WO2004108674A1 - アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2004108674A1
WO2004108674A1 PCT/JP2004/007646 JP2004007646W WO2004108674A1 WO 2004108674 A1 WO2004108674 A1 WO 2004108674A1 JP 2004007646 W JP2004007646 W JP 2004007646W WO 2004108674 A1 WO2004108674 A1 WO 2004108674A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
hydrogen atom
acceptable salt
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/007646
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideyuki Muranaka
Takehiro Ishikawa
Junichi Kobayashi
Ritsu Suzuki
Tetsuya Nakamura
Tomonaga Ozawa
Tetsuro Tamai
Satoshi Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2005506768A priority Critical patent/JPWO2004108674A1/ja
Publication of WO2004108674A1 publication Critical patent/WO2004108674A1/ja

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention is / 3 3 - novel amino alcohol derivatives having adrenergic activity, pharmaceutical compositions containing them and to their use.
  • a / 3-adrenergic receptor of the sympathetic there are ⁇ had] 3 2 and 3 3 Classified Ru 3 subtypes as they are distributed to specific in vivo tissue, each specific functions It is known to have.
  • / 3 i-Adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation through these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • / 3 2 —Adrenergic receptors are mainly present in blood vessels, bronchi and uterine smooth muscle, and stimulation via these receptors leads to dilation of blood vessels and bronchi, and suppression of uterine contraction, respectively.
  • This most up) 3 E one adrenergic receptor agonists and i3 2 - adrenoceptor stimulants have been developed, cardiotonic, is subjected to medical as bronchodilators and threatened stream 'preventing preterm delivery agent.
  • Non-Patent Documents 1 and 2, the non Patent Literature 3 and Non-Patent Literature 4 stimulation by the receptor causes fat-decomposing action, heat-promoting action, hypoglycemic action; anti-hyperlipidemic action (triglyceride lowering action, cholesterol lowering action, HD L—cholesterol-elevating action); antidepressant action; bladder-relaxing action; suppression of intestinal motility, etc. have been reported (eg, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, Non-Patent Document 7).
  • ⁇ 3 -adrenergic receptor agonists may be used to treat or prevent obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases caused by increased biliary motility, dysuria, or diseases caused by increased gastrointestinal function. It is believed to be useful as an agent.
  • adrenergic agonists especially anti-obesity and antidiabetic drugs, are being actively conducted, but many of them are related to increased heart rate, muscle tremor, hypokalemia. and have a function of derived from stimulation of iS E receptor and / or) 3 2 receptor, such as, there is a problem in terms of side effects.
  • human] 3 3 - shows a potent stimulatory effect on adrenergic receptors, preferably iS i-and Z or j8 2 - was reduced adrenoceptor stimulating effects, the novel compounds intensive result of extensive research, ⁇ amino alcohol derivative represented by the general formula (I) are surprisingly - and / or
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a di-lower alkylamino group, a cyclic amino group Dialkyl, lower alkyl, amino lower alkyl, aryl, aryloxy, aralkyloxy, heteroaryl, cyano, lower acyl, lower alkylsulfanyl or lower alkylsulfonyl;
  • R 2 is one C ( ⁇ ) N (R 3 ) — C (R 4 ) (R 5 ) — A 2 — C (O) R 6 , or one N (R 3 ) C (O) one C ( R 4 ) (R 5 ) — A 2 — C ( ⁇ ) represents R 6 ;
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group;
  • R 6 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —N (R 7 ) (R 8 );
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 7 and R 8 represent a nitrogen atom to which R 7 and R 8 are bonded; Together with the atom to form a cyclic amine;
  • a 1 is a bond or a lower alkylene group;
  • a 2 is a bond or a lower alkylene group
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by gallstones and hyperbiliary hypermotility, or a disease caused by increased digestive tract function.
  • the present invention relates to a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an antifertility drug other than the ⁇ 3 -adrenergic receptor agonist,
  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of at least one selected from a diabetic agent, an antihyperlipidemic agent and a therapeutic agent for dysuria.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the method includes a step of administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl Group, isohexyl group and the like.
  • the lower alkyl group for R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the lower alkyl group for R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group, an isopropyl group or a butyl group.
  • the lower alkyl group for R 4 and R 5 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group, an isopropyl group or an isobutyl group.
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with one to three of the same or different halogen atoms, such as trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, and 2-fluoroethyl. And 2,2,2-trifluoroethyl groups and 2,2,2-trichloroethyl groups.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxy group. Butyl group and the like.
  • Cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Heterocycloalkyl group means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, such as a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, And a tetrahydrobiranyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • Di-lower alkylamino group refers to an amino group disubstituted with a lower alkyl group. This means, for example, a dimethylamino group, a getylamino group and the like.
  • Di-lower alkylamino lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a di-lower alkylamino group, and includes, for example, a dimethylaminomethyl group.
  • Cyclic amine or cyclic amino group means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring, and includes, for example, a pyrrolidyl group, a piperidyl group and a morpholinyl group.
  • “Lower acetyl group” means a group represented by (lower alkyl) —C (O), such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a pivaloyl group, a valeryl group, and an isovaleryl group. And the like.
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S—, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group, pentylsulfanyl And a hexylsulfanyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) —S ⁇ 2 —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, Hexanesulfonyl group and the like.
  • Carpoxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a carboxy group, such as a carboxymethyl group, a 1-carpoxyethyl group, a 2-carboxyl group, a 3-carboxypropyl group, and a 4-carboxybutyl group. And so on.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) -C (O) —, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group. Butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonylyl group, pentyloxycarbonizole group, hexyloxycarbinole group, and the like. Group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, or butoxycarbonyl group It is.
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethylmethyl group.
  • Aryl group is independently selected from the group consisting of unsubstituted or: halogen atom, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, Z-acid group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with 1 to 3 groups, for example, phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl Group, 2-chlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group Group, 4-carboxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group and the like.
  • aryloxy group means a group represented by (aryl), for example, a phenoxy group, a 2-fluorophenoxy group, a 3-fluorophenoxy group, or a 4-fluorophenoxy group.
  • Alkyl group means a lower alkyl group substituted with an aryl group, e.g., For example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 2-chlorobenzyl group, 3,5- Preferable examples include dicyclopentenyl, 4-methylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-carboxybenzyl, and 4-methoxycarbonylbenzyl. Is a benzyl group.
  • Alkyloxy group means a lower alkoxy group substituted with an aryl group, such as a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 2-fluorobenzyloxy group, or a 3-fluorobenzoyl group.
  • Heteroaryl group means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. However, these rings do not include adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • Specific examples of the heteroaryl group include, for example, pyrrolinole group, furanyl group, phenyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, And a pyrimidyl group.
  • aromatic heterocyclic groups are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • aromatic heterocycles are optionally selected from one to three independently selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. And can be substituted with
  • the “lower alkylene group” means a straight or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as one CH 2 —, — CH 2 CH 2 _, -CH (CH 3 ) One, — CH. CH 2 CH 2 —, -CH (CH 3 ) CH 2 —, — CH 2 CH (CH.) One, one C (CH 3 ) 2 _, one CH (CH 2 CH 3 ) one, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 — and the like.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, a compound having an S configuration, And any combination thereof. Racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers, and diastereomeric mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • geometrical isomerism is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometrical isomers.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrated ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene
  • Addition salts with organic acids such as sulfonic, propionic, citric, succinic, tartaric, fumaric, butyric, oxalic, malonic, maleic, lactic, malic, carbonic, glutamic, and aspartic acids
  • Salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt and calcium salt
  • salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine can be mentioned.
  • prodrug means a compound which is converted into the above general formula (I) in a living body, and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a carboxy group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and a group such as the following: a lower alkyl group (for example, a methyl group, Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc .; lower acyloxymethyl group (eg, pivaloxyloxymethyl group); 1- (lower acyloxy) ethyl group (eg, 1_ (bivaloyloxy)) Lower-alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 1- (lower-alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg, 11- (tert-butoxycarbonyl) Or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group.
  • a lower alkyl group for example, a methyl group, Ethyl group
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a group such as the following: a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group) , A butyryl group, an isoptyryl group, a pivaloyl group, etc.); a lower alkoxyl propyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.) A succinoyl group; a lower acryloxymethyl group (eg, pivaloyloxymethyl group); 11- (lower acryloxy) ethyl group (eg, 1- (pivaloyloxy) ethyl group, etc.); Nyloxymethyl group (for example, tert-but
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as _NH or 1 NH 2 , a hydrogen atom of the amino group and a group such as the following:
  • An acyl group for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a piperyl group, etc.
  • a lower alkoxycarbonyl group for example, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxy group
  • Compounds such as a carbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • prodrug compounds can be prepared by a method known per se, for example, TWGreen and PGHWuts, rprotective Groups in Organic Synthesis], 3rd edition, and the compound represented by the general formula (I) according to the references described therein. Can be manufactured from In the compound represented by the general formula (I),
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom;
  • R 2 is in one aspect — C ( ⁇ ) N (R 3 ) — C (R 4 ) (R 5 ) — C ( ⁇ ) R 6 , and in another aspect one N (R 3 ) C (O) — C (R 4 ) (R 5 ) one C (O) is R 6,
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, More preferably a hydrogen atom, R 4 is preferably a hydrogen atom, R 5 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group; further preferably a hydrogen atom or a ( ⁇ - 4 alkyl group, and still a further preferably hydrogen atom, isopropyl or butyl group, R 4 is preferably a hydrogen atom, R 5 is preferably hydrogen An atom, a lower alkyl group or an aralkyl group;
  • a 1 is preferably a bond.
  • a preferred embodiment of the compound represented by the general formula (I) is
  • a 1 is a compound that is a bond or a pharmacologically acceptable salt thereof. Further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I),
  • a 1 is a bond
  • Still further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I) include:
  • a 1 is a bond
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is — C (O) N (R 3 ) — C (R 4 ) (R 5 ) — C ( ⁇ ) R 6 , 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is one N (R 3 ) C ( ⁇ ) one C (R 4 ) (R 5 ) — C (O) R 6 , R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • Particular examples of particularly preferred compounds of the present invention are compounds selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • solvents that can be used in this reductive amination reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic carboxylic acids such as acetic acid, and toluene. And the like, alcohols such as methanol and ethanol, and acetonitrile. If necessary, two or more of these solvents can be used in combination.
  • the reducing agent examples include alkali metal borohydrides such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, and NaBH (OAc) 3, and porans such as ⁇ 3 pyridine, ⁇ 3 ⁇ , and ⁇ -ethylaniline.
  • alkali metal borohydrides such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, and NaBH (OAc) 3, and porans such as ⁇ 3 pyridine, ⁇ 3 ⁇ , and ⁇ -ethylaniline.
  • a resin to which the borohydride reagent is immobilized for example, triacetoxypollohydride resin manufactured by Argonaut Corporation
  • This reaction can be carried out, if necessary, by adding an acid such as acetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • a catalytic amount of a metal catalyst eg, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.
  • a metal catalyst eg, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.
  • This reductive amination reaction is performed by selecting appropriate reduction conditions according to the type of substituent in compound (XI).
  • Compound (I) having a carboxylic acid ester group in R 2 may be appropriately It can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis with an aqueous alkali solution in a suitable solvent (eg, ethanol).
  • Compound (I) having a carboxy group in R 2 can be prepared by adding a condensing agent (eg, diphenyl phosphoryl azide, getyl cyanophosphate, or the like) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.).
  • a condensing agent eg, diphenyl phosphoryl azide, getyl cyanophosphate, or the like
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.
  • R 2 represents a lower alkyl group or two R 2Q are Forming (CH 2 ) n — And n represents an integer of 2 to 4,
  • Y 1 represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group, and Y 2 represents a chlorine atom.
  • R 3Q is a lower alkyl group
  • Y 3 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • the aniline derivative (XIII) can be obtained by reducing the nitro group of compound (XII) in a suitable solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon) in a hydrogen atmosphere. Is obtained.
  • a suitable solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • a metal catalyst eg, palladium carbon
  • the aniline derivative (XIII) is optionally converted to a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile).
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile.
  • Alkylation with an alkylating agent R 3 —Y 1 in the presence gives the compound of general formula (XIV).
  • the aniline derivative (XIV) can also be obtained by reductive amination in the same manner as in Step 1-1, using the corresponding aldehyde instead of the alkylating agent.
  • the aniline derivative (XIV) can also be obtained by condensing the compound (XV) and the amine derivative R 3 NH 2 in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a ligand.
  • a palladium catalyst for example, 1,4-dioxane, toluene and the like can be mentioned.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (form-form) dipalladium (0), and the like.
  • the base include potassium carbonate, potassium tert-butoxide and the like.
  • Examples of the ligand include bis (diphenylphosphino) phenoctene, (L)-(-)-2,2, —bis (diphenylphosphino) —1,1′-binaphthyl and the like. .
  • the 4-oxopiperidine derivative can be obtained by hydrolyzing the ketal group of the aniline derivative ⁇ ) using an acid (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) according to a conventional method.
  • an acid eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.
  • a compound represented by the general formula (XIa) is obtained.
  • the inert solvent used in the present condensation reaction for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, aceto nitrile and the like can be mentioned.
  • Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -13-ethylcarposimide hydrochloride, Benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate and the like. If necessary, an activating agent (eg, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) may be added. To perform the reaction. Examples of the base include pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like.
  • Step 3-1 (Wherein, R 1 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 2 Q , A 1 and A 2 are as defined above).
  • the ketal group of compound (XVI I) is hydrolyzed with an acid (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) in the same manner as in step 2-4, and then the obtained 4-oxopipiperidine derivative is converted into an inert solvent (
  • an amino acid derivative (XVI II) in tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc. in the presence of a condensing agent, an amide derivative represented by the general formula (Xlb) can be obtained. .
  • condensing agent examples include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, and 1- [3- (dimethylamino) propyl] _3-ethylcarbodiimide hydrochloride Salts, benzotriazole-11-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate.
  • This reaction can be carried out, if necessary, by adding an activator such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole.
  • the amide derivative (Xib) is obtained by converting the compound (XVI I) into an active ester (for example, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) according to a conventional method, and then converting the amino acid derivative (Xib). It can also be obtained by reacting with XVI II).
  • Compound (XI I) and compound (XV) used in Scheme 2 can be produced by the method shown in Scheme 4.
  • a piperidine derivative (XIX) and an alkylating agent (XX) are combined with a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.). , Potassium carbonate, etc.)
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • Potassium carbonate, etc. Compound (XII) is obtained by condensation in the presence.
  • the compound (XV) is condensed with the piperidine derivative (XIX) and the alkylating agent (XXI).
  • R 1 , R 2G , A 1 and Y 1 are as defined above, and R 3Q is a lower alkyl group
  • the piperidine derivative (XIX) is alkylated with an alkylating agent (XXIII) in the same manner as in step 41-1, and then hydrolyzed with an aqueous alkali solution in a suitable solvent (eg, ethanol). By decomposing, the compound represented by the general formula (XVII) is obtained.
  • a suitable solvent eg, ethanol
  • piperidine derivative (XIX) is condensed with fluorene benzene (XXIV) in the same manner as in Step 413, followed by hydrolysis in the same manner as in Step 4-1.
  • a compound represented by the general formula (XVI la) is obtained.
  • the amino alcohol derivative represented by the formula (X) used in the above scheme can be obtained by optically resolving a commercially available enantiomer mixture according to a conventional method, or by a method described in the literature (for example, “J. Med. Chem. J. 1977, Vol. 20, No. 7, p. 978-981).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound may be, if necessary, isolated and purified by a method known to those skilled in the art. Isolation and purification can be achieved by performing certain operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high performance liquid chromatography.
  • the compound of the present invention thus produced has a fat decomposing action and a Z or heat production promoting action, and thus is useful as an agent for treating or preventing obesity.
  • the compounds of the present invention, if necessary,) 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other anti-obesity agents can be used.
  • Such antiobesity agents include, for example, appetite suppressants.
  • Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, a levbutin, or a CCK-A (cholecystokinin A) agonist.
  • Monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, sibutramine, milnacipran, duloxetine and benlafaxine.
  • Serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, fenfluramine and dexfenfluramine.
  • a dopamine agonist used in combination with a compound of the present invention is, for example, promocribtin.
  • Neuropeptide Y agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, CP-671906-01 and J-115814. Used in combination with compounds of the present invention Examples of lebutin to be used include human recombinant lebutin and the like. CCK-A agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, GW-7178 and SR-146131.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic action and further has an insulin resistance improving action, and thus is useful as an agent for treating or preventing diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an antidiabetic drug other than a 3-adrenergic receptor agonist, if necessary.
  • antidiabetic agents include, for example, a glycosidase inhibitor, an insulin sensitizer, an insulin preparation, an insulin secretagogue, a biguanide, a glucagon-like peptide-11, a DPPIV inhibitor, and an SGLT inhibitor.
  • hyperglycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include acarpose, miglitol and poglipose.
  • insulin sensitivity enhancers used in combination with the compounds of the present invention include, for example, pioglitazone, oral diglyuxin, englitazone, dalglican, isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and JTT-501. And so on.
  • insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include, for example, human insulin synthesized by genetic engineering, and insulin extracted from the stomach and the liver of the stomach.
  • insulin secretagogues used in combination with the compounds of the present invention include, for example, toluptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, dalibenclamide, sulfonylprea agents such as dalipicid and gliclside, and mitiglinide (KAD -12 29), nateglinide ( ⁇ -4166) and glimepiride (Hoe490).
  • biguanides used in combination with the compounds of the present invention include, for example, phenformin, metformin, and butformin.
  • Glucagon-like peptide 11 used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7 — 37).
  • Specific examples of the DPPIV Cdipeptidyl peptidase IV) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, P-32 / 98, NVP-DPP-728, and the like.
  • SGLT (Na-de) used in combination with the compound of the present invention pendent glucose cotransporter) inhibitors include, for example, W001 / 16147, WOO 1/6 8660, W001 / 27128, W001 / 74834, W001 / 74835, WO02 / 28872, painting / 44192, WOO 2/5 3573, W002 / 64606 , W002 / 68439, W002 / 68440, WO02 / 98893 EP850948, JP12 / 080041, JP11 / 21243, and SGLT inhibitor disclosed in JP09 / 188625.
  • the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering effect and / or a cholesterol lowering effect, and thus is useful as an agent for treating or preventing hyperlipidemia.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an antihyperlipidemic agent other than an iS 3 -adrenoceptor agonist, if necessary.
  • Such antihyperlipidemic agents include, for example, HMG_Co A reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors and ACAT inhibitors
  • HMG_Co A reductase inhibitors include, for example, brapastatin, simvastatin, fluvastatin, atopassitatin, ceribastin. And varnish bath.
  • anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include, for example, cholestyramine and colestipol.
  • fibrate agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, bezafibrate, fenofibrate, gemfibu-mouthed jill, simfibrate, ciprofibrate and clinofibrate.
  • MTP microsomal triglyceride transfer 'protein
  • MTP microsomal triglyceride transfer 'protein
  • CETP cholesteryl ester transfer protein
  • ACAT acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase
  • ACAT acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase
  • the compounds of the present invention,] 3 3 in the brain - is useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression exhibits antidepressant by stimulation of adrenergic receptors.
  • the compound of the present invention has an action of relaxing the bladder detrusor muscle and decreasing the bladder dose, so that urinary disorders (e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for unstable bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, pollakiuria in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.).
  • urinary disorders e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia
  • the compounds of the present invention if necessary,] 3 3 - adrenoceptor agonists other dysuria treatment paired viewed together may be used.
  • Such therapeutic agents for dysuria include, for example, anticholinergic agents, i_adrenergic receptor antagonists, NK ⁇ antagonists, and power stream channel openers.
  • Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, oxyptinin, propiverine, tolteridine and the like.
  • Specific examples of adrenergic receptor antagonists include, for example, muscarinic synth, perapidyl, naphtopidyl and silodosin (KMD-3213).
  • Specific examples of the NK ⁇ (Neurokinin 1) agonist used in combination with the compound of the present invention include, for example, TAK-637.
  • Specific examples of the potassium channel opener used in combination with the compound of the present invention include, for example, KW-7158.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on intestinal motility, diseases derived from hyperactivity of the digestive tract (for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, Tengitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
  • diseases derived from hyperactivity of the digestive tract for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, Tengitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.
  • compositions of the present invention containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • compositions can be prepared using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, depending on the dosage form. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the patient's age, sex, body weight, disease, treatment level, and the like.
  • oral administration in the range of about 0.0 lmg to about 10 Omg per adult per day, and in the case of parenteral administration, in the range of about 0.003 mg to about 3 Omg per adult per day, It can be administered once or in several divided doses as appropriate.
  • the general formula (I) compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the present invention [ 3 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, for hypolipidemic Drug combined with at least one selected from the group consisting of a drug and a drug for treating dysuria should be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation prepared separately from each of these active ingredients Can be.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • they are formulated separately they can be mixed at the same time with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the general formula (I) compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the present invention [ 3 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, for hypolipidemic Drug and at least one drug selected from the treatment for dysuria, the dosage of the drug depends on the patient's age, gender, and body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, It can be appropriately selected depending on the combination and the like.
  • Compound represented by the general formula (I) of the present invention human) 3 3 - with a strong irritation against the adrenergic receptor.
  • the compounds of the present invention are suitable as a therapeutic or preventive agent for diseases, urinary disorders, diseases caused by gallstone and biliary motility, or diseases caused by hypergut.
  • the aqueous phase was made basic with 2mo 1ZL aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.07 g).
  • Test compounds are dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D- PBS (-): 1 x 10 in (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES Co.) - a 3 M and highest dose A 10-fold dilution series was prepared and used as a sample for activity measurement.
  • SK-N - MC cells American Type Culture Col lection, Inc., lxl 0 5 cell / mL were cultured 100 L by 96 ⁇ El plate placed in approximately 24 hours.
  • both ends of the region containing the full length human / 3-adrenergic receptor were amplified. After introducing the amplified DNA fragment into a cloning vector, it was amplified in E. coli.
  • the cloned plasmid was incorporated into a protein expression vector pCI-neo (Promega), and the plasmid DNA was extracted and purified, and used for preparing the following expression cells.
  • DMEM medium Gibco-BRL: manufactured by LIFE TECHNOLOGIES
  • 10% fetal serum Sanko Junyaku
  • DMEM medium Gibco-BRL: manufactured by LIFE TECHNOLOGIES
  • fetal serum Sanko Junyaku
  • ng was transfected using Lipofectoamine2000 (Invitrogen). The cells were dispensed into 96-well plates at 5 ⁇ 10 4 cells / 100 / iL / well. 37 ° C, 5% C0 24 hours of culture at 2 conditions were used for the measurement.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10_ 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-) at the 2 X 10- 4 M to create a 10-fold dilution series of the maximum dosage, activity measurement this Of the specimen.
  • D-PBS (-) at the 2 X 10- 4 M to create a 10-fold dilution series of the maximum dosage, activity measurement this Of the specimen.
  • SIGMA 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the concentration of cAMP accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Lumi nometer TR717.
  • the maximum reaction of isoproterenol which is a positive control, was defined as 100%, and the concentration of the test compound giving a 50% response was EC 5 . Calculated as a value.
  • the ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA). Isoproterenol was used as a control, and 3- (butyl-4- ⁇ 4-[((R) -2-hydroxy-2- ⁇ 4-hydroxy-3- []) described in Example 374 of WO02 / 06232 was used as a comparative example.
  • the compounds of the invention are human] 3 3 - showed strong stimulatory effect on adrenergic receptors.
  • the compounds of the present invention, i8 3 - adrenoceptor stimulating effects minor j3 i compared to - and Z or / 3 2 _ Adorenarin that has only receptor stimulating effect was shown. [Industrial applicability]
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is human) 3 3 - because it has a potent stimulatory effect on adrenergic receptors, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, urination disorder It is suitable as an agent for treating or preventing a disease derived from gallstones and biliary motility, or a disease derived from hyperactivity of the digestive tract.

Description

明細書 ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 /3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコー ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の /3—アドレナリン受容体には、 β い ]3 2および 3 3として分類され る 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
/3 i—アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 /3 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの) 3ェ一アドレナリン受容体刺激薬および i3 2—アドレナリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流'早産防止剤として医療 に供されている。
一方、 )3 3—アドレナリ,ン受容体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、 前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており (例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4参照) 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用;抗高脂血症作用 (トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 HD L—コレステロール上昇作用など) ; 抗うつ作用;膀胱の弛緩作用;腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている (例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照) 。 従って、 ^ 3—アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。 現在、 抗肥満 ·糖尿病薬を中心に、 —アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが、 それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの iSェ受容体および/または )3 2受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 ]3 3受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において 受容体刺激作用 が確認された化合物であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている (例えば、 非特許文献 8参照) 。 このような観点から、 ヒ ト /3 3—ァドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 β i受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な) S 3—ァドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Hu B.らは、 下記一般式:
Figure imgf000004_0001
で表される化合物を開示している (例えば、 特許文献 1参照) 。
非特許文献
1. Berkowi tz DE.ら, 「Eur. J. Pharmacol . J , 1995年, 289卷, p. 223- 228 2. Howe R., 「Drugs of the Future] , 1993年, 18巻, 6号, ρ· 529-549
3. Pont i FD.ら, 「Pharmaco logy」 , 1995年, 51卷, p. 288 - 297
4. Rodr iguez M.ら, 「Brain Res. Mol . Brain Res.」 , 1995年, 29巻, 2号 p. 369-375
5. Simiand J.ら, 「Eur. J. Pharm.」 , 1992年, 219巻, p. 193-201
6. Igawa Y.ら, 「日本泌尿器科学会雑誌」 , 1997年, 88巻, 2号, . 183
7. Igawa Y.ら, 「Neurourol . Urodyn. J , 1997年, 16巻, 5号, p. 363-365
8. Furutani Y. , 「内分泌 ·糖尿病科」 , 2001年, 12巻, 4号, p. 416- 422 特許文献
1. 国際公開第 2 0 0 2 / 0 6 2 3 2号パンフレツト 〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト] 33—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは iS i—および Zまたは j82—アドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコール誘導体が、 驚くべきことに —および/または |82—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト] 33—アドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) :
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基、 低級アルキルスルファニル基また は低級アルキルスルホニル基であり;
R2は、 一 C (〇) N (R3) — C (R4) (R5) — A2— C (O) R6、 また は一 N (R3) C (O) 一 C (R4) (R5) — A2— C (〇) R6を表し;
R3は、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ;
R4および R5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール ¾またはァラルキル基であり ;
R6は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または— N (R7 ) (R8) であり;
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキ シ低級アルキル基または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか、 あ るいは R7および R8が、 結合している窒素原子と一緒になつて環状アミンを形 成し; A 1は、 結合または低級アルキレン基であり ;
A 2は、 結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。 ,
さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 ^ 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 ( I ) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法に関し、 該方法は、 前記一般式 ( I ) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 前記一般式 ( I ) で表される化合物において、 下記の用語は、 特に断らない限 り、 以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表す。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基 、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基な どが挙げられる。 R 1における低級アルキル基は、 好適には炭素数 1〜4のアル キル基であり、 さらに好適にはメチル基である。 R 3における低級アルキル基は 、 好適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基、 イソプ 口ピル基またはブチル基である。 R 4および R 5における低級アルキル基は、 好 適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2, 2 , 2—トリクロロェチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基などが挙げられ る。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子および硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子を含有する 4〜 7員の飽和複素環塞を意味し、 例えば、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒドロビラニル基などが挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を 意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ低級アルキルアミノ基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基などが挙げ られる。
「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状アミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「低級ァシル基」 とは、 (低級アルキル) — C (O) 一で表される基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロイ ル基、 バレリル基、 イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 (低級アルキル) 一 S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 ブチルスルファニル基、 ペンチル スルファニル基、 へキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 (低級アルキル) — S〇2—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられる。
「カルポキシ低級アルキル基」 とは、 カルボキシ基で置換された低級アルキル 基を意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 1—カルポキシェチル基、 2—カル ポキシェチル基、 3—カルポキシプロピル基、 4—カルポキシブチル基などが挙 げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 (低級アルコキシ) - C (O) —で表 される基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキ シカルボニリレ基、 ペンチルォキシカルポニゾレ基、 へキシルォキシカルボ二ノレ基な どが挙げられ、 好適にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボニル基、 またはブトキシカルポニル基 である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシカルボ二 ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニルメチル 基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 イソプロボ キシカルボニルメチル基、 ブトキシカルポニルメチル基、 2— (エトキシカルポ ニル) ェチル基、 1一 (エトキシカルポニル) ェチル基、 3— (エトキシカルポ ニル) プロピル基、 4一 (エトキシカルボニル) ブチル基などが挙げられ、 好適 にはメトキシカルポニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシ力 ルポニルメチル基、 イソプロポキシカルポニルメチル基、 またはブトキシカルポ ニルメチル基である。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 Z酸基、 カルボキシ基およ び低級アルコキシカルポニル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4ート リフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル 基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4 _カルポキシフエニル基、 4—メトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基などが挙げら れる。
「ァリールォキシ基」 とは、 (ァリール) 一〇—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルオロフエノキシ基、 3—フルオロフエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 3 , 5—ジクロロフエノキシ基、 4—メチルフエノキシ基、 4—トリフルォロメ チルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4—メトキシフエノキシ基、 2 —ヒドロキシフエノキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 4ーメトキシカルポ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられる。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルキル基を意味し、 例 えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フルォロベン ジル基、 3 _フルォ口べンジル基、 4—フルォ口べンジル基、 2—クロ口べンジ ル基、 3, 5—ジクロ口べンジル基、 4—メチルベンジル基、 4—トリフルォロ メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 4—ヒドロキシベンジル基、 4— カルボキシベンジル基、 4ーメトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、 好 適にはべンジル基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2—クロ口べンジルォキシ基、 3, 5—ジクロ口 ベンジルォキシ基、 4 _メチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルペン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4 _カルポキシベンジルォキシ基、 4ーメトキシカルポ二ルペンジルォキシ 基などが挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子からなる群か ら独立して選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複 素環基を意味し、 伹し、 これらの環は、 隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピロリノレ基、 フラニ ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1, 2, 4—トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ ニル基、 ピリミジル基などが挙げられる。 これらの芳香族複素環基の全ての位置 異性体が考えられる (例えば、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル 基など) 。 またこれらの芳香族複素環は、 必要に応じてハロゲン原子、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基、 および低級アルコキシカル ポニル基からなる群から独立して選択される 1〜 3個の基で置換することができ る。
「低級アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和 炭化水素鎖を意味し、 例えば、 一 CH2—、 — CH2CH2_、 -CH (CH3) 一、 — CH。CH2CH2—、 -CH (CH3) CH2—、 — CH2CH (CH。) 一、 一 C (CH3) 2_、 一 CH (CH2CH3) 一、 — CH2CH2CH2CH2 - などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不 斉炭素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S 配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 ま たそれらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマー、 ジァステレオ マー混合物が本発明の範囲に含まれる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化 合物において幾何学異性が存在する場合、 本発明はその幾何学異性体のいずれも 包含する。 さらに本発明の前記一般式 (I) で表される化合物には、 水和物ゃェ タノ一ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 塩の形態で存在することがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グ ルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において前記一般式 (I) に変 換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である 。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物がカルボキシ基を有する 場合、 プロドラッグとして、 当該カルポキシ基の水素原子と、 以下のような基: 低級アルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 tert-ブチル基など) ;低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ピバロ ィルォキシメチル基など) ; 1— (低級ァシルォキシ) ェチル基 (例えば、 1_ (ビバロイルォキシ) ェチル基など) ;低級アルコキシカルポニルォキシメチル 基 (例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル基など) ; 1— (低級アル コキシ力ルポニルォキシ) ェチル基 (例えば、 1一 (tert-ブトキシカルボニル ォキシ) ェチル基など) ;または 3—フタリジル基との置換により形成されるェ ステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式 (I) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロ ドラッグとして、 当該水酸基の水素原子と、 以下のような基:低級ァシル基 (例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル 基など) ;低級アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エト キシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 te rt -ブトキシカルボニル基など) ;スクシノィル基;低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ピバロィルォキシメチル基など) ; 1一 (低級ァシルォキシ) ェチル 基 (例えば、 1— (ピバロィルォキシ) ェチル基など) ;または低級アルコキシ 力ルポニルォキシメチル基 (例えば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基 など) との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式 (I) で表される化合物が、 _NHまたは一 NH2の ようなアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と 、 以下のような基:低級ァシル基 (例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基など) ;または低級アルコキシカルボ二 ル基 (例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカル ポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など) と の置換により形成される化合物が挙げられる。 '
これらのプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greenおよび P. G. H.Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis] 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。 上記一般式 (I) で表される化合物において、
R1は、 好適には水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 さら に好適には水素原子であり ;
R2は、 ひとつの局面では— C (〇) N (R3) — C (R4) (R5) — C (〇 ) R6であり、 また別の局面では一 N (R3) C (O) — C (R4) (R5) 一 C (O) R6であり、
R2が、 — C (O) N (R3) 一 C (R4) (R5) — C (O) R6である場合、 R 3は好適には水素原子または低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子 であり、 R 4は好適には水素原子であり、 R5は好適には水素原子、 低級アルキ ル基またはァラルキル基であり、 '
R2が、 一 N (R3) C (0) — C (R4) (R5) — C (0) R6である場合、 R 3は好適には水素原子または低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子 または (^ー4アルキル基であり、 なおさらに好適には水素原子、 イソプロピル基 またはブチル基であり、 R 4は好適には水素原子であり、 R5は好適には水素原 子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ;
A1は、 好適には結合である。 一般式 (I) で表される化合物の好ましい実施態様は、
A1が、 結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
A1が、 結合であり、
R1が、 水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
A1が、 結合であり、
R1が、 水素原子であり、
R2が、 — C (O) N (R3) — C (R4) (R5) — C (〇) R6であり、 3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物の別のなおさらに好ましい実施態様は、 A1が、 結合であり、
. R1が、 水素原子であり、
R2が、 一 N (R3) C (〇) 一 C (R4) (R5) — C (O) R6であり、 R3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩である。 本発明の特に好ましい化合物の具体例は、 以下からなる群から選択される化合 物またはその薬理学的に許容される塩である:
N— (4— {4- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピペリジン— 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—口イシンェチルエステル酢酸塩;
N— (4一 {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—ロイシン;
3— (N—ブチル— 4— {4一 [ (1 S, 2R) _2—ヒドロキシ—2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ァ 二リノ) 一 3—ォキソプロピオン酸;および
(2 S) -2- (4- {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4一 ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベン ゾィルァミノ) 一 3—フエニルプロピオン酸。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 スキーム 1に示す方法により製造 することができる。 スキーム 1
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1 R2および A1は前記と同義である)
工程 1 _ 1
ァミノアルコール誘導体 (X) と一般式 (XI) で表される 4—ォキソピベリジ ン誘導体とを、 適切な溶媒中、 還元剤の存在下に縮合させることにより、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。 この還元アミノ化反応に使用できる溶媒と しては、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサンなどのェ一テル類、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、,酢酸などの有機カルボン酸類、 トルエン などの炭化水素類、 メタノール、 エタノール類などのアルコ一ル類、 ァセトニト リルなどが挙げられ、 必要に応じて、 これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用 することができる。 還元剤としては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN、 N aBH (OAc) 3などの水素化ホウ素アルカリ金属類、 ΒΗ3 ·ピリジン、 Β Η3 · Ν, Ν—ジェチルァニリンなどのポラン類などが挙げられる。 水素化ホウ 素試薬については、 それらを固定した樹脂 (例えば、 ァルゴノート社製トリァセ トキシポロヒドリドレジンなど) を用いることもできる。 また本反応は、 必要に 応じて酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸 を添加して行うことができる。 更に本反応は、 上記還元剤を使用する代わりに、 触媒量の金属触媒 (例えば、 5〜10%パラジウムカーボン、 ラネーニッケル、 酸化白金、 パラジウムブラック、 10%白金カーボン (硫黄被毒) など) の存在 下に水素雰囲気下で行うことができる。
本還元アミノ化反応は、 化合物 (XI) 中の置換基の種類に応じて適切な還元条 件を選択して行われる。
R2中にカルボン酸エステル基を有する化合物 (I) は、 必要に応じて、 適切 な溶媒 (例えば、 エタノールなど) 中、 アルカリ水溶液を用いて加水分解するこ とにより対応するカルボン酸へ変換することができる。 また R 2中にカルポキシ 基を有する化合物 (I) は、 不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなど) 中、 縮合剤 (例えば、 ジフエニル ホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1一 [3— (ジメチルァミノ) プロ ピル] _ 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩など) の存在下に NHR7R8で表さ れるァミンと反応させることにより、 対応するカルボン酸アミドへ変換すること ができる。 スキーム 1において用いられる化合物 (XI) のうち、 R2がー N (R3) O) 一 C (R4) (R5) 一 A2— C (〇) R6である化合物は、 スキーム 2 す方法により製造することができる。
スキーム 2
Figure imgf000016_0001
(XII)
必要に応じて
工程 2-2 R2-Y
または
ノ化 NHR3
Figure imgf000016_0002
(XV) (XIV)
1) 酸
Figure imgf000016_0003
(XI a)
(式中、 R R3、 R4、 R5、 R6、 A1および A2は前記と同義であり、 R2( は低級アルキル基を表すか、 2つの R2Qがー緒になって— (CH2) n—を形成 し、 nは 2〜 4の整数を表し、 Y1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタン スルホニルォキシ基および p -トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表し 、 Y2は塩素原子、 -OC (0) OR3Qまたは水酸基を表し、 R3Qは低級アルキ ル基であり、 Y3は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびトリフルォロメタン スルホ二ルォキシ基を表す)
工程 2 - 1
化合物 (XII) のニトロ基を、 適切な溶媒中 (例えば、 メタノール、 エタノー ルなど) 、 金属触媒 (例えば、 パラジウム炭素など) の存在下、 水素雰囲気で還 元することにより、 ァニリン誘導体 (XIII) が得られる。
工程 2— 2
このァニリン誘導体 (XIII) を、 必要に応じて、 不活性溶媒 (例えば、 N, N ージメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど) 中、 塩基 (例えば、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど) の存在下に、 アルキル化剤 R 3— Y1を用いてアルキルィ匕することにより、 一般式 (XIV) で表される化合物 が得られる。 またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、 工程 1— 1と同様にして還元アミノ化することによつてもァニリン誘導体 (XIV) を得る ことができる。
工程 2— 3
またァニリン誘導体 (XIV) は、 化合物 (XV) とァミン誘導体 R3NH2とを、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒、 塩基および配位子の存在下に縮合させることに よっても得ることができる。 当該反応に使用できる不活性溶媒としては、 例えば 、 1, 4—ジォキサン、 トルエンなどが挙げられる。 パラジウム触媒としては、 例えば、 テトラキス (卜リフエニルホスフィン) パラジウム (0) 、 トリス (ジ ベンジリデンアセトン) (クロ口ホルム) ジパラジウム (0) などが挙げられる 。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 カリウム t e r t—ブトキシドなどが 挙げられる。 配位子としては、 たとえば、 ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口 セン、 (L) - (-) -2, 2, —ビス (ジフエニルホスフイノ) —1, 1' 一 ビナフチルなどが挙げられる。
工程 2— 4 ァニリン誘導体 αιν) のケタール基を、 常法に基づき、 酸 (例えば、 硫酸、 塩酸など) を用いて加水分解することにより、 4—ォキソピペリジン誘導体が得 られる。 この 4ーォキソピペリジン誘導体を、 不活性溶媒中、 塩基および Ζまた は縮合剤の存在下に化合物 (XVI) と縮合させることにより、 一般式 (XI a) で表 される化合物が得られる。 本縮合反応に使用される不活性溶媒としては、 例えば 、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリルなどが挙げられる。 縮合剤としては、 例えば、 ジフエニルホスホリルァ ジド、 シァノリン酸ジェチル、 1, 3—ジシク口へキシルカルポジィミド、 1— [ 3一 (ジメチルァミノ) プロピル] 一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩、 ベン ゾトリアゾールー 1 _ィルォキシトリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサ フルォロホスフェートなどが挙げられ、 必要に応じて、 活性化剤 (例えば、 N— ヒドロキシスクシンィミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールなど) を添加し て反応を行うことができる。 塩基としては、 例えば、 ピリジン、 N, N—ジイソ プロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなどが挙げられる。 スキーム 1において用いられる化合物 (XI) のうち、 R 2が— C (0) N (R 3) — C (R 4) (R 5) — A2— C (〇) R 6である化合物は、 スキーム 3に示す 方法により製造することができる。
スキーム 3
Figure imgf000018_0001
(式中、 R 1 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 2 Q、 A 1および A 2は前記と同義である) 工程 3 - 1
化合物 (XVI I) のケタール基を、 工程 2— 4と同様にして、 酸 (例えば、 硫酸 、 塩酸など) を用いて加水分解し、 続いて得られる 4一才キソピペリジン誘導体 を不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチル ホルムアミドなど) 中、 縮合剤の存在下にアミノ酸誘導体 (XVI I I) と縮合させ ることにより、 一般式 (Xlb) で表されるアミド誘導体が得られる。 このアミド 化反応に使用できる縮合剤としては、 例えば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シ アノリン酸ジェチル、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 [ 3— ( ジメチルァミノ) プロピル] _ 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリア ゾール— 1一ィルォキシトリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロ ホスフエ一トなどが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて、 N—ヒドロキシ スクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルなどの活性化剤を添加して 行うことができる。
またアミド誘導体 (Xib) は、 化合物 (XVI I) を常法に基づき活性エステル ( 例えば、 4一二トロフエニルエステル、 2 , 5—ジォキサピロリジンエステルな ど) に変換した後、 アミノ酸誘導体 (XVI I I) と反応させることによつても得る ことができる。 スキーム 2において用いられる化合物 (XI I) および化合物 (XV) は、 スキ一 ム 4に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000019_0001
(XV)
(式中、 R R 2 Q、 A Y 1および Y 3は前記と同義である)
工程 4一 1〜4 _ 3
ピぺリジン誘導体 (XIX) とアルキル化剤 (XX) とを、 不活性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど) 中、 塩基 (例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウムなど) の存 在下に縮合させることにより、 化合物 (XII) が得られる。 同様にして、 ピペリ ジン誘導体 (XIX) とアルキル化剤 (XXI) とを縮合させることにより化合物 (XV
) が得られる。
