CN1617725A - 酪氨酰衍生物及其作为p2x7受体调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酪氨酰衍生物与它们的药用盐；也公开了其组合物和制备该化合物的方法。所述化合物可用于治疗P2X7受体的作用介导的哺乳动物疾病。
Description
发明背景
本发明大体上涉及嘌呤P2受体领域。具体的，本发明涉及新的嘌呤P2X受体化合物及其制备方法。更具体的，本发明涉及化合物，它们的中间体，及其具有P2X受体亚型7(P2X7)对映体结合抑制活性，且具有预防和/或治疗与腺苷5’-三磷酸酯或其它天然或合成的核苷酸相关的疾病的作用的对映异构体。
P2受体通常分为胞外核苷酸的代谢型核苷酸受体或变力性受体。代谢型核苷酸受体(通常表示为P2Y或P2Yn，其中“n”是表示亚型的下标整数)不同于变力性受体(通常表示为P2X或P2Xn)，因为它们基于不同的基本跨膜信号转导方式：P2Y受体通过G蛋白-耦合系统起作用，而P2X受体是配体-门控离子通道。这些P2X受体的配体是ATP，和/或其它天然的核苷酸，例如，ADP，UTP，UDP，和/或合成的核苷酸，例如2-甲硫基ATP。
人们已经提出了P2受体的一种治疗作用，例如，用于囊状纤维化(Boucher等人(1995)：Belardinelli等(eds)腺苷酸和腺嘌呤核苷酸：从分子生物学到综合生理学(From Molecular Biology to IntegrativePhysiology)(Kluwer Acad，Norwell Mass.)第525-532页)，糖尿病(Loubatieres-Mariani等(1995)：Belardinelli等人(eds)，同上，第337-345页)，免疫性和炎症性疾病(Di Virgilio等(1995)：Belardinelli等(eds)，同上，第329-335页)，恶性肿瘤(Rapaport(1993)Drug Dev.Res.28：428-431)，便秘和腹泻(Milner等(1994)：Kamm等(eds.)便秘及相关的失调：Pathophysiology and Management in，Adults andChildren(Wrightson Biomedical，Bristol)第41-49页)，行为紊乱诸如癫痫症，沮丧和衰老-相关的变性疾病(Williams(1993)Drug.Dev.Res.28：438-444)，避孕和不孕(Foresta等(1992)J.Biol.Chem.257：19443-19447)，以及伤口愈合(Wang等(1990)Biochim.Biophys.Res.Commun.166：251-258)。
迄今为止，已经鉴定了至少7个P2X受体及其cDNA编码序列。P2X1 cDNA克隆自大鼠输精管的平滑肌(Valera等(1994)Nature 371：516-519)，且P2X2 cDNA克隆自PC12细胞(Brake等(1994)Nature 371：519-523)。根据它们与P2X1且P2X2的序列相似性，其它5个P2X受体已在cDNA文库中发现(P2X3：Lewis等(1995)Nature 377：432-435，Chen等(1995)Nature 377：428-431；P2X4：Buell等(1996)EMBO J.15：55-62，Seguela等(1996)J.Neurosci.5：448-55，Bo等(1995)FEBS Lett.375：129-133，Soto等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：3684-3688，Wang等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.220：196-202；P2X5：Collo等(1996)J.Neurosci.16：2495-2507，Garcia-Guzman等(1996)FEBS Lett.388：123-127；P2X6：Collo等(1996)，同上述，Soto等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.223：456-460；P2X7：Surprenant等(1996)Science 272：735-738)。大鼠P2X受体氨基酸序列的比较参见Buell等的(1996) Eur.J.Neurosci.8：2221-2228。
快速激活的天然P2X受体形式，非选择性阳离子通道通过ATP激活。大鼠P2X1和大鼠P2X2具有相等的Na+和K+渗透性但显著地小于对Cs+的渗透性。由P2X受体形成的通道通常具有高度的Ca2+渗透性。克隆的大鼠P2X1，P2X2和P2X4受体显示出与天然受体相同的Ca2+渗透性。然而，通过P2X受体形成离子微孔或结合ATP的机制是未知的。
多种组织和细胞类型，包括上皮的，免疫的，肌肉的和神经元的，表达至少一种形式的P2X受体。P2X4受体在大鼠中枢神经系统中的广泛分布表明了中枢神经系统中P2X4-介导的活动的作用。然而，对单独P2X受体作用的研究受缺乏受体亚型-特异性激动剂和拮抗剂的阻碍。例如，一种用于研究ATP-门控通道的激动剂为α，β亚甲基ATP(meATP)。然而，P2X受体对激动剂显示出不同的敏感性其中P2X1和P2X2分别为meATP-敏感的和不敏感的。此外，meATP与P2X受体的结合并不总是在开放的通道中发生。P2X受体在大鼠脑中的主要形式，P2X4和P2X6受体，不能被苏拉明(suramin)或PPADS阻断。P2X受体的这两种形式也不被meATP激活，因此在用现代药理学手段进行的研究中是难控制的。
P2X1-6受体的功能性特性基本上类似于其它两种促离子型受体，烟碱酸和兴奋性氨基酸受体的，且因此对超过大约200 D的阳离子是相对非渗透性的。
促离子型P2X家族的一个最重要成员是P2X7受体。Di Virgilio，F.，等(1998)Cell Death and Differentiation 5：191；Di Virgilio，F.，等(1995)Immunology Today 16：524。P2X7离子通道与这些通道显著地不同，其由595个氨基酸(AA)长的未知数目的亚基(比其它6个P2X受体长200 AA)聚合形成的，且通过高浓度的胞外ATP刺激产生一种不同大小(3-5nm)的非选择性膜微孔并能渗透分子量高达900道尔顿的亲水性分子。Suprenant，A.，等(1996)Science 272：735。
选择性激活分枝杆菌-感染细胞中的P2X7受体可提供一种用于治疗肺结核的新方法，以及一种富含于P2X7受体中用于许多肿瘤的有效抗癌剂。这些受体主要地，若非排它地，由单核吞噬细胞表达，其介导细胞毒素应答、细胞因子释放和细胞融合。Di Virgilio，F.，等(1998)Drug Dev.Res.45：207；Falzoni，S.，等(1995)J.Clin.Invest.95：1207。巨噬细胞和小神经胶质细胞中P2X7受体的激活导致成熟白介素-1β在对脂多糖(LPS)刺激的应答中大量和快速地释放。
IL-1β在免疫应答诱导中的主要重要性，包括促进对抗原的应答，前列腺素的合成，成纤维细胞、血液嗜中性白细胞的增殖，以及诱导其它细胞因子的合成。由于可能与免疫调节和炎性反应相关，发展选择性P2X7拮抗剂将是最重要的。
人们已经证明了人巨噬细胞对评价P2X7激动剂和拮抗剂非常有用。化合物KN62(1-N，0-(双(1，5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基)-4-苯基哌嗪)是一种以500nM的浓度完全抑制P2X7受体的最有效的拮抗剂。Gargett，C.E.等(1997)B.J.Pharmacol.120：1483。KN62是一种Ca2+/钙调蛋白-依赖的蛋白激酶II(CaMK II)自磷酸化的特异性细胞-可渗透性抑制因子且可用作评价CaMK II作用的药理学手段。Hidaka，H等(1992)Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，32：377(1992)。
CaMK II是一种其应答似乎是由钙调蛋白介导的重要激酶，而且被认为是神经介质合成和囊内释放的调节因子。相同的化合物KN62通过直接阻断激活的Ca2+的流入显著地抑制受激儿茶酚胺的释放和分泌两种功能。Maurer，J.A.等(1996)J.Neurochem 66：105。KN62，以非细胞毒素的浓度(2μM)，增强阿霉素-抗性细胞中鬼臼亚乙苷(etoposide)(VP-16)的细胞毒性，且这些是由拓扑异构酶II-介导的DNA可裂解复合物的形成诱导的VP-16的增强(从2-到4-倍)所引起的。Kawamura，K.，等(1996)Biochem Phannacol.12：1903。在KN62存在下由VP-16诱导的DNA损伤导致细胞程序死亡的快速导入以及细胞周期“S期”的细胞缺失。
因此，所需要的是P2X7受体亚型的特异性激动剂和拮抗剂，尤其是，用于有效在体内进行治疗患者的药剂，以及用于鉴定P2X7受体-特异性激动剂和拮抗剂化合物的方法。
发明概述
本发明包括不同的新化合物，它们的中间体，其药用盐，治疗医学病症的方法以及鉴定哺乳动物中受体的方法。
本发明一个目的是提供新的化合物，其中间体，以及它们的药用盐。
本发明的另一个目的是提供具有比已知配体更广泛的治疗指数的P2X7受体的选择性配体。
本发明的另一个目的是提供P2X7受体拮抗剂。
本发明的另一目的是提供具有抗炎活性的化合物。
本发明的又一个目的是提供具有增强内分泌功能以及激素调节活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供用于调节或抑制免疫应答的化合物。
本发明的另一个目的是提供当单独或与其它药剂结合给药时具有诱导细胞程序死亡活性的化合物。
本发明的其它的目的和优点将体现在下面的详细说明以及表，和附图中。
附图的简要说明
附图1说明了通式I化合物的基本合成流程。
附图2说明了通式II化合物的基本合成流程。
附图3说明了通式III化合物的基本合成流程。
附图4说明了通式IV化合物的基本合成流程。
表1说明了化合物在1mM ATP存在下抑制人单核细胞中钙流入的IC50值。
发明详述
本申请发明人已经合成和评价了一系列P2X7受体配体的拮抗剂活性。
本发明化合物的基本结构被描述为通式I，II，III，和IV：
通式I
其中R1和R2分别为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，或C1-C4酰基；
R3，R4，R5，R6，R7，和R8分别为CH或N；
R9为氢或甲基；
R10为羰基或(CH2)n；其中n为0，1，2，3或4；
R11为N或CH；
R12为N或CH；
X1和X2为卤素或氚；以及
X3为N或CH。
通式II
其中R1是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；X1和X2分别为氢，氘，氚，或卤素；R9为甲基或氢。
通式III
其中R1和R2分别为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R9为氢或甲基；X1和X2分别为氢，氘，氚，或卤素；且X3为N或CH。
通式IV
其中R1和R2分别为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，硝基，或氨基；
R3，R4，R5，R6，R7，和R8分别为CH或N；
n为0，1，2，3，4；且
如果当n是0时R1或R2不为氢。
附图1说明了通式I化合物及其中间体形成的合成过程。概括地说，这些化合物是由N-Boc-保护的-酪氨酸衍生物制备的。这些氨基-保护的前体被用HOBt和EDC转变为激活的1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBt)酯，并耦合合适取代的芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基哌嗪或哌啶来提供良好产率中必要的酰胺。酚醛阴离子酪氨酰根化合物(原位用氢化钠产生)通过用必要的杂芳基磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液处理被转化为相应的杂芳基磺酰酯。胺保护叔-丁氧羰基(Boc)基团被与CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除来提供相应的自由胺。这些中间体然后耦合过量的目的杂芳基磺酰氯化物来提供可接受的生产中的目的磺酰胺。
附图2说明了通式II化合物及其中间体形成的合成过程。概括地说，这些化合物是由N-Boc-保护的-酪氨酸衍生物制备的。这些氨基-保护的前体被用HOBt和EDC转变为激活的1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBt)酯，并耦合合适的3，4-二氢-1 H-吡嗪并[1，2-α]吲哚来提供良好产率中必要的酰胺。酚醛阴离子酪氨酰根化合物(原位用氢化钠产生)通过用必要的异喹啉磺酰基氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液处理被转化为相应的异喹啉磺酰基酯。胺保护叔-丁氧羰基(Boc)基团被与CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除来提供相应的自由胺。这些中间体然后与过量的目的异喹啉磺酰基氯化物耦合来提供可接受的生产中的目的磺酰胺。
附图3说明了制备通式III化合物及其中间体的合成流程图。这些化合物是由适当取代的N-Boc-保护的-酪氨酸制备的。这些前体被用HOBt和EDC转变为激活的1-羟基-1，2，3苯并三唑(HOBt)酯，并与期望取代的-N-芳基哌嗪耦合来提供良好产率所必要的酰胺。酚醛阴离子酪氨酰根化合物(原位用氢化钠产生)通过用必要的3-吡啶磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液处理被转化为相应的3-吡啶磺酰酯。胺保护的叔-丁氧羰基(Boc)基团被与CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除来提供相应的自由胺。这些中间体然后与过量的3-吡啶磺酰氯化物耦合来提供可接受的生产中的目的产物。
附图4表明了通式IV化合物及其中间体形成的合成过程。概括地说，这些化合物是由N-Boc-保护的-酪氨酸衍生物制备的。这些氨基保护的前体被用HOBt和EDC转变为激活的1-羟基-1，2，3苯并三唑(HOBt)酯，并与合适取代的-N-芳基哌嗪或取代的-N-芳烷基哌嗪耦合，来提供良好产率必要的酰胺。酚醛阴离子酪氨酰根化合物(原位用氢化钠产生)通过用必要的杂芳基磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液处理被转化为相应的杂芳基磺酰酯。胺保护叔-丁氧羰基(Boc)基团被与CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除来提供相应的自由胺。这些中间体然后与过量的目的异喹啉磺酰基氯化物耦合来提供可接受的生产中的目的磺酰胺。
其中化合物，及其盐的多种形式被使用，这些也指单一的化合物或盐。任意的不对称碳原子可存在于(R)--，(S)-或(R，S)结构中。在双键或环位置的取代基可能为顺式-(Z)或反式(E)的形式。因此化合物可作为异构体的混合物或作为纯异构体存在。如果化合物以互变异构的形式存在，则每一互变异构的形式无论以平衡形式或主要以一种形式存在均被包括在发明中。
确信本发明的化合物是充分碱性，(例如，氨基衍生物)或酸性的(例如，羧酸衍生物)以形成盐。通式I化合物的药用盐在本发明的范围之中。本领域的技术人员可以理解，药用盐包括，但不限于，无机酸的盐诸如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氢溴酸盐，及其硝酸盐或有机酸的盐诸如苹果酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲基磺酸盐，p-甲苯磺酸盐，棕榈酸盐，水杨酸盐，及其硬脂酸盐。其它酸诸如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，可被用于获得本发明化合物及其药用盐的中间体。
具有尤其显著的IC50值的化合物对于鉴定和标记哺乳动物中的P2X受体是有用的。这将使它们被用作P2X受体的诊断剂。
化合物以及它们的中间体被通过下列的步骤来形成：
步骤a.化合物B1合成的常规方法。
附图1的化合物B1合成的常规方法(A)。0℃冷却的A1(lmmole)无水DMF(5mL)溶液被加入EDC(211mg，1.1mmol，1.1equiv.)，HOBt(1.1mmol)和合适的N-取代的哌嗪(1.1mmol)。此混合物被搅拌18h后进行真空浓缩。残余物被溶于EtOAc(10mL)，用水(5mL)洗涤然后用盐水(5mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱层析纯化残余物来提供衍生物B1。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苄基)-哌嗪。按照常规方法(A)，此获得的产物为白色固体(产率＞95％)；m.p.＝104-106℃，[]＝-63.7，在CHCl3中c＝0.91％。1H-NMR(CDCl3)：1.36(s，9H)，2.28(m，4H)，2.79(s，3H)，2.83(s，2H)，2.89(dd，J＝16.7和7.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.21(t，J＝7.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(m，5H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苯乙基)-哌嗪。按照常规方法(A)，此获得的产物为白色固体(产率46％)；m.p.＝147-150℃，[]＝-46.8，在CH2Cl2中c＝1.5％。1H-NMR(CDCl3)：1.37(s，9H)，2.38(m，4H)，2.58(m，2H)，2.75(m，2H)，2.81(s，3H)，2.89(dd，J＝14.1和8.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.21(t，J＝8.3Hz，1H)，5.49(s，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(m，5H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)，获得此产物为白色固体(产率94％)；m.p.＝67-69℃，[]＝-85.4，在CHCl3中c＝1.29％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.78(m，3H)，2.58(m，2H)，2.89(dd，J＝16.7和7.3Hz，2H)，3.07(m，4H)，3.50(m，4H)，5.21(t，J＝7.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.86(m，8H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)，获得此产物为白色固体(产率78％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-77，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，1.56(m，2H)，2.89(s，3H)，2.95(m，4H)，3.54(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(m，3H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(m，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)，获得此产物为黄色固体(产率92％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-65.4，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.82(s，3H)，2.93(dd，J＝14.6和7.2Hz，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(对-甲苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)，获得此产物为泡沫状油(产率93％)；[]＝-83.3，在CHCl3中c＝1.34％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.27(s，3H)，2.81(s，3H)，2.86(dd，J＝14和7.6Hz，2H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，5.26(t，J＝7Hz，1H)，6.80(m，4H)，7.06(m，4H)，9.5(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)，获得此产物为泡沫状黄色固体(产率89％)；[]＝-63.3，在CHCl3中c＝1.1％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.82(s，3H)，2.87(m，6H)，3.52(m，4H)，3.77(s，3H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(m，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为黄色固体(产率88％)；m.p.＝211-213℃，[]＝-66.7，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.74(dd，J＝14和7.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，3.34(m，4H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝3.4Hz，2H)，6.76(d，J＝3.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝9.2Hz，2H).9.5(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为油状(产率76％)；[]＝-49.7，在CHCl3中c＝1.47％。1H-NMR(CDCI3)：1.39(s，9H)，1.56(m，2H)，2.84(s，3H)，3.10(m，4H)，3.52(m，4H)，5.31(t，J＝7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为黄色固体(产率)；m.p.＝℃，[]＝.1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.53(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(dd，J＝14.8and7.3Hz，2H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，5.26(t，J＝7.3Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.77(m，J＝8Hz，4H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为棕色油(产率78％)；[]＝-62.2，在CHCl3中c＝0.49％。1H-NMR(CDCl3)：1.37(s，9H)，2.37(m，4H)，2.84(s，5H)，2.94(m，1H)，3.11(m，1H)，3.53(m，4H)，4.57(m，1H)，5.16(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(m，J＝8.4Hz，4H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲酰基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白油(产率97％)；[]＝-10.6，在CH2Cl2中c＝1.18％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，3.50(m，8H)，4.57(m，1H)，5.16(m，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(m，4H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为棕色油(产率78％)；[]＝-30，在CHCl3中c＝0.46％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.35(m，4H)，2.82(s，2H)，2.89(m，2H)，2.96(s，3H)，3.51(m，4H)，4.88(m，1H)，5.19(m，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，8.14(d，J＝8.3Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率78％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-77，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCI3)：1.38(s，9H)，2.84(s，3H)，2.94(m，4H)，3.11(dd，J＝13.8和7.6Hz，2H)，3.58(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.76(m，3H)，7.01(m，5H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率＞95％)；m.p.＝70-72℃，[]＝-70.3，在CHCl3中c＝1.15％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.84(s，3H)，2.91(m，6H)，3.71(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.74(m，2H)，7.04(m，5H)，7.34(d，J＝9.2，Hz1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率95％)；m.p.＝80-82℃，[]＝-66.7，在CHCl3中c＝1.9％。1H-NMR(CDCI3)：1.38(s，9H)，2.28(s，3H)，2.74(m，6H)，2.86(s，3H)，3.65(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.01(s，1H)，6.74(m，2H)，7.10(m，6H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率＞95％)；m.p.＝153-155℃，[]＝-126.9，在CHCl3中c＝0.93％。[H-NMR(CDCI3)：1.38(s，9H)，2.83(s，3H)，2.93(m，6H)，3.64(m，4H)，3，86(s，3H)，5.27(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.72(m，3H)，6.89(m，2H)，7.06(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为黄色固体(产率93％)；m.p.＝60-62℃，[]＝-72，在CHCl3中c＝0.88％。1H-NMR(CDCI3)：1.36(s，9H)，2.83(s，3H)，2.99(m，6H)，3.52(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.76(m，4H)，7.12(m，4H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(27)。按照常规方法(A)获得此产物，为黄色固体(产率78％)；m.p.＝102-104℃，[]＝-63.4，在CHCl3中c＝0.8％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.83(s，3H)，3.04(m，6H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(m，3H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为油状(产率91％)；[]＝-20.3，在CH2Cl2中c＝0.7％。1H-NMR(CDCl3)：1.44(s，9H)，2.18(s，3H)，2.26(s，3H)，2.85(s，3H)，2.93(m，6H)，3.65(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.76(m，3H)，6.94(m，1H)，7.06(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率85％)；m.p.＝77-78℃，[]＝-71.4，在CHCl3中c＝0.42％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.84(s，3H)，2.99(m，6H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.88(m，1H)，7.08(m，2H)，7.26(m，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，白油(产率89％)；[]＝-57.1，在CH2Cl2中c＝0.7％。1H-NMR(CDCI3)：1.39(s，9H)，2.83(s，3H)，2.97(m，J＝7.6Hz，1H)，3.50(m，9H)，4.95(m，1H)，5.26(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66(m，J＝8.6Hz，4H)，7.05(m，J＝8.3Hz，2H)，7.49(m，1H)，8.18(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，白色固体(产率91％)；m.p.＝109-111℃，[]＝-54.5，在CH2Cl2中c＝0.27％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.83(s，3H)，3.02(m，2H)，3.53(m，5H)，3.88(m，3H)，4.92(m，1H)，5.26(t，J＝7.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.72(m，2H)，7.09(m，J＝8.3Hz，2H)，8.32(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苄基)-哌啶。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率＞95％)；m.p.＝70-72℃，[]＝-61.7，在CH2Cl2中c＝0.46％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，1.62(m，5H)，2.50(m，3H)，2.86(m，J＝12.6和6.8Hz，6H)，3.95(m，1H)，4.58(m，1H)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.72(m，J＝7.5Hz，2H)，7.10(m，4H)，7.25(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为泡沫状黄色油(产率87％)；[]＝+7.0，在CH2Cl2中c＝0.43％。1H-NMR(CDCl3)：1.43(s，9H)，2.93(m，6H)，3.57(m，4H)，4.82(t，J＝8.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，6.75(m，4H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪。按照常规方法(A)获得此产物，为白色固体(产率94％)；m.p.＝80-82℃，[]＝+14.9，在CH2Cl2中c＝1.03％。1H-NMR(CDCl3)：1.43(s，9H)，2.26(s，3H)，2.31(m，1H)，2.69(m，3H)，2.92(d，J＝6.9Hz，2H)，3.29(m，1H)，3.46(m，1H)，3.69(m，2H)，4.85(dd，J＝15.7和7.3Hz，1H)，5.47(d，J＝8.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(m，J＝8.4Hz，3H)，7.15(t，J＝7.4Hz，2H)。
[2-(3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。通过常规方法(A)获得此产物。m.p.85-87℃；[a]＝-4.1，在CHCl3中c＝0.9％；1H-NMR(CDCI3)：d1.44(s，9H)，2.90(t，J＝4Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.81(m，3H)，.4.43(m，1H)，4.86(m，2H)，5.43(d，J＝10.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.1(s，1H)，6.54(d，J＝6.8Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.2和5.8Hz，2H)，7.129(m，3H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。
[2-(3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。通过常规方法(A)获得此产物。m.p.＝130-132℃；[a]＝-9.47，在CHCl3中c＝0.35％；1H-NMR(CDCI3)：d1.42(s，9H)，2.71(s，3H)，2.82(t，J＝4.0Hz，2H)，3.96(m，4H)，.4.43(m，1H)，4.84(m，2H)，5.33(d，J＝10.6Hz，1H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝12.2和7.2Hz，1H)，6.64(m，1H)，7.15(m，5H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)。
[2-(8-氟代-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
通过常规方法(A)获得此产物。m.p.65-67℃；[a]＝-79.3，在CHCl3中c＝1％；1H-NMR(CDCI3)：d1.41(s，9H)，2.84(s，3H)，2.96(m，2H)，4.15(m，4H)，.4.84(t，J＝14.6Hz，1H)，5.02(t，J＝14.6Hz，1H)，5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.53(d，J＝6.2Hz，1H)，6.26(dd，J＝12.0和7.2Hz，1H)，6.73(m，2H)，7.13(m，5H)。
化合物C1合成的常规方法(B)。在NaH(24mg55-65％的油悬浮液，0.6mmol，1.2equiv.)无水THF(5mL)的悬浮液中加入B1(0.5mmol，1equiv.)。10分钟后，加入溶于无水DCM(2mL)的异喹啉磺酰氯(1mmole，2equiv.)。混合物被搅拌18h然后真空浓缩。残余物被溶于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(5mL)溶液的混合物。在层分离后，有机层被干燥(Na2SO4)，真空浓缩且残余物用柱层析纯化生成衍生物C1。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，为黄色油(产率90％)；[]＝-64.4，c＝1.15％inCHCl3.1H-NMR(CDCl3)：1.31(s，9H)，2.72(m，4H)，2.90(s，2H)，3.48(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.76(m，4H)，7.05(m，J＝8.6Hz，3H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H)，8.27(m，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-苯乙基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率82％)；m.p.＝58-60℃，[]＝-33.8，在CH2Cl2中c＝0.73％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.05(s，1H)，2.17(s，1H)，2.39(m，4H)，.2.57(m，3H)，2.72(m，4H)，2.87(m，2H)，3.36(m，2H)，3.51(m，1H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.77(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.25(m，2H)，7.59(m，J＝8.0Hz，1H)，8.25(m，J＝5.8Hz，2H)，8.53(d，J＝6.2Hz，1H)，8.79(d，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，油状物(产率85％)；[]＝-54.1，在CHCl3中c＝1.31％。1H-NMR(CDCI3)：1.33(s，9H)，2.73(s，3H)，2.91(m，6H)，3.51(m，4H)，5.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(m，J＝8.6Hz，4H)，7.01(m，J＝8.6Hz，4H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1H)，8.26(m，J＝7.6，2H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，为白色液体(产率86％)；[]＝-68.4，在CHCl3中c＝1％。1H-NMR(CDCl3)：1.33(s，9H)，1.57(m，2H)，2.74(s，3H)，3.09(m，4H)，3.48(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.77(m，4H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.61(t，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.6和6.2Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，为泡沫状黄色油(产率＞95％)；[]＝-48.8，在CHCl3中c＝1.22％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.73(s，3H)，2.98(m，6H)，3.51(m，4H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.64(t，J＝8.8Hz，2H)，6.76(t，J＝8.6Hz，2H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(m，J＝7.2Hz，1H)，8.25(m，J＝7.2Hz，2H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-p-甲苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，为黄色油(产率90％)；[]＝-10.9，在CHCl3中c＝1.34％。1H-NMR(CDCl3)：1.33(s，9H)，2.05(s，3H)，2.74(m，3H)，2.82(m，2H)，3.04(m，4H)，3.51(m，4H)，5.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.4Hz，4H)，7.09(t，J＝8.4Hz，4H)，7.61(m，J＝7.6Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常规方法(B)获得此产物，为黄色油(产率82％)；[]＝-63.3，在CHCl3中c＝1.1％。1CHCl3.1H-NMR(CDCl3)：1.33(s，9H)，1.57(m，2H)，2.73(s，3H)，2.96(m，4H)，3.51(m，4H)，3.76(s，3H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.61(t，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.6和6.2Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.78(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色固体(产率79％)；m.p.