CN104994848A - 抗糖尿病二环化合物 - Google Patents

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H.陈
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D.E.德蒙
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B.皮奥
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Abstract

结构式(I)的新型化合物和其药学上可接受的盐为G-蛋白偶联受体40(GPR40)的激动剂并可以用于治疗、预防和抑制由G-蛋白偶联受体40介导的疾病。本发明化合物可以用于治疗2型糖尿病和通常与该疾病相关的病症包括肥胖症和脂质障碍例如混合或糖尿病血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、和高甘油三酯血症。

Description

抗糖尿病二环化合物
发明背景
糖尿病为源自多病因因素并且特征在于禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后血糖水平升高（高血糖症）的疾病。通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或没有胰岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，在身体中仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者在主要胰岛素敏感性组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对胰岛素作用的耐受性。这些患者通常具有普通水平的胰岛素，并可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛素水平），因为它们通过分泌升高量的胰岛素补偿降低的胰岛素效果。胰岛素耐受性基本上不会由降低数量的胰岛素受体导致而是由尚未完全理解的后胰岛素受体结合缺陷导致。该缺少对胰岛素的响应能力导致不足够的摄取的胰岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的胰岛素介导的抑制。
与糖尿病一起发生的持久或不受控高血糖症与升高的和过早发病率和死亡率相关。通常，异常葡萄糖体内平衡直接或间接地与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化、以及其他代谢和血液动力学疾病相关。患有2型糖尿病的患者具有大血管和微血管并发症的明显升高的危险，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，糖尿病稳态、脂质代谢、肥胖症和高血压的治疗控制在临床管理和治疗糖尿病中极为重要。
患有胰岛素耐受性的患者通常具有一起称为综合症X或代谢综合症的几个症状。根据一个广泛使用的定义，患有代谢综合症的患者的特征在于具有选自如下五个症状组的三个或更多个症状：(1) 异常肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3) 低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4) 高血压；和(5) 升高的空腹血糖，其可能为2型糖尿病的范围特征，如果患者也为糖尿病患者。这些症状的每一个在Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults  (Adult Treatment Panel III, 或ATP III),  National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670中临床限定。患有代谢综合症的患者，无论他们患有或正在形成显性糖尿病，具有形成与2型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症（例如动脉粥样硬化和冠心病）的增大的危险。
存在2型糖尿病的几种可能的治疗，其每个都具有其自身的限制和潜在的危险。体育锻炼和卡路里的饮食摄入的降低通常显著改善糖尿病病症并且是通常推荐的2型糖尿病和与胰岛素耐受性相关的前驱糖尿病病症的一线治疗。因为良好确立的久坐生活方式和过量食品摄入，尤其是含有高量脂肪和糖的食品，对该治疗的依从性通常非常差。用于糖尿病的药理学治疗主要聚焦于三个病理生理学区域：(1) 肝葡萄糖生成(双胍类，例如苯乙双胍和二甲双胍), (2) 胰岛素耐受性(PPAR激动剂，例如罗格列酮、曲格列酮、engliazone、巴格列酮、MCC-555、奈托列酮、T-131、LY-300512、LY-818和吡格列酮), (3) 胰岛素分泌(磺脲类，例如甲糖宁、格列吡嗪和格列美脲); (4) 肠降血糖素激素模仿物(GLP-1衍生物和类似物，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、利西拉来、阿必鲁肽和他司鲁肽); 和(5) 肠降血糖素激素降解抑制剂(DPP-4抑制剂，例如西他列汀、阿格列汀、维达列汀、利拉利汀、denagliptin和沙格列汀)。
双胍类为广泛用于治疗2型糖尿病的药物类型。这两种最熟知的双胍类，苯乙双胍和二甲双胍，导致高血糖症的一些恢复。所述双胍类基本上通过抑制肝葡萄糖产生作用，并且还据信它们适当地改善胰岛素敏感性。所述双胍类可以用作单一疗法或与其他抗糖尿病药物例如胰岛素或胰岛素促分泌素联合，而不提高低血糖症的危险。然而，苯乙双胍和二甲双胍可以诱导乳酸酸中毒和反胃/腹泻。二甲双胍相比于苯乙双胍具有更低的副作用危险并广泛处方用于治疗2型糖尿病。
格列酮类（即5-苄基噻唑烷-2,4-二酮）为能够减轻高血糖症和2型糖尿病的其他症状的较新类型的化合物。近期市售的格列酮类（罗格列酮和吡格列酮）为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。所述PPAR-γ激动剂基本上提高2型糖尿病的几种动物模型中的肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素敏感性，导致提高的血糖水平的部分或完全校准而没发生低血糖症。据信PPAR-γ激动造成在采用格列酮类治疗的人类患者中观察到的改进的胰岛素敏感。目前正在开发新型PPAR激动剂。很多较新型PPAR化合物为一种或多种PPARα、β和γ亚型的激动剂。已经制备和测试为PPARα和PPARγ亚型（PPARα/γ双激动剂）二者的激动剂的化合物，但目前为止都没有被认证机构证实。目前市售的PPARγ激动剂在降低血糖和血红蛋白A1C中适当地有效。当前市售的化合物没有大幅度改善脂质代谢并且可以实际上具有对脂质特征的副作用。当前正在开发选择性PPARγ局部激动剂(SPPARM)，并可以同等有效，具有很少副作用，例如体重增加和水肿。因此，PPAR化合物在糖尿病治疗中代表重要的进步。
另一广泛使用的药物治疗涉及给予胰岛素促分泌素，例如磺脲类（例如，甲糖宁、格列吡嗪和格列美脲）。这些药物通过刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素而提高胰岛素的血浆水平。在胰腺细胞β中的胰岛素分泌通过葡萄糖和代谢、神经和激素信号阵列而在严格管理下。糖尿病通过其代谢刺激胰岛素产生和分泌以产生ATP 和其他信号传导分子，而其他细胞外信号通过存在于血浆膜上的GPCR充当胰岛素分泌的增效剂或抑制剂。磺脲类和相关胰岛素促分泌素通过阻断β-细胞中ATP-依赖性K+通道起作用，其通过刺激胰岛素释放导致细胞的去极化和电压依赖性Ca2+通道的打开。该机制为非葡萄糖依赖性的，因此无论环境葡萄糖水平如何胰岛素分泌都能够发生。其能够导致胰岛素分泌，即使葡萄糖水平低，导致低血糖症，其能够重症下致死。胰岛素促分泌素的给药必须因此小心控制。该胰岛素促分泌素通常用作2型糖尿病的一线药物治疗。
二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂（例如西他列汀、阿格列汀、维达列汀、利拉利汀、denagliptin和沙格列汀）提供用于提高响应于食物消耗的胰岛素分泌的新路径。DPP-4为具有宽组织分布的细胞表面蛋白，其已经涉及宽范围的生物机能。DPP-4等同于T-细胞活化标记物CD26并能够在体外裂解大量免疫调节、内分泌和神经学肽。良好地实现：肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP （葡萄糖依赖性促胰岛素肽；也称为抑胃肽）刺激胰岛素分泌并在体内通过DPP-4快速失活。由位于小肠的上皮内的内分泌细胞分泌这些肽激素。当这些内分泌细胞感觉到消化道的内腔中葡萄糖浓度提高时，它们充当肠降血糖素释放的引发剂。肠降血糖素通过循环至胰腺中的β细胞进行并在预期获自消化餐食的血糖增加中导致β细胞分泌更多的胰岛素。采用DPP-4(-/-)-缺陷小鼠的研究和采用DPP-4抑制剂的临床试验表明DPP-4抑制提高GLP-1和GIP的稳定状态浓度，导致实现改善的葡萄糖耐量。通过DPP-4实现的这些肽的失活也可以在葡萄糖稳态中起作用。DPP-4抑制剂因此在治疗2型糖尿病中和治疗和预防通常伴随2型糖尿病的多种病症包括代谢综合症、反应性低血糖症和糖尿病血脂异常中具有应用性。GLP-1具有帮助降低血糖和有助于葡萄糖稳态的其他作用。GLP-1抑制来自肝脏的胰高血糖素分泌。胰高血糖素通过从肝脏中的糖原储存刺激葡萄糖产生而提高血糖水平的激素。GLP-1还延迟胃排空，其帮助随时间散开(spread out)葡萄糖吸收，因此限制高血糖症。而且，动物中的研究已经示出GLP-1能够提高β细胞的数量，通过促进生长或通过抑制细胞凋亡。因此，通过抑制其降解GLP-1作用的增强作用提供几种机制以减弱与2型糖尿病相关的高血糖症。
存在对通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌控制的胰岛基胰岛素分泌的更新关注。该方式具有用于β细胞机能的稳定化和恢复的潜能。在这方面，已经识别几种孤儿G-蛋白偶联受体(GPCR)，其优先在β-细胞中表达并参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。GPR40为在人类（和啮齿类）胰岛中和在胰岛素分泌细胞系中高度表达的细胞表面GPCR。已经识别几种天然产生的中链至长链脂肪酸(FA)和合成化合物包括PPAR激动剂的噻唑烷二酮类的几个成员作为GPR40的配体[Itoh, Y. 等人, Nature, 422：173 (2003); Briscoe, C.P. 等人, J. Biol. Chem., 278：11303 (2003); Kotarsky, K. 等人, Biochem. Biophys. Res. Comm., 301：406 (2003)]。在高血糖病症下，GPR40激动剂能够提高胰岛素从胰岛细胞释放。该响应的特异性由示出siRNA导致的GPR40活性的抑制弱化FA-诱导的GSIS放大的结果表明。这些发现表明，除了被认为促进胰岛素释放的FA 的脂质衍生物的细胞内产生之外，FA（和其他合成GPR40激动剂）也可以在介导FA-诱导的胰岛素分泌中充当结合至GPR40的细胞外配体。存在GPR40的几种潜在优势作为用于治疗2型糖尿病的潜在目标。首先，由于GPR40-介导的胰岛素分泌为葡萄糖依赖性的，存在很少或没有低血糖症的危险。第二，GPR40的有限的组织分布（主要在胰岛中）表明存在与其他组织中GPR40活性相关的副作用的较少机会。第三，在胰岛中有活性的GPR40激动剂可以具有恢复或保护胰岛机能的潜能。这是高度有利的，因为长期糖尿病治疗通常导致胰岛活性的逐渐减少，从而在延长的治疗时间之后，通常需要采用每日胰岛素注射治疗2型糖尿病患者。通过恢复或保护胰岛机能，GPR40激动剂可以延迟或预防2型糖尿病患者中的胰岛机能的减少和丧失。
为G-蛋白偶联的受体40 (GPR40)的激动剂的化合物可以用于通过改善葡萄糖和脂质代谢和通过降低体重治疗2型糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、癌症、和代谢综合症、以及心血管疾病，例如梗塞和中风。存在对具有适合用作人类药物的药代动力学和药效动力学的有效GPR40激动剂的需要。
G-蛋白偶联的受体40 (GPR40)激动剂公开于WO 2007/136572, WO 2007/136573, WO 2009/058237, WO 2006/083612, WO 2006/083781, WO 2010/085522, WO 2010/085525, WO 2010/085528, WO 2010/091176, WO 2004/041266, EP 2004/1630152, WO 2004/022551, WO 2005/051890, WO 2005/051373, EP 2004/1698624, WO 2005/086661, WO 2007/213364, WO 2005/063729, WO 2005/087710, WO 2006/127503, WO 2007/1013689, WO 2006/038738, WO 2007/033002, WO 2007/106469, WO 2007/123225, WO 2008/001931, WO 2008/030520, WO 2008/030618, WO 2008/054674, WO 2008/054675, WO 2008/066097, WO 2008/130514, WO 2009/048527, WO 2009/058237, WO 2009/111056, WO 2010/004347, WO 2010/045258, WO 2010/085522, WO 2010/085525, WO 2010/085528, WO 2010/091176, WO 2010/143733, WO 2012/0004187, WO 2012/072691, WO 2013/122028, WO2013/122029, 和GB 2498976中。
GPR40激动剂也公开于Walsh等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry  Letters (2011), 21(11), 3390-3394;  Zhou等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry  Letters (2010), 20(3), 1298-1301; Tan等人, Diabetes (2008), 57(8), 2211-2219; Houze等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry  Letters (2012), 22(2), 1267-1270;  Brown等人, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3(9), 726-730;  Lin等人, PloS One (2011), 6(11), e27270;  Lou等人, PloS One (2012), 7(10), e46300; Lin等人, Molecular Pharmacology (2012), 82(5), 843-859; Yang, Lihu, Abstracts of Papers, 第239届ACS会议, San Francisco, CA, USA 2010年3月21-25日, MEDI-313; 和Houze等人, 论文摘要, 第243届ACS National Meeting & Exposition, San Diego, CA, USA 2012年3月25-29日, MEDI-265中。
发明概述
本发明涉及结构式I的新型取代化合物：
和其药学上可接受的盐。结构式I的化合物和其实施方案为G-蛋白偶联的受体40 (GPR40)的激动剂并可以用于治疗、预防和抑制由G-蛋白偶联的受体40 (GPR40)的激动介导的疾病、障碍和病症，例如2型糖尿病、胰岛素耐受性、高血糖症、血脂异常、脂质障碍、肥胖症、高血压、代谢综合症和动脉粥样硬化。
本发明还涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及用于通过给予本发明的化合物和药物组合物治疗、控制或预防有此需要的对象中的可能响应于G-蛋白偶联的受体40的激动的障碍、疾病和病症的方法。本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗可以响应于G-蛋白偶联的受体40的激动的疾病、障碍和病症。本发明还涉及通过给予本发明化合物与可以用于治疗疾病、障碍和病症的治疗有效量的另一试剂的组合治疗这些疾病、障碍和病症。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法。
发明详述
本发明涉及结构式I的新型化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
“a”为单键或双键，条件是如果”a”为双键，则不存在R6并且Y选自：C-Rg, -C-OC1-6烷基, CF和N;
T选自：
（1）CH,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
U选自：
（1）CR1,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
V选自：
（1）CR2,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
W选自：
（1）CH,
（2）N, 和
（3）N-氧化物,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，并且另外的条件是U和V两者都不为N或N-氧化物；
Y选自：
（1）氧,
（2）硫,
（3）-CRgRg,
（4）C=O,
（5）-C(Rg)OC1-6烷基,
（6）–CF2,和
（7）-NRc;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-O-,
（4）芳基-C1-10 烷基-,
（5）芳基-C1-10 烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（9）C3-6环烯基,
（10）C3-6环烯基-C1-10烷基-,
（11）C3-6环烯基-C1-10烷基-O-,
（12）C2-5环杂烷基,
（13）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（14）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（15）杂芳基,
（16）杂芳基-O-,
（17）杂芳基-C1-10 烷基-, 和
（18）杂芳基-C1-10 烷基-O-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,
（4）-ORk,
（5）-CN,
（6）-C1-6烷基,
（7）-C3-6环烷基,
（8）-C3-6环烷基-C1-3烷基-,
（9）-C2-6环杂烷基,和
（10）-C2-6环杂烷基-C1-3烷基-,
其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，
或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素,
（3）–ORe,
（4）–CN,
（5）-C1-6烷基,
（6）-C3-6环烷基, 和
（7）-C3-6环烷基-C1-3烷基-,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢,
（2）卤素,
（3）ORe,
（4）C1-6烷基,
（5）C1-6烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-O-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（9）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（10）C2-5环杂烷基,
（11）C2-5环杂烷基-O-,
（12）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（13）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（14）芳基,
（15）芳基-O-,
（16）芳基-C1-10烷基-,
（17）杂芳基,
（18）杂芳基-O-, 和
（19）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，
条件是如果R4选自：
（1）ORe,
（2）C1-6烷基-O-,
（3）C3-6环烷基-O-,
（4）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（5）C2-5环杂烷基-O-,
（6）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（7）芳基-O-, 和
（8）杂芳基-O-,
则Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,和
（4）-CF2;
R5选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,
（3）-C1-6烷基-CONHSO2Rm,
（4）-C1-6烷基-SO2NHCORm,
（5）-C1-6烷基-四唑基,和
（6）选自如下的环杂烷基：
R8选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,
（3）-C3-6环烷基, 和
（4）芳基-C1-6烷基,
其中烷基、环烷基和芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
Ra选自：
（1）-C1-6烷基,
（2）卤素,
（3）-ORe,
（4）-NRcS(O)nRe,
（5）-S(O)nRe,
（6）-S(O)nNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）-OCHF2,
（19）芳基,
（20）杂芳基,
（21）–C3-6环烷基,
（22）–C3-6环烯基,和
（23）–C2-5环杂烷基,
其中烷基, 环烷基, 环烯基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代;
Rb独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10烯基,
（3）-CF3,
（4）卤素,
（5）-CN,
（6）-OH,
（7）-OC1-10烷基,
（8）-OC2-10烯基,
（9）-O(CH2)pOC1-10烷基,
（10）-O(CH2)pC3-6环烷基,
（11）-O(CH2)pC3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（12）-O(CH2)pC2-5环杂烷基,
（13）-O(CH2)pC2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（14）-O-芳基,
（15）-O-杂芳基,
（16）-O-芳基-C1-10烷基-,
（17）-O-杂芳基-C1-10烷基-,
（18）-O(CH2)pNRcS(O)mRe,
（19）-O(CH2)pS(O)mRe,
（20）-O(CH2)pS(O)mNRcRd,
（21）-O(CH2)pNRcRd,
（22）-C(O)Re,
（23）-OC(O)Re,
（24）-CO2Re,
（25）-C(O)NRcRd,
（26）-NRcC(O)Re,
（27）-NRcC(O)ORe,
（28）-NRcC(O)NRcRd,
（29）–O(CH2)pO-C3-6环烷基,
（30）–O(CH2)pO-C2-5环杂烷基,
（31）-OCF3,
（32）-OCHF2,
（33）–(CH2)pC3-6环烷基,
（34）–(CH2)pC2-5环杂烷基,
（35）芳基,
（36）杂芳基,
（37）芳基-C1-10烷基-,和
（38）杂芳基-C1-10烷基-,
其中CH, CH2, 烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代;
Rc和Rd各自独立地选自：
（1）氢,
（2）C1-10烷基,
（3）C2-10烯基,
（4）C3-6环烷基,
（5）C3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（6）C2-5环杂烷基,
（7）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）芳基,
（9）杂芳基,
（10）芳基-C1-10烷基-, 和
（11）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，
或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代；
各Re独立地选自：
（1）氢,
（2）-C1-10烷基,
（3）-C2-10烯基,
（4）-C3-6环烷基,
（5）-C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（6）-C2-5环杂烷基,
（7）-C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）芳基,
（9）芳基-C1-10烷基-,
（10）杂芳基, 和
（11）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代；
各Rf选自：
（1）卤素,
（2）C1-10烷基,
（3）-OH,
（4）-O-C1-4烷基,
（5）-S(O)m-C1-4烷基,
（6）-CN,
（7）-CF3,
（8）–OCHF2, 和
（9）-OCF3,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷基、氰基和S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
各Rg选自：
（1）氢,
（2）-C(O)Re,和
（3）-C1-10烷基,
其中各烷基未被取代或被一至五个卤素取代；
各Rh选自：
（1）卤素,
（2）C1-10烷基,
（3）-OH,
（4）-O-C1-4烷基,
（5）-S(O)m-C1-4烷基,
（6）-CN,
（7）-CF3,
（8）–OCHF2, 和
（9）-OCF3,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷基、氰基和S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
Ri独立地选自：
（1）–C1-6烷基,
（2）-ORe,
（3）-NRcS(O)mRe,
（4）卤素,
（5）-S(O)mRe,
（6）-S(O)mNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）–OCHF2,
（19）–C3-6环烷基,和
（20）–C2-5环杂烷基;
Rj独立地选自：
（1）–C1-6烷基,
（2）-ORe,
（3）-NRcS(O)mRe,
（4）卤素,
（5）-S(O)mRe,
（6）-S(O)mNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）–OCHF2,
（19）–C3-6环烷基,和
（20）–C2-5环杂烷基;
各Rk独立地选自：
（1）氢,
（2）-C1-6 烷基,
（3）-C1-6烷基-SO2C1-6烷基,
（4）-CF3, 和
（5）-CHF2,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和–S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
各RL独立地选自：
（1）-CO2C1-6烷基,
（2）-C1-10烷基,
（3）-C2-10 烯基,
（4）-C2-10炔基,
（5）-C3-6环烷基,
（6）-C2-6环杂烷基,
（7）芳基,和
（8）杂芳基,
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
各Rm 独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10 烯基,
（3）-C3-6 环烷基,
（4）-C3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（5）-C2-5环杂烷基,
（6）-C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（7）芳基,
（8）杂芳基,
（9）芳基-C1-10烷基-,和
（10）杂芳基-C1-10烷基-;
各n独立地选自：0, 1或2;
各m独立地选自：0, 1或2; 和
各p独立地选自：0, 1, 2, 3, 4, 5或6。
本发明具有多个实施方案，其在下文中概述。本发明包括所示的化合物，还包括化合物的单个非对映异构体、对映异构体和差向异构体、和其非对映异构体和/或对映异构体的混合物包括外消旋混合物。
在本发明的一个实施方案中，”a”为单键。
在本发明的另一实施方案中，”a”为单键，Y选自：氧, 硫, -CRgRg, C=O, -C(Rg)OC1-6烷基,-CF2, 和-NRc。
在本发明的另一实施方案中，”a”为单键，并且存在R6。
在本发明的另一实施方案中，”a”为双键，不存在R6。
在本发明的另一实施方案中，”a”为双键，不存在R6，Y选自：C-Rg, CF,和N。在该实施方案的一种类型中，Y选自：-CH, -CF, 和-N。在该实施方案的另一类型中，Y选自：-C-Rg。在该类型的亚型中，Y为-CH。
在本发明的另一实施方案中，T选自：CH, N和N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，T选自：CH和N。在该实施方案的另一类型中，T为CH。在该实施方案的另一类型中，T为N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，T为N。在该实施方案的另一类型中，T为N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，U选自：CR1, N和N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，U选自：CR1和N。在该实施方案的另一类型中，U为CR1。在该实施方案的另一类型中，U为N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，U为N。在该实施方案的另一类型中，U为N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，V选自：CR2, N和N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，V选自：CR2和N。
在该实施方案的另一类型中，V为CR2。在该实施方案的另一类型中，V为N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，V为N。在该实施方案的另一类型中，V为N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，W选自：CH, N和N-氧化物，条件是T、U、V和W的不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，其他条件是U和V都不是N或N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，W选自：CH和N，条件是T、U、V和W的不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，其他条件是U和V都不是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，W为CH，条件是T、U、V和W的不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，其他条件是U和V都不是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，W为N或N-氧化物，条件是T、U、V和W的不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，其他条件是U和V都不是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，W为N, 条件是T、U、V和W中不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，其他条件是U和V都不是N或N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，W选自：CH, N和N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，W选自：CH和N。在该实施方案的另一类型中，W为CH。在该实施方案的另一类型中，W为N或N-氧化物。在该实施方案的另一类型中，W为N。在该实施方案的另一类型中，W为N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为CR1, V为CR2,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为CR1, V为CH,和W为CH。在该实施方案的另一类型中，T为CH, U为CH, V为CR2,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为N或N-氧化物, U为CR1, V为CR2,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为N, U为CR1, V为CR2,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为N或N-氧化物,和V为CR2,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为N, V为CR2,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为CR1, V为N或N-氧化物,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为CR1,和V为N或N-氧化物,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为CR1, V为CR2,和W为CH, N或N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为CR1, V为CR2,和W为N或N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为CR1, V为CR2,和W为N。
在本发明的另一实施方案中，T为N或N-氧化物, U为N或N-氧化物, V为CR2,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为N, U为N, V为CR2,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为N或N-氧化物, U为CR1, V为N或N-氧化物,和W为CH。在该实施方案的一种类型中，T为N, U为CR1, V为N,和W为CH。
在本发明的另一实施方案中，T为N或N-氧化物, U为CR1, V为CR2,和W为N或N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，T为N, U为CR1, V为CR2,和W为N。
在本发明的另一实施方案中，T为N或N-氧化物, U为CR1, V为CR2,和W为N或N-氧化物;和不存在R3。在该实施方案的一种类型中，T为N, U为CR1, V为CR2,和W为N;和不存在R3。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为N或N-氧化物, V为CR2,和W为N或N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为N, V为CR2,和W为N。
在本发明的另一实施方案中，T为CH, U为CR1, V为N或N-氧化物,和W为N或N-氧化物。在该实施方案的一种类型中，T为CH, U为CR1, V为N,和W为N。
在本发明的另一实施方案中，T为CH; U为CR1; V为CR2;和W为CH, N或N-氧化物。
在本发明的另一实施方案中，Y选自：氧和硫。
在本发明的另一实施方案中，Y选自：-CRgRg, C=O, -CF2,和-NRc。在该实施方案的一种类型中，Y选自：-CH2, C=O, -CF2,和-NH。在本发明的另一实施方案中，Y选自：-CRgRg, C=O,和-CF2。在该实施方案的一种类型中，Y选自：-CH2, C=O,和-CF2。在本发明的另一实施方案中，Y选自：-CRgRg。在该实施方案的一种类型中，Y为-CH2。
在本发明的另一实施方案中，A选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，A选自：苯基, 吡啶,和噻唑, 其中苯基和吡啶和噻唑各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，B选自：氢, 芳基, 芳基-O-, 芳基-C1-10 烷基-O-, C3-6环烯基,和杂芳基, 其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，B选自：氢, 苯基, 苯基-O-, 苯基-CH2-O-, 环戊烯基, 吡啶, 异噁唑和吲唑, 其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，B选自：芳基, 芳基-O-, 芳基-C1-10烷基-O-, C3-6环烯基和杂芳基, 其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，B选自：苯基, 苯基-O-, 苯基-CH2-O-, 环戊烯基, 吡啶, 异噁唑和吲唑, 其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，B选自：芳基,和杂芳基, 其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，B选自：苯基, 吡啶, 异噁唑和吲唑, 其中苯基, 吡啶, 异噁唑和吲唑未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，B选自：苯基和吡啶, 其中苯基和吡啶各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：键，氢, -ORk,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代， 或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1和R2各自独立地选自：键， 氢, -ORk和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：键， 氢, -ORk和- C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：键，氢, -ORk,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基和C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代， 或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1和R2各自独立地选自：键， 氢, -OH, -OC1-6烷基,和C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：键， 氢, -OH, -OC1-6烷基,和C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1和R2各自独立地选自：键，氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：键，氢和- C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：键，氢和–C2烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：键，氢和–C2烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在另一实施方案中，R1独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和-C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，R1独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和-C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R1独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和 -C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1独立地选自：键，氢,  -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1独立地选自：键，氢, -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R1选自：键，氢, -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，R1选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：键，氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：键，氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1选自：氢和-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：氢和-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R1选自：-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1选自：-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1为–C2烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R1为-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R1为氢。在另一实施方案中，R1独立地选自：键，卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基,  -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和 -C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：键， -ORk和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。在该实施方案的一种类型中，R1选自：键， -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：键和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。在该实施方案的一种类型中，R1选自：键和–C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。
在本发明的另一实施方案中，R1选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。在该实施方案的一种类型中，R1选自：-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。
在另一实施方案中，R2独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和–C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和–C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R2独立地选自：键，氢, 卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和 -C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2独立地选自：键，氢,  -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2独立地选自：键，氢, -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：键，氢, -ORk 和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：键，氢, -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2选自：键，氢,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：键，氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：键，氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2选自：氢和-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：氢和-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：氢和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R2选自：-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2选自：-C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2为–C2烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R2为-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R2为氢。
在另一实施方案中，R2独立地选自：键，卤素, -ORk, -CN, -C1-6烷基,  -C3-6环烷基, -C3-6环烷基-C1-3烷基-, -C2-6环杂烷基,和 -C2-6环杂烷基-C1-3烷基-, 其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：键， -ORk和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。在该实施方案的一种类型中，R2选自：键， -OH, -OC1-6烷基,和–C1-6烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：键和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。在该实施方案的一种类型中，R2选自：键和-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。在该实施方案的一种类型中，R2选自：-C2烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；和R1为氢。
在另一实施方案中，不存在R3或当存在时选自：氢, 卤素, -ORe, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基,和-C3-6环烷基-C1-3烷基-，其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，当存在时，R3选自：氢, 卤素, -ORe, -CN和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，当存在时，R3选自：氢, 卤素和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，当存在时，R3选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，当存在时，R3选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，当存在时R3为氢。
在本发明的另一实施方案中，R3选自：氢, 卤素, -ORe, -CN, -C1-6烷基, -C3-6环烷基和-C3-6环烷基-C1-3烷基-, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R3选自：氢, 卤素, -ORe, -CN和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R3选自：氢, 卤素和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R3选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R3选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R3为氢。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基, 芳基-O-, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基, 杂芳基-O-,和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：-ORe, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基-O-,和杂芳基-O-; 则Y选自：-CRgRg, C=O,和-CF2。在该实施方案的一种类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基, 芳基-O-, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基, 杂芳基-O-,和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：-ORe, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基-O-,和杂芳基-O-; 则Y选自：-CH2, C=O,和-CF2。在本发明的该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基, 芳基-O-, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基, 杂芳基-O-,和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：- ORe, -C1-6烷基-O-, C3-6环烷基-O-, C3-6环烷基-C1-10烷基-O-, C2-5环杂烷基-O-, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-, 芳基-O-,和杂芳基-O-;  则Y选自：-CRgRg。在该类型的亚型中，Y为-CH2。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg, C=O, -C(Rg)OC1-6烷基,和-CF2。在该实施方案的一种类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg, C=O,和-CF2。在该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CH2, C=O,和-CF2。在该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg。在该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基, C1-6烷基-O-, C3-6环烷基, C3-6环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y为-CH2。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基,和C1-6烷基-O-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe,和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg, C=O, -C(Rg)OC1-6烷基,和-CF2。在该实施方案的一种类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基,和C1-6烷基-O-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe,和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg, C=O和-CF2。在该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基,和C1-6烷基-O-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CH2, C=O,和-CF2。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基,和C1-6烷基-O-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y选自：-CRgRg。在该实施方案的另一类型中，R4选自：氢, 卤素, ORe, C1-6烷基,和C1-6烷基-O-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，条件是如果R4选自：ORe和-C1-6烷基-O-, 则Y为-CH2。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢, 卤素和C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：氢和C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R4为氢。
在本发明的另一实施方案中，R5选自：氢, -C1-6烷基和-C3-6环烷基, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R5选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在本发明的另一实施方案中，R5选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在本发明的另一实施方案中，R5为氢。
在本发明的另一实施方案中，不存在R6，或当存在时，R6选自：氢, -C1-6烷基,和-C3-6环烷基, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，不存在R6，或当存在R6时，R6选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，不存在R6，或当存在时，R6选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，不存在R6，或当存在时，R6为氢。
在本发明的另一实施方案中，R6选自：氢, -C1-6烷基,和-C3-6环烷基, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，R6选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R6选自：-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R6为氢。
在本发明的另一实施方案中，R7选自：-CO2R8, -C1-6烷基-CO2R8,和选自如下的环杂烷基：
。
在该实施方案的一种类型中，R7选自：-CO2R8, -C1-6烷基-CO2R8,和选自如下的环杂烷基：
。
在该实施方案的另一类型中，R7选自：-CO2H, -CH2CO2H,  -(CH2)2CO2H,和选自如下的环杂烷基：
。
在该实施方案的另一类型中，R7选自：-CO2H, -CH2CO2H,和选自如下的环杂烷基：
。
在本发明的另一实施方案中，R7为-CO2R8。在该实施方案的一种类型中，R7为-CO2H。
在本发明的另一实施方案中，R8选自：氢, -C1-6烷基和-C3-6环烷基, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，R8选自：氢和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R8为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，R8为氢。
在本发明的另一实施方案中，Ra选自：-C1-6烷基, 卤素, -ORe, -CF3, 芳基,和–C3-6环烯基, 其中烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该实施方案的一种类型中，烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被–C1-6烷基取代。在该类型的亚型中，烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被-CH3取代。在该实施方案的另一类型中，Ra选自：-CH3, Br, F, Cl, -O-CH2-苯基, -CF3, 苯基,和环戊烯基, 其中烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被–C1-6烷基取代。在该类型的另一亚型中，烷基, 环烯基和芳基各自未被取代或被-CH3取代。
在本发明的另一实施方案中，Ra选自：-C1-6烷基, 卤素,和–C3-6环烯基, 其中烷基和环烯基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该实施方案的一种类型中，烷基和环烯基各自未被取代或被–C1-6烷基取代。在该类型的亚型中，烷基和环烯基各自未被取代或被–CH3取代。在该实施方案的另一类型中，Ra选自：-C1-6烷基, 卤素和–C3-6环烯基。在该实施方案的另一类型中，Ra选自：-CH3, Br, F, Cl,和环戊烯基, 其中烷基和环烯基各自未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，烷基和环烯基各自未被取代或被–C1-6烷基取代。在该类型的另一亚型中，烷基和环烯基各自未被取代或被-CH3取代。在该类型的另一亚型中，Ra选自：-CH3, Br, F, Cl,和环戊烯基。在该实施方案的另一类型中，Ra选自：-CH3, F,和环戊烯基, 其中烷基和环烯基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，烷基和环烯基各自未被取代或被–C1-6烷基取代。在该类型的另一亚型中，烷基和环烯基各自未被取代或被-CH3取代。在该类型的另一亚型中，Ra选自：-CH3, F和环戊烯基。
在本发明的另一实施方案中，Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素, –CN, -OC1-10烷基,和-O(CH2)pS(O)mRe, 其中CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代。在该实施方案的一种类型中，CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基取代。在该类型的亚型中，CH2和烷基各自未被取代或被-CH3取代。在该实施方案的另一类型中，Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素, -CN, -OC1-10烷基和-O(CH2)2S(O)2C1-10烷基, 其中CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基取代。在该类型的另一亚型中，CH2和烷基各自未被取代或被-CH3取代。在该实施方案的另一类型中，Rb独立地选自：-CH3, -CF3, F, –CN, -OCH3和-O(CH2)2S(O)2CH3, 其中CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，CH2和烷基各自未被取代或被-C1-6烷基取代。在该类型的另一亚型中，CH2和烷基各自未被取代或被-CH3取代。
在本发明的另一实施方案中，Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素和-OC1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代。在该实施方案的一种类型中，各烷基未被取代或被-C1-6烷基取代。在该类型的亚型中，各烷基未被取代或被-CH3取代。
在本发明的另一实施方案中，Rb独立地选自：-CH3, -CF3, F和-OCH3。
在本发明的另一实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc和Rd各自独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一种类型中，Rc和Rd各自独立地选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在该实施方案的一种类型中，Rc和Rd各自独立地选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc和Rd各自独立地选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc和Rd各自为氢。
在本发明的另一实施方案中，Rc独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C3-6 环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 杂芳基, 芳基-C1-10烷基-,和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C3-6 环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 杂芳基, 芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一种类型中，Rc选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rc选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rc为氢。
在本发明的另一实施方案中，Rd独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C3-6 环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 杂芳基, 芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rd独立地选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C3-6 环烷基-C1-10烷基-, C2-5环杂烷基, C2-5环杂烷基-C1-10烷基-, 芳基, 杂芳基, 芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rd选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rd选自：氢, C1-10烷基, C2-10烯基, C3-6环烷基, C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基, 其中烷基, 烯基, 环烷基, 环杂烷基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rd选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一种类型中，Rd选自：氢, C1-10烷基和C2-10烯基, 其中烷基和烯基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rd选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rd选自：氢和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，Rd选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧, 硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5 环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，Rd选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Rd为氢。
在本发明的另一实施方案中，各Re独立地选自：氢, -C1-10烷基, -C2-10 烯基, 芳基, 芳基-C1-10烷基-, 杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-, 其中烷基, 烯基, 芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，各Re独立地选自：氢, -C1-10烷基和芳基-C1-10烷基-, 其中烷基和芳基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，各Re独立地选自：氢, -C1-10烷基和苯基-C1-10烷基-, 其中烷基和苯基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。在该实施方案的另一类型中，各Re独立地选自：氢, -CH3和-CH2-苯基，其中烷基和苯基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。
在另一实施方案中，各Re为-C1-10烷基-, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，各Re为-CH3。
在本发明的另一实施方案中，各Re独立地选自：芳基-C1-10烷基-, 其中烷基和芳基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。在该实施方案的一种类型中，各Re为-CH2-苯基, 其中CH2和苯基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，各Re为氢。
在本发明的另一实施方案中，各Rf选自：卤素, C1-10烷基, -OH, -O-C1-4烷基, -CN, -CF3, –OCHF2和-OCF3, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rf选自：卤素, C1-10烷基和-OH, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rf选自：卤素和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。在该实施方案的一种类型中，各Rf选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。在该类型的亚型中，各Rf选自：C1-10烷基。在该实施方案的另一类型中，各Rf为卤素。
在本发明的另一实施方案中，各Rg选自：氢和-C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至五个卤素取代。在本发明的另一实施方案中，各Rg选自：-C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至五个卤素取代。在本发明的另一实施方案中，各Rg为氢。
在本发明的另一实施方案中，各Rh选自：卤素, C1-10烷基, -OH, -O-C1-4烷基, -CN, -CF3, -OCHF2和-OCF3, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。在本发明的另一实施方案中，各Rh选自：卤素, C1-10烷基和-OH, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rh选自：卤素和C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。在该实施方案的一种类型中，各Rh选自：C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, 卤素, C1-6烷基, 氰基和S(O)2C1-6烷基。在该实施方案的另一类型中，各Rh为卤素。
在本发明的另一实施方案中，Ri独立地选自：-C1-6烷基, -ORe, -NRcS(O)mRe, 卤素, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -CF3,  -OCF3和-OCHF2。在本发明的另一实施方案中，Ri独立地选自：-C1-6烷基, -ORe, -NRcS(O)mRe, 卤素, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3和-OCHF2。在本发明的另一实施方案中，Ri独立地选自：-C1-6烷基, -ORe,和卤素。在本发明的另一实施方案中，Ri独立地选自：-C1-6烷基和卤素。在本发明的另一实施方案中，Ri独立地选自：-C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，Rj独立地选自：–C1-6烷基, -ORe, -NRcS(O)mRe, 卤素, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -CF3, -OCF3和-OCHF2。在本发明的另一实施方案中，Rj独立地选自：-C1-6烷基, -ORe, 卤素, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3,和-OCHF2。在本发明的另一实施方案中，Rj独立地选自：-C1-6烷基, -ORe,和卤素。在本发明的另一实施方案中，Rj独立地选自：–C1-6烷基和卤素。在本发明的另一实施方案中，Rj独立地选自：–C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rk独立地选自：氢, -C1-6 烷基, -CF3和–CHF2, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, -OC1-6烷基, 卤素, 氰基,和–S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rk独立地选自：氢和-C1-6 烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, -OC1-6烷基, 卤素, 氰基,和–S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rk独立地选自：-C1-6 烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自如下的取代基所取代：-OH, -OC1-6烷基, 卤素, 氰基,和–S(O)2C1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，各Rk为氢。
在本发明的另一实施方案中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10 烯基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基, 芳基,和杂芳基, 其中烷基, 烯基, 炔基, 环烷基, 芳基和杂芳基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该实施方案的一种类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10 烯基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基, 苯基和杂芳基, 其中烷基, 烯基, 炔基, 环烷基, 环杂烷基, 苯基和杂芳基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10 烯基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基, 苯基,和吡啶, 其中烷基, 烯基, 炔基, 环烷基, 苯基和吡啶未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-CH3, -CH=C(CH3)2, -C2炔基-CH3, 环丙基, 苯基 –OCH3和吡啶, 其中烷基, 烯基, 炔基, 环丙基, 苯基和吡啶未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-CH3, -CH=C(CH3)2, -C2炔基-CH3, 环丙基, 苯基 –OCH3和吡啶。
在本发明的另一实施方案中，各RL独立地选自：-C2-10炔基, 其中炔基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该实施方案的一种类型中，各RL独立地选自：-C2-6炔基, 其中炔基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C2-10炔基, 其中炔基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：-CH3。在该实施方案的另一类型中，各RL为-C2炔基-CH3。
在本发明的另一实施方案中，各Rm独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10 烯基, -C3-6 环烷基, -C2-5环杂烷基, 芳基和杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，各Rm独立地选自：-C1-10烷基和-C2-10 烯基。
在本发明的另一实施方案中，各Rm独立地选自：-C1-10烷基。
在本发明的另一实施方案中，n为0, 1或2。在该实施方案的一种类型中，n为0或1。在该实施方案的另一类型中，n为1或2。在该实施方案的另一类型中，n为0。在该实施方案的另一类型中，n为1。在该实施方案的另一类型中，n为2。
在本发明的另一实施方案中，m为0, 1或2。在该实施方案的一种类型中，m为0或1。在该实施方案的另一类型中，m为1或2。在该实施方案的另一类型中，m为0。在该实施方案的另一类型中，m为1。在该实施方案的另一类型中，m为2。
在本发明的另一实施方案中，各p独立地选自：0, 1, 2, 3, 4, 5或6。在本发明的另一实施方案中，p为0, 1, 2, 3或4。在该实施方案的一种类型中，p为0, 1, 2或3。在该实施方案的一种类型中，p为0, 1或2。在本发明的另一实施方案中，p为1, 2, 3或4。在该实施方案的一种类型中，p为1, 2或3。在该实施方案的一种类型中，p为1或2。在该实施方案的另一类型中，p为0或1。在该实施方案的另一类型中，p为0或2。在该实施方案的另一类型中，p为0。在该实施方案的另一类型中，p为1。在该实施方案的另一类型中，p为2。在该实施方案的另一类型中，p为3。在该实施方案的另一类型中，p为4。在该实施方案的另一类型中，p为5。在该实施方案的另一类型中，p为6。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ie的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式If的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ig的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ih的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ii的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ij的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Ik的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式Il的化合物：
或其药学上可接受的盐。
结构式I的化合物包括结构式Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 1g, Ih, Ii, Ij, Ik, 和Il的化合物和其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
本发明另一实施方案涉及结构式lk的化合物：
其中
T选自：
（1）CH,和
（2）N;
U选自：
（1）CR1,  和
（2）N;
V选自：
（1）CR2, 和
（2）N;
W选自：
（1）CH, 和
（2）N,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N，其他条件是如果T和W都为N，则不存在R3，并且其他条件是U和V都不是N；
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,和
（4）-CF2;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-C1-10 烷基-,
（4）芳基-O-,
（5）芳基-C1-10 烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（9）C3-6环烯基,
（10）C2-5环杂烷基,
（11）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（12）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（13）杂芳基,和
（14）杂芳基-C1-10 烷基-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,
（4）-ORk,和
（5）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
R8选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；和
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, Rm, n, m,和p如上文定义；
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，R8为氢。
在该实施方案的另一类型中，各Rg选自：氢, -C(O)Re,和 -C1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被一至五个卤素取代。
在该实施方案的另一类型中，Rj独立地选自：–C1-6烷基, 卤素, –C3-6环烷基,和–C2-5环杂烷基。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基,和 -C2-6环杂烷基, 其中烷基, 炔基, 环烷基, 环杂烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物：
其中
T为CH或N;
U为CR1;
V为CR2;
W为CH或N,
条件是T和W都为CH或T和W之一为N；
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,和
（3）–CF2;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-C1-10 烷基-,
（4）芳基-O-,
（5）芳基-C1-10烷基-O-,
（6）C3-6环烯基, 和
（7）杂芳基,
其中烷基、环烯基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）-ORk, 和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代， 或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
R8为氢；和
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, Rm, n, m, 和p如上文定义;
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，T为CH或N。在该实施方案的另一类型中，T为CH。在该实施方案的另一类型中，T为N。
在该实施方案的另一类型中，W为CH或N。在该实施方案的另一类型中，W为CH。在该实施方案的另一类型中，W为N。
在该实施方案的另一类型中，T为CH, U为CR1, V为CR2, W为CH或N。在该实施方案的另一类型中，W为CH。在该实施方案的另一类型中，W为N。
在该实施方案的另一类型中，T为CH或N; U为CR1, V为CR2, W为CH。在该实施方案的另一类型中，T为CH。在该实施方案的另一类型中，T为N。
在该实施方案的另一类型中，Y为-CRgRg。在该类型的亚型中，Y为CH2。
在该实施方案的另一类型中，A选自：芳基,和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。在该类型的亚型中，A选自：苯基, 吡啶, 吡嗪, 嘧啶, 噻唑,和噻吩, 其中A 未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。在该类型的另一亚型中，A选自：苯基,和吡啶, 其中A 未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，B选自：氢, 苯基, 苯并吗啉, 四氢喹啉, -CH2-苯基, 苯基-O-, 苯基-CH2-O-, 环戊烯基, 吡啶, 噁唑, 吡嗪, 呋喃并吡啶,和吲唑, 其中各B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，B选自：芳基,和 杂芳基, 其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。在该类型的亚型中，B选自：苯基,和吡啶, 其中苯基和吡啶各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R1和R2各自独立地选自：氢,和 -C1-6烷基,  其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一类型中，R1为氢；和 R2选自：键， -ORk,和 -C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类型中，R1为氢；和  R2选自：键，和 -C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类型中，R1选自：键， -ORk,和-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类型中， R1选自：键，和 -C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和 R2为氢。
在该实施方案的另一类型中，R1和R2选自：-C1-6烷基和氢, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，和其中各烷基被选自R7的取代基所取代，条件是R1和R2之一为-C1-6烷基并且R1和R2的另一个为氢。
在该实施方案的另一类型中，R1为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R2为氢。
在该实施方案的另一类型中，R2为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，其中R1被选自R7的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R1为氢。
在该实施方案的另一类型中，R3选自：氢和卤素。在该实施方案的另一类型中，R3为卤素。在该实施方案的另一类型中，R3为氢。
在该实施方案的另一类型中，R4为氢。
在该实施方案的另一类型中，R5为氢。
在该实施方案的另一类型中，R6为氢。
在该实施方案的另一类型中，R7为-CO2R8。
在该实施方案的另一类型中，Ra选自：-C1-6烷基, 卤素, -ORe, -CF3, -OCF3, -C3-6环烷基, -C3-6环烯基和-C2-5环杂烷基, 其中烷基, 环烷基, 环烯基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自如下的取代基所取代：-C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3。在该类型的亚型中，Ra选自：-CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OCH3)C(CH3)3, -CH(OCH3)环丙基, -CH(OCH3)CF3, F, -OCH3, -CF3, -OCF3, 环戊烷, 环戊烯和氮杂环丁烷, 其中烷基, 环烷基, 环烯基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自如下的取代基所取代：-C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3。
在该实施方案的另一类型中，Ra为卤素。在该类型的亚型中，Ra为F。
在该实施方案的另一类型中，Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素, -CN, -OH, -OC1-10烷基, -O(CH2)pS(O)mRe,和-OCF3,  其中CH2,和烷基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，Rb独立地选自：-CH3, -CF3, F, Cl, -CN, -OH,  -OCH3, -OCH2CF3, -O(CH2)2S(O)2CH3,和-OCF3。
在该实施方案的另一类型中，Rb独立地选自：卤素,和-OC1-10烷基, 其中CH2,和烷基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，Rb独立地选自：F和-OCH3。
在该实施方案的另一类型中，各Re为-C1-10烷基。在该类型的亚型中，Re 为CH3。
在该实施方案的另一类型中，各Rg为氢。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基和 -C2-6环杂烷基，
其中烷基, 炔基, 环烷基,和环杂烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基,和-C3-6环烷基, 其中烷基, 炔基,和环烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该类型的亚型中，各RL独立地选自：-CH3, -C≡C-CH3, 环丙基,和环丁基, 其中烷基、炔基和环烷基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基,和-C3-6环烷基, 其中烷基和环烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该类型的亚型中，各RL独立地选自：-CH3, 环丙基和环丁基, 其中：-CH3, 环丙基和环丁基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。
在该实施方案的另一类型中，RL为-C2-10炔基, 其中各炔基未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基。在该类型的亚型中，RL为-C≡C-CH3。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物，其中：
T为CH;
U为CR1;
V为CR2;
W为CH, N或N-氧化物;
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,
（4）–CF2,和
（5）-NRc;
A选自：
（1）芳基,和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-O-,
（4）芳基-C1-10 烷基-O-
（5）C3-6环烯基, 和
（6）杂芳基,
其中烷基、环烯基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）-ORk, 和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
和 R8为氢；
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，W为CH或N。在该实施方案的另一类型中，W为CH。在该实施方案的另一类型中，W为N。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物，其中：：
T为CH;
U为CR1;
V为CR2;
W为CH;
Y选自：-CRgRg;
A选自：
（1）芳基,和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基, 和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
R7为-CO2R8;和
R8为氢；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物：
其中
T选自：
（1）CH,和
（2）N;
U选自：
（1）CR1,和
（2）N;
V选自：
（1）CR2,和
（2）N;
W选自：
（1）CH, 和
（2）N,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N，其他条件是如果T和W都为N，则不存在R3，并且其他条件是U和V都不是N；
Y为氧;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基,
（2）芳基-C1-10 烷基-,
（3）C3-6环烷基,
（4）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（5）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（6）C2-5环杂烷基,
（7）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（9）杂芳基,和
（10）杂芳基-C1-10 烷基-;
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3不存在或选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢, 和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7为-CO2R8;
R8选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, Rm, n, m,和p如上文定义；
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，R1为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，和其中R1被R7取代。
在该实施方案的另一类型中，R2独立地选自：氢, 卤素,和-C1-6烷基。
在该实施方案的另一类型中，R2。在该实施方案的另一类型中，R4, R5和R6为氢。在该实施方案的另一类型中，R8为氢。
在该实施方案的另一类型中，R4,  R5, R6和R8为氢。
在该实施方案的另一类型中，R3不存在或选自：氢,和卤素。在该实施方案的另一类型中，R3选自：氢,和卤素。
在该实施方案的另一类型中，各Ra独立地选自：-C1-6烷基, 卤素, -CF3, -OCF3和杂芳基, 其中烷基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，各Ra独立地选自：- CH(OCH3)C(CH3)3, Cl, -CF3, -OCF3,和吲哚, 其中吲哚未被取代或被-C1-6烷基取代。
在该实施方案的另一类型中，各Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素, -CN, -OH,和-OC1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该实施方案的另一类型中，各Rb独立地选自：-C1-10烷基, -CF3, 卤素,和-OC1-10烷基, 其中各烷基未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代。在该类型的亚型中，各Rb独立地选自：-CH3, -CF3, F,和-OCH3。
在该实施方案的另一类型中，各Rj独立地选自：-C1-6烷基, 卤素, -C3-6环烷基和 -C2-5环杂烷基。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基,和-C2-6环杂烷基, 其中烷基, 炔基, 环烷基,和环杂烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基, -C3-6环烷基,和-C2-6环杂烷基, 其中烷基, 炔基, 环烷基,和环杂烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-C1-10烷基, -C2-10炔基,和-C3-6环烷基, 其中烷基, 炔基,和环烷基各自未被取代或被1-4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基, 卤素,和-OC1-6烷基。在该类型的亚型中，各RL独立地选自：-CH3, -C≡C-CH3,和环丙基。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物：
其中
T为CH;
U为CR1;
V为CR2;
W为CH;
Y为氧;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基, 和
（3）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基,和
（2）芳基-C1-10 烷基-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2选自：
（1）-C1-6烷基,和
（2）氢,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中各烷基被选自R7的取代基所取代，条件是R1和R2之一为-C1-6烷基并且R1和R2的另一个为氢；
R3选自：
（1）氢,和
（2）卤素;
R7为-CO2R8;
R4,  R5, R6和R8为氢;
各Ra独立地选自：-C1-6烷基, 卤素, -CF3, -OCF3和杂芳基, 其中烷基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代;
各Rb独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-CF3,
（3）卤素,和
（4）-OC1-10烷基,
其中各烷基未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代; 和
各RL独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10炔基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基、炔基和环烷基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，R1为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，和其中R1被R7取代。
在该实施方案的另一类型中，R2为氢。
本发明的另一实施方案涉及结构式Ik的化合物：
其中
T为CH;
U为CR1;
V为CR2;
W为CH;
Y为氧;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基, 和
（3）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基,和
（2）芳基-C1-10烷基-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1为-C1-6烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，和其中R1被R7取代;
R3选自：
（1）氢,和
（2）卤素;
R7为-CO2R8;
R2, R4,  R5, R6和R8为氢;
各Ra独立地选自：-C1-6烷基, 卤素, -CF3, -OCF3和杂芳基, 其中烷基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代;
各Rb独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-CF3,
（3）卤素,和
（4）-OC1-10烷基,
其中各烷基未被取代或被–C1-6烷基, 卤素, -O-C1-6烷基和-CF3取代; 和
各RL独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10炔基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基、炔基和环烷基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一种类型中，A选自：苯基, 吡啶,和氮杂环丁烷, 其中苯基, 吡啶,和氮杂环丁烷各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，B选自：苯基,和 -CH2-苯基, 其中CH2和苯基未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代。
在该实施方案的另一类型中，R1为–C2烷基, 其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，和其中R1被R7取代。
在该实施方案的另一类型中，R3选自：氢,和F。在该类型的亚型中，R3为F。在该类型的另一亚型中，R3为氢。
在该实施方案的另一类型中，各Ra独立地选自：-CH(OCH3)C(CH3)3, Cl, -CF3, -OCF3,和吲哚, 其中吲哚未被取代或被-C1-6烷基取代。
在该实施方案的另一类型中，各Rb独立地选自：-CH3, -CF3, F,和-OCH3。
在该实施方案的另一类型中，各RL独立地选自：-CH3, -C≡C-CH3,和环丙基。
可用作G-蛋白偶联受体40 (GPR40)的激动剂的本发明化合物的示例性但非限定性实例为如下化合物：
和其药学上可接受的盐。
尽管本文中所述的特定立体化合物为优选的，但其他立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体、和这些物质的混合物也可以用于治疗GPR40介导的疾病。
用于制备所述化合物的合成方法公开于下文所示的实施例中。在实施例中没有提供合成详细内容的情况下，药物化学或合成有机化学领域的普通技术人员通过应用本文中提供的合成信息容易地制备所述化合物。在未定义立体化学中心的情况下，所述结构代表在中心处的立体异构体的混合物。对于此类化合物，单个的立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、和这些物质的混合物也是本发明化合物。
定义：
“Ac”为乙酰基，其为CH3C(=O)-。
"烷基”是指饱和碳链，其可以为直链或支链或其组合，除非另外定义碳链。具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，还可以为直链或支链或其组合，除非另外定义碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在本发明的一种实施方案中，烷基为甲基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以为直链或支链或其组合，除非另外定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在本发明的一个实施方案中，烯基为2-甲基-1-丙烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以为直链或支链或其组合，除非另外定义。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-戊炔基、2-庚炔基等。在一种实施方案中，炔基为-C2炔- CH3。
“环烷基”是指饱和单环、二环或桥联碳环环，其具有特定数目的碳原子。可以使用该术语描述稠合至芳基的碳环环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。在本发明的一种实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷和环己烷。在本发明的另一实施方案中，环烷基选自：环丙烷。
“环烯基”是指含有至少一个双键的非芳族单环或二环碳环环。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。在本发明的一种实施方案中，环烯基为环戊烯基。
“环杂烷基”是指含有至少一个选自N, NH, S (包括SO和SO2)和O的环杂原子的饱和或部分不饱和非芳族单环、二环或桥联碳环环或环系。所述环杂烷基环可以在环碳和/或一个或多个环氮上被取代。环杂烷基的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷和四氢吡喃、己糖、戊糖、异山梨醇和异甘露糖醇(isomannide)、二脱水甘露醇、1, 4:3, 6-二脱水甘露醇、1, 4:3, 6-二脱水[D]甘露醇、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃、和2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。在本发明的一种实施方案中，环杂烷基选自：己糖、戊糖、异山梨醇和异甘露糖醇。在本发明的另一实施方案中，环杂烷基选自：异山梨醇和异甘露糖醇。在本发明的另一实施方案中，环杂烷基选自：氧杂环丁烷、四氢吡喃、氮杂环丁烷、四氢噻喃和吡咯烷。在本发明的另一实施方案中，环杂烷基选自：氧杂环丁烷、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和螺(茚-1,4-哌啶)。
“环杂烯基”是指含有至少一个双键并含有至少一个选自N, NH, S和O的杂原子的非芳族单环、二环或桥联碳环环或环系。
“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中至少一个所述环为芳族。芳基的实例包括苯基和萘基。在本发明的一种实施方案中，芳基为苯基。在本发明的另一实施方案中，芳基-O-为苯基-O-。在本发明的另一实施方案中，芳基-C1-10烷基-O-为苯基-CH2-O-。
“杂芳基”是指含有5-14个碳原子并含有至少一个选自N, NH, S (包括SO和SO2)和O的环杂原子的单环、二环或三环环或环系，其中至少一个含杂原子的环为芳族。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑（或吲唑）、苯并噻吩基（包括S-氧化物和二氧化物）、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。在本发明的一种实施方案中，杂芳基选自：吡啶、异噁唑、嘧啶、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、和苯并异噁唑。在本发明的另一实施方案中，杂芳基选自：吡啶、异噁唑和苯并吡唑。在本发明的另一实施方案中，杂芳基为吡啶或噻唑。在本发明的另一实施方案中，杂芳基为吡啶。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在本发明的一种实施方案中，卤素为溴、氯或氟。在本发明的另一方案中，卤素为氯或氟。在本发明的另一实施方案中，卤素为溴。在本发明的另一实施方案中，卤素为氯。在本发明的另一实施方案中，卤素为氟。
“Me”代表甲基。
“氧代”为=O。
当在任何部分中或在式I中存在多于一次的任何变量（例如R1, Ra等）时，在每种情况下其定义独立于其在每种其他情况下的定义。而且，只要此类组合导致稳定化合物，则允许取代基和/或变量的组合。在取代基变量中跨越键的弯曲线表示连接点。
在该公开通篇中使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的端部，然后是朝向该连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等于：
例如，-NRcC(O)Re等同于–N(Rc)C(O)Re。
在选择本发明化合物中，本领域的一项普通技术意识到选择与化学结构连接性和稳定性的熟知原则一致的各种取代基，即R1, R2等。
术语“取代”视为包括被指定取代基取代的多个取代度。在公开或要求保护多个取代基部分时，取代化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分取代（单数或复数）。对于独立地取代，是指（两个或更多个）取代基可以相同或不同。
在本文中使用短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、盐和/或剂型，通过使用合理医学判断并按照全部可适用政府法规，其为安全的并适合给予人类或动物。
术语“%对映异构体过量”(缩写“ee”)是指%主要对映异构体减去%次要对映异构体。因此，70%对映异构体过量对应于形成85%的一种对映异构体和15%的另一种对映异构体。术语“对映异构体过量”与术语“光学纯度”同义。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心并可以因此作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。本发明理解为是指式I化合物的全部此类异构形式。
本文中所述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另外指定，否则是指包括E和Z几何异构体。
互变异构体定义为经历从化合物的一个原子快速质子迁移至该化合物的另一原子的化合物。本文中描述的一些化合物可以具有不同的氢连接点的互变异构体形式存在。此类实例可以为作为酮-烯醇互变异构体已知的酮和其烯醇形式。单独的互变异构体和其混合物包括在式I化合物中。
在通式I的化合物中，原子可以呈现出它们的自然同位素丰度，或一个或多个原子可以人工富集在具有同样原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占优势发现的原子质量或质量数的特定同位素中。本发明是指包括结构式I的化合物的全部合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕为自然界中发现的占优势氢同位素。氘富集可以赋予某种治疗优势，例如提高体内半衰期或降低剂量需要，或可以提供可用作表征生物样品标准的化合物。氚为放射活性的并可以因此提供放射标记化合物，可用作代谢或动力学研究中的示踪物。结构式I中的同位素富集的化合物可以在没有过度实验的情况下通过本领域那些技术人员熟知的常规技术或通过类似于在本文中的方案和实施例中记载的那些的方法使用合适的同位素富集试剂和/或中间体制备。
光学异构体和非对映异构体或它们的层析分离的独立合成可以如本领域中已知的通过本文中公开的方法的合适改变实现。它们的绝对立体化学可以通过衍化的（如果需要，采用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂）晶体产品或晶体中间体的X射线晶体学确定。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单个对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物偶联成非对映异构纯化合物以形成非对映异构混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或层析分离单个非对映异构体。偶联反应通常使用对映异构纯酸或碱形成盐。非对映异构衍生物可以然后通过添加的手性残基的裂解转化成纯对映异构体。也可以直接通过层析法使用手性固定相分离化合物的外消旋混合物，该方法是本领域中熟知的。
或者，可以通过立体选择性合成通过本领域熟知方法使用已知构型的光学纯起始原料或试剂获得任何化合物的对映异构体。
此外，本发明的化合物的一些结晶形式可以多晶形物存在并因此意在包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物可以与水或普通有机溶剂一起形成溶剂合物。此类溶剂合物包括在本发明范围内。
通常优选的是给予对映异构纯制剂形式的本发明化合物。外消旋混合物可以通过任何数目的常规方法分离成它们的单个对映异构体。这些包括手性层析法、采用手性助剂的衍生化然后通过层析法或结晶法分离、和非对映异构盐的分级结晶。
盐：
理解为，如本文中使用的，本发明化合物是指还包括药学上可接受的盐，和当它们用作游离化合物或它们的药学上可接受的盐的前体时或在其他合成操作中的非药学上可接受的盐。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过游离碱和合适的有机酸或无机酸反应制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、esylate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间二苯酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐（双羟基萘酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。此外，在本发明的化合物携带酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于源自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾、和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
而且，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲酯、乙酯、或新戊酰氧基甲基、或醇的酰基衍生物，例如O-乙酰基, O-新戊酰基, O-苯甲酰基, 和O-氨基酰基。包括用于改性用作缓释或前药制剂的溶解度或水解特征的领域中已知的那些酯和酰基基团。
本发明中还包括本发明的化合物的溶剂合物和特别是水合物。
用途
本发明化合物为GPR40受体的有效激动剂。所述化合物和其药学上可接受的盐可以有效治疗由GPR40配体调制的疾病，其通常为激动剂。这些疾病中的很多在下文中概述。
可以通过给予需要治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗这些疾病中的一种或多种。此外，本发明化合物可以用于制备可以用于治疗一种或多种如下这些疾病的药物：
(1) 非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病);
(2) 高血糖症;
(3) 胰岛素耐受性;
(4) 代谢综合症;
(5) 肥胖症;
(6) 高胆固醇血症;
(7) 高甘油三酯血症(升高水平的富甘油三酯脂蛋白);
(8) 混合或糖尿病血脂异常;
(9) 低HDL胆固醇;
(10) 高LDL胆固醇;
(11) hyperapo-B liproteinemia; 和
(12) 动脉粥样硬化。
化合物的优选用途可以通过给予需要治疗的患者治疗有效量来治疗一种或多种以下疾病。所述化合物可以用于制备治疗一种或多种如下这些疾病的药物：
(1) 2型糖尿病，特别是与2型糖尿病相关的高血糖症;
(2) 代谢综合症;
(3) 肥胖症; 和
(4) 高胆固醇血症。
所述化合物可以有效降低糖尿病患者中和具有葡萄糖耐量降低的非糖尿病患者中和/或前驱糖尿病病症中的葡萄糖和脂质。所述化合物可以通过调制通常在这些患者中发生的血糖水平浮动而减缓高胰岛素血，其通常在糖尿病或前驱糖尿病患者中发生。所述化合物也可以有效治疗或降低胰岛素耐受性。所述化合物可以有效治疗或预防妊娠期糖尿病。
所述化合物还可以有效治疗或预防脂质障碍。所述化合物可以有效治疗或预防糖尿病相关的障碍。所述化合物还可以有效治疗或预防糖尿病相关的障碍。
本发明化合物也可以用于改善或恢复β-细胞机能，从而它们可以用于治疗1型糖尿病或延迟或防止患有2型糖尿病的患者免于需要胰岛素疗法。
本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐和包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物可用于治疗胰岛素耐受性、2型糖尿病、高血糖症、和与2型糖尿病和胰岛素耐受性相关的血脂异常。所述化合物也可以用于治疗肥胖症。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备治疗人类或其他哺乳动物患者中2型糖尿病的药物。
治疗2型糖尿病的方法包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物。在本文中记载本发明化合物的其他药物用途。
本发明的色满化合物具有相比于其中用2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂?核或2,3-二氢苯并呋喃核替代色满的相应化合物提高FLIPR分析（参见生物分析）中功效的出乎预料的益处。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病（即IDDM，也称为1型糖尿病）和非胰岛素依赖性糖尿病（即NIDDM，也称为2型糖尿病）。1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病为胰岛素（调节葡萄糖应用的激素）的绝对缺失的结果。2型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病（即非胰岛素依赖性糖尿病）通常面临正常或甚至升高水平的胰岛素并且表现为组织不能适当地响应于胰岛素的结果。2型糖尿病的大部分也是肥胖的。本发明组合物可以用于治疗1型和2型糖尿病。术语“与肥胖症相关的糖尿病”是指由肥胖症导致或获自肥胖症的糖尿病。
糖尿病的特征在于大于或等于126 mg/dl的空腹血糖水平。糖尿病对象具有大于或等于126 mg/dl的空腹血糖水平。前驱糖尿病对象为患有前驱糖尿病的人。前驱糖尿病的特征在于大于或等于110 mg/dl并低于126 mg/dl的空腹血糖异常(FPG)水平；或葡萄糖耐量降低；或胰岛素耐受性。前驱糖尿病对象为患有空腹血糖异常（空腹血糖(FPG)水平大于或等于110 mg/dl并低于126 mg/dl）；或糖尿病耐量降低（>140 mg/dl和<200 mg/dl的2小时血糖水平）；或胰岛素耐受性（导致形成糖尿病的危险增加）的对象。
糖尿病的治疗是指给予本发明的化合物或组合以治疗糖尿病对象。治疗的一个结果可以降低具有升高的葡萄糖水平的对象的葡萄糖水平。治疗的另一结果可以降低患有升高的胰岛素水平的对象的胰岛素水平。治疗的另一结果可以降低具有升高的血浆甘油三酯的对象的血浆甘油三酯。治疗的另一结果为在具有高LDL胆固醇水平的对象中降低LDL胆固醇。治疗的另一结果可以为具有低HDL胆固醇水平的对象中提高HDL胆固醇。治疗的另一结果是提高胰岛素敏感性。治疗的另一结果可以为在具有葡萄糖耐受不良的对象中提高葡萄糖耐量。治疗的又另一结果可以在具有提高的胰岛素耐量或升高的胰岛素水平的对象中降低胰岛素耐量。糖尿病，特别是与肥胖症相关的糖尿病的预防是指给予本发明的化合物或组合以预防在有此需要的患者开始糖尿病。需要预防糖尿病的患者为超重或肥胖的前驱糖尿病对象。
术语“糖尿病相关的障碍”应该理解为是指与糖尿病相关、由糖尿病导致或源自糖尿病的障碍。糖尿病相关的障碍的实例包括视网膜损伤、肾病和神经损伤。
本文中使用的术语“动脉粥样硬化”包括通过在药物相关领域中实施的内科医生意识到和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病（也称为冠状动脉疾病或局部缺血性心脏病）、脑血管疾病和周围性血管疾病全部为动脉粥样硬化的临床表现，因此由术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”涵盖。可以给予由治疗有效量的抗肥胖剂与治疗有效量的抗高血压试剂构成的组合以预防或降低冠心病事件、脑血管事件或间歇性跛行的发病或可能存在的复发危险。冠心病事件意在包括CHD 死亡、心肌梗死（即心脏病）和冠状动脉重建术程序。脑血管事件意在包括缺血性或出血性中风（也称为脑血管意外）和短暂脑缺血发作。间歇性跛行为外周血管疾病的临床表现。本文中使用的术语“动脉粥样硬化疾病事件”意在包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。意欲事先经历一种或多种非致命动脉粥样硬化疾病事件的人是此类事件复发潜能存在的那些人。术语“动脉粥样硬化相关疾病”应该理解为是指与动脉粥样硬化相关、由其导致或源于其的障碍。
本文中使用的术语“高血压”包括特发性或原发性高血压，其中成因未知或其中高血压由于多于一个成因，例如心脏和血管两者中的变化；和继发性高血压，其中成因已知。继发性高血压的成因包括但不限于肥胖症；肾病；激素障碍；某种药物的使用，例如口服避孕药、皮质类固醇、环孢菌素等。术语“高血压”包括高血压，其中心脏收缩和舒张压水平升高(>140 mmHg/>90 mmHg)，和单纯收缩期高血压，其中只有收缩压升高至大于或等于140 mm Hg ，同时舒张压小于90 mm Hg。正常血压可以定义成低于120 mmHg 心脏收缩和低于80 mmHg 心脏舒张。高血压对象为具有高血压的对象。高血压前期对象为血压为120 mmHg相对于80 mmHg 和139 mmHg相对于89 mmHg 之间的对象。治疗的一个结果是在在患有高血压的对象中降低血压。高血压治疗是指给予本发明的化合物和组合以治疗高血压对象的高血压。高血压相关障碍的治疗是指给予本发明化合物或组合以治疗高血压相关障碍。预防高血压或高血压相关障碍是指给予高血压前期患者本发明的组合以预防开始高血压或高血压相关障碍。本文中的高血压相关障碍与高血压相关、由高血压导致或源于高血压。高血压相关障碍的实例包括但不限于：心脏病、心力衰竭、心脏病发作、肾衰竭和中风。
血脂异常和脂质障碍为脂质代谢的障碍，包括各种病症，特征在于一种或多种脂质（即胆固醇和甘油三酯）、和/或阿朴脂蛋白（即阿朴脂蛋白A, B, C和E）、和/或脂蛋白（即由脂质和使脂质能够在血液中循环的阿朴脂蛋白例如LDL, VLDL和IDL形成的高分子复合物）的异常浓度。高血脂与异常高水平脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯相关。血脂异常的治疗是指给予血脂异常对象本发明的组合。血脂异常的预防是指给予血脂异常前期患者本发明的组合。血脂异常前期对象为具有高于正常血脂水平的对象，即尚未血脂异常。
术语“血脂异常相关障碍”和“脂质障碍相关障碍”应该理解成是指与血脂异常或脂质障碍相关、由其导致、或源自其的障碍。血脂异常相关障碍和脂质障碍相关障碍的实例包括但不限于：高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高血浆低密度脂蛋白(LDL)水平、动脉粥样硬化和其后遗症、脉状动脉或颈动脉疾病、心脏病发作和中风。
本文中使用的术语“肥胖症”为其中存在过度体脂肪的病症。肥胖症的操作定义基于体质指数(BMI)，其作为体重/身高以平方米计计算(kg/m2)。“肥胖症”是指其中否则健康对象具有大于或等于30 kg/m2的体质指数(BMI)的病症或其中至少一种共病具有高于或等于27 kg/m2的BMI的病症。“肥胖患者”是具有高于或等于30 kg/m2的体质指数(BMI)的健康对象或具有至少一种具有大于或等于27 kg/m2的BMI的共病的对象。超重对象为具有肥胖症危险的对象。“具有肥胖症危险的患者”为具有25 kg/m2至低于30 kg/m2的BMI的健康患者或具有至少一种25 kg/m2至低于27 kg/m2的BMI的共病的对象。
与肥胖症相关的提高的危险在亚洲人中以较低体质指数(BMI)下发生。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指其中含有至少一种肥胖症诱导的或肥胖症相关的共病的对象的病症，其需要体重降低或通过体重降低改善，具有大于或等于25 kg/m2的BMI。在亚洲国家中，包括日本，“肥胖对象”是指患有至少一种肥胖症诱导或肥胖症相关共病的对象，其需要体重降低或通过体重降低改善，具有大于或等于25 kg/m2的BMI。在亚太地区，“具有肥胖症危险的对象”是指具有大于23 kg/m2至低于25 kg/m2的BMI的对象。
本文中使用的术语“肥胖症”是指包括肥胖症的全部上述定义。
肥胖症诱导的或肥胖症相关的共病包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病-与肥胖症相关的2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素阻抗综合症、血脂异常、高血压、与肥胖症相关的高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合症、Pickwickian综合症、脂肪肝、脑梗死、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、整形外科障碍、关节炎畸形、腰痛、月经病和不孕症。特别地，共病包括高血压、高血脂、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、和其他肥胖相关病症。
肥胖症和肥胖症相关障碍的治疗是指给予本发明化合物以降低或保持肥胖对象的体重。相对于给予本发明化合物不久之前的患者体重，治疗的一个结果可以降低肥胖对象的体重。治疗的另一个结果可以是预防由于饮食、运动或药物疗法导致的之前体重损失的体重恢复。治疗的另一个结果可能是降低肥胖症相关疾病的发病率和/或严重度。所述治疗适当地导致对象摄入的食物或卡路里降低，包括总食物摄入降低或饮食例如糖或脂肪的特定组分的摄入的降低；和/或抑制营养素吸收；和/或抑制代谢率降低；和有此需要的患者体重降低。所述治疗还可能导致代谢率改变，例如代谢率提高而非抑制代谢率降低或除了抑制代谢率降低之外还代谢率提高；和/或通常由体重损失导致的代谢抗性的最小化。
肥胖症和肥胖症相关障碍的预防是指给予本发明化合物以降低或保持具有肥胖症危险的对象的体重。预防的一个结果可以相对于在给予本发明化合物不久之前的对象的体重降低具有肥胖症危险的对象的体重。预防的另一结果可以为由于饮食、运动或药物疗法导致的之前体重损失的体重恢复。预防的另一结果为如果在具有肥胖症危险的对象开始肥胖症之前进行治疗则可以预防肥胖症发生。预防的另一结果为如果在具有肥胖症危险的对象开始肥胖症之前给予治疗则可以降低肥胖症相关障碍的发生和/或严重度。此外，如果在已经肥胖的对象中开始治疗，此类治疗可以预防肥胖相关障碍例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学障碍、高血压、胰岛素耐受性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病的发生、进行或严重度。
本文中肥胖症相关障碍与肥胖症相关、由肥胖症导致或源自肥胖症。肥胖症相关障碍的实例包括过度饱食和易饿病、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素耐受性、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心率和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、Prader-Willi 综合症、Frohlich 综合症、GH-缺陷对象、正常变体身材矮小、Turner 综合症、和示出降低的代谢活性或总不含脂肪物质百分比形式的静息时能量消耗降低的其他病理学病症，例如患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖症相关障碍的其他实例为代谢综合症，也称为综合症X、胰岛素耐受性综合症、性和生殖功能紊乱，例如不孕症、雄性生殖官能不良和雌性多毛症、胃肠蠕动障碍，例如肥胖症相关胃食管返流、呼吸障碍，例如肥胖症肺换气不足综合症(Pickwickian综合症)、心血管障碍、炎症，例如脉管系统、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血、下背痛、胆病、痛风、和肾癌的系统性炎症。本发明化合物也可以用于降低肥胖症的次级结果的危险，例如降低左心室肥大的危险。
术语“代谢综合症”，也称为综合症X，在Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 或ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. E.S. Ford等人, JAMA, 第287 (3)卷, 2002年1月16日, 第356-359页中定义。简言之，如果人具有三种或更多种如下障碍，则人定义为具有代谢综合症：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压、和高空腹血糖。这些的标准在ATP-III中定义。代谢综合症的治疗涉及将本发明的组合给予患有代谢综合症的患者。预防代谢综合症是指将本发明的组合给予患有定义代谢综合症的两种障碍的患者。患有定义代谢综合症的两种障碍的患者为已经形成两种定义代谢综合症的障碍但尚未形成三种或更多种定义代谢综合症的障碍的对象。
术语“给予”和/或“给药”化合物应该理解为是指为需要治疗的个体或哺乳动物提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
通过将有效量的结构式I的化合物给予需要此类治疗或预防的哺乳动物进行结构式I的化合物的给药从而实施本发明的疗法。通过使用熟知危险因素确定根据本发明方法的预防性给药的需求。在最终分析中，通过负责该情况的医师或兽医确定单个化合物的有效量，但取决于因素，例如待治疗的确切疾病、疾病的严重度和该患者罹患的其他疾病或病症、患者可能伴随需要的给予的其他药物和治疗的选择路径、和医师判断的其他因素。
本发明化合物在这些疾病或障碍中的应用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证实。
给药和剂量范围
给药的任何合适路径可以用于为哺乳动物，尤其是人类提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、经眼、经肺、经鼻、等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，口服给予本发明化合物。
在需要GPR40受体活性的激动的病症的治疗或预防中，合适剂量水平通常为约0.01至500 mg/kg患者体重/天，其可以单剂量或多剂量给药。优选地，所述剂量水平为约0.1至约250 mg/kg/天；更优选约0.5至约100 mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01至250 mg/kg/天，约0.05至100 mg/kg/天，或约0.1至50 mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以为0.05至0.5, 0.5至5或5至50 mg/kg/天。对于口服给药，对于待治疗的患者的剂量的症状判断，所述组合物优选以含有1.0至1000 mg活性成分，特别是1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 和1000.0 mg活性成分的片剂的形式提供。所述化合物可以每天1至4次，优选每天一次或两次的方案给予。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或本发明化合物涉及的其他疾病时，当以约0.1 mg至约100 mg/kg动物体重的日剂量（优选以单一日剂量或每天二至六次的分开剂量或缓释形式给予）给予本发明化合物时获得通常满意的结果。对于大部分大型哺乳动物，总日剂量为约1.0 mg至约1000 mg，优选约1 mg至约50 mg。在70 kg成年人的情况下，总日剂量通常为约7 mg至约350 mg。可以调节该剂量方案以提供优化的治疗响应。
然而，理解为可以改变用于任何特定患者的特定剂量水平和给药频率并取决于多种因素包括使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重度、和宿主经历疗法(host undergoing therapy)。
本发明化合物可以用于包含(a)一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体的药物组合物中。本发明化合物可以用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。本发明化合物也可以用于其中本发明化合物或其药学上可接受的盐为唯一的活性成分的药物组合物中。
药物组合物中的术语“组合物”意在包括包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及直接或间接从任何两种或多种成分的组合、络合物或聚集体或从一种或多种成分的离解或从一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用获得的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
组合疗法：
本发明化合物可以用于与也可以用于治疗或改善可使用本发明化合物的疾病或病症的其他药物组合。可以通过常规使用的路径和量与本发明化合物同时或相继给予此类其他药物。在治疗患有2型糖尿病、胰岛素耐受性、肥胖症、代谢综合症、和伴随这些疾病的共病的患者中，通常给予多于一种药物。本发明化合物通常可以给予已经采用用于这些病症的一种或多种药物的患者。通常，当患者血糖水平不足以响应治疗时，将所述化合物给予已经采用一种或多种抗糖尿病化合物，例如二甲双胍、磺脲、和/或PPARγ激动剂治疗的患者。
当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选为含有此类其他药物和本发明化合物的单位剂型的药物组合物。然而，所述组合疗法还包括其中本发明化合物和一种或多种其他药物在不同的重叠安排中给药的疗法中。还考虑当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明化合物和其他活性成分可以比单一使用每个时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。
可以与本发明化合物组合给药并且或者分开给药或者在同一药物组合物中给药的其他活性成分/药物试剂的实例包括但不限于：
(a) 抗糖尿病试剂例如 (1) PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；伊沙列酮 (MCC-555); 吡格列酮(ACTOS); 罗格列酮(AVANDIA); 曲格列酮; 来格列酮, BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, R483, 和LY-300512, 等和在WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685, 和03/027112中公开的化合物，和SPPARMS (选择性PPAR γ调节剂)例如T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa)、奈托列酮和metaglidasen; (2) 双胍类例如丁双胍；二甲双胍；和苯乙双胍等(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂例如ISIS 113715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1, 和在WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570, 和US 2004/167183中公开的那些试剂; (4) 磺脲类例如乙酰苯磺酰环己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列本脲；格列吡嗪、优降糖；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；和甲糖宁等；(5) 氯茴苯酸类例如瑞格列奈、metiglinide (GLUFAST) 和那格列奈等；(6) α葡萄糖苷水解酶抑制剂例如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普那米星-Q; salbostatin; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 和MOR 14等; (7) α-淀粉酶抑制剂例如淀粉酶抑肽、萃他丁、和Al-3688等; (8) 胰岛素促分泌素例如利诺格列、那格列奈、米格列奈(GLUFAST)、ID1101 A-4166等; (9) 脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍等; (10) A2拮抗剂，例如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生； earoxan; 和氟洛克生等; (11) 胰岛素或胰岛素模拟物，例如生物区、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素、胰岛素锌悬浮液(长效和超慢作用胰岛素); Lys-Pro胰岛素, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (insulintropin); GLP-1 (7-36)-NH2)艾塞那肽/毒晰外泌肽-4, 艾塞那肽LAR, Linaglutide, AVE0010, CJC 1131, BIM51077, CS 872, THO318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (融合至白蛋白的GLP-1), HGX-007 (Epac激动剂), S-23521, 和在WO 04/022004, WO 04/37859等中公开的化合物; (12) 非噻唑烷二酮类例如JT-501, 和farglitazar (GW-2570/GI-262579)等; (13) PPARαγ双激动剂例如AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), 阿格列扎, farglitazar, naveglitazar, 莫格他唑, peliglitazar, 替格列扎(GALIDA), reglitazar (JT-501), 西格列羧, 和在WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481, WO 03/033450, WO 03/033453中公开的那些; 和(14), 胰岛素、胰岛素模拟物和其他胰岛素增敏药物; (15) VPAC2受体激动剂; (16) GLK调节剂，例如PSN105, RO 281675, RO 274375和在WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645等中公开的那些; (17) 类维生素A调节剂例如在WO 03/000249中公开的那些; (18) GSK 3β/GSK 3抑制剂例如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB410111, SB-675236, CP-70949, XD4241和在WO 03/037869, 03/03877, 03/037891, 03/024447, 05/000192, 05/019218中公开的那些化合物; (19) 磷酸化酶(HGLPa)抑制剂，例如AVE 5688, PSN 357, GPi-879, 在WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981, US 2004/0220229, 和JP 2004-196702等中公开的那些; (20) ATP消耗促进剂例如在WO 03/007990中公开的那些; (21) PPAR γ 激动剂和二甲双胍的固定组合例如AVANDAMET; (22) PPAR pan激动剂例如GSK 677954; (23) GPR40 (G-蛋白偶联受体40)也称为SNORF 55例如BG 700, 和在WO 04/041266, 04/022551, 03/099793中公开的那些; (24) GPR119 (G-蛋白偶联受体119, 也称为RUP3; SNORF 25) 例如RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) 腺苷受体2B拮抗剂例如ATL-618, ATl-802, E3080等; (26) 肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂例如ST 1327, 和ST 1326等; (27) 果糖1,6-二磷酸酶抑制剂例如CS-917, MB7803等; (28) 胰高血糖素拮抗剂例如AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501, 和在WO 03/064404, WO 05/00781, US 2004/0209928, US 2004/029943等中公开的那些; (30) 葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂; (31) 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂; (32) 丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活化剂; (33) RXR 激动剂例如MC1036, CS00018, JNJ 10166806, 和在WO 04/089916, US 6759546等中公开的那些; (34) SGLT抑制剂例如AVE 2268, KGT 1251, T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) α葡糖苷酶抑制剂; (37) 胰高血糖素受体激动剂; (38) 葡糖激酶活化剂; 39) GIP-1; 40) 胰岛素促分泌素; 41) GPR-40激动剂，例如TAK-875, 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物, 5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)-甲氧基)苯基)异, 5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)-异噻唑-3-醇1-氧化物, 和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]-甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物), 和在WO 11/078371中公开的那些; 42) SGLT-2抑制剂例如坎格列嗪、达格列净、tofogliflozin、empagliflozin、ipragliflozin、luseogliflozin (TS-071)、ertugliflozin (PF-04971729)和remogliflozin; 和43) SGLT-1/SGLT-2 抑制剂，例如LX4211。
(b)  抗血脂异常试剂例如(1) 胆汁酸螯合剂例如消胆胺、colesevelem、考来替泊；交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid?; LoCholest?; 和Questran?等; (2) HMG-CoA还原酶抑制剂例如阿托伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、rivastatin、辛伐他汀、罗素伐他汀(ZD-4522)、和其他他汀类，特别是辛伐他汀; (3) HMG-CoA合酶抑制剂; (4) 胆固醇吸收抑制剂例如FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), 植物酯, β-谷甾醇, 甾醇苷类例如替奎安; 和吖丁啶例如依泽替米贝，和在WO 04/005247等中公开的那些; (5) 酰基辅酶A –胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如阿伐麦布、eflucimibe、帕替麦布(KY505)、SMP 797 (Sumitomo)、SM32504 (Sumitomo)、和在WO 03/091216等中公开的那些; (6) CETP抑制剂例如anacetrapib, JTT 705 (Japan Tobacco), 托彻普, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591, SC 795, 等; (7) 鲨烯合成酶抑制剂; (8) 抗氧化剂例如普罗布考等; (9) PPARα激动剂例如beclofibrate, 苯扎贝特, 环丙贝特, 安妥明, 依托贝特, 非诺贝特, gemcabene, 和吉非罗齐, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP-101 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS-220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Tau) MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals, gemcabene calcium, 其他纤维酸衍生物，例如Atromid?, Lopid? 和Tricor?, 和在US 6,548,538等中公开的那些; (10) FXR受体调节剂例如GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401, LN-6691 (Lion Bioscience), 和在WO 02/064125, WO 04/045511等中公开的那些; (11) LXR受体调节剂例如GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137, 和XTCO179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo), 和在WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041等中公开的那些; (12) 脂蛋白合成抑制剂例如烟酸; (13) 肾素血管紧张素系统抑制剂; (14) PPAR δ 部分激动剂，例如在WO 03/024395中公开的那些; (15) 胆汁酸再吸收抑制剂，例如BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706等; 和胆汁酸螯合剂例如考来维仑(WELCHOL/ CHOLESTAGEL), 考来替泊, 消胆胺, 和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物, (16) PPARδ激动剂例如GW 501516 (配体, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen/Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk)和在WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291, WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439, 和JP10237049等中公开的那些; (17) 甘油三酯合成抑制剂; (18) 微粒体甘油三酯传输(MTTP)抑制剂，例如implitapide, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086, 和在WO 03/072532等中公开的那些; (19) 转录调节剂; (20) 鲨烯环氧酶抑制剂; (21) 低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物; (22) 血小板聚集抑制剂; (23) 5-LO或FLAP抑制剂; 和(24) 烟酸受体激动剂包括HM74A受体激动剂; (25) PPAR调节剂例如在WO 01/25181, WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453中公开的那些;  (26) 烟酸结合的铬，如在WO 03/039535中公开的; (27)在WO 03/040114中公开的取代酸衍生物; (28) 灌输HDL 例如LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), 合成三聚ApoA1等; (29) IBAT抑制剂例如BARI143/HMR145A/ HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei)等; (30) Lp-PLA2抑制剂例如SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 677116 (GlaxoSmithkline)等; (31) 影响lipic组合物的其他试剂包括ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amylin), AZD4619 (AstrZeneca);  和
(c) 抗高血压试剂例如(1) 利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯苯磺胺、氢氟甲噻、吲达帕胺和氢氯噻嗪; 髓袢利尿剂，例如布美他尼、依他尼酸、速尿灵、和托拉塞米；钾激发剂(sparing agent)，例如阿米洛利和氨苯蝶啶；和醛固酮拮抗剂，例如安体舒通、epirenone等; (2) β-肾上腺素能神经阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、心得乐、心得安、心得怡、特他洛尔、替利洛尔、和噻吗心安等; (3) 钙通道阻断剂例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、nimodepine、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和戊脉安等; (4) 血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂例如苯那普利；甲巯丙脯酸；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪达普利；losinopril; 莫西普利；喹那普利；奎普利拉；雷米普利；培哚普利；perindropril; quanipril; spirapril; tenocapril; 群里普利, 和佐芬普利等; (5) 中性肽链内切酶抑制剂例如omapatrilat、cadoxatril和ecadotril、fosidotril、sampatrilat、AVE7688、ER4030等; (6) 内皮素拮抗剂例如tezosentan, A308165, 和YM62899等; (7) 血管舒张药，例如肼苯哒嗪、氯压定、米诺地尔和烟醇、烟酸或其盐等; (8) 血管紧张素II受体拮抗剂例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦和EXP-3137, FI6828K, 和RNH6270等; (9) α/β肾上腺素能神经阻断剂例如nipradilol、arotinolol和amosulalol等; (10) α1阻断剂，例如特拉唑嗪、urapidil、哌唑嗪、bunazosin、曲马唑嗪、doxazosin、naftopidil、indoramin、WHIP 164、和XEN010等; (11) α2激动剂例如洛非西定、tiamenidine、莫索尼定、rilmenidine和guanobenz等; (12)  醛固酮抑制剂等; (13) 血管生成素-2-结合剂例如在WO 03/030833中公开的那些; 和
(d)  抗肥胖剂，例如(1) 5HT (血清素) 转运抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、氟苯丙胺、氟伏沙明、舍曲林、和丙米嗪，和在WO 03/00663中公开的那些，以及血清素/去甲肾上腺素再吸收抑制剂例如西布曲明 (MERIDIA/REDUCTIL)和多巴胺吸收抑制剂/Norepenephrine吸收抑制剂例如radafaxine盐酸盐, 353162 (GlaxoSmithkline)等;  (2) NE (去甲肾上腺)转运抑制剂, 例如GW 320659, despiramine, 他舒普仑和氨苯甲异喹; (3) CB1 (大麻素-1 受体) 拮抗剂/反激动剂，例如利莫那班(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer),  E-6776 (Esteve), O1691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Sassari的Univ/Cagliari的Univ), 和在美国专利Nos. 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941, 6,028,084, 和6,509367; 和WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061, WO98/41519, WO98/43635, WO98/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/111039, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/013120, WO 05/000301, WO 05/016286, WO 05/066126和EP-658546等中公开的那些; (4) 饥饿素激动剂/拮抗剂，例如BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), 未酰化饥饿素(TheraTechnologies), 和在WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331等中公开的那些; (5) H3 (组胺H3)拮抗剂/反激动剂，例如噻普酰胺，N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯), clobenpropit, iodophenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), 和A331440, 和在WO 02/15905中公开的那些; 和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz, K. 等人, Pharmazie, 55:349-55 (2000)), 含哌啶组胺H3-受体拮抗剂 (Lazewska, D. 等人, Pharmazie, 56:927-32 (2001), 苯甲酮衍生物和相关化合物 (Sasse, A. 等人, Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), 取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister, S. 等人, Pharmazie, 55:83-6 (2000)), 和proxifan衍生物(Sasse, A. 等人, J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000))和组胺H3抑制剂调节剂，例如在WO 03/024928和WO 03/024929中公开的那些; (6) 黑色素浓缩的激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkine), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361-17 (Saitama Medical School/University of California Irvine)，和在WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611, WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; 和日本专利申请Nos. JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511等中公开的那些; (7) MCH2R (黑色素浓缩的激素2R) 激动剂/拮抗剂; (8) NPY1 (神经肽Y Y1)拮抗剂，例如BMS205749, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 和GI-264879A; 和在美国专利No. 6,001,836; 和WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, 和WO 01/89528中公开的那些; (9) NPY5 (神经肽Y Y5)拮抗剂，例如152,804, S2367 (Shionogi),  E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A,S2367 (Shionogi), JCF-104, 和H409/22; 和在美国专利Nos. 6,140,354, 6,191,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395, 和6,340,683 ; 和EP-01010691, EP-01044970, 和FR252384; 和PCT公开Nos. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; 和Norman 等人, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)中公开的那些;  (10) 瘦素，例如重组人类瘦素(PEG-OB, Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰人类瘦素(Amgen); (11) 瘦素衍生物，例如在专利Nos. 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521,283; 和WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; 和WO 96/23520中公开的那些; (12) 阿片类拮抗剂，例如纳美芬 (Revex ?), 3-甲氧基纳曲酮, 纳洛酮和纳曲酮; 和在WO 00/21509中公开的那些; (13) 食欲肽拮抗剂，例如SB-334867-A (GlaxoSmithkline); 和在WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561, 03/032991, 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791, 04/085403等中公开的那些;  (14) BRS3 (铃蟾肽受体亚型3)激动剂; (15) CCK-A (肠促胰酶肽-A)激动剂, 例如AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164,  SR146131, SR125180, butabindide, 和在US 5,739,106中公开的那些; (16) CNTF (睫状神经营养因子), 例如GI-181771 (Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindide; 和PD170,292, PD 149164 (Pfizer); (17) CNTF衍生物, 例如阿索开(Regeneron); 和在WO 94/09134, WO 98/22128, 和WO 99/43813中公开的那些; (18) GHS (生长激素促分泌素受体)激动剂，例如NN703, 海沙瑞林, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 和L-163,255, 和在美国专利No. 6358951, 美国专利申请Nos. 2002/049196和2002/022637; 和WO 01/56592, 和WO 02/32888中公开的那些; (19) 5HT2c (血清胺受体2c)激动剂，例如APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY161503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348; 和在美国专利No. 3,914,250; 和PCT公开01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849等中公开的那些; (20) Mc3r (黑皮质素3受体)激动剂; (21) Mc4r (黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech)和在PCT公开WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107,  02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544,  02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453,  04/048345, 04/050610, 04/075823,  04/083208, 04/089951, 05/000339, 和EP 1460069, 和US 2005049269, 和JP2005042839等中公开的那些;  (22) 一元胺再吸收抑制剂，例如sibutratmine (Meridia ?/Reductil?)和其盐，和美国专利Nos. 4,746,680, 4,806,570, 和5,436,272, 和美国专利公开No. 2002/0006964, 和WO 01/27068, 和WO 01/62341中公开的那些化合物; (23) 血清素再吸收抑制剂，例如右芬氟拉明、氟西汀、和在美国专利No. 6,365,633, 和WO 01/27060, 和WO 01/162341中的那些; (24) GLP-1 (胰高血糖素样肽1)激动剂; (25) Topiramate (Topimax?); (26) 植物药化合物57 (CP 644,673); (27) ACC2 (乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制剂; (28) β3 (β肾上腺素能受体3)激动剂，例如rafebergron/AD9677/TAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals) GW 427353 (solabegron盐酸盐), Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly),  KT07924 (Kissei), SR 59119A, 和在美国专利Nos. 5,705,515, US 5,451,677; 和WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526 WO98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881, WO 04/108674等中公开的那些; (29) DGAT1 (二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂; (30) DGAT2 (二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂; (31) FAS (脂肪酸合酶)抑制剂, 例如Cerulenin和C75; (32) PDE (磷酸二酯酶) 抑制剂, 例如茶碱、己酮可可碱、敏喘宁、西地那非、氨力农、甲氰吡酮、西洛酰胺、咯利普兰、和西洛司特，以及在WO 03/037432, WO 03/037899中描述的那些; (33) 甲状腺激素β激动剂, 例如KB-2611 (KaroBioBMS), 和在WO 02/15845; 和日本专利申请No. JP 2000256190中公开的那些; (34) UCP-1 (解偶联蛋白1), 2, 或3活化剂，例如植烷酸, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB), 和视黄酸; 和在WO 99/00123公开的那些; (35) 酰基雌激素，例如在del Mar-Grasa, M. 等人, Obesity Research, 9:202-9 (2001)中公开的油酰雌激素酮; (36) 糖皮质激素受体拮抗剂，例如CP472555 (Pfizer), KB 3305, 和在WO 04/000869, WO 04/075864等中公开的那些;  (37) 11β HSD-1 (11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂, 例如LY-2523199, BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1,2,4-三唑, 3-(1-金刚烷基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑, 3-金刚烷基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-十氢-1,2,4-三唑并[4,3-a][11]轮烯, 和在WO 01/90091, 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/011410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351, 04/089415, 04/037251等中公开的那些化合物; (38) SCD-1 (硬脂酰-CoA 去饱和酶-1)抑制剂; (39) 二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，例如异亮氨酸thiazolidide、缬氨酸pyrrolidide、西他列汀(Januvia)、omarigliptin、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptin), P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021, SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201, CR 14023, PHX 1004, PHX 1149, PT-630, SK-0403; 和在WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271, WO 03/000180, WO 03/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292, 和EP 1 258 476中公开的化合物; (40) 脂肪酶抑制剂，例如四氢利泼斯汀(奥利司他/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339, RHC80267, 利普斯他汀, 茶皂素, 和二乙基umbelliferyl磷酸酯, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 缬氨内酯, esteracin, 厄比内酯A, 厄比内酯B, 和RHC 80267, 和在WO 01/77094, WO 04/111004, 和美国专利Nos. 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391,571, 5,602,151, 4,405,644, 4,189,438, 和4,242,453等中公开的那些; (41) 脂肪酸转运抑制剂; (42) 二羧酸转运抑制剂; (43) 葡萄糖转运抑制剂; 和(44) 磷酸盐转运抑制剂; (45) 厌食二环化合物例如1426 (Aventis)和1954 (Aventis), 和在WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747, 和WO 03/015769中公开的化合物; (46) 肽YY和PYY激动剂例如PYY336 (Nastech/Merck), AC162352 (IC Innovations/Curis/Amylin), TM30335/TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisphere Tehcnologies), 聚乙二醇化肽YY3-36, 在WO 03/026591, 04/089279等中公开的那些; (47) 脂质代谢调节剂例如山楂酸, 高根二醇, 乌索酸熊果醇, 桦木酸, 桦木脑等和在WO 03/011267中公开的化合物; (48) 转录因子调节剂例如在WO 03/026576中公开的那些; (49) Mc5r (黑皮质素5受体)调节剂，例如在WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041等中公开的那些; (50) 脑衍生的亲神经因素(BDNF), (51) Mc1r (黑皮质素1受体调节剂例如LK-184 (Proctor & Gamble)等; (52) 5HT6拮抗剂例如BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche)等; (53) 脂肪酸转运蛋白4 (FATP4); (54) 乙酰基-CoA羧酶(ACC)抑制剂例如CP640186, CP610431, CP640188 (Pfizer); (55) C-端生长激素片段例如AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)等; (56) 胃泌酸调节剂; (57) 神经肽FF受体拮抗剂例如在WO 04/083218等中公开的那些; (58) 糊精激动剂例如Symlin/普兰林肽/AC137 (Amylin); (59) Hoodia和亚罗汉提取物; (60) BVT74713和其他肠脂质厌食剂; (61) 多巴胺激动剂例如丁氨苯丙酮 (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) 唑尼沙胺(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等; 和
(e) 适合用于与本发明化合物组合的厌食剂包括但不限于阿米雷司、amphechloral、苯丙胺、苄非他明、氯苯丁氨、氯苄苯丙胺、氯福雷司、氯氨雷司、邻氯苯丁胺、环己异丙甲胺、右芬氟拉明、右旋安非他命、二乙胺苯丙酮、diphemethoxidine、N-乙基苯丙胺、芬布酯、氟苯丙胺、菲尼雷司、芬普雷司、福多雷司、氟氨雷司、糠基甲基苯丙胺、左苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、甲基苯丙胺、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯二甲吗啉、芬麦特拉辛、苯丁胺、苯基丙醇胺、匹西雷司和西布曲明; 和其药学上可接受的盐。特别合适类型的厌食剂为卤化苯丙胺衍生物，包括氯苯丁胺、氯福雷司、邻氯苯丁胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、匹西雷司和西布曲明；和其药学上可接受的盐。与本发明化合物组合使用的特定卤化苯丙胺衍生物包括：氟苯丙胺和右芬氟拉明，和其药学上可接受的盐。
与本发明化合物组合使用的特定化合物包括：辛伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、罗素伐他汀、西他列汀、omarigliptin、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、托吡酯、纳曲酮、bupriopion、苯丁胺、洛沙坦、洛沙坦和氢氯噻嗪、坎格列嗪、达格列净、ipraglifozin和ertugliflozin。
上述组合包括本发明化合物不仅与一种其他活性化合物还与两种或更多种其他活性化合物的组合。非限定性实例包括化合物与两种或更多种活性化合物的组合，所述活性化合物选自双胍类、磺脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、DPP-4抑制剂、抗糖尿病化合物、抗肥胖化合物和抗高血压药。
本发明还提供用于治疗或预防G-蛋白偶联受体(GPR40)介导的疾病的方法，该方法包括对需要此类治疗或具有形成GPR40介导的疾病危险的患者给予一定量的GPR40激动剂和一定量的一种或多种活性成分，从而它们一起提供有效缓解。
在本发明的其他方面，提供了包含GPR40激动剂和一种或多种活性成分以及和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
因此，根据本发明的另一方面，提供了GPR40激动剂和一种或多种活性成分用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防GPR40介导的疾病。在本发明的其他或替代方面，因此提供了包含GPR40激动剂和一种或多种活性成分作为同时、分别或相继用于治疗或预防GPR40介导的疾病的组合制品的产品。此类组合制品可以例如为双包形式。
理解为对于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化、和其相关疾病，本发明化合物可以用于与另一有效治疗该障碍的药物试剂一起使用。
本发明还提供用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化、和其相关障碍的方法，该方法包括对需要此类治疗的患者给予一定量的本发明化合物和一定量的有效治疗该障碍的另一药物试剂，从而它们一起提供有效缓解。
本发明还提供用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合症、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化、和其相关障碍的方法，该方法包括对需要此类治疗的患者给予一定量的本发明化合物和一定量的用于治疗该特定病症的另一药物试剂，从而它们一起提供有效缓解。
术语“治疗有效量”是指由研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的引起组织、系统、动物或人类的生物或医学反应（其包括减轻待治疗的障碍的病症）的结构式I的化合物的量。本发明治疗的新型方法针对本领域那些技术人员已知的障碍。术语“哺乳动物”包括人类和宠物例如狗和猫。
可以改变式I化合物与第二活性成分的重量比并取决于各成分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与DPIV抑制剂组合时，式I化合物与DPIV抑制剂的重量比通常为与约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。式I化合物与其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应该使用各活性成分的有效剂量。
本发明的化合物的合成方法：
以下反应方案和实施例示例可以用于合成本发明中所述的结构式I的化合物的合成的方法。提供这些反应方案和实施例以示例本发明并且不理解为以任何方式限制本发明。全部取代基如上文定义，除非另外表明。基于有机合成文献中已知的合成转变的一些策略可以用于制备结构式I的化合物。通过所附权利要求限定本发明范围。
本发明化合物可以根据以下实施例的程序使用合适的材料制备。然而，实施例中示例的化合物理解为形成如本发明理解的唯一类别。实施例进一步示例制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解保护基的已知变体以及以下制备程序的条件和方法可以用于制备这些化合物。理解为在化学试剂例如硼酸或硼酸酯为不是商购的任何情况下，此类化学试剂可以容易地按照文献中所述的多种方法之一制备。全部温度都为摄氏度，除非另外指明。质谱(MS)通过电喷雾离子质谱(ESMS)或通过大气压化学电离质谱(APCI)测量。
缩写列表
Ac为乙酰基; AcCN为乙腈; AcO为乙酰氧基; Alk为烷基; anh.为无水; APCI为大气压化学电离; aq或aq.为含水; Ar为芳基; atm为大气压; Boc为叔丁氧基羰基; Bn-O为苯基-CH2-O或苄氧基; Br为宽峰; BrettPhos环钯配合物预催化剂为Brettphos Pd G1预催化剂(Aldrich); n-BuLi为正丁基锂; Bu3P为三丁基膦; t-BuOK为叔丁氧钾; C-C是指碳-碳键交联反应; C-N是指碳-氮键交叉偶联反应;℃为摄氏度; Cataxium预催化剂或Cataxium Pd precat或预催化剂为cataCXium A Pd G3 (Aldrich); Cbz为苄氧基羰基; CH2Cl2为二氯甲烷; conc或conc.为浓缩的; CV为柱体积; d为双峰; DAST为(二乙基氨基)三氟化硫; DIBAL-H为二异丁基氢化铝; DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯; DCM为二氯甲烷; DEA为二乙胺; DIPEA为N,N-二异丙基乙胺; DIPA为二异丙胺; DMAP为4-二甲基氨基吡啶; DMF为N,N-二甲基甲酰胺; DMS为二甲硫醚; DMSO为二甲亚砜; dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁; ESI为电喷雾电离; EA或EtOAc为乙酸乙酯; Et为乙基; Et2O 为二乙醚; EtMgBr为乙基溴化镁; EtOH为乙醇; g为一克或多克; h或hr或hrs为一或多小时; hex为己烷; HPLC为高压液相色谱; HOAc或AcOH为乙酸; kg为一或多千克; IPA为异丙醇; KOH为氢氧化钾; KOAc为乙酸钾; KotBu为叔丁醇钾; L为升; LAH为氢化铝锂; LC-M为摩尔; MS为液相色谱-质谱分析仪; LDA为二异丙基氨基锂; LiOH为氢氧化锂; m为多峰; Me为甲基; MeO为甲氧基; m-CPBA, MCPBA, 或mCPBA为间氯过氧苯甲酸; ml或mL为微升; min或mins为一或多分钟; mol为一或多摩尔; mmol为一或多毫摩尔; mg为一或多毫克; MeMgBr为甲基溴化镁; MeOH为甲基醇或甲醇; MgSO4为硫酸镁; MPLC为中压夜色色谱; MS为质谱分析仪; MsCl或Ms-Cl为甲磺酰氯; MeCN为乙腈; MeI为碘甲烷; MsCl为甲磺酰氯; MTBE为甲基叔丁基醚; N为标称; Na(AcO)3BH为三乙酰氧基硼氢化钠; NaHMDS为六甲基二硅烷基氨基钠;; NaOH为氢氧化钠; Na2SO4为硫酸钠; NH4Oac为乙酸铵; NBS为N-溴代琥珀酰胺; NEt3为三乙胺; NIS为N-碘代琥珀酰胺; NMO为4-甲基吗啉N-氧化物; NMP为1-甲基-2-吡咯烷酮; NMR为核磁共振波谱仪; o.n.或ON为过夜; paraform为多聚甲醛; PE为石油醚; PG为保护基; i-PrOH 为异丙醇; P(Cy)3为三环己基膦; Pd2(dba)3为三 (二苄叉基丙酮)-二钯(0); Pd(OAc) 2为乙酸钯;  Pd[P(t-Bu)3]2为双(三叔丁基膦)钯(0); Pd(dppf)Cl2为[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II); PdCl2 (dppf) 2CH2Cl2为[1,1′-双(二苯基膦基)- 二茂铁] 二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物 (Aldrich); Pd(PPh3)4为tetrakis或四(三苯基膦)钯(0); PPh3为三苯基膦; Pd(t-Bu2P) 2FerrCl2为双叔丁基膦基二茂铁二氯化钯 (II); PMB为对甲氧基苄基; PMBCl为对甲氧基苄基氯; precat为预催化剂; prep为制备型; prep. TLC或prep-TLC, 或prep TCL为制备型薄层层析法; rbf或RBF为圆底烧瓶; RCM为闭环复分解反应; rt 或r.t. 或RT为室温; RuCl[(R,R)-TSDPEN](均三甲苯)为[N-[(1R,2R)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺根合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-钌; Ru-Josiphos为使用 (Me-烯丙基)2Ru(COD) (Aldrich)和Josiphos SL-J502-2 (Aldrich)形成的; Rf保留因子; s为单峰; sat或sat.为饱和; SEM为三甲基甲硅烷基乙氧基甲基, SEMCl为三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯; SFC为超临界流体色谱法; S-Phos为2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯; S-Phos(Pd)为氯 (2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II) [CAS-No. 1028206-58-7]; S-Phos预催化剂为S-Phos Pd G2预催化剂 - Aldrich; S-Phos第二代预催化剂为氯(2-?二环己基-膦基-?2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯-(II), SPhos-Pd-G2) [CAS-No. 1375325-64-6];; t为三峰; TBAF为四丁基氟化铵; TBSCl为叔丁基二甲基甲硅烷基氯; TBTU为N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐; TEA为三乙胺; Tf为三氟甲磺酰基; THF为四氢呋喃; Ti(OiPr)4为异丙醇钛; TFA为三氟乙酸; TLC为薄层层析法; Trixiephos为外消旋-2-二异丁基膦基-1,1’-联萘; TosCl和TsCl为对甲苯磺酰氯; pTSA, pTsOH和TsOH为对甲苯磺酸, Ts2O为对甲苯磺酸酐或对位甲苯磺酸酐; 和xphos为2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
在下文的方案、中间体和实施例中示例用于制备本发明化合物的几种方法。起始原料为商购或通过文献中的已知程序或所示例的制备。本发明进一步提供用于制备如上定义的结构式I的化合物的方法。在一些情况下，进行上文反应方案的顺序可以变化以帮助该反应或避免不希望的反应产物。仅出于示例目的提供以下方案和实施例而并非理解为对公开的本发明的限制。全部温度都为摄氏度，除非另外指明。
方案1
如方案1中概述的，溴代苯乙烯衍生物1在交叉偶联条件下与硼酸衍生物反应以提供取代苯乙烯2。醛或酯3还原成羟基甲基苯酚4，其通过杂-Diels Alder反应与苯乙烯2反应以提供色满衍生物5。5与丙烯酸酯在Heck偶联条件下的反应然后双键还原或5与溴化锌试剂6在Negishi反应条件下的反应获得酯7。酯在7中的水解提供化合物8。
方案2
在方案2中示例制备式I化合物的替代方法。3-氯-苯甲醛和5-溴-2-羟基-苯乙酮在Borax存在下的反应产生色满9。然后在酸存在下采用乙二醇将9中的酮保护成缩酮以提供10。10与锌试剂6的反应提供酯11。硼酸酯12与氯化物11在钯催化剂存在下的C-C偶联提供联芳烃 衍生物 13。13中的酯和缩酮在水性条件下的水解提供化合物14。
方案3
在方案3中概述制备式I化合物的另一方法。羟基-苯乙酮 15与Meldrum酸16反应以提供17。然后将Grignard试剂加成至17中的双键以提供18，其在吡啶存在下水解以提供羟基-苯基丙酸19。在酸性甲醇中的酯化提供酯20。20与多聚甲醛的反应提供羟基-醛衍生物21，其还原成羟基甲基苯酚22。22与苯乙烯衍生物23在氧基-Diels Alder热条件下的反应提供色满24。酯在24中的水解提供化合物25。
方案4
最后，在方案4中概述制备式I化合物的第四种方法。羟基-苯并呋喃乙酸 26与硼酸27和甲醛反应以提供硼酸酯28。28与溴代苯乙烯 29的加热提供色满30。30与芳基硼酸衍生物在钯催化剂存在下的C-C偶联提供酯31，其水解以提供化合物32。
中间体1
6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满
步骤A：2,6-二甲基-3'-乙烯基-1,1'-联苯.
向(2,6-二甲基苯基)硼酸(1.97 g, 13.1 mmol), 3-溴代苯乙烯(2 g, 10.9 mmol), 和四(三苯基膦)钯(0) (379 mg, 0.328 mmol)的氮气吹扫的甲苯(25 mL)溶液中添加K2CO3溶液(2 N在水中, 10.9 mL, 21.9 mmol)。在加热块上将所得混合物加热至100℃。在12 h之后，将该反应冷却至室温，然后倾倒入NH4Cl (sat, aq, 50 mL)中并用EA (2 x 50 mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。通过HPLC (ISCO 0至50% EA/Hex)纯化所得残余物成产物。
步骤B：4-溴-2-(羟基甲基)苯酚
向4-溴代水杨醛(5.00 g, 24.9 mmol)的冷却(0℃)乙醇(50 mL)溶液中一次性添加NaBH4 (941 mg, 24.9 mmol)。在2 h之后，采用1 N HCl (50 mL)淬灭该混合物并倾倒入分液漏斗中。该混合物在盐水(100 mL)和EtOAc (2 x 100 mL)之间分配。干燥 (MgSO4)合并的有机层，浓缩，通过HPLC (ISCO, 0至50% EA/Hex)纯化以提供产物。
中步骤C：6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满.
合并2,6-二甲基-3'-乙烯基-1,1'-联苯 (1.00 g, 4.80 mmol)和4-溴-2-(羟基甲基)苯酚(200 mg, 0.985 mmol)，然后在密封管中在加热块上净加热(heated neat)至200℃。在2 h之后，将该混合物冷却至室温以提供塑料样半固体(苯乙烯已经大部分聚合)。然后将含产物的聚合物溶解在DCM (2 mL)中并用己烷 (50 mL)稀释。过滤不溶性聚苯乙烯并真空除去挥发物。通过HPLC (ISCO, 0至20% EA/Hex)纯化所得残余物以提供产物。
中间体2
(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯
如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21(11) 3390, 2011中的程序所述进行外消旋3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯的制备。通过SFC (OJ-H柱, 6% IPA/CO2)进行对映异构体的分离以提供(R) (较快峰)和(S) (较慢峰)对映异构体。
(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸(构型的证据)
在小瓶中向(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯 (较慢峰OJ柱, 250 mg, 1.145 mmol)在THF/H2O/MeOH中的溶液中添加LiOH (274 mg, 11.45 mmol)。在加热块上将该混合物加热至50℃。在12 h之后，将该反应倾倒入1 N HCl (25 mL)中并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC(ISCO 40g, 0至50% MeOH/DCM)纯化所得残余物以提供产物。
中间体3
步骤A：3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)己-4-炔酸.
向乙腈(305 ml)和3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯 (2.00 g, 9.16 mmol), 氯化镁(1.31 g, 13.8 mmol), 和多聚甲醛(1.38 g, 45.8 mmol)的溶液中添加TEA (4.79 mL, 34.4 mmol)。将所得浆液加热至回流。在3 h之后，将该均匀黄色溶液冷却至室温并倾倒入5% HCl (200 mL)中。然后用乙酸乙酯 (2 x 250 mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 120g, 0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤B：3-(4-羟基-3-(羟基甲基)苯基)己-4-炔酸甲酯.
3-(3-甲酰基-4-羟基苯基己-4-炔酸甲酯 (1.175g, 4.77 mmol)的冷却(0℃)乙醇(24 mL)溶液中一次性添加硼氢化钠(0.181 g, 4.77 mmol)。在30分钟之后，在0℃下通过逐滴添加1N HCl (20 mL)淬灭该反应。然后，将该混合物倾倒入饱和氯化铵(50 mL)中并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 80 g, 0至80% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
中间体 4
(S)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯
根据ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 726-730中公开的程序制备标题化合物。通过SFC (OD柱, 8% (2:1 IPA/MeCN)/CO2)进行对映异构体的分离以提供 (S) (较快峰)和(R) (较慢峰)对映异构体。
中间体5和6
(2R,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲基酯和(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体A：向(S)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯 (23.6 g, 101 mmol)在DMF (200 mL)中的溶液中添加TBSCl (15.9 g, 106 mmol)，然后添加咪唑 (13.7 g, 201 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1 h，然后用饱和盐水溶液稀释并用己烷 (2 x 200 mL)萃取。经MgSO4干燥干燥合并的有机层，过滤并浓缩以提供该标题化合物，其在下一步骤中直接使用。
步骤B：将(S)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯 (2 g, 6.0 mmol)在THF (30 mL)中的溶液冷却至-78℃。然后，添加LDA (4.5 mL, 9 mmol, 2.0 M)。在30分钟之后，将MeI (0.9 mL, 15 mmol)逐滴添加至该反应混合物。然后，将该反应温热至室温并倾倒入饱和Na2S2O3水溶液(50 mL)中。用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以提供油。使用ISCO 120 g筒(0-30% EtOAc:己烷)纯化油以提供(2R,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-(3-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯的(1:2)混合物。
步骤C：将(2R,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (7.8 g, 22.2 mmol)的(1:2)混合物在THF (80 mL)中的溶液冷却至0℃。然后，添加KOtBu溶液(44 mL, 44.6 mmol, 1.0M 在THF中)以进行差向异构作用。在20分钟之后，用1N HCl (200 mL)淬灭该反应，并用EtOAc (250 mL)萃取所得水层。除去有机层，干燥，过滤并浓缩以提供油。用THF (40 mL)稀释所得粗油并用TBAF (33 mL, 33 mmol, 1.0 M THF)处理并在室温下搅拌直到反应完成。然后，用盐水稀释该反应并用EtOAc (200 mL)萃取。除去有机层，干燥，过滤并浓缩以提供粗油。在ISCO 330 g筒(0-40% EtOAc：己烷)上纯化粗油以提供(2R,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯的3:1混合物。
步骤D：通过SFC  (IC, 50x250mm, 10% IPA/ CO2, 200mL/min, 35℃, 100 bar, 220nm, 100mg/mL在15:1 IPA:DCM中)进行(2R,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯的3:1混合物中非对映异构体的分离以提供中间体5和中间体6。
方案5
方案5提供获得中间体5的替代路径。环丙基β-酮酯为甲基化的然后获得甲苯磺酸乙烯酯。与间苄氧基苯基硼酸的Suzuki交叉偶联提供“Z”烯酸酯。双键的不对称还原之后通过氢化脱苄基化。
获得中间体5的替代路径
步骤1：3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯
将NaH(0.563 g, 60% 在矿物油中)在THF (20 mL)中的浆液冷却至10℃，然后在室温下经30 min逐份添加3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2 g)。然后，在室温下经5 min 添加MeI (0.88 mL)并在室温下搅拌过夜。将该反应反淬灭至半饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)和EtOAc (100 mL)中。分离水层并用50 mL EtOAc萃取一次。用水和盐水洗涤合并的有机层，浓缩以提供标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：(Z)-3-环丙基-2-甲基-3-(甲苯磺酰氧基)丙烯酸甲酯
向3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯 (5 g)在MTBE (50 mL)中的溶液中添加NaHMDS在己烷 (41 mL)中的1M溶液，保持内部温度为18-23 oC。在室温下搅拌该反应30 min。然后，将甲苯磺酸酐(10g)在MTBE (200 mL)中制浆，然后添加反应混合物至甲苯磺酸酐浆液中，同时保持内部温度为19 oC至24℃。在30 min之后，添加另外的甲苯磺酸酐 (3.3 g, 0.3 eq)，将该反应搅拌x次。在完成之后，将水(500 mL)和EtOAc (400 mL)添加至该反应混合物中。分离水层并用EtOAc.(100 mL)萃取一次。用水(200 mL)和盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，然后浓缩以提供粗产物，其从MTBE/庚烷(1:1, 50 mL)重结晶以提供标题化合物。
步骤3：(Z)- 3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸甲酯
将(Z)- 3-环丙基-2-甲基-3-(甲苯磺酰氧基)丙烯酸甲酯 (1.03 g)溶解在MeCN (10mL)中，然后添加磷酸钾水溶液(1 M, 10 mL)，然后添加(3-(苄氧基)苯基)硼酸(1 g)。用氮气流将所得浆液脱气30 min，然后添加Cataxium预催化剂(100 mg)并将该反应加热至35 oC持续14 h。然后通过CeliteTM过滤该浆液，并用EtOAc (20 mL)洗涤CeliteTM，然后将EtOAc (40 mL)和水(50 mL)添加至滤液中。分离水层，用EtOAc (20 mL)萃取一次。用水(50 mL)和盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，然后浓缩以提供粗产物，其通过ISCO 硅胶柱 (40 g, 用0-30% 己烷/EtOA稀释)纯化以提供标题产物。
步骤4：(2S,3R)- 3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯
将双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌 (II) (1.0 g) 和Josiphos (1.86 g)添加至DCM (12 mL)并在室温下搅拌20 min。然后，缓慢添加四氟硼酸-二乙醚络合物(1.0 g)并在室温下搅拌20 min。用DCM (100 mL)稀释该反应混合物并添加至用MeOH漂洗的催化剂弹(catalyst bomb)。然后，添加(Z)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸甲酯 (2.57 g, 7.97 mmol)至具有MeOH(200 mL)的催化剂弹中并搅拌至溶解。将该催化剂弹用氢气加压至500 psi，然后加热至80 oC并振荡20 h。然后，冷却该反应，通过CeliteTM 过滤并用MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供粗产物。
步骤5：(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
装填(2S,3S)- 3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (4.81 g, 13 mmol)和甲醇 (67 ml)至25 ml玻璃振动器容器中，然后添加8% Pd-2% Pt/C – (1.5 g, 35 wt % 载量, 50 w/w, Johnson Matthey lot# F27N23)。然后，用氮气吹扫该容器并真空处理三次，装填50 psig的氢气。将该反应加热至25 oC持续6 h，然后通过CeliteTM过滤，其用MeOH (50 mL)洗涤。将滤液浓缩以提供标题化合物。
中间体7
(S)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯
以与中间体6相同的方式从合适的起始原料开始制备(S)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯。
中间体8
(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯  以与中间体6相同的方式从合适的起始原料开始制备标题化合物。
中间体9
(2S,3R)- 3-(4-(乙酰氧基甲基)-3-羟基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯
在0 oC下将吡啶 (4.0 ml, 49.5 mmol)逐滴添加至(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基-丙酸甲酯 (10.94 g, 41.4 mmol)在CH2Cl2 (200 ml)中的搅拌的冷却的(0℃)混合物中。然后，将乙酰氯(2.94 ml, 41.4 mmol)在CH2Cl2 (7 mL)中的溶液逐滴添加至该反应混合物中，并将该反应在0℃下搅拌10 min。然后，该反应在DCM 和饱和NH4Cl之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC (ISCO 220 g; 在28% EtOAc/己烷洗脱的产物)采用梯度洗脱0-100% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
方案6
可以如方案6中所示制备苯乙烯中间体。在步骤1中，使用Suzuki交叉偶联条件方法A, B或C将溴化物转化成芳基。然后通过步骤2中的Wittig反应将醛转化成乙烯基。
中间体10
5'-氟-2'-甲氧基-6-乙烯基-3,4'-联吡啶
步骤1：方法A：5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛
向装填5-溴代吡啶-2-甲醛 (1.2 g, 6.45 mmol), Pd(PPh3)4 (0.373 g, 0.323 mmol), 和(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(1.645 g, 9.68 mmol)的微波小瓶中添加1,4-二氧杂环己烷 (12 ml)。排空所得混合物并装填N2 (3 x)。将3 M K2CO3水溶液 (4.30 ml, 12.90 mmol)添加至反应混合物中，排空该反应并装填N2 (3 x)，然后密封并加热至100℃持续2 h。然后，将该反应冷却至环境温度并在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。分离水层并用EtOAc反萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g; 在15% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-30% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤1：方法B：2-氟-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲醛
向装配搅拌棒的微波小瓶中装填4-溴-2-氟-苯甲醛 (0.426 g, 2.1 mmol), 5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.4307 g, 2.52 mmol), 和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.147 g, 0.210 mmol)。排空该反应并装填N2 (3 x)。然后，添加乙腈(10.50 ml)，然后添加1 M 碳酸钠水溶液(5.25 ml, 5.25 mmol)，其用N2吹扫5 min。排空该反应并装填N2 (3 s)，然后密封，加热至65℃持续17 h。然后，该反应在EtOAc和水之间分配。分离该有机层并用盐水洗涤，经MgSO2干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g; 在14% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-30% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤1：方法C：5'-氟-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-6-甲醛
向含有5-溴代吡啶-2-甲醛 (1.5 g, 8.06 mmol), (5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.68 g, 9.83 mmol), 和S-Phos第二代预催化剂(0.291 g, 0.403 mmol)的混合物的微波小瓶（其已经排空并填充N2 (3 x)）中，添加N2-吹扫的THF(40.3 mL)/ 3M磷酸三钾水溶液(8.06 mL, 24.19 mmol)的混合物。排空反应容器并填充N2 (3 x)，然后在加热块中加热至80℃持续2 h。然后，将该反应冷却之环境温度并在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 80 g; 在24% EtOAc/己烷洗脱的产物)采用梯度洗脱0-50% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物以提供标题化合物。
步骤2：5'-氟-2'-甲氧基-6-乙烯基-3,4'-联吡啶
向甲基三苯基溴化鏻(2.214 g, 6.20 mmol)在THF (20 mL)中在0℃下在/N2中的冷却混合物中逐滴添加叔丁醇钾在THF (6.20 ml, 6.20 mmol)中的1 M溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30 min，然后逐滴添加5'-氟-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-6-甲醛 (1.1072 g, 4.77 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。除去冰浴，并将该反应混合物温热至室温并搅拌10分钟。然后，该反应混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。分离水层并用EtOAc反萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g; 在20% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
方案7
可以如方案7中所示制备乙烯基吡啶中间体。在路径1中，2-氯-3-溴代吡啶与芳基硼酸的位点选择性Suzuki 交叉偶联提供联芳烃中间体。然后，该氯吡啶的Suzuki乙烯基化提供乙烯基吡啶。在路径2中，2,5-二氯吡啶的乙烯基化继续与芳基硼酸的Suzuki交叉偶联以提供乙烯基吡啶中间体。最后，在路径3中，在吡啶环“2”位处的芳基化，然后在“5”位的乙烯基化以提供位置异构乙烯基吡啶。
中间体11
3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶
方法D：2-氯-3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶
将Pd(t-Bu2P)2FerrCl2 (0.050 g, 0.073 mmol)添加至3-溴-6-氯-5-氟-2-甲基吡啶 (0.329 g, 1.466 mmol), (2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(0.249 g, 1.466 mmol)和K2CO3 (0.810 g, 5.86 mmol)在THF (7.5 ml)中的搅拌的脱气的混合物中。密封该反应并在室温下搅拌14 h。然后，将水添加至该反应并用EtOAc (2 x)萃取该反应物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过MPLC (ISCO 40 g, 在16% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
方法E：3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶
向装配搅拌棒的微波小瓶中装填2-氯-3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶 (0.2289 g, 0.849 mmol), 乙烯基氟硼酸钾 (0.119 g, 0.891 mmol), 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.035 g, 0.042 mmol), 1-丙醇 (4.24 ml), 和TEA (0.118 ml, 0.849 mmol)。用N2吹扫该反应混合物5 min，然后密封该小瓶，并在加热块中将该反应加热至100℃持续5 h。然后，该反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g, 在14% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得产物以提供标题化合物。
方案8
方案8提供用于制备乙烯基吡啶中间体的两个另外的合成路径(路径1和路径2)。甲酸至甲醇的还原，然后在溴位置的交叉偶联以提供联芳烃中间体。甲醇的氧化然后提供醛。醛的Wittig烯化作用提供乙烯基吡啶。
中间体12
3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶
步骤1：(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇
在0℃下在N2下向5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸 (2.02 g, 9.18 mmol)在THF (20 ml)中的溶液中逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(23 ml, 23.00 mmol)。使该反应温热至环境温度并搅拌20 h。然后，用MeOH淬灭该反应并将该混合物加热至80℃持续1 h。该反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物预吸收在具有MeOH用于固相负载的CeliteTM上并通过MPLC (ISCO 40 g, 在47% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-100% EtOAc/己烷纯化以提供标题化合物。
步骤2：(3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
使用中间体10 步骤1 方法A的程序，(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇 (0.8288 g, 4.02 mmol) 与(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(1.013 g, 5.96 mmol)偶联以提供标题化合物。
步骤3：3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛
向(3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇 (0.6413 g, 2.55 mmol)在DCM (17 ml)中的溶液中一次性添加Dess-Martin高碘烷(2.165 g, 5.11 mmol)。在2 h之后，用Et2O稀释该反应，并用5% Na2SO3/饱和NaHCO3 (1:1)淬灭。分离各层并用Et2O (2 x)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g,在33% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-100% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤4：3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶
使用中间体10  步骤2的程序，从3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛起始制备3-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶。
中间体13
步骤1：5-氯-6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯
向微波小瓶中装填6-溴-5-氯吡啶-2-甲酸甲酯 (0.674 g, 2.69 mmol), 2-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.5 g, 2.25 mmol, 根据ACS Medicinal Chemistry Letters, 3(9), 726-730, 2012中的程序制备),  和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯 (0.147 g, 0.225 mmol)。排空该反应并填充N2 (3 x)。然后，添加NMP (16 ml)并用N2吹扫该反应5 min。随后，添加1 M的磷酸三钾水溶液(4.50 ml, 4.50 mmol)，并密封该反应并在85℃下加热2 h。然后，该反应在Et2O和水之间分配。分离水相并用Et2O (2 x)反萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g, 在10% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得粗产物以提供标题化合物。
步骤2：5-氯-6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-甲醛
在-78℃下向5-氯-6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯 (0.508 g, 1.912 mmol)在CH2Cl2 (10 ml)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H在CH2Cl2中的1M 溶液(1.912 ml, 1.912 mmol)。在5 min之后，添加DIBAL-H溶液(1.0 mL)。然后用MeOH (2.5 mL)淬灭该反应，然后添加25%酒石酸钠钾水溶液(7.5 mL)。然后，除去冷浴并用冰/水浴替换。将该反应在0℃下搅拌1 h，然后通过CeliteTM过滤并用EtOAc洗涤CeliteTM垫。滤液在EtOAc和盐水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g, 在16% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-60% EtOAc/己烷纯化所得粗产物以提供标题化合物。
步骤3：6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲醛
使用方案6, 步骤1, 方法C中所述程序，5-氯-6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-甲醛 (0.1371 g, 0.582 mmol)与(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(0.148 g, 0.872 mmol)偶联以提供标题化合物。
步骤4：2-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-乙烯基吡啶  
使用方案6, 步骤2中所述的程序，从6-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛起始制备2-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-乙烯基吡啶。
方案9
方案9提供用于制备3-羟基l-2-乙烯基吡啶的一般合成程序，例如中间体14。起始二醇的双保护，然后金属卤化物交换，然后与醛反应以提供仲醇。醇的甲基化然后脱保护。选择性氧化所得二醇以提供羟基醛。该中间体的Wittig烯化提供3-羟基l-2-乙烯基吡啶。
中间体14
2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-乙烯基吡啶-3-醇
步骤1：2-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶
在0℃下分几份向2-溴-6-(羟基甲基)吡啶-3-醇(0.97 g, 4.75 mmol)在THF (24 ml)中的溶液中添加NaH (0.666 g, 16.64 mmol)。在气体停止逸出之后，在N2下逐滴添加SEM-Cl (1.855 ml, 10.46 mmol)。然后，除去冰浴并在环境温度下搅拌该反应19 h。然后，采用缓慢添加冰冷水淬灭该反应。用EtOAc (2 x)萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 80 g, 在10% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-30% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤2：2,2-二甲基-1-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇
在-78℃下在N2下向2-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2 (三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶 (1.0489 g, 2.258 mmol，在使用前与甲苯共沸)在THF (15 ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷 (1.355 ml, 3.39 mmol)。在1 h之后，添加三甲基乙醛(0.556 ml, 4.97 mmol)，并将该反应温热至0℃。在25 min之后，将该反应温热至环境温度并搅拌30 min，然后冷却至0℃并通过缓慢添加饱和NH4Cl淬灭。采用EtOAc (2 x)淬灭该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g; 在20% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶
向2,2-二甲基-1-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇(0.89 g, 1.90 mmol)在DMF (9 mL)中的溶液中添加NaH (0.114 g, 2.85 mmol)，然后在N2下在环境温度下添加碘甲烷(0.166 mL, 2.66 mmol)。在环境温度下搅拌该反应14 h，然后通过缓慢添加水淬灭。采用EtOAc淬灭该反应混合物。用盐水洗涤该有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以提供标题化合物。LC/MS (m/z)：486.8 (M+H)+。
步骤4和5：5-羟基-6-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲醛
将2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶 (0.923 g, 1.9 mmol)在4 M HCl/二氧杂环己烷 (15 mL,  22 mmol)中的溶液加热至65℃持续20 min。然后，将该反应在真空下浓缩以提供油。将粗油溶解于异丙醇(7.6 mL)中，并添加MnO2 (1.5 g, 17.25 mmol)。将所得混合物加热至90℃持续1 h，然后冷却至环境温度。然后，将该混合物与MeOH 一起转移至离心管并离心3 min。倾注上清液并将固体再悬浮在MeOH中。离心重复两次。合并上清液并在真空下浓缩以提供粗油，其通过MPLC (ISCO 40 g;在15% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化以提供标题化合物。
步骤6：2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-乙烯基吡啶-3-醇
使用在方案6 步骤2中所述的程序，除了使用2.5当量的甲基三苯基溴化鏻和叔丁醇钾之外，从5-羟基-6-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲醛起始制备2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-乙烯基吡啶-3-醇。
方案10
方案10提供用于制备苯乙烯中间体的合成程序，例如中间体15。2-溴-5-氯苯甲醛的位点选择性交叉偶联提供联芳烃中间体。Grignard加成至醛提供仲醇，其然后甲基化。在氯位置的Stille 乙烯基化提供苯乙烯中间体。
中间体15
2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-4-乙烯基-1,1'-联苯
步骤1：4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲醛
向2-溴-5-氯苯甲醛 (785 mg, 3.58 mmol), Pd(PPh3)4 (207 mg, 0.179 mmol), 和(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(669 mg, 3.93 mmol)的氮气吹扫的甲苯溶液中添加K2CO3 (2.385 ml, 7.15 mmol, 2M 在水中的溶液)。在加热块上将反应混合物加热至100℃持续16 h，然后将该反应冷却至室温并倾倒入NH4Cl (饱和, 水溶液, 25 mL)。用EtOAc (2 x 25 mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 120 g, 0至40%  EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤2：1-(4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲醛 (320 mg, 1.209 mmol)的冷却(0 oC) THF (10 mL)溶液中添加叔丁基溴化镁 (1.209 ml, 1.209 mmol)溶液(1N, THF)。在2 h之后，通过缓慢添加NH4Cl (10 mL)淬灭该反应。然后，将该反应混合物倾倒入水(25 mL)中并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 40 g, 0至40% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-1,1'-联苯
向醇1-(4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(130 mg, 0.403 mmol)和MeI (0.030 ml, 0.483 mmol)的DMF溶液中一次性添加NaH (19.33 mg, 0.483 mmol)。在室温下搅拌该反应16 h，然后倾倒入水(25 mL)中，然后用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 40 g, 0至40% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤 4：2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-4-乙烯基-1,1'-联苯
通过注射器在具有聚四氟乙烯螺帽的小瓶中向4-氯-2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-1,1'-联苯 (125 mg, 0.371 mmol), CsF (124 mg, 0.816 mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0) (5.69 mg, 0.011 mmol)的脱气二氧杂环己烷溶液中添加乙烯基三正丁基锡 (0.120 ml, 0.408 mmol)。在加热块上将该反应加热至100℃持续3h，然后通过MgSO4过滤并浓缩。通过HPLC (ISCO 40g, 0至40% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
中间体16
步骤1：(5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇
经5 min向5-溴-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯 (1.6 g, 6.39 mmol)在THF (18.25 ml)中的-78℃溶液中添加二异丁基氢化铝(15.97 ml, 15.97 mmol)。将该反应缓慢温热至室温，并搅拌5 h。然后，反应体积降低80%并用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭该反应。在搅拌1h之后，该反应混合物与EtOAc分配。分离各层并用EtOAc 萃取水层三次。合并有机层并浓缩以提供粗残余物，其通过在硅胶上的柱层析法纯化(40 g ISCO RediSep Rf柱, 梯度洗脱0% EtOAc/己烷至70% EtOAc/己烷)以提供需要的产物。
步骤2：(6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴代吡啶-2-基)甲醇
向(5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇 (1.29 g, 5.80 mmol)和三乙胺(1.616 ml, 11.60 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (19.33 ml)中的搅拌溶液中添加氮杂环丁烷 (1.563 ml, 23.19 mmol)。将该反应混合物密封在反应容器中并在95℃下加热16 h。然后，使该反应冷却至室温，未密封并浓缩。所得残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。浓缩合并的有机层并通过在硅胶上的柱层析法纯化所得残余物(40 g ISCO RediSep Rf柱, 梯度洗脱0% EtOAc/己烷至55% EtOAc/己烷)以提供标题化合物。提供需要的产物。
步骤3：2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-乙烯基吡啶
使用方案8中公开的程序从(6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴代吡啶-2-基)甲醇起始制备2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-乙烯基吡啶。LC/MS (m/z)：285.3 (M+H)+。
以与方案6 – 10类似的方式使用合适的起始原料制备中间体17-43。
*通过在方案8中概述的方法制备苯乙烯中间体17-19。如Wang, Yincai等人, ACS Medicinal Chemistry Letters, 4(6), 551-555 (2013)所述制备苄基醇起始原料。
中间体44
7-溴-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满
步骤A：在0 oC下向4-溴-2-羟基苯甲酸(10.0 g, 46.1 mmol)在THF (100 ml)中的混合物中添加硼烷 (9.22 ml, 92.0 mmol, 10 M 溶解在DMSO中)。在室温下搅拌该反应16小时，然后通过缓慢添加MeOH (20 mL)淬灭。将该反应混合物浓缩以提供粗产物。通过硅胶柱层析法用PE：EtOAc = 5：1洗脱纯化粗产物以提供5-溴-2-(羟基甲基-)苯酚。
步骤B：2-氟-5-甲氧基-4'-乙烯基-1,1'-联苯 (10.0 g, 43.9 mmol)和5-溴-2-(羟基甲基)苯酚(9.90 g, 43.9 mmol)的混合物在180 oC下在氮气气氛下搅拌2小时。然后，将该反应冷却至室温，并采用EtOAc (100 mL)稀释。分离各有机层，用盐水(30 mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液以提供残余物，其通过在硅胶上的快速柱层析法纯化 (PE：EtOAc= 100：1至50：1)以提供7-溴-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满。
中间体45
2-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-
4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷
在氮气气氛下向7-溴-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满 (中间体44, 500 mg, 1.21 mmol)在DMF (10 ml)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊烷) (369 mg, 1.452 mmol), 乙酸钾(356 mg, 3.63 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (89.0 mg, 0.121 mmol)。在90 0C 下搅拌该反应16 h，然后冷却至室温，然后添加水(10 mL)。用EtOAc(10 mL × 3)萃取该反应混合物。采用盐水(10 mL)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液以提供残余物，其通过制备型TLC (PE：EtOAc= 10：1)纯化以提供2-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷。
中间体 46
3-环丁基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯
步骤A：将环丁烷甲酸 (50.0 g, 499 mmol)冷却至0℃，然后伴随搅拌逐滴加入亚硫酰氯 (100 ml)。然后，将该反应混合物回流1.5小时。通过蒸馏分离产物以提供环丁烷甲酰氯。
步骤B：将2, 2-二甲基-1, 3-二氧杂环己烷-4, 6-二酮(54.2 g, 376 mmol)溶解于CHCl3 (400 mL)中，然后添加吡啶 (50.6 mL, 625 mmol, 1.83 eq)至该混合物。在5~10℃的温度下将环丁烷甲酰氯 (40.5 g, 342 mmol)在CHCl3 (160 mL)中的溶液逐滴添加至该反应，同时在冰浴中冷却。然后，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应混合物冷却至0℃，并添加1N HCl水溶液(400 mL)。然后，采用CHCl3 (300 mL × 3)萃取该反应混合物。用水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。然后，将MeOH (400 ml)添加至残余物中并在回流下加热该溶液3小时。在冷却至室温之后，在减压下浓缩该混合物并将所得残余物蒸馏以提供3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯。
步骤C：在0℃下向3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯 (10.0 g, 64.0 mmol)在Et2O (150 ml)中的溶液中分几份添加NaH (3.84 g, 96.0 mmol)。在0℃搅拌该反应混合物1小时，然后在0℃下通过注射器逐滴添加三氟甲磺酸酐(19.9 g, 70.4 mmol)。使该反应温热至室温持续1小时，然后冷却至0℃并用水淬灭(200 mL)。用EtOAc (200 mL × 2)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩该滤液以提供粗产物，其通过硅胶层析法采用PE：EtOAc= (1:0~60:1, v/v)洗脱纯化以提供3-环丁基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙烯酸甲酯。
步骤D：在氮气下向(Z)-3-环丁基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-丙烯酸甲酯 (14.5 g, 50.3 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (200 ml)和水(40.0 ml)中的溶液中添加磷酸钾 (26.3 g, 151 mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(8.33 g, 60.4 mmol)和Pd(Ph3P)4 (5.81 g, 5.03 mmol)。在80℃下搅拌该反应混合物15 h。然后，在真空下浓缩该混合物，然后添加水(50 mL)。分离水层并用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用水(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶层析法采用PE：EtOAc (50：1~10:1, v/v)洗脱纯化所得残余物以提供(Z)-3-环丁基-3-(3-羟基苯基)-丙烯酸甲酯。
步骤E：在氮气下向(E)-3-环丁基-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯 (9.20 g, 39.6 mmol)在MeOH (100 ml)中的混合物中添加10%的干燥Pd/C (2.11 g, 19.8 mmol)。在室温下在氢气球压力下搅拌该反应混合物5 h。然后，过滤该混合物，在减压下浓缩该滤液以提供3-环丁基-3-(3-羟基苯基) 丙酸甲酯，其直接用于下一步骤。
步骤F：在室温下向3-环丁基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯 (8.95 g, 38.2 mmol)在乙腈(100 ml)中的溶液中添加多聚甲醛(5.74 g, 191 mmol), 氯化镁(5.46 g, 57.3 mmol)和TEA (20.0 ml, 143 mmol)。加热该反应混合物至回流持续5小时，然后冷却至室温，通过CeliteTM过滤。将水添加至过滤器，并再次通过CeliteTM垫过滤该混合物。采用EtOAc (150 m L× 3)萃取滤液。用水(200 mL)和盐水(200 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过层析法柱(PE：EtOAc= 25：1~5:1, v/v)纯化所得残余物以提供3-环丁基-3-(2-甲酰基-3-羟基苯基-)丙酸甲酯。
步骤G：在0℃下在氮气气氛下搅拌3-环丁基-3-(4-甲酰基-3-羟基苯基)丙酸甲酯(E1-7) (8.50 g, 32.4 mmol)在EtOH (100 ml)中的溶液。然后，在0℃下分几份添加NaBH4 (1.23 g, 32.4 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物30 min，然后用水(50 mL)淬灭。然后，用EtOAc (50 mL × 2)萃取该混合物。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液以提供粗产物。通过硅胶层析法采用PE：EtOAc (10：1~2:1, v/v)洗脱纯化粗产物以提供3-环丁基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯。
中间体47
(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (1.47 g, 6.27 mmol)在DCM (50 ml)中的溶液中添加NIS (1.69 g, 7.53 mmol)。在环境温度下搅拌该反应2 h，然后用DCM和饱和硫代硫酸钠水溶液稀释。分离各层，并用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 80 g柱)使用0-50% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供标题化合物。
中间体48
(2S,3R)- 3-环丙基-3-(2-氟-3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-氟-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (152 mg, 0.603 mmol)在DCM (4 mL)中的溶液中分几小份缓慢添加NIS (136 mg, 0.603 mmol)。在环境温度下搅拌该反应过夜，然后用DCM和饱和硫代硫酸钠水溶液稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 40g柱)使用0-25% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-氟-3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
中间体49和50
(2R,3R)-3-环丙基-3-(2-氟-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-氟-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
根据用于制备中间体5和6的程序从2-氟-3-羟基苯甲醛起始制备中间体49和50(方法1)。
中间体51和52
(2R,3R)-3-环丙基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)- 3-环丙基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
根据用于制备中间体5和6的程序从4-羟基苯甲醛起始制备中间体51和52(方法1)。
中间体53
(2S,3R)- 3-环丙基-3-(4-羟基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯
根据中间体47 的程序从(2R,3R)-3-环丙基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯起始制备中间体53。
中间体54
(R)- 3-(4-羟基-3-碘苯基)己-4-炔酸甲酯
根据中间体47 的程序从(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯起始制备中间体54。
实施例1
3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙酸
步骤A：(E)- 3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙烯酸甲酯.
向含有6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满 (165 mg, 0.420 mmol), Pd2(dba)3 (7.68 mg, 8.39 μmol), 和三叔丁基膦 (3.39 mg, 0.017 mmol)的用聚四氟乙烯螺帽密封的氮气吹扫的小瓶中添加二氧杂环己烷。然后，通过注射器添加N-环己基-N-甲基环己胺(90 mg, 0.461 mmol)和丙烯酸甲酯 (0.076 ml, 0.839 mmol)。在室温下搅拌该混合物12 h。然后，将该反应混合物倾倒入水 (10 mL) 中，然后用乙醚(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 24 g筒, 0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤B：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙酸甲酯.
向(E)-3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙烯酸甲酯 (135 mg, 0.339 mmol)的EtOAc (2 mL)溶液中添加Pd(OH)2 (20% wt, 13 mg, 0.019 mmol)。吹扫该混合物并用氢气球(1 atm)反填充。在氢气气氛下强烈搅拌该混合物1 h。然后通过CeliteTM过滤该反应混合物 并在真空下浓缩。通过HPLC (0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供产物。
步骤C：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙酸.
向3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)丙酸甲酯(120 mg, 0.30 mmol)的THF/MeOH/水(1:1:1, 1.5 mL)溶液中添加LiOH (72 mg, 3.0 mmol)。然后在加热块上将该反应加热至60℃。在12 h之后，将该反应倾倒入1N HCl (10 mL)并用EtOAc (2 x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO, 24 g, 0至50% MeOH/DCM)纯化所得残余物以提供产物。
以类似于实施例 1的方式使用合适的起始原料和来自中间体1的硼酸酯制备实施例2-6。
实施例7
3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸
步骤A：6-溴-2-(3-氯苯基)色满-4-酮.
采用四硼酸钠十水合物(8.87 g, 23.3 mmol)处理5'-溴-2'-羟基苯乙酮 (5.00 g, 23.3 mmol), 和3-氯苯甲醛 (2.65 mL, 23.3 mmol)在EtOH (31 mL)/水(52 mL)中的溶液。使用加热块将该反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。然后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc (500 mL)稀释并与去离子水(200 mL)分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 330 g)采用梯度洗脱0-10% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物。合并需要的各级分，浓缩并真空浓缩以提供6-溴-2-(3-氯苯基)色满-4-酮。
步骤B：6-溴-2-(3-氯苯基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷].
