cg-alkyl) -S02- (Cx-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cx-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, • · • 00 000 0000
    000 0000 00 ·
    00 000 0 0000 000 ·
    R9 skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cj-Cg) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-C9-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8~cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Cx-C6) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (0χ-06) alkyl, skupinou C00 (03-0β) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Cx~C6) alkyl]2, skupinou CONH (03-0β) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-C6-alkyl) 2, skupinou
    NH-CO-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-C8-alkyl) , skupinou N (Ci-C6-alkyl) -S02- (Ci-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou 000 (Cx~C6)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, • · skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že v nich Y je přímá vazba;
    X je skupina CH2;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Ce) alkyl, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (02-0β) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2 ;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Cx-C6) -alkyl]2, skupina S- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina S- (CH2) p-fenyl, skupina SO-(0χ-06)-alkyl, skupina SO- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina S02-(CH2) n—fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    • · · · φ · · ·
    R2 skupina ΝΗ2, skupina NH-(Cx-C6)-alkyl, skupina
    N ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno O až 6, skupina 1- nebo
    2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
  3. 3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Cx-Cé)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (0χ-06) -alkyl, skupinou
    N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οε)-alkyl nebo skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je atom vodíku, (Cx-C6)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (Cx-Cé)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (0χ-06) -alkyl;
    • · * ·
    R3 je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Οε)-alkyl; (Ο2-Οε)-alkinylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Cg-Cx6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
    O- (Cx-C4) -alkyl;
    skupina (CH2)„-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
    skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
    A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
    SO2;
    B je skupina NH, skupina N-(Οχ-Ο6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
    R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (Ο3-Ο10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O- (Οχ-Ο4) -alkyl;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO-(0χ-06)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S02-NH2, skupinou S02-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou S02-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(0χ-06) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (0χ-06) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, (C3-C8)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou C00 (C3-C8) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, skupinou CONH (03-0ε) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)-alkyl, skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) 2, skupinou
    NH-CO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C8—a1ky1), skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) -S02- (Cx-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οε)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou 000(Οχ-Οε)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    • · · • 9
    R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Οχ—Cg)—alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Οχ-Cs-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Οχ-Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, (C3~Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg) alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou
    CONH (0χ-06) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)2, skupinou
    NH-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2- (Cx-C8-alkyl) , skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)-S02- (Οχ-Cs-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-f enyl, nebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    ft • · ft · · · ft · • ft > · • ·
    3. Sloučeniny vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich
    Y je přímá vazba;
    X je skupina CH2;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Cx-Cg)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Cx-Cg) alkyl, skupina CON[ (Cx-Cg) alkyl]2, (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-Cg) -alkinylová skupina, skupina O-(Cx~Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Cx-Cg) -alkyl]2, skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina S0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S0- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina SO2-(CH2) n _fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina
    N ( (Cx-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n~fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
    2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
    3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová • · · · · · fr · ·· · ·· frfr • frfr ♦ · · · • frfr frfrfrfr ·· fr ·· ··· ······· · · ···· ·· · ··· • fr frfr ·· fr ······ skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)—alkyl, (Οχ-Οθ) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou N ( (0χ-06)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (0χ-06) -alkyl, skupina C (0) - (C3—Cg) -cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2)„-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl;
    R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
    R4 je (C8-Cxg)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph nebo skupinou 0-(0χ-04)-alkyl;
    9999 99 • 9 ·· 99 ♦ 9 9 9 • * 9
    999999 9 9
    9 9 9 9
    9 9· 9999
    A
    Β
    R8 skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována; skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6; je atom kyslíku nebo atom síry;
    je skupina NH, skupina N-(Cx-C8)-alkyl, skupina NCHO nebo skupina N(CO-CH3);
    je (C5-C24)-alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylové skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
    skupina (CH2)n,-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Οχ-Cg-alkyl) , skupinou SO2—N (Οχ-Cg—alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Οχ-Οε) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (0χ-06) -alkylovou skupinou, (C3-C8)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(0χ-08)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou QONH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, skupinou CONH (03-0ε) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou
    NH-CO-(Cx-C8)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou ·«··+· ♦· · ·· ·· • · · · · · ♦ · · · • · · · · · * ·· 9 • · · ♦ · 9999999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9 99 9999
    R9
    NH-S02- (Ci”C8-alkyl), skupinou N (Cx-C6-alkyl) -S02- (Ci-C8-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ—C6)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οβ) -alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-C8-alkyl) , skupinou SO2—N (Οχ—C8—alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8. -cykloalkyl), skupinou SO2-N(C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Οβ) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, (C3-Ce)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl, skupinou COO (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Cx-C6) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)2, skupinou
    NH-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2- (Cx-Cg-alkyl) , skupinou N (Οχ-Cg-alkyl) -S02- 47
    0000 0« 0« · 00 44
  4. 4 · 4 400 0444
    4 0 4 4 0 0 0000 0 0 0 0
    0000 00 0 000 • 4 00 00 0 00 0000
    - (Ci-Cs-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cj-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v nich Y je přímá vazba;
    X je skupina CH2;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo (Ci-C6) -alkylová skupina;
    R2 je atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkylová skupina;
    R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
    R4 je (Cg-Cig) -cykloalkylové skupina nebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
    A je atom kyslíku nebo atom síry;
    R8 je (C5—C24) -alkylová skupina nebo skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, • to · to· ·· • ··· ···· • toto · · · ·- ·· · • · · · · · ···· · · · · • to · · · · to toto· ·· toto toto to ·· tototo· a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl, skupinou S-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-Cg-cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Cx~C6)-alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Cx-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Cx~C6) -alkylovou skupinou, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx~C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou
    NH-CO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Cx-Cg-alkyl) , skupinou N (Cx-Cg-alkyl)-SO2- (Cx-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Cx-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    ···· ·· ·· · ·· ·»
    4 9 4 4 9 4 9 4 4 4
    4 4 9 9 9 9 4 4 4 «
    4 4 4 4 4 · ···· 4 4 4 ·
    4 4 4 4 4 9 9 9 4 4
    44 4 4 44 4 94 4499
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až
    4 .
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, a jeden nebo několik anorektických prostředků.
  7. 7. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
  8. 8. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
  10. 10. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
  11. 11. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.
    V ·· « • · • toto to to · to t toto ·« to · · toto·*·
  12. 12. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě obezity.
  13. 13. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
  14. 14. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se podle následujícího schématu
    I xHZ
    R2-OH (H+) —tonebo
    R2-O-R2 nebo
    R2-CJ báze báze
    I
    I
    1' sloučenina vzorce VII, kde X, Y, Rl, Rl', R3 a R4 mají význam uvedený pro vzorec I, nechá reagovat buďto s bází za vzniku sloučeniny I', kde R2 je atom vodíku, nebo se sloučeninami R2-OH, R2-O-R2 nebo R2-C1, kde R2 má význam uvedený pro vzorec I, za vzniku sloučeniny vzorce I x HZ, která se pak dále převede působením báze na sloučeninu vzorce I.
CZ20021528A 1999-11-05 2000-10-21 Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv CZ20021528A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953205 1999-11-05
DE2000113306 DE10013306A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021528A3 true CZ20021528A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=26004890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021528A CZ20021528A3 (cs) 1999-11-05 2000-10-21 Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6387935B1 (cs)
EP (1) EP1230230B1 (cs)
JP (1) JP2003524632A (cs)
KR (1) KR20020047331A (cs)
CN (1) CN1176080C (cs)
AR (1) AR026338A1 (cs)
AT (1) ATE250045T1 (cs)
AU (1) AU777569B2 (cs)
BR (1) BR0015322A (cs)
CA (1) CA2389703A1 (cs)
CZ (1) CZ20021528A3 (cs)
DE (1) DE50003761D1 (cs)
DK (1) DK1230230T3 (cs)
EE (1) EE200200235A (cs)
ES (1) ES2206320T3 (cs)
HK (1) HK1050524A1 (cs)
HR (1) HRP20020379A2 (cs)
HU (1) HUP0203290A3 (cs)
IL (1) IL149400A0 (cs)
MX (1) MXPA02003477A (cs)
NO (1) NO322309B1 (cs)
NZ (1) NZ518751A (cs)
PL (1) PL354533A1 (cs)
PT (1) PT1230230E (cs)
SK (1) SK6132002A3 (cs)
WO (1) WO2001032638A1 (cs)
YU (1) YU29602A (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507868A (en) * 1968-10-21 1970-04-21 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE19831878C2 (de) * 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU777569B2 (en) 2004-10-21
MXPA02003477A (es) 2002-08-20
HK1050524A1 (en) 2003-06-27
CN1384827A (zh) 2002-12-11
SK6132002A3 (en) 2002-11-06
YU29602A (sh) 2006-01-16
EP1230230A1 (de) 2002-08-14
NO20022021L (no) 2002-04-29
AR026338A1 (es) 2003-02-05
NO20022021D0 (no) 2002-04-29
ATE250045T1 (de) 2003-10-15
DK1230230T3 (da) 2003-12-15
EE200200235A (et) 2003-06-16
BR0015322A (pt) 2002-07-09
PT1230230E (pt) 2003-12-31
HUP0203290A2 (hu) 2003-01-28
EP1230230B1 (de) 2003-09-17
HUP0203290A3 (en) 2004-12-28
PL354533A1 (en) 2004-01-26
DE50003761D1 (de) 2003-10-23
IL149400A0 (en) 2002-11-10
CA2389703A1 (en) 2001-05-10
US6387935B1 (en) 2002-05-14
ES2206320T3 (es) 2004-05-16
AU1274601A (en) 2001-05-14
NZ518751A (en) 2004-06-25
HRP20020379A2 (en) 2004-02-29
WO2001032638A1 (de) 2001-05-10
KR20020047331A (ko) 2002-06-21
CN1176080C (zh) 2004-11-17
NO322309B1 (no) 2006-09-11
JP2003524632A (ja) 2003-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021528A3 (cs) Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
RU2261860C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
RU2263113C2 (ru) Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
ZA200102446B (en) Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments.
US6251922B1 (en) Polycyclic 2- aminothiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds
US6187801B1 (en) Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds
US6235763B1 (en) Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2252219C2 (ru) Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US6288093B1 (en) Polycyclic thiazol-2-ylidene amines, processes for their preparation and their use as medicaments
CZ20011111A3 (cs) Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva