明細書 ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 /3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコー ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の /3—アドレナリン受容体には、 β い ]3 2および 3 3として分類され る 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
/3 i—アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 /3 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの) 3ェ一アドレナリン受容体刺激薬および i3 2—アドレナリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流'早産防止剤として医療 に供されている。
一方、 )3 3—アドレナリ,ン受容体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、 前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており (例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4参照) 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用;抗高脂血症作用 (トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 HD L—コレステロール上昇作用など) ; 抗うつ作用;膀胱の弛緩作用;腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている (例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照) 。 従って、 ^ 3—アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、 抗肥満 ·糖尿病薬を中心に、 —アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが、 それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの iSェ受容体および/または )3 2受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 ]3 3受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において 受容体刺激作用 が確認された化合物であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている (例えば、 非特許文献 8参照) 。 このような観点から、 ヒ ト /3 3—ァドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 β i受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な) S 3—ァドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Hu B.らは、 下記一般式:
で表される化合物を開示している (例えば、 特許文献 1参照) 。
非特許文献
1. Berkowi tz DE.ら, 「Eur. J. Pharmacol . J , 1995年, 289卷, p. 223- 228 2. Howe R., 「Drugs of the Future] , 1993年, 18巻, 6号, ρ· 529-549
3. Pont i FD.ら, 「Pharmaco logy」 , 1995年, 51卷, p. 288 - 297
4. Rodr iguez M.ら, 「Brain Res. Mol . Brain Res.」 , 1995年, 29巻, 2号 p. 369-375
5. Simiand J.ら, 「Eur. J. Pharm.」 , 1992年, 219巻, p. 193-201
6. Igawa Y.ら, 「日本泌尿器科学会雑誌」 , 1997年, 88巻, 2号, . 183
7. Igawa Y.ら, 「Neurourol . Urodyn. J , 1997年, 16巻, 5号, p. 363-365
8. Furutani Y. , 「内分泌 ·糖尿病科」 , 2001年, 12巻, 4号, p. 416- 422 特許文献
1. 国際公開第 2 0 0 2 / 0 6 2 3 2号パンフレツト
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト] 33—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは iS i—および Zまたは j82—アドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコール誘導体が、 驚くべきことに —および/または |82—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト] 33—アドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) :
〔式中、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基、 低級アルキルスルファニル基また は低級アルキルスルホニル基であり;
R2は、 一 C (〇) N (R3) — C (R4) (R5) — A2— C (O) R6、 また は一 N (R3) C (O) 一 C (R4) (R5) — A2— C (〇) R6を表し;
R3は、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ;
R4および R5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール ¾またはァラルキル基であり ;
R6は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または— N (R7 ) (R8) であり;
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキ シ低級アルキル基または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか、 あ るいは R7および R8が、 結合している窒素原子と一緒になつて環状アミンを形 成し;
A 1は、 結合または低級アルキレン基であり ;
A 2は、 結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。 ,
さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 ^ 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 ( I ) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法に関し、 該方法は、 前記一般式 ( I ) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 前記一般式 ( I ) で表される化合物において、 下記の用語は、 特に断らない限 り、 以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表す。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基
、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基な どが挙げられる。 R 1における低級アルキル基は、 好適には炭素数 1〜4のアル キル基であり、 さらに好適にはメチル基である。 R 3における低級アルキル基は 、 好適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基、 イソプ 口ピル基またはブチル基である。 R 4および R 5における低級アルキル基は、 好 適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2, 2 , 2—トリクロロェチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基などが挙げられ る。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子および硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子を含有する 4〜 7員の飽和複素環塞を意味し、 例えば、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒドロビラニル基などが挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を
意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ低級アルキルアミノ基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基などが挙げ られる。
「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状アミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「低級ァシル基」 とは、 (低級アルキル) — C (O) 一で表される基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロイ ル基、 バレリル基、 イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 (低級アルキル) 一 S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 ブチルスルファニル基、 ペンチル スルファニル基、 へキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 (低級アルキル) — S〇2—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられる。
「カルポキシ低級アルキル基」 とは、 カルボキシ基で置換された低級アルキル 基を意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 1—カルポキシェチル基、 2—カル ポキシェチル基、 3—カルポキシプロピル基、 4—カルポキシブチル基などが挙 げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 (低級アルコキシ) - C (O) —で表 される基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキ シカルボニリレ基、 ペンチルォキシカルポニゾレ基、 へキシルォキシカルボ二ノレ基な どが挙げられ、 好適にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボニル基、 またはブトキシカルポニル基
である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシカルボ二 ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニルメチル 基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 イソプロボ キシカルボニルメチル基、 ブトキシカルポニルメチル基、 2— (エトキシカルポ ニル) ェチル基、 1一 (エトキシカルポニル) ェチル基、 3— (エトキシカルポ ニル) プロピル基、 4一 (エトキシカルボニル) ブチル基などが挙げられ、 好適 にはメトキシカルポニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシ力 ルポニルメチル基、 イソプロポキシカルポニルメチル基、 またはブトキシカルポ ニルメチル基である。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 Z酸基、 カルボキシ基およ び低級アルコキシカルポニル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4ート リフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル 基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4 _カルポキシフエニル基、 4—メトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基などが挙げら れる。
「ァリールォキシ基」 とは、 (ァリール) 一〇—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルオロフエノキシ基、 3—フルオロフエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 3 , 5—ジクロロフエノキシ基、 4—メチルフエノキシ基、 4—トリフルォロメ チルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4—メトキシフエノキシ基、 2 —ヒドロキシフエノキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 4ーメトキシカルポ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられる。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルキル基を意味し、 例
えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フルォロベン ジル基、 3 _フルォ口べンジル基、 4—フルォ口べンジル基、 2—クロ口べンジ ル基、 3, 5—ジクロ口べンジル基、 4—メチルベンジル基、 4—トリフルォロ メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 4—ヒドロキシベンジル基、 4— カルボキシベンジル基、 4ーメトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、 好 適にはべンジル基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2—クロ口べンジルォキシ基、 3, 5—ジクロ口 ベンジルォキシ基、 4 _メチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルペン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4 _カルポキシベンジルォキシ基、 4ーメトキシカルポ二ルペンジルォキシ 基などが挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子からなる群か ら独立して選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複 素環基を意味し、 伹し、 これらの環は、 隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピロリノレ基、 フラニ ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1, 2, 4—トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ ニル基、 ピリミジル基などが挙げられる。 これらの芳香族複素環基の全ての位置 異性体が考えられる (例えば、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル 基など) 。 またこれらの芳香族複素環は、 必要に応じてハロゲン原子、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基、 および低級アルコキシカル ポニル基からなる群から独立して選択される 1〜 3個の基で置換することができ る。
「低級アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和 炭化水素鎖を意味し、 例えば、 一 CH2—、 — CH2CH2_、 -CH (CH3) 一、 — CH。CH2CH2—、 -CH (CH3) CH2—、 — CH2CH (CH。)
一、 一 C (CH3) 2_、 一 CH (CH2CH3) 一、 — CH2CH2CH2CH2 - などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不 斉炭素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S 配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 ま たそれらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマー、 ジァステレオ マー混合物が本発明の範囲に含まれる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化 合物において幾何学異性が存在する場合、 本発明はその幾何学異性体のいずれも 包含する。 さらに本発明の前記一般式 (I) で表される化合物には、 水和物ゃェ タノ一ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 塩の形態で存在することがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グ ルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において前記一般式 (I) に変 換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である 。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物がカルボキシ基を有する 場合、 プロドラッグとして、 当該カルポキシ基の水素原子と、 以下のような基: 低級アルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 tert-ブチル基など) ;低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ピバロ ィルォキシメチル基など) ; 1— (低級ァシルォキシ) ェチル基 (例えば、 1_ (ビバロイルォキシ) ェチル基など) ;低級アルコキシカルポニルォキシメチル 基 (例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル基など) ; 1— (低級アル コキシ力ルポニルォキシ) ェチル基 (例えば、 1一 (tert-ブトキシカルボニル
ォキシ) ェチル基など) ;または 3—フタリジル基との置換により形成されるェ ステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式 (I) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロ ドラッグとして、 当該水酸基の水素原子と、 以下のような基:低級ァシル基 (例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル 基など) ;低級アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エト キシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 te rt -ブトキシカルボニル基など) ;スクシノィル基;低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ピバロィルォキシメチル基など) ; 1一 (低級ァシルォキシ) ェチル 基 (例えば、 1— (ピバロィルォキシ) ェチル基など) ;または低級アルコキシ 力ルポニルォキシメチル基 (例えば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基 など) との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式 (I) で表される化合物が、 _NHまたは一 NH2の ようなアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と 、 以下のような基:低級ァシル基 (例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基など) ;または低級アルコキシカルボ二 ル基 (例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカル ポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など) と の置換により形成される化合物が挙げられる。 '
これらのプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greenおよび P. G. H.Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis] 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。 上記一般式 (I) で表される化合物において、
R1は、 好適には水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 さら に好適には水素原子であり ;
R2は、 ひとつの局面では— C (〇) N (R3) — C (R4) (R5) — C (〇 ) R6であり、 また別の局面では一 N (R3) C (O) — C (R4) (R5) 一 C
(O) R6であり、
R2が、 — C (O) N (R3) 一 C (R4) (R5) — C (O) R6である場合、 R 3は好適には水素原子または低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子 であり、 R 4は好適には水素原子であり、 R5は好適には水素原子、 低級アルキ ル基またはァラルキル基であり、 '
R2が、 一 N (R3) C (0) — C (R4) (R5) — C (0) R6である場合、 R 3は好適には水素原子または低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子 または (^ー4アルキル基であり、 なおさらに好適には水素原子、 イソプロピル基 またはブチル基であり、 R 4は好適には水素原子であり、 R5は好適には水素原 子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ;
A1は、 好適には結合である。 一般式 (I) で表される化合物の好ましい実施態様は、
A1が、 結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
A1が、 結合であり、
R1が、 水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
A1が、 結合であり、
R1が、 水素原子であり、
R2が、 — C (O) N (R3) — C (R4) (R5) — C (〇) R6であり、 3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩である。
一般式 (I) で表される化合物の別のなおさらに好ましい実施態様は、 A1が、 結合であり、
. R1が、 水素原子であり、
R2が、 一 N (R3) C (〇) 一 C (R4) (R5) — C (O) R6であり、 R3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩である。 本発明の特に好ましい化合物の具体例は、 以下からなる群から選択される化合 物またはその薬理学的に許容される塩である:
N— (4— {4- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピペリジン— 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—口イシンェチルエステル酢酸塩;
N— (4一 {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—ロイシン;
3— (N—ブチル— 4— {4一 [ (1 S, 2R) _2—ヒドロキシ—2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ァ 二リノ) 一 3—ォキソプロピオン酸;および
(2 S) -2- (4- {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4一 ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベン ゾィルァミノ) 一 3—フエニルプロピオン酸。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 スキーム 1に示す方法により製造 することができる。
スキーム 1
(式中、 R1 R2および A1は前記と同義である)
工程 1 _ 1
ァミノアルコール誘導体 (X) と一般式 (XI) で表される 4—ォキソピベリジ ン誘導体とを、 適切な溶媒中、 還元剤の存在下に縮合させることにより、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。 この還元アミノ化反応に使用できる溶媒と しては、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサンなどのェ一テル類、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、,酢酸などの有機カルボン酸類、 トルエン などの炭化水素類、 メタノール、 エタノール類などのアルコ一ル類、 ァセトニト リルなどが挙げられ、 必要に応じて、 これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用 することができる。 還元剤としては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN、 N aBH (OAc) 3などの水素化ホウ素アルカリ金属類、 ΒΗ3 ·ピリジン、 Β Η3 · Ν, Ν—ジェチルァニリンなどのポラン類などが挙げられる。 水素化ホウ 素試薬については、 それらを固定した樹脂 (例えば、 ァルゴノート社製トリァセ トキシポロヒドリドレジンなど) を用いることもできる。 また本反応は、 必要に 応じて酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸 を添加して行うことができる。 更に本反応は、 上記還元剤を使用する代わりに、 触媒量の金属触媒 (例えば、 5〜10%パラジウムカーボン、 ラネーニッケル、 酸化白金、 パラジウムブラック、 10%白金カーボン (硫黄被毒) など) の存在 下に水素雰囲気下で行うことができる。
本還元アミノ化反応は、 化合物 (XI) 中の置換基の種類に応じて適切な還元条 件を選択して行われる。
R2中にカルボン酸エステル基を有する化合物 (I) は、 必要に応じて、 適切
な溶媒 (例えば、 エタノールなど) 中、 アルカリ水溶液を用いて加水分解するこ とにより対応するカルボン酸へ変換することができる。 また R 2中にカルポキシ 基を有する化合物 (I) は、 不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなど) 中、 縮合剤 (例えば、 ジフエニル ホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1一 [3— (ジメチルァミノ) プロ ピル] _ 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩など) の存在下に NHR7R8で表さ れるァミンと反応させることにより、 対応するカルボン酸アミドへ変換すること ができる。 スキーム 1において用いられる化合物 (XI) のうち、 R2がー N (R3) O) 一 C (R4) (R5) 一 A2— C (〇) R6である化合物は、 スキーム 2 す方法により製造することができる。
スキーム 2
(XII)
必要に応じて
工程 2-2 R2-Y
または
ノ化 NHR3
(XV) (XIV)
1) 酸
(XI a)
(式中、 R R3、 R4、 R5、 R6、 A1および A2は前記と同義であり、 R2( は低級アルキル基を表すか、 2つの R2Qがー緒になって— (CH2) n—を形成
し、 nは 2〜 4の整数を表し、 Y1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタン スルホニルォキシ基および p -トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表し 、 Y2は塩素原子、 -OC (0) OR3Qまたは水酸基を表し、 R3Qは低級アルキ ル基であり、 Y3は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびトリフルォロメタン スルホ二ルォキシ基を表す)
工程 2 - 1
化合物 (XII) のニトロ基を、 適切な溶媒中 (例えば、 メタノール、 エタノー ルなど) 、 金属触媒 (例えば、 パラジウム炭素など) の存在下、 水素雰囲気で還 元することにより、 ァニリン誘導体 (XIII) が得られる。
工程 2— 2
このァニリン誘導体 (XIII) を、 必要に応じて、 不活性溶媒 (例えば、 N, N ージメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど) 中、 塩基 (例えば、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど) の存在下に、 アルキル化剤 R 3— Y1を用いてアルキルィ匕することにより、 一般式 (XIV) で表される化合物 が得られる。 またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、 工程 1— 1と同様にして還元アミノ化することによつてもァニリン誘導体 (XIV) を得る ことができる。
工程 2— 3
またァニリン誘導体 (XIV) は、 化合物 (XV) とァミン誘導体 R3NH2とを、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒、 塩基および配位子の存在下に縮合させることに よっても得ることができる。 当該反応に使用できる不活性溶媒としては、 例えば 、 1, 4—ジォキサン、 トルエンなどが挙げられる。 パラジウム触媒としては、 例えば、 テトラキス (卜リフエニルホスフィン) パラジウム (0) 、 トリス (ジ ベンジリデンアセトン) (クロ口ホルム) ジパラジウム (0) などが挙げられる 。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 カリウム t e r t—ブトキシドなどが 挙げられる。 配位子としては、 たとえば、 ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口 セン、 (L) - (-) -2, 2, —ビス (ジフエニルホスフイノ) —1, 1' 一 ビナフチルなどが挙げられる。
工程 2— 4
ァニリン誘導体 αιν) のケタール基を、 常法に基づき、 酸 (例えば、 硫酸、 塩酸など) を用いて加水分解することにより、 4—ォキソピペリジン誘導体が得 られる。 この 4ーォキソピペリジン誘導体を、 不活性溶媒中、 塩基および Ζまた は縮合剤の存在下に化合物 (XVI) と縮合させることにより、 一般式 (XI a) で表 される化合物が得られる。 本縮合反応に使用される不活性溶媒としては、 例えば 、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリルなどが挙げられる。 縮合剤としては、 例えば、 ジフエニルホスホリルァ ジド、 シァノリン酸ジェチル、 1, 3—ジシク口へキシルカルポジィミド、 1— [ 3一 (ジメチルァミノ) プロピル] 一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩、 ベン ゾトリアゾールー 1 _ィルォキシトリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサ フルォロホスフェートなどが挙げられ、 必要に応じて、 活性化剤 (例えば、 N— ヒドロキシスクシンィミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールなど) を添加し て反応を行うことができる。 塩基としては、 例えば、 ピリジン、 N, N—ジイソ プロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなどが挙げられる。 スキーム 1において用いられる化合物 (XI) のうち、 R 2が— C (0) N (R 3) — C (R 4) (R 5) — A2— C (〇) R 6である化合物は、 スキーム 3に示す 方法により製造することができる。
スキーム 3
(式中、 R 1 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 2 Q、 A 1および A 2は前記と同義である) 工程 3 - 1
化合物 (XVI I) のケタール基を、 工程 2— 4と同様にして、 酸 (例えば、 硫酸 、 塩酸など) を用いて加水分解し、 続いて得られる 4一才キソピペリジン誘導体 を不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチル ホルムアミドなど) 中、 縮合剤の存在下にアミノ酸誘導体 (XVI I I) と縮合させ ることにより、 一般式 (Xlb) で表されるアミド誘導体が得られる。 このアミド
化反応に使用できる縮合剤としては、 例えば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シ アノリン酸ジェチル、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 [ 3— ( ジメチルァミノ) プロピル] _ 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリア ゾール— 1一ィルォキシトリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロ ホスフエ一トなどが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて、 N—ヒドロキシ スクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルなどの活性化剤を添加して 行うことができる。
またアミド誘導体 (Xib) は、 化合物 (XVI I) を常法に基づき活性エステル ( 例えば、 4一二トロフエニルエステル、 2 , 5—ジォキサピロリジンエステルな ど) に変換した後、 アミノ酸誘導体 (XVI I I) と反応させることによつても得る ことができる。 スキーム 2において用いられる化合物 (XI I) および化合物 (XV) は、 スキ一 ム 4に示す方法により製造することができる。
(XV)
(式中、 R R 2 Q、 A Y 1および Y 3は前記と同義である)
工程 4一 1〜4 _ 3
ピぺリジン誘導体 (XIX) とアルキル化剤 (XX) とを、 不活性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど) 中、 塩基 (例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウムなど) の存
在下に縮合させることにより、 化合物 (XII) が得られる。 同様にして、 ピペリ ジン誘導体 (XIX) とアルキル化剤 (XXI) とを縮合させることにより化合物 (XV
) が得られる。
またピぺリジン誘導体 (XIX) とフルォロベンゼン (ΧΧΠ) とを、 不活性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミドなど) 中、 塩基 . (例えば、 炭酸力リウ ムなど) の存在下に縮合させることにより、 一般式 (XI la) で表される化合物が 得られる。 スキーム 3において用いられる化合物 (XVII) は、 スキーム 5に示す方法によ り製造することができる。
スキーム 5
2) 加水分解
(式中、 R1, R2G、 A1および Y1は前記と同義であり、 R3Qは低級アルキル 基である)
工程 5— 1および 5— 2
ピぺリジン誘導体 (XIX) を、 工程 4一 1と同様にして、 アルキル化剤 (XXIII ) を用いてアルキル化し、 続いて適切な溶媒 (例えば、 エタノールなど) 中、 ァ ルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、 一般式 (XVII) で表される化合 物が得られる。
また、 ピぺリジン誘導体 (XIX) を、 工程 4一 3と同様にして、 フルォロベン ゼン (XXIV) と縮合させ、 続いて工程 4一 1と同様にして加水分解することによ
り、 一般式 (XVI la) で表される化合物が得られる。 . 上記スキームにおいて用いられる式 (X) で表されるァミノアルコール誘導体 は、 市販のェナンチォマ一混合物を常法に従って光学分割するか、 文献記載の方 法 (例えば、 「J. Med. Chem. J 1977年, 20巻 7号, p. 978-981) に従って合成す ることができる。
上記に示したスキームは、 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めの方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれら のスキ一ムの様々な改変が可能である。 '
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ トグラフィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および Zまたは 熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。 また 、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 )3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗 肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬としては、 例 えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノアミン 再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ドーパミン作動薬、 ニューロペプチド Y アン夕ゴニスト、 レブチン、 または C C K— A (コレシストキニン一 A) ァゴニ ストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り 込み阻害剤としては、 例えば、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン およびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキスフエ ンフルラミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるドー パミン作動薬は、 例えば、 プロモクリブチンなどである。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 例えば、 CP - 6 71906- 01および J-115814などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用
されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レブチンなどが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される C C K一 Aァゴニストとしては、 例えば、 GW-7178および SR- 146131などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用すること ができる。 このような抗糖尿病薬としては、 例えば、 ひーグリコシダーゼ阻害剤 、 インスリン感受性増強剤、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナ イド、 グルカゴン様ペプチド一 1、 DPPIV阻害剤、 および SGLT阻害剤が挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるひーグリコシダーゼ阻害剤の具体 例としては、 例えば、 ァカルポース、 ミグリトールおよびポグリポースなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン感受性増強剤の 具体例としては、 例えば、 ピオグリタゾン、 口ジグリ夕ゾン、 エングリタゾン、 ダルグリ夕ゾン、 ィサグリタゾン、 MCC- 555、 GI-262570, および JTT-501などが 挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては 、 例えば、 遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、 およびゥシ、 ブ夕の腾臓 から抽出されたインスリンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使 用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、 例えば、 トルプタミド、 クロ ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリベンクラミド、 ダリピシド およびグリクラシドなどのスルホニルゥレア剤、 ならびにミチグリニド (KAD-12 29) 、 ナテグリニド (ΑΥ- 4166) およびグリメピリド (Hoe490) などが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナィドの具体例としては、 例えば、 フェンホルミン、 メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド一 1 (GLP - 1) としては、 例えば、 GLP- 1 (1- 36)アミド、 GLP— 1 (7— 36)アミドおよび GLP— 1 (7— 37) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される D P P I V Cdipep t idyl pept idase IV)阻害剤の具体例としては、 例えば、 P - 32/98、 および NVP-D PP - 728などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される SGLT (Na-de
pendent glucose cotransporter)阻害剤としては、 例えば、 W001/16147, WOO 1/6 8660、 W001/27128, W001/74834, W001/74835, WO02/28872, 画/ 44192、 WOO 2/5 3573、 W002/64606, W002/68439, W002/68440, WO02/98893 EP850948、 JP12/080 041、 JP11/21243, JP09/188625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および/またはコレス テロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 本発明の化合物は、 必要に応じて、 iS 3—アドレナリン受容体作動藥以外の抗高 脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血症用剤と しては、 例えば、 HMG_ Co A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 フイブレ —ト剤、 MTP阻害剤、 CE TP阻害剤および AC AT阻害剤が挙げられる。 ま た、 本発明の化合物と組み合わせて使用される HM G -Co A還元酵素阻害剤の 具体例としては、 例えば、 ブラパスタチン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口パス夕チン、 セリバス夕チンおよびニスバス夕チンなどが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、 例 えば、 コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるフイブレート剤の具体例としては、 例えば、 ベザフィ ブラ一ト、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 シンフイブラート、 シプロ フィブラ一トおよびクリノフイブラートなどが挙げられる。 本発明の化合物と組 み合わせて使用される MTP (microsomal triglyceride transfer' protein)阻害剤とし ては、 例えば、 BMS- 201038、 BMS- 212122、 および R- 103757などが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される CETP (cholesteryl ester transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CETi- 1、 JTT- 705、 および CP— 5 29414などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される ACA T(acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 アバシミべ (CI - 1011) 、 およびエフルシミベ (F - 12511)などが挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 脳における ]33—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を增カ tlさせる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、
不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など)の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物 は、 必要に応じて、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組 み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療薬としては、 例え ば、 抗コリン剤、 i _アドレナリン受容体アン夕ゴニスト、 N K^アンタゴニ ストおよび力リゥムチャネルオープナーが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロ ピベリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 される —アドレナリン受容体アン夕ゴニストの具体例としては、 例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジルおよびシロドシン (KMD-3213) などが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される NK^ (Neurokinin 1) ァ ン夕ゴ二ストの具体例としては、 例えば、 TAK- 637などが挙げられる。 本発明の 化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例として は、 例えば、 KW-7158などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に 由来する疾患 (例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 滕炎、 腹膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど) の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経
口投与の場合成人 1日当たり約 0 . 0 l mg〜約 1 0 O m gの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり約 0 . 0 0 3 mg〜約 3 O mgの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と 、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用 剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医 薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与時間 、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は、 ヒト) 3 3—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有する。 さらに本発明の化合物は、 |8 3—アドレナリン 受容体刺激作用に比べて軽微な 0 一および/または 0 2—アドレナリン受容体 刺激作用しか示さないので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆 石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の 治療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 参考例 1
N— [ 4一 (1, 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカ— 8—ィル) フ
ェニル] 一 N—イソプロピルアミン
8— (4—ニトロフエニル) —1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン (0. 52g) をアセトン (1. 7mL) 、 メタノール (3. 3mL) お よびジクロロメタン (5. OmL) に溶かし、 10%パラジウム炭素 (50%w e t, 0. 10 g) を加え、 室温水素雰囲気下に 1. 5時間撹拌した。 触媒をろ 去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 543 g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ p pm: 1.19 (6H, d, J=6.3Hz), 1.80-1.95 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.49 (1H, s), 3.50-3.60 (1H, ra), 3.99 (4H, s), 6.56 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80-6.95 (2H, m) 参考例 2
メタンスルホン酸 2— (4—ブロモフエニル) ェチル
2- (4—ブロモフエニル) エタノ一ル (3. 86mL) およびトリェチルァ ミン (7. 9mL) の塩化メチレン (15 OmL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 塩化メ 夕ンスルホニル (2. 86mL) を滴下し、 同温度にて 1時間撹拌した。 反応液 を lmo 1ZL塩酸で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 表題化合物 (7. 83 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm: 2.90 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=6.8H z), 4.40 (2H, t, J=6.8Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz), 7.46 (2H, d, J=8.3Hz) 参考例 3
8— [2— (4一ブロモフエニル) ェチル] 一 1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピ 口 [4. 5] デカン
メタンスルホン酸 2— (4—ブロモフエニル) ェチル (3. 00 g) および炭 酸カリウム (2. 97 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (3 OmL) に懸濁 し、 1, 4ージォキサー 8 _ァザスピロ [4. 5] デカン (2. 07mL) を加 え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を lmo 1ZL塩酸で抽出した後、 水相を 2mo 1ZL水酸化ナトリウム 水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。
有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (1. 07 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.70-1.80 (4H, m), 2.55-2.65 (6H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.96 (4H, s), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39 (2H, d: J=8.4Hz) 参考例 4
ブチルー {4- [2— (1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ— 8
—ィル) ェチル] フエ二ル} ァミン
8- [2- (4一ブロモフエニル) ェチル] — 1, 4—ジォキサー 8—ァザス ピロ [4. 5] デカン (0. 50 g) 、 ナトリウム t e r t—ブトキシド (0.
206 g) 、 トリス (ジベンジリデンアセトン) (クロ口ホルム) ジパラジウム (0) (0. 048 g) および (L) - (-) -2, 2' 一ビス (ジフエニルホ スフイノ) 一1, 1 ' ービナフチル (0. 086 g) をトルエン (8. OmL) に懸濁し、 n_プチルァミン (0. 182mL) を加え、 90°Cで 11時間撹拌 した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 (溶出溶媒: n—へキサンノ酢酸ェチル =1Z2— 1Z4) に て精製し、 表題化合物 (0. 333 g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 2.50-2.75 (8H, m), 3.08 (2H, t, J=7.1Hz), 3.50 (1H, br), 3.96 (4H, s), 6.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7. 01 (2H, d, J=8. Hz) 参考例 5
1- [2- (4—プチルァミノフエニル) ェチル] ピぺリジン— 4一オン
プチルー {4一 [2— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デ力— 8—ィル) ェチル] フエ二ル} ァミン (0. 309 g) に濃塩酸 (1 0. 0m L) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応液を氷冷下に 28%アンモニア水 溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 26 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m) , 2.45-2.55 (4H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.80-2. 90 (4H, m), 3.09 (2H, t, J=7.2Hz), 3.55 (1H, br), 6.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 β
対応するケタール誘導体を用い、 参考例 5とほぼ同様にして、 以下の化合物を 得た。
1一 (4—イソプロピルアミノフエニル) ピぺリジン一 4一オン
iH— NMR (CDC 13) 5 p pm : 1.20 (6H, d, J=6.3Hz), 2.56 (4H, t, J=6.1Hz), 3.40 (4H, t, J=6.1Hz), 3.50-3.65 (1H, m), 6.58 (2H, d, J=8.8H z), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz)
1— (4ーブチルァミノベンジル) ピぺリジン一 4—オン
XH-NMR (CDC 13) 8 p pm : 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.35-1.50 (2 H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.44 (4H, t, J=6.1Hz), 2.72 (4H, t, J=6.1Hz), 3.11 (2H, t, J=7.1Hz), 3.51 (2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.13 (2Η, d, J=8.5Hz) 参考例 7
3— {N—ブチルー 4一 [2— (4一才キソピペリジン _ 1一ィル) ェチル] ァ 二リノ } — 3—ォキソプロピオン酸ェチル
1 - [2- (4—プチルァミノフエニル) ェチル] ピぺリジン一 4—オン (0.
286 g) を塩化メチレン (5m l) に懸濁し、 氷冷下に N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン (0. 36 3mL) およびェチルマロニルクロライド (0. 1 9 8mL) を順次加えた。 反応液を室温で 1 2時間撹拌した後、 N, N—ジイソプ 口ピルアミン (0. 1 36mL) およびェチルマロニルクロライド (0. 066
mL) を加え、 室温で更に 1 2時間撹拌した。 反応液に lmo 1 /L塩酸を加え 振とうした後、 フェーズゼパレ一夕一 (ァルゴノート社製) で処理し、 塩化メチ レンで溶出した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/3) にて精製し、 表題化合物 (0. 269 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm: 0.89 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.70-2.90 (8H, m), 3.14 (2H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.30 (2H, m) 参考例 8
対応するァニリン誘導体を用い、 参考例 7と同様にして、 以下の化合物を得た。 3— [N—イソプロピル一 4— (4—ォキソピペリジン一 1一ィル) ァニリノ] 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm: 1.06 (6H, d, J=6.8Hz), 1.24 (3H, t,
J=7.2Hz), 2.59 (4H, t, J=6.1Hz), 3.09 (2H, s), 3.65 (4H, t, J=6.1Hz), 4. 12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) 3—ォキソ一 3— [4— (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) ァニリノ] プロピ オン酸ェチル
— NMR (CDC 13) δ p pm : 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.55 (4H, t, J=6.2Hz), 3.46 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=6.2Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 6. 95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.47 (2H, d, J=9.0Hz), 9.07 (1H, br)
3— {N—プチルー 4— [ (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) メチル] ァニリ ノ} 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm : 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.49 (4H, t, J=6.1Hz), 2.77 (4H, t, J=6.1Hz),
3.16 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H, t, J=7.9Hz), 4.13 (2H, q, J=7.4H z), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 9
N— [4— (4ーォキソピペリジン一 1 _ィル) ベンゾィル] 一 L一口イシンェ チルエステル
4一 (4一才キソピペリジン一 1一ィル) 安息香酸 (0. 050 g) 、 L—口 イシンェチルエステル塩酸塩 (0. 049 g) および 1— [3— (ジメチルアミ ノ) プロピル] —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (0. 066 g) を塩化メチ レン (1. ImL) に懸濁し、 室温撹拌下に N—メチルモルホリン (0. 075 mL) を滴下した。 反応混合物を室温下に 48時間撹拌した後、 塩化メチレンで 希釈し、 1. Omo 1/L塩酸を加えた。 混合液をフエ一ズセパレー夕一 (アル ゴノート社製) で処理し、 塩化メチレンで溶出した。 減圧下に溶媒を留去し、 表 題化合物 (0. 078 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 0.95-1.05 (6H, m), 1.30 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 2.57 (4H, t, J=6.2Hz), 3.72 (4H, t, J=6.2Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.90 (1H, in), 6.43 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J-8.8Hz) 実施例 1
N— (4— {4- [ (I S, 2R) _2—ヒドロキシ— 2_ (4—ヒドロキシフ ェニル) — 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル) — L —ロイシンェチルエステル酢酸塩 (化合物 1)
4- ( (1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 1ーヒドロキシプロピル) フエノ"ル (0. 038 g) および N— [4— (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) ベンゾ ィル] 一 L一口イシンェチルエステル (0. 082 g) のテトラヒドロフラン (3mL) 溶液に、 トリァセトキシポロヒドリドレジン (ァルゴノート社製:口 —ド量 2. 16mmo 1 /g: 264mg) を加え、 室温下に 12時間振とうし た。 樹脂をろ去後、 塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、 あわせたろ液、 洗
液を減圧下に濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =30Z 1— 10/1 - 5/1) にて精 製し、 表題化合物 (0. 045 g) を得た。
1H— NMR (DMSO— d6) δ p pm: 0.82 (3H, d, J=6.3Hz), 0.87 (3 H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10—1.30 (5H, m), 1.50-1.95 (8H, in), 2.70-2.90 (4H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.69 (2H, d, J=8.6Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz), 9.16 (1H, br) 実施例 2
N- (4一 {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフ ェニル) — 1一メチルエヂルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル) -L 一口イシン (化合物 2)
N- (4- {4- [ (1 S, 2R) ー2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—ロイシンェチルエステル酢酸塩 (0. 032 g) に lmo 1 /L7酸化ナト リウム水溶液 (0. 28 OmL) および水 (0. 5 OmL) を加え、 室温下に 4 時間撹拌した。 反応液を水 (2. OmL) で希釈し、 lmo 1 ZL塩酸 (0. 2 24mL) を滴下した後、 生成した固体をろ取し、 表題化合物 (0. 024 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 0.80-1.00 (9H, m), 1.35-1.75 (5H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.60- 3.80 (2H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.78 (1H, br), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz), 6. 89 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.71 (2H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8Hz) , 9.25 (1H, br) 実施例 3
対応する 4一ォキソピペリジン誘導体を用い、 実施例 1および 2とほぼ同様に して、 以下の化合物を得た。
R基中の *は結合部位を示す。 試験例 1
ヒト i3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1. ヒト) S 3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D- PBS (-) (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES社製) にて 1 x 10 -3 Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 SK-N - MC 細胞 (American Type Culture Col lection社, l x l 05cell/mL) を 100 L ずつ 96ゥエルプレートに入れて約 24時間培養した。 D-PBS (-) 40; Lおよ び CGP- 20Π12Α (フナコシ、 3x 10— 6mol/L D-PBS (-) 溶液) 20 Lを添 加して 20分間反応させた。 その後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン
(SIGMA, 1 x 10 -½ol/L D-PBS (-) 溶液) 20 Lと検体 20 Lを添加
して 37° (:、 5%C〇2の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内に蓄積 した cAMP濃度は cAMP- Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate LuminometerTR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプ ロテレノールの最大反応を 100%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物 の濃度を EC5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する 各被験化合物の最大反応の比を内活性 (I.A.)として算出した。 対照例としてイソ プロテレノールを、 比較例として WOO 2Z06232 実施例 374に記載の 3- (プチル- 4-{4- [((R)- 2-ヒドロキシ- 2- {4 -ヒドロキシ -3 -[(メテルスルホニル)ァ ミノ]フエ二ル}ェチル)ァミノ]-卜ピペリジニル }ァニリノ) -3-ォキソプロパン酸 を同様に試験した。 結果を表 2に示した。
2. ヒト /3 -および 32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1) ヒト jQ -および /32 -アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
(1) ヒト )3ェ一アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデ一夕ベースに Accession No. J03019 として登録されている DN A塩基情報を基に、 ヒト /3ェ -アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増 幅した。 増幅された DNA断片をクローニング用ベクターに揷入後、 大腸菌内で増 幅した。 クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクター pCI-neo (Prome ga社製) に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 以下の発現細胞の調製に用 いた。
(2) ヒト 32—アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accesion No. 15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5' 末端に制限酵素認識部位を付カ卩したプライマーを設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを铸型として PCRを行いクローンを得た。 そのクローンを pGEM - T vector に組込み、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 挿入配 列の全長とその前後に渡り 310 Genetic Analyzer (ABI 社製)を用いてシークェ ンスを決定した。 クローニングされた DNA断片は GenBank/EMBLデータべ一スに登 録された塩基情報との相違は認められなかつた。
2) ヒト^ェ -および ]32 -アドレナリン受容体発現細胞の調製
( 1 ) ヒト j3ェ -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10%ゥシ胎仔血清 (三光純薬) を含む DMEM培地 (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOG IES社製)を加え懸濁した CH0細胞 5 x 104個あたり、 前項で得られた発現用の プラスミド 320 n gを Lipofectoamine2000(Invitrogen社)を用いてトランスフ ェクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 104個 /1 00/iLずつ分注した。 37°C、 5 %C02の条件下で 24時間培養後、 測定に 用いた。
( 2 ) ヒ卜 /32 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地を加え懸濁した CH0細胞 5 x 104個あた り、 前項で得られた発現用のプラスミド 8 Ongを Lipofectoamine2000を用いて トランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 1 04個/ /100 Lずつ分注した。 37°C、 5 %C〇2の条件下で 24時間培養 後、 測定に用いた。
3) ヒト ]3 i -および /32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10_2Mとなるよう溶解し、 さらに D- PBS (-) にて 2 X 10— 4Mを最高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の CH0細胞の培養液を除去し、 D-PBS (-) を 用いて 1ゥエルあたり 200 Lで 2回洗浄した後、 3—イソプチルー 1ーメチ ルキサンチン (SIGMA) lmMを50J Lずっ加ぇ、 室温下に 5分間静置後、 検 体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5 %C02の条件下で 30分間インキュベート した。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP-Screenにて反応させ、 Microplate Lumi nometerTR717にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を 1 00%とし、 その 50 %の反応を与える被験化合物の濃度を EC 5。値として算 出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の 比を内活性 (I. A. ) として算出した。 対照例としてイソプロテレノールを、 比較例として WO02/06232 実施例 374に記載の 3 -(プチル- 4-{4- [((R) - 2 -ヒドロキシ -2- {4-ヒドロキシ- 3- [(メチルスルホニル)ァミノ]フエ二ル}ェチ ル)ァミノ]-卜ピペリジニル }ァ二リノ)- 3-ォキソプロパン酸を同様に試験した。 結果を表 2に示した。
〔表 2〕
0; 10_1QMから 2 X 10_4Mまでの全ての濃度において内活性が 50%以下を 示した。 このように本発明の化合物は、 ヒト ]33—アドレナリン受容体に対して強力な 刺激作用を示した。 また本発明の化合物は、 i83-アドレナリン受容体刺激作用 に比べて軽微な j3 i -および Zまたは /32_ァドレナリン受容体刺激作用しか持た ないことが示された。 〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物はヒト )33—アドレナリン受容体 に対して強力な刺激作用を有するので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤として好適である。