＝46-47℃，[]＝-58.71，在CHCl3中c＝1.01％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.83(dd，J＝14和6.4Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.44(m，4H)，3.56(m，4H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.2和3.6Hz，4H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝7.4Hz，2H)，8.25(t，J＝8.8Hz，2H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.51(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，泡沫状黄色油(产率＜95％)；[]＝+4.21，在CHCl3中c＝1.4％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.74(s，3H)，3.09(m，6H)，3.49(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.6Hz，3H)，7.11(t，J＝8.4Hz，3H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝6.8和4.4Hz，2H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，油类(产率＞95％)；[]＝-51.82，在CHCl3中c＝1.2％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.53(s，3H)，2.74(s，3H)，3.49(m，10H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(m，J＝8.6，2H)，6.84(m，J＝8.9Hz，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.62(t，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.28(m，J＝6.2Hz，2H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，棕色油(产率77％)；[]＝-38.9，在CHCl3中c＝0.66％。1H-NMR(CDCl3)：1.32(s，9H)，2.72(s，3H)，2.90(m，3H)，3.50(m，7H)，3.73(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.78(m，J＝8.6，2H)，7.03(m，J＝8.6Hz，4H)，7.25(t，J＝6.6Hz，2H)，7.64(m，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，2H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲酰)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色油(产率＞95％)；[]＝-27.4，在CHCl3中c＝0.74％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，1.62(m，5H)，2.50(m，3H)，2.72(s，3H)，2.90(m，3H)，3.90(m，1H)，4.50(m，1H)，5.12(t，J＝6.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(m，J＝8.6Hz，4H)，7.23(m，3H)，7.67(m，1H)，8.27(m，J＝6.0Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.0Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色油(产率54％)；[]＝-44.5，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)：1.30(s，9H)，2.73(m，4H)，2.90(m，2H)，3.50(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.3Hz，2H)，7.06(t，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，8.29(d，J＝7.7Hz，2H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色油(产率＞95％)；[]＝-44.23，在CHCl3中c＝1.04％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.75(s，3H)，2.92(m，6H)，3.52(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，5H)，7.14(m，4H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，8.26(t，J＝7.2Hz，1H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，为油(产率＞95％)；[]＝-40.6，在CHCl3中c＝1.23％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.76(s，3H)，2.88(m，6H)，3.62(m，4H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.6，2H)，7.05(m，J＝6.2和8.6，4H)，7.22(d，J＝6.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，1H)，8.28(t，J＝7，2H)，8.57(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色油(产率72％)；[]＝-47.0，在CHCl3中c＝1.27％。1H-NMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，2.28(s，3H)，2.74(m，6H)，2.86(s，3H)，3.65(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(t，J＝9.0和8.4Hz，3H)，7.02(m，J＝8.9和8.5Hz，3H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.27(m，J＝8.4和6.1Hz，2H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色油(产率64％)；[]＝-61.0，在CHCl3中c＝1.54％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.75(s，3H)，2.91(m，6H)，3.51(m，4H)，3.87(s，3H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5，2H)，6.83(m，J＝6.6，3H)，7.06(m，J＝8.5，3H)，7.61(m，J＝6.6Hz，1H)，8.27(m，2H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，泡沫黄色油(产率＞95％)；m.p.＝79-81℃，[]＝-42.2，在CHCl3中c＝0.62％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.73(s，3H)，2.92(m，6H)，3.51(m，4H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，5H)，7.14(m，4H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，8.26(t，J＝7.2Hz，1H)，8.53(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率75％)；m.p.＝74-76℃，[]＝-48.9，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.74(s，3H)，3.01(m，6H)，3.65(m，4H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，J＝8.6Hz，2H)，7.08(m，J＝8.6Hz，5H)，7.37(t，J＝7.8Hz，IH)，7.66(m，J＝7.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1和4.6Hz，2H)，8.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色油(产率44％)；[]＝-70，在CH2Cl2中c＝0.2％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.76(s，3H)，2.82(m，6H)，3.58(m，4H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.80(m，J＝8.3Hz，3H)，6.95(m，1H)，7.08(m，J＝8.4Hz，3H)，7.66(m，1H)，8.26(m，J＝8.4，2H)，8.55(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，黄色固体(产率52％)；m.p.＝85-87℃，[]＝+12，在CH2Cl2中c＝0.2％。1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，9H)，2.73(s，3H)，2.92(m，6H)，3.51(m，4H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.90(s，1H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，8.26(dd，J＝7和3.6Hz，1H)，8.54(t，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率90％)；m.p.＝56-58℃，[]＝-59.3，在CH2Cl2中c＝0.43％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.75(s，3H)，3.00(m，1H)，3.45(m，8H)，3.85(m，1H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.69(m，J＝8.4Hz，4H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝6.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，8.23(m，J＝7.1Hz，3H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.89(d，J＝6.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率80％)；m.p.＝104-106℃，[]＝-48.6，在CH2Cl2中c＝0.37％。1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.76(s，3H)，3.00(m，2H)，3.53(m，5H)，3.85(m，3H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.78(m，J＝8.4Hz，2H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，1H)，8.29(m，4H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苄基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率90％)；m.p.＝100-102℃，[]＝-39.3，在CH2Cl2中c＝0.4％。1H-NMR(CDCl3)：1.31(s，9H)，2.72(m，4H)，2.90(m，2H)，3.48(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.76(m，J＝8.6Hz，3H)，7.05(m，J＝8.6Hz，3H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H0，8.27(m，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-氟代-苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率79％)；m.p.＝87-89℃，[]＝-1.6，在CH2Cl2中c＝0.63％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.65(m，1H)，2.92(m，6H)，3.43(m，2H)，3.78(m，1H)，4.76(m，1H)，5.33(d，1H)，6.82(m，4H)，7.01(m，4H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.5和8.2Hz，2H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通过常规方法(B)获得此产物，白色固体(产率73％)；m.p.＝73-75℃，[]＝+22.5，在CH2Cl2中c＝1.3％。1H-NMR(CDCl3)：1.39(s，9H)，2.27(s，3H)，2.42(m，1H)，2.75(m，3H)，2.91(d，J＝6.7Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.51(m，3H)，4.80(m，1H)，5.37(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，3H)，7.18(t，J＝7.3Hz，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)，8.22(dd，J＝8.2和7.3Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
去除化合物C1的Boc保护基的的常规方法。室温下在TFA/CH2Cl2(1∶1，5mL)的混合物中搅拌酯C1(1.5mmol)3小时。在真空中除去挥发物且残余物用5％NaHCO3溶液稀释。含水的混合物用CH2Cl2(3×5mL)提取且组合的有机提取物被干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得的残余物被用于其后的反应而没有纯化。
用于合成化合物D1的常规方法(C)。在无水DCM(5mL)中搅拌溶解合适的自由胺(0.5mmol)，加入Et3N(70L，0.5mmol，1equiv.)然后在用冰冷却的条件下滴加溶于DCM(3mL)中的异喹啉磺酰基氯化物(1mmole，2equiv.)。获得的反应混合物被允许缓慢地加热至室温并搅拌18小时。然后，用DCM(5mL)稀释并用饱和的NaHCO3溶液(2mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。分离层之后，有机层被干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。获得的残余物通过柱层析进行纯化，提供了合适的产物D。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苄基)-哌嗪的制备。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率35％)；m.p.＝92-94℃，[]＝-33.8，在CHCl3中c＝0.95％。1H-NMR(CDCl3)：1.95(m，1H)，2.16(m，1H)，2.25(t，J＝4.7Hz，2H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，3.04(m，4H)，3.19(dd，J＝10.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，5.06(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(m，5H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，8.25(m，J＝8.2和7.7Hz，4H)，8.39(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝6.2Hz，1H)，8.66(d，J＝6.2Hz，1H)，8.83(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苯乙基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率25％)；m.p.＝98-100℃，[]＝+33.2，在CHCl3中c＝0.84％。1H-NMR(CDCl3)：1.94(m，6H)，2.47(m，2H)，2.73(m，5H)，3.04(m，4H)，4.31(m，1H)，6.12(m，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(m，5H)，7.62(dt，J＝7.8Hz，2H)，8.23(m，5H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.32(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率38％)；m.p.＝110-112℃，[]＝-56.6，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)：2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.89(m，2H)，3.03(s，3H)，3.25(dd，J＝12.6Hz，2H)3.55(m，4H)，5.12(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.80(m，J＝8.5Hz，4H)，6.99(m，J＝8.5Hz，4H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，8.25(m，J＝8Hz，4H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H)，8.68(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(d，J＝6.3Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色油(产率61％)；[]＝-43.4，在CHCl3中c＝0.89％。1H-NMR(CDCl3)：2.44(dd，J＝12.6和6.2Hz，2H)，2.92(m，4H)，3.00(s，3H)，3.57(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，4H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率44％)；m.p.＝95-97℃，[]＝--46.0，在CHCl3中c＝0.73％。1H-NMR(CDCl3)：2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.99(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55(m，4H)，5.11(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H).7.54(m，J＝8.8和7.8Hz，3H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，8.24(m，J＝7.6Hz，4H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.50(d，J＝6.1Hz，1H)，8.68(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(p-甲苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，泡沫状黄色油(产率58％)；m.p.＝70-72℃，[]＝--41.5，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，2.89(m，2H)，3.04(s，3H)，3.21(m，4H)，3.49(m，4H)，5.14(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝6.2和3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(t，J＝8.8Hz，2H)，8.24(t，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，白色固体(产率47％)；m.p.＝85-87℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝0.94％。1H-NMR(CDCl3)：2.48(dd，J＝12和4.4Hz，2H)，2.83(m，4H)，3.16(s，3H)，3.52(m，4H)，3.77(s，3H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.76(m，6H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率76％)；m.p.＝77-79℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)：2.34(dd，J＝14和6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.28(m，4H)，3.64(m，4H)，5.19(dd，J＝13.8和6.2Hz，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，2H)，6.71(d，J＝5.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(d，J＝7.4Hz，2H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝6.2Hz，1H)，8.50(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率58％)；m.p.＝125-127℃，[]＝-67.2，在CHCl3中c＝0.75％。1H-NMR(CDCl3)：2.17(dd，J＝12.6和6.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.17(m，4H)，3.69(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6Hz，1H)，6.80(m，4H)，6.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.52(t，J＝8.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，8.30(m，4H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率43％)；m.p.＝82-84℃，[]＝-56.9，在CHCl3中c＝1.12％。1H-NMR(CDCl3)：2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.90(m，1H)，3.02(s，3H)，3.21(m，5H)，3.63(m，3H)，5.14(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.5，4H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.24(m，J＝7.4Hz，4H)，8.41(d，J＝6.1Hz，1H)，8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.39(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率10％)；m.p.＝103-106℃，[]＝-21.5，在CHCl3中c＝0.72％。1H-NMR(CDCl3)：1.95(m，1H)，2.24(m，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，3.04(m，4H)，3.14(m，2H)，3.38(m，4H)，5.06(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(m，J＝8.4Hz，4H)，7.22(m，2H)，7.66(dt，J＝7.8Hz，2H)，8.25(m，4H)，8.39(d，J＝6.2Hz，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.66(d，J＝6.3Hz，1H)，8.83(d，J＝6.2Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率18％)；m.p.＝124-126℃，[]＝-37.8，在CHCl3中c＝0.82％。1H-NMR(CDCl3)：2.49(m，1H)，2.79(m，1H)，3.03(s，3H)，3.28(m，6H)，3.57(m，2H)，5.07(dd，J＝10.9和4.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.72(t，J＝7.9Hz，2H)，8.31(m，5H)，8.54(d，J＝5.9Hz，1H)，8.68(d，J＝6Hz，1H)，8.84(d，J＝6Hz，1H)，9.38(s，1H)，9.45(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率40％)；m.p.＝145-147℃，[]＝-28.4，在CHCl3中c＝0.37％。H-NMR(CDCl3)：1.95(m，1H)，2.27(m，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，2.02(m，4H)，3.21(dd，J＝10.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(m，J＝8.3Hz，2H)，8.18(d，J＝8.6Hz，3H)，8.30(m，J＝7.5Hz，3H)，8.40(d，J＝6Hz，1H)，8.55(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.83(d，J＝6.3Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.45(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率76％)；m.p.＝133-135℃，[]＝-58.4，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)：2.49(m，2H)，3.06(s，3H)，3.22(m，4H)，3.63(m，4H)，5.11(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.79(m，4H)，7.00(m，4H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.25(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.52(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率58％)；m.p.＝84-86℃，[]＝-39.2，在CHCl3中c＝0.92％。1H-NMR(CDCl3)：2.48(m，J＝12.4和4.6Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.23(t，J＝10.4Hz，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，J＝8.6Hz，4H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，8.25(m，J＝83和7.4Hz，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝5.9Hz，1H)，8.82(d，J＝6.2Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率58％)；m.p.＝84-86℃，[]＝-39.2，在CHCl3中c＝0.92％。1H-NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，2.35(m，1H)，2.49(dd，J＝1，2.4和4.6Hz，1H)，2.68(m，2H)，3.06(s，3H)，3.30(in，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.81(t，J＝9.0和8.4Hz，3H)，7.02(m，J＝8.9和8.5Hz，3H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.27(m，J＝8.4和6.1Hz，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率10％)；m.p.＝85-87℃，[]＝-29.8，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)：2.51(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.87(m，2H)，3.07(s，3H)，3.22(m，2H)，3.56(m，4H)，3.87(s，3H)，5.15(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，J＝7.9Hz，4H)，7.30(m，1H)，7.63(m，3H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(m，J＝7.3Hz，3H)，8.44(m，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.75(m，2H)，9.40(m，2H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率67％)；m.p.＝138-140℃，[]＝-58.8，在CHCl3中c＝0.6％。1H-NMR(CDCl3)：2.42(m，2H)，2.99(s，3H)，3.22(m，4H)，3.59(m，4H)，5.12(dd，J＝12和6.2，1H)，6.79(m，4H)，6.89(m，3H)，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，8.26(m，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率20％)；m.p.＝81-83℃，[]＝-61.5，在CHCl3中c＝0.4％。1H-NMR(CDCl3)：2.48(dd，J＝12和4.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.93(m，5H)，3.30(m，2H)，3.62(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(m，J＝8.6Hz，4H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.43(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，8.68(d，J＝6.4Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，棕色固体(产率21％)；m.p.＝174-176℃，[]＝-17.5，在CHCl3中c＝1.91％。1H-NMR(CDCl3)：2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，2.68(m，3H)，3.06(m，3H)，3.06(s，3H)，3.25(m，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.76(m，J＝8.7Hz，3H)，7.03(m，J＝8.7Hz，4H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，8.26(m，J＝7Hz，4H)，8.44(d，J＝6.1Hz，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率64％)；m.p.＝130-132℃，[]＝-73.4，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)：2.96(m，2H)，3.02(s，3H)，3.41(m，4H)，3.63(m，4H)，5.16(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.80(m，4H)，6.94(t，J＝8.4Hz，3H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，8.22(m，4H)，8.44(d，J＝6Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率48％)；m.p.＝183-185℃，[]＝-55.8，在CH2Cl2中c＝0.41％。1H-NMR(CDCl3)：2.46(dd，J＝12.7和4.3Hz，1H)，2.91(m，1H)，3.05(s，3H)，3.21(m，J＝10.6Hz，3H)，3.42(m，3H)，5.09(dd，J＝10.4和4.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(m，J＝8.4Hz，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(m，3H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，841(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.3Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率32％)；m.p.＝187-189℃，[]＝-54.6，在CH2Cl2中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)：2.46(dd，J＝12.7和4.3Hz.1H)，3.00(m，1H)，3.06(s，3H)，3.41(m，J＝10.4Hz，6H)，3.80(m，2H)，5.09(dd，J＝10.4和4.4Hz，1H)，6.56(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.21(m，J＝7.6Hz，4H)，8.33(m，2H)，8.40(d，J＝6.3Hz，1H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苄基)-哌啶。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率35％)；m.p.＝131-133℃，[]＝-24，在CH2Cl2中c＝0.42％。1H-NMR(CDCl3)：1.50(m，2H)，2.39(m，6H)，2.70(m，1H)，3.04(s，3H)，3.25(m，2H)，3.80(m，1H)，4.40(m，1H)，5.10(m，1H)，6.73(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，3H)，7.24(m，3H)，7.68(m，2H)，8.26(m，4H)，8.41(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率50％)；m.p.＝145-147℃，[]＝+47.7，在CH2Cl2中c＝0.62％。1H-NMR(CDCl3)：2.22(m，2H)，2.50(m，4H)，3.06(m，3H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)5.99(d，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(m，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(t，J＝8.5Hz，2H)，7.58(m，2H)，8.16(t，J＝8Hz，2H)，8.27(t，J＝6.5Hz，3H)，8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，8.70(d，J＝6.3Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.30(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率88％)；m.p.＝132-134℃，[]＝+80.3，在CH2Cl2中c＝1％。1H-NMR(CDCl3)：2.24(s，3H)，2.36(m，3H)，2.54(m，1H)，2.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.93(m，1H)，3.06(m，1H)，3.25(m，2H)，4.35(m，J＝7.5Hz，1H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1H)，6.4(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(m，J＝8.6和7.8Hz，3H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，8.24(m，J＝7.5Hz，5H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.69(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，2H)，9.33(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪。通过常规方法(C)获得此产物，黄色固体(产率45％)；m.p.＝80-82℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝0.90％。1H-NMR(CDCl3)：2.48(m，2H)，2.83(m，4H)，3.16(s，3H)，3.52(m，4H)，4.00(m，2H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1，2，3，4-四氢-2-[(S)-N，O-二(异喹啉磺酰基)-酪氨酰基]-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通过常规方法C获得此产物。m.p.83-85℃；[a]＝+8.0，在CHCl3中c＝0.5％；1H-NMR(CDCl3)d2.86(m，5H)，3.45(m，2H)，3.64m，1H)，4.28(m，2H)，6.02(d，J＝9.4Hz，1H)，6.1(t，J＝14.6Hz，1H)，6.72(m，3H)，6.94(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(m，2H)，7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，8.06(m，5H)，8.46(d，J＝6Hz，1H)，8.69(m，1H)，9.08(s，1H)，9.35(s，1H)。
1，2，3，4-四氢-2-[(S)-N，O-二(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通过常规方法C获得此产物。m.p.110-112℃；[a]＝-4.5，在CHCl3中c＝0.58％；1H-NMR(CDCl3)：d2.53(m，1H)，3.02(s，3H)，3.12(m，1H)，3.59(m，5H)，4.57(dd，J＝8.8和6Hz，1H)，4.86(d，8.8Hz，1H)，5.12(m，1H)，6.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(t，J＝6.8Hz，2H)，6.96(t，J＝6.8Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(m，5H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，8.77(t，J＝4.2Hz，1H)，9.16(s，1H)，9.28(s，1H)。
1，2，3，4-四氢-2-[(S)-N，O-二(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-8-氟-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通过常规方法C获得此产物。mp.105-107℃；[a]＝-37，c＝0.58％inCHCI3；1H-NMR(CDCl3)：d2.53(m，1H)，3.02(s，3H)，3.24(m，1H)，3.69(m，5H)，4.64(dd，J＝9.2和6.2Hz，1H)，4.88(d，8.8Hz，1H)，5.12(m，1H)，6.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(t，J＝9.0Hz，2H)，6.96(m，3H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，8.16(m，5H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，8.64(d，J＝4.2Hz，1H)，8.80(t，J＝6.4Hz，1H)，9.20(s，1H)，9.30(s，1H)。
原生质膜渗透性的变化。原生质膜渗透性的ATP-依赖性增加被通过用胞外荧光示踪剂溴化乙锭来测定(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)。为进行溴化乙锭吸收，在20mM溴化乙锭的存在下以106细胞/ml的浓度将细胞遮光温育在恒温-调控的荧光透明小容器(37℃)中20分钟，并用1mMATP刺激。在37℃萤光分析搅动的透明小容器之前，细胞悬浮液被与KN62或合成的化合物(25nM-5000nM)在37℃温育5分钟。荧光变化被调节在波长对360/580nm。在几次洗涤除去胞外染料之后，用反转荧光显微镜分析细胞(OlympusIMT-2，OlympusOpticalCo.Ltd.，Tokyo，Japan)。所有的试验重复3次。
Ca2+测定。通过荧光指示剂fura-2/AM测定Ca2+的变化(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)。32简要地，细胞被荷载4mM的fura-2/AM并恒温-调控(37℃)温育，磁力搅拌荧光计透明小容器(modelLS50，Perkin-ElmerLtd.，Beaconsfield，UK)。通过500nM发射波长处的340/380激发比率测定胞内的Ca2+浓度。所有的试验被重复3次。
细胞因子释放。在巨噬细胞单细胞层中测定IL-β的释放，所述巨噬细胞单细胞层用10μg/ml浓度的细菌内毒素(脂多糖，LPS)致敏两个小时，并用3mMATP刺激30分钟。当应用时，在加入ATP之前5分钟加入抑制因子。900g离心上清液5分钟来除去漂浮细胞并通过ELISA(R&DSystems，Minneapolis，MN，USA)分析其IL-1的含量。
表1
| s | P2X7拮抗剂活性IC50(nM) |
| KN62 | 51 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪 | 5.76 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪 | 101 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪 | 104.7 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪 | 131.8 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基哌嗪 | 21 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪 | 70.79 |
| 1-[(s)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪 | 1.33 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪 | 175.8 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(p-甲苯基)-哌嗪 | 13.48 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪 | 15.84 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲基苯基)-哌嗪 | 84.13 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪 | 97.74 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氟代甲基苯基)-哌嗪 | 31.15 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪 | 12.3 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪 | 18.53 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪 | 5.8 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪 | 33.89 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪 | 14.13 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-o-甲苯基-哌嗪 | 15.1 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪 | 6.02 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪 | 170 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪 | 79.8 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲酰)-哌嗪 | 380.2 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基哌嗪 | 65.31 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基-哌嗪 | 599.8 |
| 1-[(S)-N，O-双-(3-吡啶磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯基-哌嗪 | 955 |
| 1-[(S)-N，O-双-(3-吡啶磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲基苯基)-哌嗪 | 9120 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪 | 28.84 |
| 1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪 | 1122 |
Claims (77)
1.一种下列通式的化合物
其中R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4取代的烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4取代的烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；
R3，R4，R5，R6，R7，和R8独立地为CH或氮；
R9是氢或甲基；
R10是C＝O或(CH2)n；
其中n为0，1，2，3或4；
R11和R12独立地为氮或CH；
X1和X2独立地为氢，氘，氚或卤素；以及
X3是氮或CH。
2.权利要求1的化合物的药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中R1为邻位取代的甲基；R2为氢；R3和R8分别为N；R4，R5，R6，和R7分别为CH；R9为甲基；R10为(CH2)n，其中n为0；R11和R12分别为CH；X1和X2分别为氚；且X3为N。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢；R3和R8独立地为N；R4，R5，R6，和R7独立地为CH；以及R11，R12和X3独立地为CH。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R8独立地为N，且其中R4，R5，R6和R7独立地为CH。
6.权利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8独立地为CH，且R4和R7独立地为N。
7.权利要求1的化合物，其中R3，R4，R7和R8独立地为氮且R5和R6独立地为CH。
8.权利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8独立地为氮，且R4和R7独立地为CH。
9.权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且R10为(CH2)n，其中n等于1。
10.权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且R10为(CH2)n，其中n等于2。
11.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氟代基团，且R2为氢。
12.权利要求1的化合物，其中R1是对位的甲基，且R2为氢。
13.权利要求1的化合物，其中R1是对位的硝基，且R2为氢。
14.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲基，且R2为氢。
15.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的氟代基团，且R2为氢。
16.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的氯代基团，且R2为氢。
17.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氯代基团，且R2为氢。
18.权利要求1的化合物，其中R1是对位的碘代基团，且R2为氢。
19.权利要求1的化合物，其中R1是对位的甲氧基，且R2为氢。
20.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氰基，且R2为氢。
21.权利要求1的化合物，其中R1是对位的乙酰基，且R2为氢。
22.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲氧基，且R2为氢。
23.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲基，且R2为间位的甲基。
24.权利要求1的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为氢。
25.权利要求1的化合物，其中R1是间位的三氟甲基，且R2为氢。
26.权利要求1的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为对位的氯代基团。
27.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢，R11为氮，且R12为CH。
28.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢，且R11和R12为氮。
29.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氨基，且R2为氢。
30.一种下列通式的化合物
其中：
R1是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；
R9为氢或甲基；且
X1和X2独立地为氢，氘，氚，或卤素。
31.权利要求30的化合物的药用盐。
32.一种下列通式的化合物
其中：
R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或烷基二氨基；
R9为氢或甲基；
X1和X2独立地为氢，氘，氚，或卤素；以及
X3为CH或氮。
33.权利要求32的化合物的药用盐。
34.一种下列通式的化合物
其中：
R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，硝基或氨基；
R3，R4，R5，R6，R7，和R8独立地为CH或N；
n为0，1，2，3，4；以及
当n是0时，R1或R2不是氢。
35.权利要求34的化合物的药用盐。
36.权利要求34的化合物，其中R3和R8独立地为N，且其中R4，R5，R6，和R7独立地为CH。
37.权利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8独立地为CH，且R4和R7为氮。
38.权利要求34的化合物，其中R3，R4，R7，和R8独立地为N，且R5和R6独立地为CH。
39.权利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8独立地为氮，且R4和R7独立地为CH。
40.权利要求34的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且n等于1。
41.权利要求34的化合物，其中R1是对位的氟代基团，且R2为氢。
42.权利要求34的化合物，其中R1为对位的甲基，且R2为氢。
43.权利要求34的化合物，其中R1为对位的硝基，且R2为氢。
44.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的甲基，且R2为氢。
45.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的氟代基团，且R2为氢。
46.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的氯代基团，且R2为氢。
47.权利要求34的化合物，其中R1为间位的氯代基团，且R2为氢。
48.权利要求34的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为对位的氯代基团。
49.一种鉴定哺乳动物中富含嘌呤P2X7受体的肿瘤细胞的方法，包括给哺乳动物施用足以标记嘌呤受体的权利要求1的化合物。
50.权利要求49的方法，其中化合物在邻位被甲基取代；R2为氢；R3和R8分别为氮；R4，R5，R6，和R7分别为CH；R9为甲基；R10为(CH2)n，其中n为0；R11和R12分别为CH；X1和X2分别为氚；且X3为氮。
51.一种治疗哺乳动物医学病症的方法，包括给需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1，30，32或34的化合物。
52.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求1化合物的一种药用盐。
53.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求30化合物的一种药用盐。
54.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求32化合物的一种药用盐。
55.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求34化合物的一种药用盐。
56.权利要求51的方法，其中的哺乳动物是人。
57.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种炎性疾病。
58.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种免疫系统疾病。
59.权利要求51的方法，其中的医学病症是风湿性关节炎。
60.权利要求51的方法，其中的医学病症是肺结核。
61.权利要求51的方法，其中的医学病症是不孕症。
62.权利要求51的方法，其中的医学病症是炎性肠病。
63.权利要求51的方法，其中的医学病症是红斑狼疮。
64.权利要求51的方法，其中的医学病症是需要器官移植的患者的免疫应答抑制。
65.权利要求51的方法，其中的医学病症是癌症且癌症中的肿瘤细胞富含P2X7受体。
66.权利要求65的方法，其进一步包括共施用一种细胞毒性剂。
67.权利要求66的方法，其中细胞毒性剂是一种拓扑异构酶-II抑制剂。
68.权利要求67的方法，其中拓扑异构酶-II抑制剂选自鬼臼亚乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。
69.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种创伤。
70.权利要求69的方法，其中的医学病症是一种慢性创伤。
71.一种诱导患者的赘生性细胞的细胞程序性死亡的方法，包括给患者施用权利要求1，30，32，或34的化合物和药用载体。
72.权利要求71的方法，其进一步包括共施用一种细胞毒性剂。
73.权利要求72的方法，其中细胞毒性剂是一种拓扑异构酶-II抑制剂。
74.权利要求73的方法，其中拓扑异构酶-II抑制剂选自鬼臼亚乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。
75.一种化合物，选自下列酪氨酰基哌嗪衍生物：
a.(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(对-甲苯基)-哌嗪；
c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪；
d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；
b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪；
c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪；
d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪；
e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基-哌嗪；
f.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基哌嗪；
g.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪；
h.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪；
i.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪；
j.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪；
k.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪；
l.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；
m.1-[(S)-N-甲基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪；
n.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；
o.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
p.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪；
q.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；
r.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；
s.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；
t.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基-哌啶；
u.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
v.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪；
w.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；
x.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-溴-2-甲基苯基)-哌嗪。
76.一种化合物，选自下列酪氨酰基哌嗪衍生物：
a.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪]；
b.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(对-甲苯基)-哌嗪；
c.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪；
d.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
e.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；
f.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪；
g.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪；
h.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪；
i.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基哌嗪；
j.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基哌嗪；
k.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪；
l.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪；
m.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪；
n.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪；
o.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪；
p.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；
q.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪；
r.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；
s.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
t.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪；
u.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；
v.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；
w.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；
x.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯甲基-哌嗪；
y.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
z.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪；
aa.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；
bb.1-[(S)-O-(3-吡啶磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪；
y.1-[(S)-O-(3-吡啶磺酰基)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(苯基)-哌嗪；
z.1-[(S)-O-(3-吡啶磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(2-甲基苯基)-哌嗪；
aa.1-[(S)-O-异喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-溴-2-甲基苯基)-哌嗪。
77.一种化合物，选自包括下列酪氨酰基哌嗪衍生物的组：
a.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
b.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(p-甲苯基)-哌嗪；
c.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪；
d.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
e.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；
f.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪]；
g.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪]；
h.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪；
i.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯甲基哌嗪；
j.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基-哌嗪；
k.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪]；
l.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪]；
m.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪]；
n.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪]；
o.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪]；
p.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；
q.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-o-甲苯基-哌嗪；
r.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪；
s.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
t.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；
u.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；
v.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；
w.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；
x.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基哌啶；
y.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
z.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪；
aa.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基}-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；
bb.1-[(S)-N，O-双-(3-吡啶磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；
cc.1-[(S)-N，O-双-(3-吡啶磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯基-哌嗪；
dd.1-[(S)-N，O-双-(3-吡啶磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲基苯基)-哌嗪；
ee.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-溴-2-甲基-苯基)-哌嗪；
ff.1-[(S)-N，O-双-(异喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲基-4-[3H]-苯基)-哌嗪。
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