采用乙二醇(1.65 mL, 29.6 mmol), 原硅酸三乙酯(2.47 mL, 14.8 mmol)和pTsOH (5.71 mg, 0.03 mmol)处理6-溴-2-(3-氯苯基)色满-4-酮 (1.00 g, 2.96 mmol)在苯(19.8 mL)中的溶液。在60℃下使用加热块加热该反应混合物过夜。添加另外的pTsOH (5.71 mg, 0.03 mmol), 乙二醇(1.65 mL, 29.6 mmol)和原硅酸三乙酯(2.47 mL, 14.8 mmol)并将该反应温度升高至80℃。在另外的24 h之后，将该反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液 (100 mL)稀释并与EtOAc (350 mL)分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g)采用梯度洗脱使用0-10% EtOAc/己烷纯化粗残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供6-溴-2-(3-氯苯基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]。
步骤C：3-(2-(3-氯苯基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯.
通过注射器向6-溴-2-(3-氯苯基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷] (887 mg, 2.32 mmol)和S-Phos(Pd) (177 mg, 0.232 mmol, Strem Chemical Co.)在THF (10.0 mL)中的溶液中添加(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II) (13.9 mL, 6.95 mmol)的0.5 M THF溶液。采用氮气将该反应混合物吹扫5 min以脱气，然后在70℃下使用加热块加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后倾倒入饱和aq. NH4Cl (30 mL)中。然后，用EtOAc (350 mL)萃取含水介质，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g)采用梯度洗脱使用0-35% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供3-(2-(3-氯苯基)螺-[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯。
步骤D：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯.
采用3M碳酸钾水溶液 (0.585 mL, 1.754 mmol)处理3-(2-(3-氯苯基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯 (353 mg, 0.877 mmol), (2,6-二甲基苯基)硼酸(263 mg, 1.75 mmol)和SPhos环钯络合物(66.7 mg, 0.088 mmol)在二氧杂环己烷 (4.39 mL)中的溶液。用氮气吹扫该反应混合物5 min，然后置于微波反应器中，并在120℃(120 W)下加热1 h。将该反应混合物冷却至室温，并在EtOAc (250 mL)和DI H2O/饱和NaCl水溶液(50 mL)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过MPLC ISCO 24 g)采用梯度洗脱使用0-30% EtOAc/己烷纯化所得粗材料。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯。
步骤E：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸.
采用1M氢氧化钠水溶液(0.5 mL, 0.500 mmol)处理3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯 (34.1 mg, 0.072 mmol)在THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物过夜，然后用CH3CN/H2O (1 mL)稀释，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC使用YMC-Pack Pro 5 mm C18 100x20 mm柱采用梯度洗脱30-100% CH3CN/H2O + v 0.1% TFA纯化所得残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥并冻干以提供3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸。
实施例8
3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸
步骤A：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸乙酯.
采用10% aq. HCl (0.1 mL, 10.00 μmol)处理3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)螺[色满-4,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]-6-基)丙酸乙酯 (241 mg, 0.509 mmol)在丙酮 (5 mL)中的溶液。使用加热块将该反应混合物加热至65℃并搅拌1 h。然后，将该反应混合物冷却至室温，用NEt3(1 mL) 中和并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g)采用梯度洗脱使用0-30% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸乙酯。
步骤B：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸乙酯.
在室温下采用DAST (0.099 mL, 0.749 mmol)处理3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代色满-6-基)丙酸乙酯(45 mg, 0.105 mmol)，置于预热85℃加热块中，然后搅拌6 h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc (40 mL)稀释并倾倒入冰水(5 mL)中。分离有机层，用DI H2O (10 mL)，饱和NaHCO3水溶液 (10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过(ISCO 12 g)采用梯度洗脱使用0-10% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸乙酯。
步骤C：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸.
采用1M氢氧化钠水溶液(0.5 mL, 0.500 mmol)处理3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸乙酯 (9 mg, 0.020 mmol)在THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物，用aq. 1M HCl (1 mL)稀释并用EtOAc (20 mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并在真空下干燥以提供3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟色满-6-基)丙酸。
如上文实施例7和8所示制备实施例实施例7和8。
实施例9
(1R)-5-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)异噻唑-3(2H)-酮 1-氧化物.
步骤A：2-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷.
用6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满 (105 mg, 0.269 mmol), 联硼酸频哪醇酯(136 mg, 0.537 mmol), 乙酸钾(52.7 mg, 0.537 mmol)和X-Phos联苯预催化剂(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯, 10.6 mg, 0.013 mmol, Strem Chemical Co.)装填密封管。密封该容器，排空并用N2 (3个循环)反填充，然后用干燥的脱气的环戊基-甲基醚(1.34 mL)处理。然后在110℃下加热该反应混合物12 h。将该反应冷却至室温并在真空下浓缩。通过MPLC采用梯度洗脱使用0-30% EtOAc/己烷纯化所得残余物。合并需要的级分，浓缩并在真空下干燥以提供产物。
步骤B：(1R)-5-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)异噻唑-3(2H)-酮 1-氧化物.
将2-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(41.3 mg, 0.094 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液添加至含有(R)-5-氯异噻唑-3(2H)-酮 1-氧化物 (15.6 mg, 0.103 mmol), 乙酸钯(II) (2.11 mg, 9.38 μmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯 (8.94 mg, 0.019 mmol)的密封管中。添加碳酸钾的3M溶液(0.094 mL, 0.281 mmol)，密封该容器，用N2经5 min吹扫并在70℃下加热3 h。然后，将该反应混合物冷却至室温并在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过PrepTLC 采用100% EtOAc (1 x 20cm2; 1000微米)洗脱纯化所得残余物。分离需要的带，悬浮在丙酮中，经10 min搅拌并过滤。浓缩滤液并在真空下干燥以提供产物。
实施例10
3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
步骤A：6-溴-3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯 (500 mg, 3.27 mmol)的水(20 mL)溶液中逐滴添加溴(225 μl, 4.37 mmol)。形成沉淀物。在30 min之后，用DCM (2 x 20 mL)萃取该反应。干燥 (Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩以提供标题化合物。
步骤B：6-溴-2-(羟基甲基)吡啶-3-醇
向6-溴-3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯 (500 mg, 2.15 mmol)的THF (8 mL)溶液中添加LAH 溶液(1M 在THF中, 4 ml, 8.0 mmol。在室温下30 min之后，通过相继添加水(0.30 mL), 15% NaOH (0.30 mL), 和水(0.90 mL)淬灭该反应。然后，随着形成白色沉淀物，剧烈搅拌该混合物。过滤所得混合物并浓缩以提供标题化合物。
步骤C：6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶
向6-溴-2-(羟基甲基)吡啶-3-醇(30 mg, 0.147 mmol)的二甲苯(1 mL)溶液中添加2,6-二甲基-3'-乙烯基-1,1'-联苯 (92 mg, 0.441 mmol)。将该混合物加热至200℃。在2 h之后，将该反应冷却至室温。然后，将所得粘稠混合物直接装载到ISCO筒(40 g)上并通过HPLC (0至40% EtOAc/hex)纯化以提供标题化合物。
步骤D：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
通过注射器向6-溴-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶(40 mg, 0.101 mmol)和S-Phos二氢吲哚环钯络合物(氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]-钯(II) -甲基-叔丁基醚加合物, 7.72 mg, 10.1 μmol, Sigma-Aldrich Co., CAS-No. 1028206-60-1)的脱气THF (1 mL)溶液中添加3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II) (609 μl, 0.304 mmol, 0.5M, Rieke Metals, Inc.)。然后，在加热块上将该混合物加热至70℃。在16 h之后，将该反应冷却至室温，然后倾倒入NH4Cl (饱和, aq, 10 mL)中。然后，用EtOAc (2 x 10 mL)萃取该混合物，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过HPLC (0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤E：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸
向3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯 (27 mg, 0.065 mmol)的THF/MeOH/水(1:1:1, 1.5 mL)溶液中添加LiOH (15.56 mg, 0.650 mmol)。在室温下搅拌该反应。在12 h之后，将该反应倾倒入1N HCl (10 mL)中并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO, 24 g, 0至100% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
实施例11
3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)己-4-炔酸
(3S)- 3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯
如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21(11) 3390, 2011的程序所述进行外消旋3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯的制备。通过SFC (OJ-H柱, 6% IPA/CO2)进行对映异构体的分离以提供(R) (较快峰)和(S) (较慢峰)对映异构体。
(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸(构型的证据)
在小瓶中向(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯 (较慢峰OJ柱, 250 mg, 1.145 mmol) 在THF/H2O/MeOH中的溶液中添加LiOH (274 mg, 11.45 mmol)。在加热块上将该混合物加热至50 0℃。在12 h之后，将该反应倾倒入1 N HCl (25 mL)中并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物并浓缩。通过HPLC(ISCO 40g, 0至50% MeOH/DCM)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤A：3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)己-4-炔酸.
向3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯 (2.00 g, 9.16 mmol), 氯化镁(1.31 g, 13.8 mmol), 和多聚甲醛(1.38 g, 45.8 mmol)的乙腈(305 ml)溶液中添加TEA (4.79 mL, 34.4 mmol)。采用附带的冷凝器将所得浆液加热至回流。在3 h之后，将均匀黄色溶液冷却至室温，然后倾倒入5% HCl (200 mL)。然后用乙酸乙酯 (2 x 250 mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 120g, 0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤B：3-(4-羟基-3-(羟基甲基)苯基)己-4-炔酸甲酯.
向3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯 (1.175g, 4.77 mmol)的冷却(0℃)乙醇(24 mL)溶液中一次性添加硼氢化钠(0.181 g, 4.77 mmol)。在30分钟之后，通过在0℃下逐滴添加1N HCl (20 mL)淬灭该反应。然后，将该混合物倾倒入饱和氯化铵(50 mL)中并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物并浓缩。通过HPLC (ISCO 80 g, 0至80% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤C：3-(2-(3-溴代苯基)色满-6-基)己-4-炔酸甲酯.
将3-溴代苯乙烯(6.24 mL, 47.9 mmol)和3-(4-羟基-3-(羟基甲基)苯基)-己-4-炔酸甲酯 (1.19 g, 4.79 mmol)合并，然后在密封管中在加热块上净加热至200℃。在2 h之后，将该混合物冷却至室温以提供塑料样半固体(苯乙烯已经大部分聚合)。然后，将含产物的聚合物溶解于DCM (5 mL)中并用己烷 (200 mL)稀释。过滤不溶性聚苯乙烯并在真空下除去挥发物。通过HPLC (ISCO, 0至20% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤D：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)己-4-炔酸甲酯.
向3-(2-(3-溴代苯基)色满-6-基)己-4-炔酸甲酯 (40 mg, 0.097 mmol), (2,6-二甲基苯基)硼酸(22 mg, 0.15 mmol), 和四(三苯基膦)钯(0) (5.6 mg, 4.8 μmol, Strem Chemical Co.)的氮气吹扫的二氧杂环己烷 (1 mL)溶液中添加K2CO3溶液(2 N在水中, 100μL, 0.2 mmol)。在加热块上将所得混合物加热至100℃。在12 h之后，将该反应冷却至室温，然后倾倒入NH4Cl (sat, aq, 10 mL)中并用EA (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO, 0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤E：3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)己-4-炔酸.
向3-(2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)色满-6-基)己-4-炔酸甲酯 (36 mg, 0.082 mmol)的THF/MeOH/水(1:1:1, 1.5 mL)溶液中添加LiOH (20 mg, 0.82 mmol)。然后，在加热块上将该反应加热至60℃。在12 h之后，将该反应倾倒入1N HCl (10 mL)中并用EtOAc (2 x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO, 24 g, 0至100% EA/hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
如上文的实施例11所示制备实施例11。以类似于实施例 11的方式使用合适的起始原料和如中间体1中所述的取代硼酸酯制备实施例12-55。
实施例55
2-((3S)-7-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]
色烯-3-基)乙酸.
步骤A：(S)-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-[1,3,2]二氧杂硼杂环己烯并[5,4-f]苯并呋喃-6-基)乙酸甲酯.
向(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.00 g, 14.4 mmol), 苯基硼酸(2.11 g, 17.3 mmol), 和多聚甲醛(3.46 g, 115 mmol)的苯(25 mL)浆液中添加丙酸(0.539 ml, 7.20 mmol)。将Dean Stark trap附带于烧瓶，然后将所得混合物加热至回流。在4 h之后，将该反应冷却至室温。脱除均匀溶液以提供粗产物，其通过HPLC (ISCO 0至100% EtOAc/Hex)纯化以提供标题化合物。
步骤B：2-((3S)-7-(3-溴代苯基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸甲酯.
在密封管中净合并1-溴-3-乙烯基苯(1000 mg, 5.46 mmol)和(S)- 2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-[1,3,2]二氧杂硼杂环己烯并[5,4-f]苯并呋喃-6-基)乙酸甲酯(200 mg, 0.617 mmol)。然后，将该混合物加热至200℃。在2 h之后，将该反应冷却至室温并通过HPLC (ISCO 0至50% EtOAc/Hex)纯化残余物以提供标题化合物。
步骤C：2-((3S)-7-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸甲酯.
向(2,6-二甲基苯基)硼酸(22 mg, 0.15 mmol), 2-((3S)-7-(3-溴代苯基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸甲酯(40 mg, 0.10 mmol), 和四(三苯基膦)钯(0) (5.7 mg, 5.0 μmol)的氮气吹扫的甲苯(0.50 mL)溶液中添加K2CO3溶液(2 N在水中, 0.1 mL, 0.20 mmol)。在加热块上将所得混合物加热至100℃。在12 h之后，将该反应冷却至室温，然后倾倒入NH4Cl (sat, aq, 10 mL)中并用EA (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤D. 2-((3S)-7-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸.   向2-((3S)-7-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3,5,6,7-四氢-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸甲酯(40 mg, 0.093 mmol)的THF/水/MeOH溶液中添加LiOH (22.35 mg, 0.933 mmol)。然后，在加热块上将该混合物加热至60℃。在12 h之后，将该反应混合物倾倒入1 N HCl (10 mL)中并用EtOAc (2 x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO, 24 g, 0至100% EA/hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
如上文实施例 55所述制备实施例 55。以与实施例 55类似的方式使用合适的起始原料和中间体1中的取代硼酸酯制备实施例56-59。
方案11
如实施例 60所示，可以根据方案11中的程序制备取代色满。将Lewis酸促进的Diels Alder环加成用于形成色满核。芳基溴和芳基硼酸的Suzuki交叉偶联提供联芳烃色满化合物。酯水解形成酸。
实施例60
(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)
色满-7-基)丙酸
步骤1：(3S)- 3-(2-(4-溴代苯基)色满-7-基)-3-环丙基丙酸甲酯
向(S)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯 (1.00 g, 4.00 mmol), 1-溴-4-乙烯基苯(1.05 mL, 7.99 mmol), 和高氯酸锂(527 mg, 4.95 mmol)的硝基甲烷(50 mL)溶液中添加蒙脱土K10 (1.00 gram)和水(0.893 mL, 49.4 mmol)。密封该反应并在加热块上加热至75 oC。在3 h之后，将该混合物冷却至室温，过滤并浓缩。通过HPLC (ISCO 80 g, 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤2：(3S)- 3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯
向(3S)-3-(2-(4-溴代苯基)-色满-7-基)-3-环丙基丙酸甲酯 (100 mg, 0.241 mmol), (2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(61.4 mg, 0.361 mmol), 和Tetrakis (13.91 mg, 0.012 mmol)的氮气吹扫的二氧杂环己烷 (2 mL)溶液中添加K2CO3 (361 μl, 0.722 mmol) (2 M溶液)。将该反应混合物加热至100℃并在加热块上搅拌16 h。然后，将该反应冷却至室温并倾倒入饱和NH4Cl (25 mL)中。用EtOAc (2 x 25 mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 40 g, 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸
向(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯 (55 mg, 0.119 mmol)的MeOH/THF/水(3 mL, 1:1:1)溶液中添加LiOH (28.6 mg, 1.194 mmol)。将该反应混合物加热至60℃并在加热块上搅拌16 h。然后，将该反应倾倒入1N HCl (10 mL)中并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 40g, 0至100% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。通过SFC：OJ-H柱, 25% MeOH/CO2进行非对映异构体分离成异构体A和异构体B。
如上文实施例 60中所示制备实施例61和62。
实施例63 - 66
步骤1:
使用类似于中间体5和6的步骤B的方法，使(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯转化成四种非对映异构体的混合物形式的(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯。
步骤2:
使用类似于实施例 60的步骤3中使用的方法，使(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯转化成四种非对映异构体的混合物形式的(3R)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸，其通过手性SFC层析法分离(ChiralPak AD-H, (21.2x250mm) 45%EtOH(DEA)/CO2)以提供实施例63-66中的化合物 (按洗脱顺序列举，最早至最晚)。
以类似于方案12的方式使用合适的方法和合适的起始原料制备实施例67和68。
以类似于实施例 60的方式使用合适的起始原料和取代硼酸酯制备实施例69-96。
获得实施例63的替代路径
步骤1：(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃下经1.5 h向(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(5 g, 21.34 mmol)的冷却DCM溶液中分4份添加NIS (4.66 g, 20.70 mmol)。在搅拌3h之后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液(100 mL)和MTBE (100 mL)。分离各层并用3 x MTBE/DCM反萃取水层。合并有机层并用20%盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过ISCO 330 g SiO2柱, 0至50% EtOAc/Hex纯化所得残余物以提供标题化合物。
1-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-烯-1-醇
将2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-甲醛 (19.5 g, 85 mmol)在THF (423 ml)中的溶液冷却在干冰/丙酮浴中，然后逐滴添加乙烯基溴化镁 (102 ml, 102 mmol)。经2 h使该反应温热至室温并在室温下搅拌1小时。然后，用20% NH4Cl淬灭该反应并用MTBE稀释。分离有机层，用20% NH4Cl和盐水洗涤，并浓缩。通过在220g柱上的硅胶使用10-70% EtOAc/己烷梯度纯化粗产物以提供标题化合物。
步骤2：(2S,3R)-3-环丙基-3-(4-(3-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丙基)-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
将1-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-烯-1-醇(4.09 g, 15.83 mmol), (2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (4.75 g, 13.19 mmol), 和t-buxphos-环钯络合物 (0.453 g, 0.659 mmol)在甲苯(105 ml)中的溶液脱气5分钟。然后添加N,N-二环己基甲基胺(4.24 ml, 19.78 mmol)，并在90 oC下将该混合物加热过夜。然后，将该反应在冰浴中冷却并形成沉淀物。过滤所得反应混合物，然后用甲苯洗涤。将滤液吸附在硅胶上并使用220 g柱使用0-100% 己烷/EtOAc纯化以提供标题化合物。
步骤3：(2S,3R)-3-环丙基-3-(4-((R)-3-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向(2S,3R)-3-环丙基-3-(4-(3-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丙基)-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(3.6 g, 7.34 mmol)在乙腈(36.7 ml)中的溶液脱气5 min，然后添加三乙胺(3.07 ml, 22.02 mmol), 甲酸(1.119 ml, 25.7 mmol)和RuCl[(R,R)-TSDPEN](均三甲苯) (229 mg, 0.367 mmol; 5 mol%)并在室温下搅拌该反应过夜。添加另外的三乙胺(3.07 ml, 22.02 mmol), 甲酸(1.119 ml, 25.7 mmol)和RuCl[(R,R)-TSDPEN](均三甲苯) (229 mg, 0.367 mmol; 5 mol%)并将该反应搅拌24 h。然后该反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用10%盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。层析法处理所得粗产物，经12 CV采用100% 己烷至100% EtOAc洗脱，以提供标题化合物。
步骤4：(2S,3R)- 3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
向(2S,3R)-3-环丙基-3-(4-((R)-3-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (3.5 g, 7.11 mmol)在DCM (35.5 ml)中的溶液中添加三苯基膦 (2.61 g, 9.95 mmol)。然后，将该反应冷却至0℃，并在0℃下经1 h缓慢添加DIAD (1.934 ml, 9.95 mmol)在DCM (0.5 mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应4 h，然后装载在ISCO筒上并经12 CV采用100% 己烷至100% EtOAc洗脱进行层析处理以提供标题化合物。
步骤5：(2S,3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸二异丙铵盐
向(2S,3R)- 3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (2.8 g, 5.90 mmol)的MeOH/THF/水(比率?, 量?)溶液中添加氢氧化锂单水合物(2.476 g, 59.0 mmol)。在60℃下在加热块上将该混合物加热并搅拌。在16 h之后，在真空下除去反应挥发物。然后，将6 N HCl缓慢添加至所得含水混合物中直到pH < 2。在酸化之后，形成沉淀物。通过过滤除去沉淀物并用水洗涤。在干燥之后，在AD-H柱上通过SFC (4.6 x 250 mm, 45% EtOH (0.1% 二异丙胺改性剂)/CO2)纯化沉淀物。
步骤6：(2S,3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钠
将(2S,3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸的二异丙胺盐溶解于EtOAc (100 mL)中并倾倒入1 N HCl (100 mL)中。分离所得层，用EtOAc (100 mL)反萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩以提供游离酸。向 (2S,3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸 (1.97 g, 4.29 mmol)的乙腈/水溶液(2:1, 10 mL)中添加NaOH (4.29 ml, 4.29 mmol)。将该溶液在干冰浴中冷冻，然后冻干过夜以提供(2S,3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钠。
方案12
可以使用步骤1中的方法A, B或C将方案12中示出的顺序用于制备取代色满，例如实施例 97。乙酸羟苄酯 (方法A)或二醇(方法B)的热促进的Diels-Alder环加成用于形成色满核。或者，在方法C中将Lewis酸促进的Diels-Alder反应用于提供环加成物。然后，水解甲酯(步骤2)并通过SFC (步骤3)分离非对映异构体。将最终对映异构纯的产物转化成钠盐(步骤4)。
实施例97
步骤2：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5'-氟-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-6-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸
步骤1：方法A：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
向装配搅拌棒的微波小瓶中装填3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶 (1.2650 g, 5.20 mmol), (2S,3R)-3-(4-(乙酰氧基甲基)-3-羟基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (0.6558 g, 2.14 mmol)和二甲苯(2.5 mL)。排空混合物并填充N2 (3 x)。然后，密封反应容器并在加热块中加热至170℃持续45 min。在真空下浓缩该反应并通过MPLC (ISCO 40 g; 在40% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得粗残余物以提供标题化合物。
步骤1：方法B：(2S,3R)- 3-环丙基-3-(2-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-吡啶-2-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
向装配搅拌器的微波小瓶中添加(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.88 g, 7.11 mmol), 5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶 (3.26 g, 14.23 mmol), 和二甲苯(15 ml)。将所得溶液脱气并填充N2 (3 x)。密封该小瓶并在200℃下常规加热1 h。然后，将该反应冷却至环境温度并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g;在28% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤1：方法C：(3S)- 3-(2-(4-溴代苯基)色满-7-基)-3-环丙基丙酸甲酯
向(S)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯 (1.00 g, 4.00 mmol), 1-溴-4-乙烯基苯(1.05 mL, 7.99 mmol), 和高氯酸锂(527 mg, 4.95 mmol)的硝基甲烷(50 mL)溶液中添加蒙脱土K10 (1.00 gram)和水(0.893 mL, 49.4 mmol)。密封该反应，然后在加热块上加热至75℃。在3 h之后，将该混合物冷却至室温，过滤，然后浓缩。通过HPLC (ISCO 80 g, 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
随后，可以使用方案10, 步骤1中所述的程序将溴取代的苯基转化成B取代的苯基。
步骤2：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5'-氟-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-6-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸
在环境温度下向(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-吡啶-2-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (0.3862 g, 0.789 mmol)在THF (8 ml)/MeOH (8 ml)的溶液中添加1 M LiOH  (8 mL, 8.00 mmol)。将该反应混合物加热至65℃持续19 h，然后在真空下浓缩。将所得残余物悬浮在EtOAc中并添加1 N HCl (8.5 mL)。所得混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离水层并用EtOAc (2 x)反萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g; 在48% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-100% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：手性拆分
将非对映异构体混合物在Chiral-pak AS (20X250 mm; 18% (IPA + 0.2% DEA)/CO2上拆分以提供两个级分(峰/异构体A和峰/异构体B)。将两个级分分别溶解在EtOAc中并用饱和NH4Cl洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以提供标题产物的分开的非对映异构体:
。
步骤4：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钠
在环境温度下向(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(5'-氟-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-6-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸 (级分A, 0.1458 g, 0.307 mmol)在乙腈(2 ml)/水(1 ml)中的溶液中添加氢氧化钠 (0.307 ml, 0.307 mmol)。将该反应声处理以确保全部氢氧化钠进入溶液中。将所得淡黄色溶液冻干过夜以提供标题化合物。
以类似于实施例 63-66的方式使用合适的起始原料制备实施例97a-97d。
以类似于方案12的方式使用合适的方法和合适的起始原料制备实施例98-132。
方案13
可以将方案13的合成程序用于制备色满，例如实施例 133。将乙烯基苯酚（或乙烯基吡啶酚）与乙酸羟苄酯一起加热以提供色满环加成产物。然后，将苯酚转化成三氟甲磺酸芳基酯。三氟甲磺酸芳基酯与芳基硼酸的交叉偶联提供联芳烃色满化合物。如前述方案12中所述进行水解、SFC分离和转化成钠盐。
实施例133
(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)
苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸
步骤1：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-羟基苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
使用方案12, 步骤1, 方法A中所述的程序，从3-氟-4-乙烯基苯酚起始制备(2S,3R)- 3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-羟基苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯。
步骤2：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(((三氟甲基)磺酰基-)氧基)苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃下向(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (0.6792 g, 1.767 mmol)在DCM (10 ml)中的溶液中添加吡啶 (0.286 ml, 3.53 mmol)，然后添加三氟甲磺酸酐 (0.448 ml, 2.65 mmol)。在30 min之后，用DCM 稀释该反应混合物并用水/盐水洗涤。分离水层并用EtOAc 反萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 40 g, 在15% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-40% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
使用所述的程序制备如方案6, 步骤1, 方法C中所述的中间体10，(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)-氧基)苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (0.7013 g, 1.358 mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(0.3143 g, 2.055 mmol)偶联以提供(2S,3R)- 3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯。
步骤4：(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-色满-7-基)-2-甲基丙酸
在环境温度下向(2S,3R)-3-环丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (370 mg, 0.80 mmol)的MeOH/THF (15mL, 1:1)溶液中添加1 M LiOH  (8 mL, 8.00 mmol)。将该反应混合物加热至65℃持续19 h，然后在真空下浓缩。将所得残余物悬浮在EtOAc中，并添加1 N HCl (8.5 mL)。所得混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离水层并用EtOAc (2 x)反萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过MPLC (ISCO 24 g; 在48% EtOAc/己烷下洗脱的产物)采用梯度洗脱0-100% EtOAc/己烷纯化所得残余物以提供标题化合物。(m/z)：462.7(M+H)+。
以类似于方案13的方式使用根据方案9制备的苯乙烯制备实施例134和135。
实施例136
3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸
步骤1：6-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮
向6-氯-2-羟基烟酸(1 g, 5.76 mmol)的冷却(-78℃) THF (10 mL)溶液中添加LAH (0.547 g, 14.40 mmol)。在1 h之后，该反应加热至60℃。在1 h之后，使该反应冷却至室温并通过添加0.5 mL 水、然后0.5 mL 15% NaOH ，然后1 mL 水淬灭Feezer。剧烈搅拌所得混合物1h，然后在水/DCM之间分配。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 80g, 0至100% EtOAc)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤2：7-氯-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
向6-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮 (858 mg, 3.76 mmol), 2-氟-5-甲氧基-4'-乙烯基-1,1'-联苯 (300 mg, 1.880 mmol), 高氯酸锂(250 mg, 2.350 mmol), 和蒙脱土K10 (300 mg)的硝基甲烷(3 mL)溶液中添加水 (423 μl, 23.50 mmol)。在加热块上在密封小瓶中加热所得浆液至80℃。在16 h之后，使该反应混合物冷却至室温。然后过滤该反应 (MgSO4) 并浓缩。通过HPLC (ISCO 120g, 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤3：(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)硼酸
向7-氯-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶 (240 mg, 0.649 mmol), 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(26.5 mg, 0.032 mmol), 和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊烷) (181 mg, 0.714 mmol)的氮气吹扫的二氧杂环己烷 (4 mL)溶液中添加乙酸钾(191 mg, 1.947 mmol)。在加热块上加热该反应混合物至100℃。在16 h之后，将该混合物倾倒入NaHCO3 (饱和水溶液, 10 mL)中并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。使用所得粗残余物而不经进一步纯化。(m/z)：380.47 (M+H)+。
步骤4：(Z)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙烯酸甲酯
向(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)硼酸
(76 mg, .2 mmol), Tetrakis (11.56 mg, 10.00 μmol), 和(Z)- 3-环丙基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙烯酸甲酯 (54.8 mg, 0.200 mmol)的氮气吹扫的二氧杂环己烷 (1.5 ml)溶液中添加K2CO3 (0.20 ml, 0.40 mmol, 2 N在水中的溶液)。然后，在加热块上将该反应混合物加热至100℃。在16 h之后，将该反应冷却至室温并倾倒入NH4Cl (sat, aq, 10 mL)。用EtOAc (2 x 10 mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 120 g, 0至40%  EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。
步骤5：3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸甲酯
向(Z)-3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙烯酸甲酯 (6 mg, 0.013 mmol)的乙酸乙酯 (1 mL)溶液中添加氧化铝载铑 (粉末, 5% 按重量计)。吹扫该反应，然后反填充氢气。在氢气球下剧烈搅拌该混合物。在16 h之后，将该反应排放到盖子(hood)上。然后经CeliteTM过滤该反应并浓缩滤液。通过HPLC (ISCO 24g, 0至50% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。(m/z)：462.51 (M+H)+。
步骤6：3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸
向3-环丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸甲酯 (4 mg, 8.67 μmol)的MeOH/THF/水(3 mL, 1:1:1)溶液中添加LiOH (2.076 mg, 0.087 mmol)。在16 h之后，将该反应倾倒入饱和NH4Cl (10 mL)中并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过HPLC (ISCO 40g, 0至100% EtOAc/Hex)纯化所得残余物以提供标题化合物。(m/z)：448.60 (M+H)+。
以类似于方案13的方式使用合适的起始原料制备实施例 137。
实施例138
(S或R)-3-((R或S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)
色满-7-基)丁酸
步骤A：(E)- 3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁-2-烯酸甲酯
在120℃下在N2气氛下搅拌7-溴-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满 (1.00 g, 2.42 mmol, 1.0 eq), PdOAc2 (54.3 mg, 0.242 mmol), TEA (1.01 ml, 7.26 mmol, 0.726 g/mL, 3.0 eq), (Z)-丁-2-烯酸甲酯 (727 mg, 7.26 mmol)和三邻甲苯基膦 (73.6 mg, 0.242 mmol)在DMF (15 ml)中的混合物16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空下除去溶剂。用水 (15 mL)淬灭该反应，并用DCM (15 mL)萃取该混合物两次。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩以提供粗产物。通过硅胶层析法采用PE：EtOAc = 50：1洗脱纯化粗产物以提供标题化合物。
步骤B ：3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯
在室温下在H2气氛下(E)-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁-2-烯酸甲酯 (2.40 g, 5.55 mmol)和Rh/Al2O3 (57.0 mg, 0.277 mmol)在MeOH (20 ml)中的混合物搅拌16小时。然后，过滤该混合物并浓缩滤液以提供粗产物。将该粗产物溶解于DCM (25 mL)中，并用水(20 mL)洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩以提供四种非对映异构体的混合物形式的标题化合物。
步骤C：(S或R)-3-((R或S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯
通过SFC使用Chiralcel柱 OJH 250x4.6mm I.D., 5um流动相：异丙醇 (0.05% DEA)在CO2中从5%至40%
流速:2.5mL/min 波长:220 nm)分离步骤B的非对映异构体混合物以提供如下的洗脱顺序：3-(2-(2'
氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体A); 3-(2-(2'
氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体B); 3-(2-(2'
氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体C); 和3
(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体D)。
步骤D：
在室温下搅拌氢氧化锂(21.3 mg, 0.892 mmo)和3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体A) (40.0 mg, 0.0890 mmol)在水(1.0 ml)、THF (1.0 ml)和MeOH (1.0 ml)中的混合物2小时。然后用DCM (10 mL)稀释该反应混合物，并用水(20 ml)洗涤。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩以提供粗产物。通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um的GILSON 281仪器上使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA, v/v), 流动相B：乙腈。梯度：60-80% B, 0-10 min; 100% B, 10.5-12.5min; 5% B,13-15min )纯化该粗产物以提供产物。
以类似于实施例 138的方式使用合适的中间体和商购起始原料制备实施例139 – 141。
实施例142
步骤A：
在-78 oC 下在N2气氛下搅拌3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丁酸甲酯(异构体A) (200 mg, 0.460 mmol,)在THF (10 ml)中的混合物。然后在-78 oC下逐滴添加LDA (2.30 mL, 4.60 mmol, 2M 在THF中)，并在-78 oC下搅拌该反应混合物30 min。然后，在-78 oC 下逐滴添加碘甲烷 (653 mg, 4.60 mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。通过添加HCl (2 M, 20 mL)淬灭该反应，然后在真空下除去反应溶剂，并用DCM (20 mL)萃取所得混合物两次。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，在真空下浓缩以提供粗产物，其通过制备型-TLC (PE：EtOAc= 5：1)纯化以提供两种非对映异构体的混合物形式的需要的产物。
步骤B：
通过SFC (Chiralpak柱 AD-H 250×4.6mm I.D., 5um 流动相：40%乙醇(0.05% DEA)在CO2中 流速：2.35mL/min 波长：220 nm)将来自步骤A的产物分离成两种非对映异构体以提供3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丁酸甲酯(异构体AA, 较快洗脱出的异构体); 和3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丁酸甲酯(异构体AB, 较慢洗脱出的异构体)。
步骤C：
将氢氧化锂(21.3 mg, 0.892 mmol)和3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丁酸甲酯(异构体AA) (40.0 mg, 0.0890 mmol)在水(1.0 ml)、THF (1.0 ml)和MeOH (1.0 ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后用DCM (10 mL)稀释该反应混合物。分离有机层，用水(20 ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩成粗产物。通过制备型-HPLC (在装配Phenomenex Synergi C18 100*21.2 mm*4 um 的GILSON 281仪器上使用水和乙腈作为洗脱液，流动相A：水(含0.1%TFA, v/v), 流动相B：乙腈。梯度：60-80% B, 0-10 min; 100% B, 10.5-12.5 min; 5% B,13-15 min )纯化粗产物以提供实施例 142。
以类似于实施例 142的方式使用合适的中间体和商购起始原料制备实施例143 – 147。
实施例148
(3R)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]
-4-基)色满-7-基)丙酸
步骤A：3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯
在氮气下将2-氟-5-甲氧基-4'-乙烯基-1,1'-联苯 (6.37 g, 27.9 mmol)和3-环丁基-3-(3-羟基-4-(羟基甲基)苯基)丙酸甲酯 (4.10 g, 15.5 mmol)混合在一起。在160℃下搅拌该反应混合物0.5小时，然后冷却室温。然后添加水 (25 mL)至该混合物。分离水相并用EtOAc (25 m L× 3)萃取。用水 (25 mL)和盐水(25 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶层析法使用PE/EtOAc (1:0~20：1, v/v)洗脱纯化所得残余物以提供四种非对映异构体的混合物形式的3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯(E1-9)。
步骤B：(3R)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯, (3S)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯, (3S)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯和(3R)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯
通过SFC使用柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um 流动相:异丙醇 (0.05% DEA)在CO2中从5%至40% 流速：4mL/min 波长：220nm)分离3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯 (2.30 g, 4.85 mmol)的非对映异构体混合物以提供两个峰，各为两种非对映异构体的混合物。
通过第二SFC分离使用柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5um 流动相：40% 乙醇(0.05% DEA)在CO2中流速：2.35mL/min 波长：220nm将第一峰(950 mg, 2.00 mmol)分离成其单个非对映异构体以提供 (3R)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯; 和(3S)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯。
通过第二SFC分离使用柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5um 流动相：40%乙醇(0.05% DEA)在CO2中流速：2.35mL/min 波长：220nm将第二峰 (1.05 g, 2.21 mmol)分离成其单个非对映异构体以提供(3S)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯; 和(3R)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯。
步骤C：(3R)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸
向(3R)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-丙酸甲酯 (25.0 mg, 0.0531 mmol)在THF (1.0 mL)、MeOH (1.0 mL)和H2O (1.0 mL)中的溶液中添加LiOH (25.2 mg, 1.05 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12 h。然后将HCl水溶液 (1.0 M)添加至该溶液中以调节pH至5。采用EtOAc (5.0 mL × 3)萃取所得溶液。在减压下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC (在配备Waters XSELECT C18 150*30mm*5um 的GILSON 281仪器上使用水和乙腈作为洗脱液.  流动相 A：水(含有0.1%TFA, v/v), 流动相 B：乙腈.  梯度：65-85% B, 0-10min; 100% B, 10.5-12.5min; 5% B, 13-15min)纯化所得残余物以提供(3R)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸。
以类似于实施例 148的方式使用合适的中间体和商购材料制备实施例149 – 151。
实施例152
(2S,3S)-3-环丁基-3-((R或S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]
-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸
步骤A：(2 R或2S, 3S)-3-环丁基-3-((R或S)-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
在-78 oC下在氮气下向3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸甲酯 (异构体A) (200 mg, 0.421 mmol)在无水THF (4.0 mL)中的溶液中逐滴添加LDA (0.632 mL, 1.26 mmol)。在-78 oC 下搅拌该混合物30 min，然后逐滴添加碘甲烷(179 mg, 1.26 mmol)至该混合物中。在-78 C 下搅拌该反应混合物1 h，然后用水 (5.0 mL)淬灭。分离水相并用EtOAc (5 mL×3)萃取。用水(5.0 mL)和盐水(5.0 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC (PE：EtOAc= 5：1, v/v)纯化所得残余物以提供两种对映异构体混合物形式的3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯。
步骤B：(2S,3S)- 3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯和(2R,3S)-3-环丁基-3-((R或S)-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
通过SFC使用柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 流动相：40% 甲醇 (0.05% DEA)在CO2中流速：2.5mL/min 波长：254nm分离来自步骤A的产物(165 mg, 0.338 mmol)以提供3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (异构体AA); 和3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (异构体AB)。
步骤C：(2S,3S)-3-环丁基-3-((R或S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸
向3-环丁基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸甲酯 (异构体AA) (83.0 mg, 0.170 mmol)在THF (1.0 mL)、MeOH (1.0 mL)和H2O (1.0 mL)中的溶液中添加LiOH (143 mg, 3.40mmol)。在50℃下搅拌该反应混合物12 h。然后将HCl水溶液 (1.0 M)添加至该溶液中以调节pH至5。采用EtOAc (5  mL × 3)萃取该溶液。在减压下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC (在装配Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um 的GILSON 281仪器上使用水和乙腈作为洗脱液.  流动相 A：水(含有0.1%TFA, v/v), 流动相 B：乙腈.  梯度：72-92% B, 0-10min; 100% B, 10.5-12.5min; 5% B,13-15min)纯化所得残余物以提供实施例 152。
以类似于实施例 152的方式使用合适的中间体和商购起始原料制备实施例153 – 159。
方案14  方法A
可以使用方法A如方案14所示制备二氧杂环己烷。可以使用标准二羟基化程序将苯乙烯例如化合物1二羟基化以提供化合物2。一种醇的随后的单保护提供化合物3，然后Mitsonobu偶联成酚提供化合物4。通过标准方法除去保护基PG以提供化合物5，并进行Pd介导的C-O偶联以提供化合物6。使用LiOH实现化合物6的水解以获得化合物7。
实施例160和161
(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸和(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
步骤A：向5-溴代吡啶-2-甲醛 (9.9 g, 53.2 mmol), 2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(11 g, 64.7 mmol), 和Pd(PPh3)4 (3.08 g, 2.66 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (100 mL)中的溶液中添加3M K2CO3水溶液 (35.5 ml, 106 mmol)。用N2流吹扫该溶液15分钟，然后密封并在N2下加热至100℃持续2 h。然后冷却该混合物并使其在环境温度下搅拌过夜。然后，用EtOAc稀释该反应，用饱和NH4Cl水溶液(2 x), 和盐水(1 x)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO 体系, RediSep 220 g柱)使用0-100% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛。LC/MS：m/z = 232.17 [M+1]。
步骤B：在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(18.73 g, 52.4 mmol)在THF (150 mL)中的溶液中添加1M 叔丁醇钾/THF (52.4 mL, 52.4 mmol)。在0℃下搅拌35分钟之后，经30分钟从加料漏斗添加THF (160 mL)中的5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲醛 (9.7 g, 42.0 mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物45分钟，然后倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO 体系, RediSep 220 g柱)使用0-70% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶。LC/MS：m/z = 230.20 [M+1]。
步骤C：向5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡啶 (4.65 g, 20.28 mmol)在乙腈(80 mL)和水(8.00 mL)中的溶液中分几份添加NMO (2.85 g, 24.34 mmol)。然后添加OsO4 (82 mg, 0.323 mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。添加另外量的NMO (713 mg, 6.09 mmol)和OsO4 (110 mg, 0.43 mmol)并搅拌该反应24 h。然后在真空下浓缩该反应混合物，用H2O稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩在硅胶上。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 120 g柱)使用0-100% EtOAc梯度纯化粗产物以提供1-(5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇。LC/MS：m/z = 264.16 [M+1]。
步骤D：向1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(1.31 g, 4.98 mmol)在CH2Cl2 (24.88 mL)中的溶液中添加咪唑 (0.610 g, 8.96 mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(1.4 mL, 5.5 mmol)。在环境温度下搅拌该反应3.5 h。通过过滤除去所得沉淀物并在真空下浓缩滤液以提供残余物。通过硅胶柱层析法 (ISCO体系, RediSep 80 g柱)使用0-70% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙醇。LC/MS：m/z = 502.40 [M+1]。
步骤E：向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙醇(2.4 g, 4.75 mmol)在THF (24 mL)中的溶液中添加(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (1.967 g, 5.46 mmol)和三正丁基膦 (2.3 mL, 9.50 mmol)。在搅拌5 min之后，分小份添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.4 g, 9.50 mmol)。添加另外的THF (12 mL)，在环境温度下搅拌该反应混合物42 h。然后，添加己烷 (40 mL)并通过过滤除去所得沉淀物。在真空下浓缩滤液并通过硅胶柱层析法 (ISCO体系, RediSep 80 g柱, 0-40% EtOAc：己烷)纯化所得残余物以提供 (2S,3R)- 3-(3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙氧基)-4-碘苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/z = 844.49 [M+1]。
步骤F：向THF (49 mL)中的(2S,3R)- 3-(3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙氧基)-4-碘苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (2.89 g, 3.42 mmol)中添加TBAF (5.1 mL, 5.1 mmol, 1 M 在THF中)并在环境温度下搅拌该反应45分钟。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 80 g柱, 0-50% EtOAc：己烷)纯化所得残余物以提供(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/z = 606.36 [M+1]。
步骤G：将(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (600 mg, 0.991 mmol), BrettPhos环钯络合物(79 mg, 0.099 mmol), 和Cs2CO3 (646 mg, 1.982 mmol)分散在1,4-二氧杂环己烷 (41 mL)中。通过隔膜将N2气流鼓泡到溶液中15分钟并在100℃下加热所得混合物14 h。然后，冷却该反应，用EtOAc稀释，用H2O和盐水(2 x)洗涤。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO 体系, RediSep 40 g柱, 0-50% EtOAc:己烷)纯化所得残余物以提供 (2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/z = 478.39 [M+1]。
步骤H：将(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸甲酯 (511 mg, 1.070 mmol)悬浮在THF (5 mL), MeOH (5 mL), 和H2O (5 mL)中。然后添加THF直到完成固体的完全溶解。添加LiOH (449 mg, 10.70 mmol)并在65℃下加热该反应混合物10 h。在冷却至环境温度之后，用2 N HCl将该反应混合物酸化至pH 2，然后用H2O稀释，并用EtOAc萃取。用盐水 (3 x)洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以提供立体异构体混合物形式的(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸。LC/MS：m/z = 464.39 [M+1]。
步骤I：(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸和(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
通过Chiral SFC (OJ柱, 21 x 250mm, 15% EtOH/ CO2, 60 mL/min, 35℃, 100巴, 254 nM, 39 mg/mL在DCM/EtOH中)分离(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸的立体异构体混合物以提供以下两种立体异构体：
。
方案15 方法B
可以根据方案15, 方法B中的程序合成二氧杂环己烷，例如实施例 162。可以使用标准不对称二羟基化程序例如采用AD-Mix的处理将苯乙烯例如化合物1二羟基化。随后的单保护和与酚的Mitsonobu偶联提供化合物4。通过标准方法除去保护基并使用Pd 预催化剂进行的Pd介导的C-O偶联提供二氧杂环己烷 6。6的甲酯和LiOH的水解提供酸7。
实施例 162
(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
步骤A：将3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶 (1.01 g, 4.68 mmol), (2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(1.192 g, 7.01 mmol), 和Pd(PPh3)4 (0.270 g, 0.234 mmol)的混合物悬浮在二氧杂环己烷 (9 mL)和3M K2CO3水溶液(3.12 mL, 9.35 mmol)中。通过隔膜将N2流鼓泡到溶液中10分钟，然后密封该反应混合物并在100℃下加热1.5 h。然后冷却该反应，倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。用H2O (1 x), 和盐水(1 x)洗涤合并的有机萃取物, 经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 40 g柱)使用0-15% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供3-氯-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶。LC/MS：m/z = 306.15 [M+1]。
步骤B：向3-氯-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-吡啶 (1.21 g, 3.96 mmol),乙烯基三氟硼酸钾(0.795 g, 5.94 mmol), 和S-Phos第二代预催化剂 (0.143 g, 0.198 mmol)在乙腈(30 mL)和水(7.5 mL)中的溶液中添加磷酸三钾(2.52 g, 11.88 mmol)。用N2流吹扫该混合物10分钟，然后在75℃下加热5 h。添加另外的乙烯基三氟硼酸钾(400 mg, 2.99 mmol)和S-Phos第二代预催化剂(80 mg, 0.11  mmol)，用N2吹扫该反应混合物另外的15分钟，然后在75℃下加热5 h。然后，冷却该反应混合物，倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。用盐水 (1 x)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 80 g柱)使用0-15% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶。LC/MS：m/z = 298.17 [M+1]。
步骤C：将6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶 (1 g, 3.36 mmol)悬浮到t-BuOH (17.00 mL)和H2O (17.00 mL)中。然后添加THF (4 mL)直到固体的完全溶解实现。分几份将AD-MIX-ALPHA (4.7 g, 3.36 mmol, Sigma Aldrich)添加至该反应中，在环境温度下搅拌该反应混合物持续20 h。然后采用H2O稀释该反应，采用EtOAc萃取。用盐水 (1 x)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 40 g柱)使用0-100% EtOAc/己烷的梯度纯化所得残余物以提供 (S)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟-甲基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇。LC/MS：m/z = 332.19 [M+1]。
步骤D：向CH2Cl2 (18 mL)中的(S)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(1.21 g, 3.65 mmol)中添加咪唑 (0.448 g, 6.57 mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(1.0 mL, 4.0 mmol)。在环境温度下搅拌20分钟之后，通过过滤除去所得沉淀物并在真空下浓缩滤液以提供残余物。通过硅胶层析法(ISCO体系, RediSep 80 g柱)使用0-40% EtOAC/己烷作为洗脱液的梯度纯化残余物以提供 (S)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇。LC/MS：m/z = 570.45 [M+1]。
步骤E：采用Bu3P (0.402 mL, 1.629 mmol)处理(S)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(464 mg, 0.815 mmol)和(2S,3R)- 3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (323 mg, 0.896 mmol)在THF (5 mL)中的溶液。在搅拌5分钟之后，添加1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶(411 mg, 1.629 mmol)，并在环境温度下搅拌该反应48 h。添加另外的(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (88 mg, 0.24 mmol)并将该反应搅拌24 h。然后，在真空下浓缩该反应混合物以提供残余物。将该残余物悬浮在己烷中，并通过过滤除去所得沉淀物。在真空下浓缩滤液并通过硅胶柱层析法(ISCO体系RediSep 40g柱)使用0-45% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供 (2S,3R)-3-(3-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。
步骤F：将(2S,3R)-3-(3-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (417 mg, 0.457 mmol)溶解于THF (6 mL)中，并逐滴添加TBAF (0.7 mL, 0.7 mmol, 1M 在THF中)。将该反应搅拌30分钟，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，并倾倒入EtOAc和H2O中。分离各层，并用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩在硅胶上。通过柱层析法 (ISCO体系, RediSep 24 g柱)使用0-30-80% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化粗产物以提供(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-((R)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基乙氧基)-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/z = 674.27 [M+1]。
步骤G：将(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-((R)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基乙氧基)-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (403 mg, 0.598 mmol), BrettPhos 环钯络合物预催化剂 (47.8 mg, 0.060 mmol), 和Cs2CO3 (390 mg, 1.197 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷 (24 mL)中。用N2吹扫该反应混合物10分钟，然后在N2下加热至100℃持续14 h。然后冷却该反应，用EtOAc稀释。分离有机层，用H2O和盐水(2 x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 24 g柱)使用0-30% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟-甲基)-吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/z = 546.42 [M+1]。
步骤H：将(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸甲酯 (330 mg, 0.605 mmol)悬浮在THF (3 mL)、MeOH (3 mL)、和水(3 mL)中。添加另外的THF以溶解固体。然后，添加氢氧化锂单水合物(254 mg, 6.05 mmol)并在65℃下在N2下加热该反应混合物5.5 h。然后，在环境温度下使该反应搅拌过夜，然后用2N HCl酸化至pH 2。采用H2O稀释该反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水(3 x)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 40g柱)使用0-60% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b]-[1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-甲基丙酸。
根据方法A (方案14)或方法B (方案15)的程序和合适的起始原料制备实施例163 – 186。
方案16 方法C
采用碘苯酚将α溴酮例如化合物1烷基化以提供化合物2。使用硼氢化钠还原化合物2的酮以提供对应的醇3。在Pd介导的条件下的随后的C-O偶联提供二氧杂环己烷 4。化合物4的保护基的去除，然后使用标准苄基化条件的苄基化提供化合物5的酯。酯与LiOH的水解提供化合物5的酸。
实施例187和188
(2S,3R)-3-((R)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸和(2S,3R)-3-((S)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸
步骤A：(2S,3R)- 3-环丙基-3-(4-羟基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (360 mg, 0.999 mmol), K2CO3 (276 mg, 1.999 mmol)和3-(2-溴代乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (278 mg, 0.999 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液加热至40℃持续12 h。然后，用H2O稀释该反应，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过ISCO (24 g, 0-30% EtOAc/己烷)纯化所得残余物以提供3-(2-(4-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 558.37 (M+H)+。
步骤B：在室温下向MeOH (4 mL)中的3-(2-(4-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (443 mg, 0.795 mmol)中添加NaBH4 (15 mg, 0.4 mmol)。在室温下搅拌该溶液1h，然后浓缩至干。通过ISCO (40 g, 0-30% EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供3-(2-(4-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 560.41 (M+H)+。
步骤C：用N2吹扫3-(2-(4-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (248 mg, 0.4 mmol), BrettPhos环钯络合物预催化剂 (35 mg, 0.04 mmol)和Cs2CO3 (289 mg, 0.89 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (2 mL)中的溶液5分钟。然后，将该反应加热至100℃持续12 h。然后，冷却该反应，用EtOAc稀释，通过CeliteTM垫过滤。浓缩滤液以提供粗产物，其通过ISCO (24 g, 0-30% EtOAc:己烷)纯化以提供3-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 432.45 (M+H)+。
步骤D：在室温下向3-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (227 mg, 0.526 mmol) 在DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.2 mL, 2.63 mmol)。在室温下搅拌该反应3 h，然后通过与甲苯共沸浓缩至干以提供(2S,3R)-3-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/e 332.39 (M+H)+。
步骤E：在室温下向(2S,3R)-3-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并-[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (160 mg, 0.5 mmol)在DMF (4 mL)中的溶液中添加2,5-双(三氟甲基)苄基溴(160 mg, 0.521 mmol)和K2CO3 (288 mg, 2.1 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12 h，然后用H2O稀释，并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。用盐水 (3 x 10 mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩以提供粗产物，其通过MPLC (ISCO, 24g, 0-30% EtOAc/己烷)纯化以提供非对映异构体混合物形式的(2S,3R)-3-(3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并-[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/e 558.51 (M+H)+。
步骤F：(2S,3R)-3-((S)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-((R)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并-[b][1,4]-二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯  通过Chiral SFC (AD柱, 21X250mm, 5% MeOH + 0.2% DEA/ CO2, 60 mL/min, 35℃, 100巴, 254 nM, 20 mg/mL 在MeOH中)分离(2S,3R)-3-(3-(1-(2,5-双(三氟-甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并-[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯的非对映异构体混合物以提供以下的两个异构体：
。
步骤G：在室温下向异构体1 (步骤F, 74 mg, 0.1 mmol)在THF (0.75 ml)/MeOH (0.75 ml)/水 (0.5 ml)的溶液中添加LiOH。在55℃下搅拌该反应12 h。然后用H2O稀释该反应，用1N HCl酸化至pH 4-5，并用EtOAc (3 x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗产物，其通过ISCO (4g, 0-100%EtOAc/己烷)纯化以提供(2S,3R)-3-((S)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸。
步骤H:在室温下向异构体2 (步骤F, 64 mg, 0.1 mmol)在THF (0.75 ml)/MeOH (0.75 ml)/水(0.5 ml)中的溶液中添加LiOH。在55℃下搅拌该反应12 h。然后，用H2O稀释该反应，用1N HCl酸化成pH 4-5，用EtOAc (3 x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗产物，其通过ISCO (4g, 0-100%EtOAc/己烷)纯化以提供以提供(2S,3R)-3-((R)-3-(1-(2,5-双(三氟-甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸。
实施例189
(2S,3R)-3-((R)-3-(1-((R)-1-(2,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸
步骤A：分几份向3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (1.75 g, 9.6 mmol)悬浮在t-BuOH (37.00 mL)和H2O (37.00 mL)中的搅拌溶液中添加AD-MIX-ALPHA (13.4 g, 9.6 mmol, Sigma Aldrich)。在环境温度下搅拌该反应20 h，然后用H2O稀释，并用EtOAc萃取。用盐水 (1 x)洗涤合并的有机萃取物,  经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 40 g柱)使用0-100% EtOAc/己烷的梯度纯化所得残余物以提供 (S)- 3-(1,2-二羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤B：向(S)-3-(1,2-二羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (1.9 g, 8.8 mmol)在CH2Cl2 (25 mL)中的溶液中添加咪唑 (0.6 g, 8.8 mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(2.2 mL, 8.8 mmol)。在环境温度下搅拌20分钟之后，通过过滤除去所得沉淀物并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 80 g柱)使用 0-65% EtOAC/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供(S)-3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤C：在-50 ℃下向(S)-3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基-乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.39 g, 0.9 mmol)在CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中添加TEA (0.18 mL, 1.3 mmol)和MsCl(0.1 mL, 1.2 mmol)。在20 min之后，采用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应并使其温热至室温。然后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供(S)-3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲磺酰基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其立即在下一步骤中使用。
步骤D：将(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (68 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (122 mg, 0.3 mmol)和(S)-3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲磺酰基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (100 mg, 0.19 mmol)在DMF (2 mL)中的搅拌溶液加热至65 ℃持续12 h。然后用H2O 洗涤该反应混合物，并用EtOAc (3x 50 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗产物，其通过ISCO (4 g, 0-20% EtOAc/己烷)纯化以提供3-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 798.92 (M+H)+。
步骤E：向3-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (45 mg, 0.06 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中逐滴加入TBAF (0.1 mL, 0.1 mmol, 1M在THF中)。搅拌该反应30 min，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并倾倒入EtOAc和H2O中。分离各层，并用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩在硅胶上。通过柱层析法 (ISCO体系, RediSep 24 g柱)使用0-30-80% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化粗产物以提供3-((R)-1-(5-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)-2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 560.72 (M+H)+。
步骤F：用N2吹扫3-((R)-1-(5-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)-2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (113 mg, 0.2 mmol), Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol), Trixiephos (16 mg, 0.02 mmol, Strem), 和Cs2CO3 (132 mg, 0.4 mmol) 在甲苯 (4 mL)中的溶液10分钟，然后在N2下加热至50℃持续14 h。然后，冷却该反应，并用EtOAc稀释。分离有机层，用H2O和盐水(2 x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法(ISCO体系, RediSep 24 g柱)使用0-30% EtOAc/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得残余物以提供3-((R)-7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS：m/e 432.69 (M+H)+。
步骤G：在室温下向3-((R)-7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (120 mg, 0.3 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.2 mL, 2.63 mmol)。在室温下搅拌所得溶液3 h，然后通过与甲苯共沸浓缩至干以提供(2S,3R)- 3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/e 446.43 (M+H)+。
步骤H：在室温下向(2S,3R)-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (114 mg, 0.3 mmol)在乙腈(3 mL)中的溶液中添加 (R)-1-(2,5-双(三氟甲基)苯基)乙基甲磺酸酯(114 mg, 0.4 mmol)和Cs2CO3 (300 mg, 0.9 mmol)。在60℃下搅拌该反应12 h，然后用H2O稀释，并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。用盐水(3 x 10 mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过MPLC (ISCO, 4g, 0-50% EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供 (2S,3R)- 3-((R)-3-(1-((R)-1-(2,5-双(三氟-甲基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯。LC/MS：m/e 572.63 (M+H)+。
步骤I：在室温下向(2S,3R)-3-((R)-3-(1-((R)-1-(2,5-双(三氟甲基)-苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯 (84 mg, 0.1 mmol)在THF (0.75 ml)/MeOH (0.75 ml)/水(0.5 ml)中的溶液中添加LiOH。在55℃下搅拌该反应12 h，然后用H2O稀释，并用1N HCl酸化成pH 4-5。用EtOAc(3 x)萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗产物，其通过ISCO (4 g, 0-100% EtOAc/己烷)纯化以提供 (2S,3R)-3-((R)-3-(1-(2,5-双(三氟甲基)苄基)-氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸。
以类似于实施例189的方式从合适的起始原料起始制备实施例 190。
药物组合物的实施例
作为口服药物组合物的特定实施方案，100 mg有效片剂由100 mg任一实施例、268 mg微晶纤维素、20 mg交联羧甲基纤维素钠、和4 mg硬脂酸镁构成。首先将活性物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素共混。然后，通过硬脂酸镁润滑该混合物并压制成片剂。
生物分析
GPR40-表达细胞的产生：
在稳定表达NFAT BLA (β-内酰胺酶)的CHO细胞中产生人类和小鼠GPR40稳定的细胞系。在稳定表达水母素(表达报告基因)的HEK细胞中产生人类GPR40稳定细胞系。按照厂商说明使用脂质体(Life Technologies)转染表达质粒。按照药物选择产生稳定的细胞系。
FLIPR分析：
进行FLIPR（荧光成像板读数器，Molecular Devices）分析以测量稳定克隆的激动剂诱导的钙动员。对于FLIPR分析，在分析之前一天，以1.4 x 10e4个细胞/ 20 μL介质/孔将GPR40/CHO NFAT BLA细胞接种到空白-壁-透明-底384-孔板(Costar)。在室温下采用20 μl /孔含有8μM fluo-4,AM, 0.08 %普郎尼克酸的分析缓冲剂(HBSS, 0.1 % BSA, 20 mM HEPES, 2.5 mM丙磺舒, pH 7.4)孵育细胞100分钟。使用FLIPR测量荧光产量。将化合物溶解于DMSO中并采用分析缓冲剂稀释成需要的浓度。添加13.3 μL/孔化合物溶液。本发明化合物，包括实施例1-190中的化合物，在上述FLIPR分析中具有低于10微摩尔(μM)的EC50值。本发明的优选化合物在上述FLIPR分析中具有低于3000纳摩尔(nM)的EC50值。在表1中列出特定化合物的FLIPR分析EC50值。
肌醇磷酸盐周转率(Turnover)(IP1)分析1：
在96-孔模板中进行分析。在72小时内将稳定表达人类GPR40的HEK细胞铺板成60-80%汇合物。在72 h之后，对该板吸气并用无肌醇DMEM (ICN)洗涤细胞。用150 μL的3H-肌醇标记的介质（含0.4%人类白蛋白或0.4%小鼠白蛋白、1X笔/链球菌抗生素、谷氨酸盐、25 mM HEPES的无肌醇介质，向其中添加在具有1μCi/150 μL的最终比放射活性的装载介质中 1mCi/mL, 25Ci/mmol稀释的1:1503H-myo-肌醇NEN #NET114A）替代洗涤介质。或者，在添加LiCl之前在过夜标记步骤之后可以添加人类和小鼠白蛋白。
通常在18 h标记之后在接下来的一天进行分析。在分析当天，将5 μL的300 mM LiCl 添加至全部孔中并在37℃下孵育20分钟。添加0.75 μL的200X化合物并在37℃下用细胞孵育60分钟。然后，将介质吸出，并通过添加60 μL 10 mM甲酸终止分析。在室温下裂解所述细胞60分钟。将15-30 μL裂解物与70 μL/1 mg YSi SPA珠(Amersham)在透明底Isoplates中混合。在室温下摇动该板2小时。使珠静置并在Wallac Microbeta中计数该板。本发明化合物，包括实施例1-190中的化合物，在上述肌醇磷酸盐周转率(IP1)分析1中具有低于6500纳摩尔(nM)的EC50值。用于特定化合物的肌醇磷酸盐周转率(IP1)分析1的EC50值在表1中。
表1.
实施例No. 立体异构体 人类FLIPR EC50, nM或%活化 人类IP1分析1, EC50, nM
1 外消旋体 102 1212
2   79% 10 uM nd
3 外消旋体 292 3635
4 单一异构体A 38 544
5 单一异构体B 85 1669
6 外消旋体 185 1698
7 外消旋体 70% 10 uM nd
8 外消旋体 349 nd
9 两种非对映异构体的混合物 1920 nd
10 外消旋体 1309 nd
11 外消旋体(四种异构体) 27 188
12 单一异构体A 345 1654
13 单一异构体B 10 36
14 单一异构体C 944 3568
15 单一异构体D 16 110
16 外消旋体(四种异构体) 76 710
17 外消旋体(四种异构体) 61 447
18 外消旋体(四种异构体) 1535 nd
19 外消旋体(四种异构体) 106 4503
20 外消旋体(四种异构体) 172 nd
21 单一异构体 26 83
22 外消旋体(四种异构体) 151 638
23 两种非对映异构体 40 116
24 两种非对映异构体 57 58
25 两种非对映异构体 33 179
26 四种异构体的混合物 244 nd
27 四种异构体的混合物 52 726
28 两种非对映异构体的混合物 115 536
29 两种非对映异构体的混合物 162 nd
30 两种非对映异构体的混合物 128 nd
31 两种非对映异构体的混合物 95 60
32 两种非对映异构体的混合物 57 149
33 两种非对映异构体的混合物 114 1302
34 四种异构体 734 nd
35 单一异构体A 37 31
36 单一异构体B 178 nd
37 单一异构体A 38 47
38 单一异构体B 83 1690
39 单一异构体A 113 nd
40 单一异构体B 255 nd
41 单一异构体A 64 175
42 单一异构体B 74 1222
43 外消旋体(四种异构体) 2036 nd
44 外消旋体(四种异构体) 69 6057
45 外消旋体(四种异构体) 12.5% 10 μM nd
46 外消旋体(四种异构体) 41% 10 μM nd
47 外消旋体(四种异构体) 61% 10 μM nd
48 外消旋体 12 1017
49 两种非对映异构体的混合物 45 450
50 两种非对映异构体的混合物 9 877
51 两种非对映异构体的混合物 105 1202
52 两种非对映异构体的混合物 17 248
53 单一异构体A 2138 nd
54 单一异构体B 1090 nd
55 两种非对映异构体的混合物 247 nd
56 两种非对映异构体的混合物 117 1912
57 两种非对映异构体的混合物 1047 nd
58 两种非对映异构体的混合物 1036 nd
59 两种非对映异构体的混合物 51 2519
“nd”为未测定。
肌醇磷酸盐周转率(IP1)分析2:
在384-孔模板中进行分析。以15,000个细胞/孔将稳定表达人类GPR40的HEK细胞铺板于生长介质(DMEM/10%胎牛血清)中。然后，在37℃下将细胞板孵育在5% CO2孵育器中16小时。
使用CisBio IP-One试剂盒(部件编号62IPAPEB)进行肌醇磷酸盐周转率(IP1)的测量。在16小时孵育之后，用HEPES缓冲剂洗涤细胞并添加10ul刺激缓冲剂（如试剂盒中所述的制备）至各孔中。在单独的板中，将化合物稀释在DMSO（分析孔中的最终浓度的400-倍）中，并将25nl声学上转移至分析细胞板中合适的孔中。然后，在37℃下将该板孵育60分钟。将10ul的检测缓冲剂（也如IP-One试剂盒中所述的制备）添加至各孔并在黑暗中将所述板孵育60分钟。然后在Perkin Elmer EnVision或能够测量FRET的等同的读数器中对所述板读数。然后，通过从在分析时间准备的IP1标准曲线反计算将在665 和620 nm下发射的荧光比率转化成IP1浓度。
本发明化合物，包括实施例1-190中化合物，在上述肌醇磷酸盐周转率(IP1)分析2中具有低于6500纳摩尔(nM)的EC50值。在表2和3中列出对于特定化合物的肌醇磷酸盐周转率(IP1)分析2 EC50值。
表2
实施例 No. 人类IP1 (nM) 异构体*
60 25 四种非对映异构体的混合物
61 36 异构体A
62 18 异构体B
63 3.3 异构体A
64 1.1 异构体B
65 51 异构体C
66 53 异构体D
67 21 异构体A
68 1.9 异构体B
69 391 两种非对映异构体的混合物
70 934 两种非对映异构体的混合物
71 11 两种非对映异构体的混合物
72 116 两种非对映异构体的混合物
73 1198 两种非对映异构体的混合物
74 19 两种非对映异构体的混合物
75 304 两种非对映异构体的混合物
76 650 两种非对映异构体的混合物
77 920 两种非对映异构体的混合物
78 1700 两种非对映异构体的混合物
79 22 两种非对映异构体的混合物
80 130 两种非对映异构体的混合物
81 165 两种非对映异构体的混合物
82 54 两种非对映异构体的混合物
83 nd 两种非对映异构体的混合物
84 1520 两种非对映异构体的混合物
85 nd 两种非对映异构体的混合物
86 363 两种非对映异构体的混合物
87 1393 两种非对映异构体的混合物
88 6.5 两种非对映异构体的混合物
89 nd 两种非对映异构体的混合物
90 10.6 两种非对映异构体的混合物
91 3.6 两种非对映异构体的混合物
92 19 两种非对映异构体的混合物
93 488 两种非对映异构体的混合物
94 nd 两种非对映异构体的混合物
95 218 两种非对映异构体的混合物
96 14 两种非对映异构体的混合物
97a 0.9 异构体A
97b 30 异构体B
97c 2.9 异构体C
97d 43 异构体D
98 84 两种非对映异构体的混合物
99 29 两种非对映异构体的混合物
100 32 两种非对映异构体的混合物
101a 662 异构体A
101b 704 异构体B
101c 58 异构体C
101d 90 异构体D
102 66 两种非对映异构体的混合物
103 6.2 两种非对映异构体的混合物
104 16 两种非对映异构体的混合物
105a 0.82 异构体A
105b 0.79 异构体B
106 nd 两种非对映异构体的混合物
107 132 两种非对映异构体的混合物
108a 263 异构体A
108b 5.8 异构体B
109a 0.17 异构体A
109b 1.2 异构体B
110a 6.8 异构体A
110b 1.6 异构体B
111a 6.0 异构体A
111b 25 异构体B
112a 0.17 异构体A
112b 0.92 异构体B
113a 3.9 异构体A
113b 14 异构体B
114 8.8 两种非对映异构体的混合物
115a 4.2 异构体A
115b 17.4 异构体B
116 17 两种非对映异构体的混合物
117a 0.89 异构体A
117b 0.17 异构体B
118a 1.6 异构体A
118b 5.9 异构体B
119a 4.1 异构体A
119b 7.8 异构体B
120a 4.4 异构体A
120b 1.9 异构体B
121 11 两种非对映异构体的混合物
122a 88 异构体A
122b 244 异构体B
124a 51 异构体A
124b 70 异构体B
125a 7.3 异构体A
125b 8.6 异构体B
125c 235 异构体C
125d 256 异构体D
126 14.1 四种非对映异构体的混合物
127 41.5 四种非对映异构体的混合物
128 3.2 两种非对映异构体的混合物
129 0.5 两种非对映异构体的混合物
130 0.9 四种非对映异构体的混合物
131 1.7 两种非对映异构体的混合物
132 18 两种非对映异构体的混合物
133 1.2 两种非对映异构体的混合物
135a 0.8 异构体A
135b 21 异构体B
135c 2.8 异构体C
135d 44 异构体D
136 217 四种非对映异构体的混合物
137 454 四种非对映异构体的混合物
138 1204 异构体A
139 116 异构体B
140 1233 异构体C
141 354 异构体D
142 13 异构体AA
143 252 异构体AB
144 1423 异构体BA
145 77 异构体BB
146 270 异构体CA
147a 9.0 异构体CB
147b 3178 异构体DA
147c 138 异构体DB
148 398 异构体A
149 41 异构体B
150 660 异构体C
151 79 异构体D
152 774 异构体AA
153 22 异构体AB
154 86 异构体BA
155 1.0 异构体BB
156 209 异构体CA
157 90 异构体CB
158 132 异构体DA
159 1.8 异构体DB
*异构体A = 来自手性柱的第一洗脱峰; 异构体B = 来自手性柱的第二洗脱峰; 异构体C =来自手性柱的第三洗脱峰; 异构体D =来自手性柱的第四洗脱峰,  “nd” 为未测定。
表3
“nd”为未测定。
体内研究：
每个笼子中放置10只雄性C57BL/6N小鼠(7-12周龄)并对其随意地给予标准饮食啮齿类食物和水。将小鼠随机分配至处理组并禁食4至6小时。通过血糖仪从尾巴缺口血液测定基线血糖浓度。然后，采用媒介物(0.25%甲基纤维素)或测试化合物口服处理动物。在处理之后(t = 0 min)在设定时间点下测量血糖浓度，然后采用右旋糖(2 g/kg)腹腔内地挑战小鼠。采用盐水作为阴性参照挑战一组媒介物处理的小鼠。在右旋糖挑战之后，在20, 40, 60 min下从尾部血液进行血糖水平测定。对于每个处理，使用从t = 0至t = 60分钟的血糖漂移曲线整合曲线(AUC)下的面积。从对盐水挑战的对照归一化的AUC数据产生每个处理的百分比抑制值。
尽管本发明已经参照其某些特定实施方案描述和示例，但本领域那些技术人员会理解为可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变、变化、变形、替代、删除、或添加程序和步骤。例如，除了本文所述的特定剂量之外的有效剂量可以适用于作为采用上述本发明化合物对任何适应症进行治疗的哺乳动物的响应能力变化的结果。可以根据和取决于特定的所选活性化合物或是否存在本发明药物载体以及制剂类型和使用的给药模式而改变观察到的特定药物响应，根据本发明的目的和实施考虑结果中的此类预期的变化或区别。因此，意欲由后文的权利要求范围限定本发明并且这些权利要求理解为尽可能合理地宽。

Claims (34)

1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
“a”为单键或双键，条件是如果”a”为双键，则不存在R6并且Y选自：C-Rg, -C-OC1-6烷基, CF,和N;
T选自：
（1）CH,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
U选自：
（1）CR1,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
V选自：
（1）CR2,
（2）N,和
（3）N-氧化物;
W选自：
（1）CH,
（2）N, 和
（3）N-氧化物,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N和N-氧化物，另外的条件是如果T和W两者都为N或N-氧化物，则不存在R3，并且另外的条件是U和V两者都不为N或N-氧化物；
Y选自：
（1）氧,
（2）硫,
（3）-CRgRg,
（4）C=O,
（5）-C(Rg)OC1-6烷基,
（6）–CF2,和
（7）-NRc;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-O-,
（4）芳基-C1-10 烷基-,
（5）芳基-C1-10 烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（9）C3-6环烯基,
（10）C3-6环烯基-C1-10烷基-,
（11）C3-6环烯基-C1-10烷基-O-,
（12）C2-5环杂烷基,
（13）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（14）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（15）杂芳基,
（16）杂芳基-O-,
（17）杂芳基-C1-10 烷基-, 和
（18）杂芳基-C1-10 烷基-O-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,
（4）-ORk,
（5）-CN,
（6）-C1-6烷基,
（7）-C3-6环烷基,
（8）-C3-6环烷基-C1-3烷基-,
（9）-C2-6环杂烷基,和
（10）-C2-6环杂烷基-C1-3烷基-,
其中烷基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，
或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素,
（3）–ORe,
（4）–CN,
（5）-C1-6烷基,
（6）-C3-6环烷基, 和
（7）-C3-6环烷基-C1-3烷基-,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢,
（2）卤素,
（3）ORe,
（4）C1-6烷基,
（5）C1-6烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-O-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（9）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（10）C2-5环杂烷基,
（11）C2-5环杂烷基-O-,
（12）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（13）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（14）芳基,
（15）芳基-O-,
（16）芳基-C1-10烷基-,
（17）杂芳基,
（18）杂芳基-O-, 和
（19）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，
条件是如果R4选自：
（1）ORe,
（2）C1-6烷基-O-,
（3）C3-6环烷基-O-,
（4）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（5）C2-5环杂烷基-O-,
（6）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（7）芳基-O-, 和
（8）杂芳基-O-,
则Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,和
（4）-CF2;
R5选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基和环烷基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,
（3）-C1-6烷基-CONHSO2Rm,
（4）-C1-6烷基-SO2NHCORm,
（5）-C1-6烷基-四唑基,和
（6）选自如下的环杂烷基：
R8选自：
（1）氢,
（2）-C1-6烷基,
（3）-C3-6环烷基, 和
（4）芳基-C1-6烷基,
其中烷基、环烷基和芳基各自未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
Ra选自：
（1）-C1-6烷基,
（2）卤素,
（3）-ORe,
（4）-NRcS(O)nRe,
（5）-S(O)nRe,
（6）-S(O)nNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）-OCHF2,
（19）芳基,
（20）杂芳基,
（21）–C3-6环烷基,
（22）–C3-6环烯基,和
（23）–C2-5环杂烷基,
其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代；
Rb独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10烯基,
（3）-CF3,
（4）卤素,
（5）–CN,
（6）–OH,
（7）-OC1-10烷基,
（8）-OC2-10烯基,
（9）-O(CH2)pOC1-10烷基,
（10）–O(CH2)pC3-6环烷基,
（11）–O(CH2)pC3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（12）–O(CH2)pC2-5环杂烷基,
（13）–O(CH2)pC2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（14）–O-芳基,
（15）–O-杂芳基,
（16）–O-芳基-C1-10烷基-,
（17）–O-杂芳基-C1-10烷基-,
（18）-O(CH2)pNRcS(O)mRe,
（19）-O(CH2)pS(O)mRe,
（20）-O(CH2)pS(O)mNRcRd,
（21）-O(CH2)pNRcRd,
（22）-C(O)Re,
（23）-OC(O)Re,
（24）-CO2Re,
（25）-C(O)NRcRd,
（26）-NRcC(O)Re,
（27）-NRcC(O)ORe,
（28）-NRcC(O)NRcRd,
（29）–O(CH2)pO-C3-6环烷基,
（30）–O(CH2)pO-C2-5环杂烷基,
（31）-OCF3,
（32）-OCHF2,
（33）–(CH2)pC3-6环烷基,
（34）–(CH2)pC2-5环杂烷基,
（35）芳基,
（36）杂芳基,
（37）芳基-C1-10烷基-,和
（38）杂芳基-C1-10烷基-,
其中CH、CH2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被–C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自：
（1）氢,
（2）C1-10烷基,
（3）C2-10烯基,
（4）C3-6环烷基,
（5）C3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（6）C2-5环杂烷基,
（7）C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）芳基,
（9）杂芳基,
（10）芳基-C1-10烷基-, 和
（11）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代，
或Rc和Rd与它们所连接的一个或多个原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中Rc和Rd各自未被取代或被一至三个独立地选自Rf的取代基所取代；
各Re独立地选自：
（1）氢,
（2）-C1-10烷基,
（3）-C2-10 烯基,
（4）-C3-6 环烷基,
（5）-C3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（6）-C2-5环杂烷基,
（7）-C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）芳基,
（9）芳基-C1-10烷基-,
（10）杂芳基,  和
（11）杂芳基-C1-10烷基-,
其中烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至三个选自Rh的取代基所取代；
各Rf选自：
（1）卤素,
（2）C1-10烷基,
（3）-OH,
（4）-O-C1-4烷基,
（5）-S(O)m-C1-4烷基,
（6）-CN,
（7）-CF3,
（8）–OCHF2, 和
（9）-OCF3,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷基、氰基和S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
各Rg选自：
（1）氢,
（2）-C(O)Re,和
（3）-C1-10烷基,
其中各烷基未被取代或被一至五个卤素取代；
各Rh选自：
（1）卤素,
（2）C1-10烷基,
（3）-OH,
（4）-O-C1-4烷基,
（5）-S(O)m-C1-4烷基,
（6）-CN,
（7）-CF3,
（8）–OCHF2, 和
（9）-OCF3,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、卤素、C1-6烷基、氰基和S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
Ri独立地选自：
（1）–C1-6烷基,
（2）-ORe,
（3）-NRcS(O)mRe,
（4）卤素,
（5）-S(O)mRe,
（6）-S(O)mNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）–OCHF2,
（19）–C3-6环烷基,和
（20）–C2-5环杂烷基;
Rj独立地选自：
（1）–C1-6烷基,
（2）-ORe,
（3）-NRcS(O)mRe,
（4）卤素,
（5）-S(O)mRe,
（6）-S(O)mNRcRd,
（7）-NRcRd,
（8）-C(O)Re,
（9）-OC(O)Re,
（10）-CO2Re,
（11）-CN,
（12）-C(O)NRcRd,
（13）-NRcC(O)Re,
（14）-NRcC(O)ORe,
（15）-NRcC(O)NRcRd,
（16）-CF3,
（17）-OCF3,
（18）-OCHF2,
（19）-C3-6环烷基,和
（20）–C2-5环杂烷基;
各Rk独立地选自：
（1）氢,
（2）-C1-6 烷基,
（3）-C1-6 烷基-SO2C1-6烷基,
（4）-CF3, 和
（5）-CHF2,
其中各烷基未被取代或被一至三个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和–S(O)2C1-6烷基的取代基所取代；
各RL独立地选自：
（1）-CO2C1-6烷基,
（2）-C1-10烷基,
（3）-C2-10 烯基,
（4）-C2-10炔基,
（5）-C3-6环烷基,
（6）-C2-6环杂烷基,
（7）芳基,和
（8）杂芳基,
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
各Rm 独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10 烯基,
（3）-C3-6 环烷基,
（4）-C3-6 环烷基-C1-10烷基-,
（5）-C2-5环杂烷基,
（6）-C2-5环杂烷基-C1-10烷基-,
（7）芳基,
（8）杂芳基,
（9）芳基-C1-10烷基-,和
（10）杂芳基-C1-10烷基-;
各n独立地选自：0, 1或2;
各m独立地选自：0, 1或2; 和
各p独立地选自：0, 1, 2, 3, 4, 5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中”a”为单键；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中T 为 CH; U 为 CR1; V 为 CR2;和W 为 CH, N或N-氧化物;或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中T 为 CH; U 为 CR1; V 为 CR2;和W 为 CH;或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中T 为 CH; U 为 CR1; V 为 CR2;和W 为 N;或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,
（4）–CF2,和
（5）-NRc;
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自：-CRgRg;或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自：
（1）芳基,和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代;或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-O-,
（4）芳基-C1-10 烷基-O-
（5）C3-6环烯基, 和
（6）杂芳基,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自：
（1）芳基, 和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）-ORk, 和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，
或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，
或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢；和
R2选自：
（1）键，
（2）-ORk,和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢；和
R2选自：
（1）键，和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R2被选自R7的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
（1）键，
（2）-ORk,和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和
R2为氢；
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
（1）键，和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1被选自R7的取代基所取代；和
R2为氢；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢；R4为氢；R5为氢；并且R6为氢；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R7 为 -CO2R8;或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为氢；或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式Ik：
其中
T选自：
（1）CH,和
（2）N;
U选自：
（1）CR1,  和
（2）N;
V选自：
（1）CR2, 和
（2）N;
W选自：
（1）CH, 和
（2）N,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N，其他条件是如果T和W都为N，则不存在R3，并且其他条件是U和V都不是N；
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,和
（4）-CF2;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-C1-10 烷基-,
（4）芳基-O-,
（5）芳基-C1-10 烷基-O-,
（6）C3-6环烷基,
（7）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（9）C3-6环烯基,
（10）C2-5环杂烷基,
（11）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（12）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（13）杂芳基,和
（14）杂芳基-C1-10 烷基-,
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,
（4）-ORk,和
（5）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代， 或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
R8选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式Ik：
其中
T 为 CH或N;
U 为 CR1;
V 为 CR2;
W 为 CH或N,
条件是T和W都为CH或T和W之一为N；
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,和
（3）-CF2;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-C1-10 烷基-,
（4）芳基-O-,
（5）芳基-C1-10烷基-O-,
（6）C3-6环烯基, 和
（7）杂芳基,
其中烷基、环烯基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）-ORk, 和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代， 或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
R8为氢；
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中
“a”为单键；
T 为 CH;
U 为 CR1;
V 为 CR2;
W 为 CH, N或N-氧化物;
Y选自：
（1）-CRgRg,
（2）C=O,
（3）-C(Rg)OC1-6烷基,
（4）–CF2,和
（5）-NRc;
A选自：
（1）芳基,和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）氢,
（2）芳基,
（3）芳基-O-,
（4）芳基-C1-10 烷基-O-
（5）C3-6环烯基, 和
（6）杂芳基,
其中烷基、环烯基、芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）-ORk, 和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代，
或R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3-6环烷基环或含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外的杂原子的C2-5环杂烷基环，其中R1和R2各自未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
R7选自：
（1）-CO2R8,
（2）-C1-6烷基-CO2R8,和
（3）选自如下的环杂烷基：
和 R8为氢；
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中
“a”为单键；
T 为 CH;
U 为 CR1;
V 为 CR2;
W 为 CH;
Y选自：-CRgRg;
A选自：
（1）芳基,和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基, 和
（2）杂芳基,
其中芳基和杂芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
R7 为 -CO2R8;和
R8为氢；
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
26.，
其中
T选自：
（1）CH,和
（2）N;
U选自：
（1）CR1,和
（2）N;
V选自：
（1）CR2,和
（2）N;
W选自：
（1）CH, 和
（2）N,
条件是T、U、V和W中不多于两个选自N，其他条件是如果T和W都为N，则不存在R3，并且其他条件是U和V都不是N；
Y 为 氧;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基,
（3）C3-6环烷基, 和
（4）C2-5环杂烷基,
其中A未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基,
（2）芳基-C1-10 烷基-,
（3）C3-6环烷基,
（4）C3-6环烷基-C1-10烷基-,
（5）C3-6环烷基-C1-10烷基-O-,
（6）C2-5环杂烷基,
（7）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-,
（8）C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-,
（9）杂芳基,和
（10）杂芳基-C1-10 烷基-;
其中B未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自：
（1）键，
（2）氢,
（3）卤素,和
（4）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中R1和R2之一被选自R7的取代基所取代；
R3不存在或选自：
（1）氢,
（2）卤素, 和
（3）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Ri的取代基所取代；
R4选自：
（1）氢, 和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代，
R5选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R6选自：
（1）氢, 和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
R7 为 -CO2R8;
R8选自：
（1）氢,和
（2）-C1-6烷基,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自Rj的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式Ik：
其中
T 为 CH;
U 为 CR1;
V 为 CR2;
W 为 CH;
Y 为 氧;
A选自：
（1）芳基,
（2）杂芳基, 和
（3）C2-5环杂烷基,
其中芳基、杂芳基和环杂烷基各自未被取代或被一至五个选自Ra的取代基所取代；
B选自：
（1）芳基,和
（2）芳基-C1-10 烷基-,
其中烷基和芳基各自未被取代或被一至五个选自Rb的取代基所取代；
R1和R2选自：
（1）-C1-6烷基,和
（2）氢,
其中各烷基未被取代或被一至三个选自RL的取代基所取代，并且其中各烷基被选自R7的取代基所取代，条件是R1和R2之一为-C1-6烷基并且R1和R2的另一个为氢；
R3选自：
（1）氢,和
（2）卤素;
R7 为  -CO2R8;
R4,  R5, R6和R8为氢;
各Ra独立地选自：
（1）-C1-6烷基,
（2）卤素,
（3）-CF3,
（4）-OCF3,和
（5）杂芳基,
其中烷基和杂芳基各自未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代；
各Rb独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-CF3,
（3）卤素,和
（4）-OC1-10烷基,
其中各烷基未被取代或被-C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基和-CF3取代；和
各RL独立地选自：
（1）-C1-10烷基,
（2）-C2-10炔基,和
（3）-C3-6环烷基,
其中烷基、炔基和环烷基各自未被取代或被1-4个选自C1-6烷基、卤素和-OC1-6烷基的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
29.根据权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗可以在有此需要的哺乳动物中响应于G-蛋白偶联受体40的激动的障碍、病症或疾病。
30.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗2型糖尿病。
31.治疗或预防在有此需要的患者中可响应于G-蛋白偶联受体40的激动的障碍、病症或疾病的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
32.在需要治疗的患者中治疗2型糖尿病的方法，包括对该患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
33.药物组合物，其包含
(1) 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐;
(2) 一种或多种选自如下的化合物:
　(a)  PPAR γ激动剂和部分激动剂;
　(b)  双胍类;
　(c)  蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B  (PTP-1B)抑制剂;
　(d)  二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制剂;
　(e)  胰岛素或胰岛素模拟物;
　(f)  磺脲类;
　(g) α-葡糖苷酶抑制剂;
　(h) 改善患者脂质特征的试剂，所述试剂选自(i) HMG-CoA还原酶抑制剂, (ii) 胆汁酸螯合剂, (iii) 烟醇、烟酸或其盐, (iv) PPARα激动剂, (v) 胆固醇吸收抑制剂, (vi) 酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂, (vii) CETP抑制剂, 和(viii) 酚抗氧化剂;
　(i)  PPARα/γ双激动剂,
　(j)  PPARδ激动剂,
　(k)  抗肥胖化合物,
　(l)  回肠胆汁酸转运抑制剂;
　(m)  抗炎剂;
　(n)  胰高血糖素受体拮抗剂;
　(o)  GLP-1;
　(p)  GIP-1;
　(q)  GLP-1类似物;
　(r)  HSD-1抑制剂;
　(s)  SGLT-2抑制剂; 和
　(t)  SGLT-1/SGLT-2抑制剂; 和
(3) 药学上可接受的载体。
34.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和选自辛伐他汀、依泽替米贝和西他列汀的化合物；和药学上可接受的载体。
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