またピぺリジン誘導体 (XIX) とフルォロベンゼン (ΧΧΠ) とを、 不活性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミドなど) 中、 塩基 . (例えば、 炭酸力リウ ムなど) の存在下に縮合させることにより、 一般式 (XI la) で表される化合物が 得られる。 スキーム 3において用いられる化合物 (XVII) は、 スキーム 5に示す方法によ り製造することができる。
スキーム 5
Figure imgf000020_0001
2) 加水分解
(式中、 R1, R2G、 A1および Y1は前記と同義であり、 R3Qは低級アルキル 基である)
工程 5— 1および 5— 2
ピぺリジン誘導体 (XIX) を、 工程 4一 1と同様にして、 アルキル化剤 (XXIII ) を用いてアルキル化し、 続いて適切な溶媒 (例えば、 エタノールなど) 中、 ァ ルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、 一般式 (XVII) で表される化合 物が得られる。
また、 ピぺリジン誘導体 (XIX) を、 工程 4一 3と同様にして、 フルォロベン ゼン (XXIV) と縮合させ、 続いて工程 4一 1と同様にして加水分解することによ り、 一般式 (XVI la) で表される化合物が得られる。 . 上記スキームにおいて用いられる式 (X) で表されるァミノアルコール誘導体 は、 市販のェナンチォマ一混合物を常法に従って光学分割するか、 文献記載の方 法 (例えば、 「J. Med. Chem. J 1977年, 20巻 7号, p. 978-981) に従って合成す ることができる。
上記に示したスキームは、 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めの方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれら のスキ一ムの様々な改変が可能である。 '
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ トグラフィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および Zまたは 熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。 また 、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 )3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗 肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬としては、 例 えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノアミン 再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ドーパミン作動薬、 ニューロペプチド Y アン夕ゴニスト、 レブチン、 または C C K— A (コレシストキニン一 A) ァゴニ ストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り 込み阻害剤としては、 例えば、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン およびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキスフエ ンフルラミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるドー パミン作動薬は、 例えば、 プロモクリブチンなどである。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 例えば、 CP - 6 71906- 01および J-115814などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レブチンなどが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される C C K一 Aァゴニストとしては、 例えば、 GW-7178および SR- 146131などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用すること ができる。 このような抗糖尿病薬としては、 例えば、 ひーグリコシダーゼ阻害剤 、 インスリン感受性増強剤、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナ イド、 グルカゴン様ペプチド一 1、 DPPIV阻害剤、 および SGLT阻害剤が挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるひーグリコシダーゼ阻害剤の具体 例としては、 例えば、 ァカルポース、 ミグリトールおよびポグリポースなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン感受性増強剤の 具体例としては、 例えば、 ピオグリタゾン、 口ジグリ夕ゾン、 エングリタゾン、 ダルグリ夕ゾン、 ィサグリタゾン、 MCC- 555、 GI-262570, および JTT-501などが 挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては 、 例えば、 遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、 およびゥシ、 ブ夕の腾臓 から抽出されたインスリンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使 用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、 例えば、 トルプタミド、 クロ ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリベンクラミド、 ダリピシド およびグリクラシドなどのスルホニルゥレア剤、 ならびにミチグリニド (KAD-12 29) 、 ナテグリニド (ΑΥ- 4166) およびグリメピリド (Hoe490) などが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナィドの具体例としては、 例えば、 フェンホルミン、 メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド一 1 (GLP - 1) としては、 例えば、 GLP- 1 (1- 36)アミド、 GLP— 1 (7— 36)アミドおよび GLP— 1 (7— 37) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される D P P I V Cdipep t idyl pept idase IV)阻害剤の具体例としては、 例えば、 P - 32/98、 および NVP-D PP - 728などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される SGLT (Na-de pendent glucose cotransporter)阻害剤としては、 例えば、 W001/16147, WOO 1/6 8660、 W001/27128, W001/74834, W001/74835, WO02/28872, 画/ 44192、 WOO 2/5 3573、 W002/64606, W002/68439, W002/68440, WO02/98893 EP850948、 JP12/080 041、 JP11/21243, JP09/188625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および/またはコレス テロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 本発明の化合物は、 必要に応じて、 iS 3—アドレナリン受容体作動藥以外の抗高 脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血症用剤と しては、 例えば、 HMG_ Co A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 フイブレ —ト剤、 MTP阻害剤、 CE TP阻害剤および AC AT阻害剤が挙げられる。 ま た、 本発明の化合物と組み合わせて使用される HM G -Co A還元酵素阻害剤の 具体例としては、 例えば、 ブラパスタチン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口パス夕チン、 セリバス夕チンおよびニスバス夕チンなどが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、 例 えば、 コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるフイブレート剤の具体例としては、 例えば、 ベザフィ ブラ一ト、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 シンフイブラート、 シプロ フィブラ一トおよびクリノフイブラートなどが挙げられる。 本発明の化合物と組 み合わせて使用される MTP (microsomal triglyceride transfer' protein)阻害剤とし ては、 例えば、 BMS- 201038、 BMS- 212122、 および R- 103757などが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される CETP (cholesteryl ester transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CETi- 1、 JTT- 705、 および CP— 5 29414などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される ACA T(acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 アバシミべ (CI - 1011) 、 およびエフルシミベ (F - 12511)などが挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 脳における ]33—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を增カ tlさせる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、 不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など)の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物 は、 必要に応じて、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組 み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療薬としては、 例え ば、 抗コリン剤、 i _アドレナリン受容体アン夕ゴニスト、 N K^アンタゴニ ストおよび力リゥムチャネルオープナーが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロ ピベリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 される —アドレナリン受容体アン夕ゴニストの具体例としては、 例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジルおよびシロドシン (KMD-3213) などが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される NK^ (Neurokinin 1) ァ ン夕ゴ二ストの具体例としては、 例えば、 TAK- 637などが挙げられる。 本発明の 化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例として は、 例えば、 KW-7158などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に 由来する疾患 (例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 滕炎、 腹膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど) の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 0 . 0 l mg〜約 1 0 O m gの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり約 0 . 0 0 3 mg〜約 3 O mgの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と 、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用 剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医 薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与時間 、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は、 ヒト) 3 3—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有する。 さらに本発明の化合物は、 |8 3—アドレナリン 受容体刺激作用に比べて軽微な 0 一および/または 0 2—アドレナリン受容体 刺激作用しか示さないので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆 石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の 治療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 参考例 1
N— [ 4一 (1, 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカ— 8—ィル) フ ェニル] 一 N—イソプロピルアミン
8— (4—ニトロフエニル) —1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン (0. 52g) をアセトン (1. 7mL) 、 メタノール (3. 3mL) お よびジクロロメタン (5. OmL) に溶かし、 10%パラジウム炭素 (50%w e t, 0. 10 g) を加え、 室温水素雰囲気下に 1. 5時間撹拌した。 触媒をろ 去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 543 g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ p pm: 1.19 (6H, d, J=6.3Hz), 1.80-1.95 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.49 (1H, s), 3.50-3.60 (1H, ra), 3.99 (4H, s), 6.56 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80-6.95 (2H, m) 参考例 2
メタンスルホン酸 2— (4—ブロモフエニル) ェチル
2- (4—ブロモフエニル) エタノ一ル (3. 86mL) およびトリェチルァ ミン (7. 9mL) の塩化メチレン (15 OmL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 塩化メ 夕ンスルホニル (2. 86mL) を滴下し、 同温度にて 1時間撹拌した。 反応液 を lmo 1ZL塩酸で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 表題化合物 (7. 83 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm: 2.90 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=6.8H z), 4.40 (2H, t, J=6.8Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz), 7.46 (2H, d, J=8.3Hz) 参考例 3
8— [2— (4一ブロモフエニル) ェチル] 一 1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピ 口 [4. 5] デカン
メタンスルホン酸 2— (4—ブロモフエニル) ェチル (3. 00 g) および炭 酸カリウム (2. 97 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (3 OmL) に懸濁 し、 1, 4ージォキサー 8 _ァザスピロ [4. 5] デカン (2. 07mL) を加 え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を lmo 1ZL塩酸で抽出した後、 水相を 2mo 1ZL水酸化ナトリウム 水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (1. 07 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.70-1.80 (4H, m), 2.55-2.65 (6H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.96 (4H, s), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39 (2H, d: J=8.4Hz) 参考例 4
ブチルー {4- [2— (1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ— 8
—ィル) ェチル] フエ二ル} ァミン
8- [2- (4一ブロモフエニル) ェチル] — 1, 4—ジォキサー 8—ァザス ピロ [4. 5] デカン (0. 50 g) 、 ナトリウム t e r t—ブトキシド (0.
206 g) 、 トリス (ジベンジリデンアセトン) (クロ口ホルム) ジパラジウム (0) (0. 048 g) および (L) - (-) -2, 2' 一ビス (ジフエニルホ スフイノ) 一1, 1 ' ービナフチル (0. 086 g) をトルエン (8. OmL) に懸濁し、 n_プチルァミン (0. 182mL) を加え、 90°Cで 11時間撹拌 した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 (溶出溶媒: n—へキサンノ酢酸ェチル =1Z2— 1Z4) に て精製し、 表題化合物 (0. 333 g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 2.50-2.75 (8H, m), 3.08 (2H, t, J=7.1Hz), 3.50 (1H, br), 3.96 (4H, s), 6.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7. 01 (2H, d, J=8. Hz) 参考例 5
1- [2- (4—プチルァミノフエニル) ェチル] ピぺリジン— 4一オン
プチルー {4一 [2— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デ力— 8—ィル) ェチル] フエ二ル} ァミン (0. 309 g) に濃塩酸 (1 0. 0m L) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応液を氷冷下に 28%アンモニア水 溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 26 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m) , 2.45-2.55 (4H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.80-2. 90 (4H, m), 3.09 (2H, t, J=7.2Hz), 3.55 (1H, br), 6.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 β
対応するケタール誘導体を用い、 参考例 5とほぼ同様にして、 以下の化合物を 得た。
1一 (4—イソプロピルアミノフエニル) ピぺリジン一 4一オン
iH— NMR (CDC 13) 5 p pm : 1.20 (6H, d, J=6.3Hz), 2.56 (4H, t, J=6.1Hz), 3.40 (4H, t, J=6.1Hz), 3.50-3.65 (1H, m), 6.58 (2H, d, J=8.8H z), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz)
1— (4ーブチルァミノベンジル) ピぺリジン一 4—オン
XH-NMR (CDC 13) 8 p pm : 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.35-1.50 (2 H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.44 (4H, t, J=6.1Hz), 2.72 (4H, t, J=6.1Hz), 3.11 (2H, t, J=7.1Hz), 3.51 (2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.13 (2Η, d, J=8.5Hz) 参考例 7
3— {N—ブチルー 4一 [2— (4一才キソピペリジン _ 1一ィル) ェチル] ァ 二リノ } — 3—ォキソプロピオン酸ェチル
1 - [2- (4—プチルァミノフエニル) ェチル] ピぺリジン一 4—オン (0.
286 g) を塩化メチレン (5m l) に懸濁し、 氷冷下に N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン (0. 36 3mL) およびェチルマロニルクロライド (0. 1 9 8mL) を順次加えた。 反応液を室温で 1 2時間撹拌した後、 N, N—ジイソプ 口ピルアミン (0. 1 36mL) およびェチルマロニルクロライド (0. 066 mL) を加え、 室温で更に 1 2時間撹拌した。 反応液に lmo 1 /L塩酸を加え 振とうした後、 フェーズゼパレ一夕一 (ァルゴノート社製) で処理し、 塩化メチ レンで溶出した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/3) にて精製し、 表題化合物 (0. 269 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm: 0.89 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.70-2.90 (8H, m), 3.14 (2H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.30 (2H, m) 参考例 8
対応するァニリン誘導体を用い、 参考例 7と同様にして、 以下の化合物を得た。 3— [N—イソプロピル一 4— (4—ォキソピペリジン一 1一ィル) ァニリノ] 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm: 1.06 (6H, d, J=6.8Hz), 1.24 (3H, t,
J=7.2Hz), 2.59 (4H, t, J=6.1Hz), 3.09 (2H, s), 3.65 (4H, t, J=6.1Hz), 4. 12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) 3—ォキソ一 3— [4— (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) ァニリノ] プロピ オン酸ェチル
— NMR (CDC 13) δ p pm : 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.55 (4H, t, J=6.2Hz), 3.46 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=6.2Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 6. 95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.47 (2H, d, J=9.0Hz), 9.07 (1H, br)
3— {N—プチルー 4— [ (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) メチル] ァニリ ノ} 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm : 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.49 (4H, t, J=6.1Hz), 2.77 (4H, t, J=6.1Hz), 3.16 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H, t, J=7.9Hz), 4.13 (2H, q, J=7.4H z), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 9
N— [4— (4ーォキソピペリジン一 1 _ィル) ベンゾィル] 一 L一口イシンェ チルエステル
4一 (4一才キソピペリジン一 1一ィル) 安息香酸 (0. 050 g) 、 L—口 イシンェチルエステル塩酸塩 (0. 049 g) および 1— [3— (ジメチルアミ ノ) プロピル] —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (0. 066 g) を塩化メチ レン (1. ImL) に懸濁し、 室温撹拌下に N—メチルモルホリン (0. 075 mL) を滴下した。 反応混合物を室温下に 48時間撹拌した後、 塩化メチレンで 希釈し、 1. Omo 1/L塩酸を加えた。 混合液をフエ一ズセパレー夕一 (アル ゴノート社製) で処理し、 塩化メチレンで溶出した。 減圧下に溶媒を留去し、 表 題化合物 (0. 078 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 0.95-1.05 (6H, m), 1.30 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 2.57 (4H, t, J=6.2Hz), 3.72 (4H, t, J=6.2Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.90 (1H, in), 6.43 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J-8.8Hz) 実施例 1
N— (4— {4- [ (I S, 2R) _2—ヒドロキシ— 2_ (4—ヒドロキシフ ェニル) — 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル) — L —ロイシンェチルエステル酢酸塩 (化合物 1)
4- ( (1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 1ーヒドロキシプロピル) フエノ"ル (0. 038 g) および N— [4— (4—ォキソピペリジン— 1一ィル) ベンゾ ィル] 一 L一口イシンェチルエステル (0. 082 g) のテトラヒドロフラン (3mL) 溶液に、 トリァセトキシポロヒドリドレジン (ァルゴノート社製:口 —ド量 2. 16mmo 1 /g: 264mg) を加え、 室温下に 12時間振とうし た。 樹脂をろ去後、 塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、 あわせたろ液、 洗 液を減圧下に濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =30Z 1— 10/1 - 5/1) にて精 製し、 表題化合物 (0. 045 g) を得た。
1H— NMR (DMSO— d6) δ p pm: 0.82 (3H, d, J=6.3Hz), 0.87 (3 H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10—1.30 (5H, m), 1.50-1.95 (8H, in), 2.70-2.90 (4H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.69 (2H, d, J=8.6Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz), 9.16 (1H, br) 実施例 2
N- (4一 {4- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフ ェニル) — 1一メチルエヂルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィル) -L 一口イシン (化合物 2)
N- (4- {4- [ (1 S, 2R) ー2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル) 一 L—ロイシンェチルエステル酢酸塩 (0. 032 g) に lmo 1 /L7酸化ナト リウム水溶液 (0. 28 OmL) および水 (0. 5 OmL) を加え、 室温下に 4 時間撹拌した。 反応液を水 (2. OmL) で希釈し、 lmo 1 ZL塩酸 (0. 2 24mL) を滴下した後、 生成した固体をろ取し、 表題化合物 (0. 024 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 0.80-1.00 (9H, m), 1.35-1.75 (5H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.60- 3.80 (2H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.78 (1H, br), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz), 6. 89 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.71 (2H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8Hz) , 9.25 (1H, br) 実施例 3
対応する 4一ォキソピペリジン誘導体を用い、 実施例 1および 2とほぼ同様に して、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
R基中の *は結合部位を示す。 試験例 1
ヒト i3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1. ヒト) S 3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D- PBS (-) (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES社製) にて 1 x 10 -3 Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 SK-N - MC 細胞 (American Type Culture Col lection社, l x l 05cell/mL) を 100 L ずつ 96ゥエルプレートに入れて約 24時間培養した。 D-PBS (-) 40; Lおよ び CGP- 20Π12Α (フナコシ、 3x 10— 6mol/L D-PBS (-) 溶液) 20 Lを添 加して 20分間反応させた。 その後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン
(SIGMA, 1 x 10 -½ol/L D-PBS (-) 溶液) 20 Lと検体 20 Lを添加 して 37° (:、 5%C〇2の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内に蓄積 した cAMP濃度は cAMP- Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate LuminometerTR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプ ロテレノールの最大反応を 100%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物 の濃度を EC5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する 各被験化合物の最大反応の比を内活性 (I.A.)として算出した。 対照例としてイソ プロテレノールを、 比較例として WOO 2Z06232 実施例 374に記載の 3- (プチル- 4-{4- [((R)- 2-ヒドロキシ- 2- {4 -ヒドロキシ -3 -[(メテルスルホニル)ァ ミノ]フエ二ル}ェチル)ァミノ]-卜ピペリジニル }ァニリノ) -3-ォキソプロパン酸 を同様に試験した。 結果を表 2に示した。
2. ヒト /3 -および 32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1) ヒト jQ -および /32 -アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
(1) ヒト )3ェ一アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデ一夕ベースに Accession No. J03019 として登録されている DN A塩基情報を基に、 ヒト /3ェ -アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増 幅した。 増幅された DNA断片をクローニング用ベクターに揷入後、 大腸菌内で増 幅した。 クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクター pCI-neo (Prome ga社製) に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 以下の発現細胞の調製に用 いた。
(2) ヒト 32—アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accesion No. 15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5' 末端に制限酵素認識部位を付カ卩したプライマーを設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを铸型として PCRを行いクローンを得た。 そのクローンを pGEM - T vector に組込み、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 挿入配 列の全長とその前後に渡り 310 Genetic Analyzer (ABI 社製)を用いてシークェ ンスを決定した。 クローニングされた DNA断片は GenBank/EMBLデータべ一スに登 録された塩基情報との相違は認められなかつた。
2) ヒト^ェ -および ]32 -アドレナリン受容体発現細胞の調製 ( 1 ) ヒト j3ェ -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10%ゥシ胎仔血清 (三光純薬) を含む DMEM培地 (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOG IES社製)を加え懸濁した CH0細胞 5 x 104個あたり、 前項で得られた発現用の プラスミド 320 n gを Lipofectoamine2000(Invitrogen社)を用いてトランスフ ェクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 104個 /1 00/iLずつ分注した。 37°C、 5 %C02の条件下で 24時間培養後、 測定に 用いた。
( 2 ) ヒ卜 /32 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地を加え懸濁した CH0細胞 5 x 104個あた り、 前項で得られた発現用のプラスミド 8 Ongを Lipofectoamine2000を用いて トランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 1 04個/ /100 Lずつ分注した。 37°C、 5 %C〇2の条件下で 24時間培養 後、 測定に用いた。
3) ヒト ]3 i -および /32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10_2Mとなるよう溶解し、 さらに D- PBS (-) にて 2 X 10— 4Mを最高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の CH0細胞の培養液を除去し、 D-PBS (-) を 用いて 1ゥエルあたり 200 Lで 2回洗浄した後、 3—イソプチルー 1ーメチ ルキサンチン (SIGMA) lmMを50J Lずっ加ぇ、 室温下に 5分間静置後、 検 体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5 %C02の条件下で 30分間インキュベート した。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP-Screenにて反応させ、 Microplate Lumi nometerTR717にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を 1 00%とし、 その 50 %の反応を与える被験化合物の濃度を EC 5。値として算 出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の 比を内活性 (I. A. ) として算出した。 対照例としてイソプロテレノールを、 比較例として WO02/06232 実施例 374に記載の 3 -(プチル- 4-{4- [((R) - 2 -ヒドロキシ -2- {4-ヒドロキシ- 3- [(メチルスルホニル)ァミノ]フエ二ル}ェチ ル)ァミノ]-卜ピペリジニル }ァ二リノ)- 3-ォキソプロパン酸を同様に試験した。 結果を表 2に示した。 〔表 2〕
Figure imgf000036_0001
0; 10_1QMから 2 X 10_4Mまでの全ての濃度において内活性が 50%以下を 示した。 このように本発明の化合物は、 ヒト ]33—アドレナリン受容体に対して強力な 刺激作用を示した。 また本発明の化合物は、 i83-アドレナリン受容体刺激作用 に比べて軽微な j3 i -および Zまたは /32_ァドレナリン受容体刺激作用しか持た ないことが示された。 〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物はヒト )33—アドレナリン受容体 に対して強力な刺激作用を有するので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤として好適である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 (I)
Figure imgf000037_0001
〔式中、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基、 低級アルキルスルファニル基また は低級アルキルスルホニル基であり ;
R2は、 一 C (〇) N (R3) 一 C (R4) (R5) 一 A2— C (0) R6、 また は一 N (R3) C (O) 一 C (R4) (R5) 一 A2— C (〇) R6を表し;
R3は、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ;
R4および R5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール 基またはァラルキル基であり ;
R6は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または— N (R7 ) (R8) であり ;
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキ シ低級アルキル基または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか、 あ るいは R7および R8が、 結合している窒素原子と一緒になつて環状アミンを形 成し;
A1は、 結合または低級アルキレン基であり ;
A2は、 結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。
2. A1が、 結合である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
3. R1が、 水素原子である、 請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
4. R2が、 —C (O) N (R3) 一 C (R4) (R5) 一 C (〇) R6であり、 R3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 7J酸基または低級アルコキシ基である、 請求項 3に記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩。
5. R2が、 一 N (R3) C (〇) -C (R4) (R5) — C (O) R6であり、 R3が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基である、 請求項 3に記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩。
6. 以下からなる群:
N— (4— {4- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィル) ― L一口イシンェチルエステル酢酸塩;
N— (4- {4— [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2_ (4—ヒドロキシ フエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィル) 一 L一口イシン;
3— (N—ブチル—4一 {4- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ— 2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ピぺリジン一 1—ィル } ァ 二リノ) 一 3—ォキソプロピオン酸;および
( 2 S ) 一 2— (4一 { 4 - [ ( 1 S , 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4— ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ピぺリジン— 1—ィル } ベン ゾィルァミノ) 一 3—フエニルプロピオン酸、
から選択される、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障 害、 胆石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する 疾患の治療または予防剤。
9. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩と、 iS 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高 脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせ てなる医薬。
10. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製 造するための、 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
11. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法で あって、 該方法は請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
PCT/JP2004/007646 2003-06-05 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 WO2004108674A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005506768A JPWO2004108674A1 (ja) 2003-06-05 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003160481 2003-06-05
JP2003/160481 2003-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004108674A1 true WO2004108674A1 (ja) 2004-12-16

Family

ID=33508576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/007646 WO2004108674A1 (ja) 2003-06-05 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2004108674A1 (ja)
WO (1) WO2004108674A1 (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006232A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006232A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004108674A1 (ja) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8008315B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2009217359B2 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
JP6130398B2 (ja) 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用
CN110049984B (zh) 苯基丙酸衍生物及其用途
CN110382503A (zh) 制备acc抑制剂及其固体形式的方法
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
JP2010285433A (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20050057408A (ko) 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
CN103080087A (zh) 哌啶衍生物及其用于治疗代谢紊乱的用途
TW202210473A (zh) Glp-1r促效劑之鹽和晶型及其用途
WO2004013101A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
WO2008069242A1 (ja) 新規2環性複素環化合物
US6403601B1 (en) N-(2-phenyl-4-piperidinybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenecarboxamides and their use as neurokinin 1 (NK1) and/or neurokinin 2 (NK2) receptor antagonists
WO2004108674A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
TW202227421A (zh) Glp-1r促效劑的晶型及其用途
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
US6821973B2 (en) Compounds
WO1999031045A1 (fr) Derives d'acide phenylaminoalkylcarboxylique et compositions medicamenteuses les contenant
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN1617725A (zh) 酪氨酰衍生物及其作为p2x7受体调节剂的用途
WO2004056788A1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
JP6098001B2 (ja) 新規ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
JP6129199B2 (ja) ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005506768

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase