TW202323237A - 4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺之氘化類似物及衍生物及其用途 - Google Patents

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TW202323237A
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山姆 克拉克
馬修 亞力山德 詹姆士 唐克頓
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美商泰仁生物科學公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

本文提供4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺(2C-B)之氘化類似物及相關化合物以及其等用於治療與神經疾病相關之病況的用途。

Description

4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺之氘化類似物及衍生物及其用途
在美國，每5名成年人就有近1人患有精神疾病，超過50%的美國人在其一生中的某個時候會被診斷出患有精神病症。每25名美國人中就有1人患有嚴重的精神疾病，諸如重度憂鬱症、精神分裂症或躁鬱症。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物，或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
其中 R係H、D、F、Cl、Br、I、Me、Et、 nPr、 iPr、 cPr、 nBu、Ph、CH 2Ph、C≡CH (乙炔基)、CH=CH 2(乙烯基)、CH 2CH=CH 2(烯丙基)、CH 2OMe、CH 2CF 3、CH 2CH 2F、CHF 2、CF 3、NO 2、NH 2、CN、SeCH 3、OCH 3、OCH(CH 3) 2、SCH 3、SCH 2CH 3、SCH 2C(CH 3)=CH 2、SCH(CH 3) 2、SCH 2CH 2CH 3、SCH 2 cPr、SC(CH 3) 3、SCH 2CH 2OCH 3、SCH 2CH 2SCH 3、S cPr、SCH 2CH=CH 2、SCH(CH 3)(CH 2CH 3)、SCH 2CH 2CH 2CH 3、SCH 2CH 2F、SCH 2CHF 2、SCH 2CF 3、SCH 2CH(CH 3) 2、SCH 2Ph、SCH 2CH 2CH 2F或SCH 2CH 2CH 2CH 2F； 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或D；且 至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘。
在某些實施例中，R係H或D。在某些實施例中，R係F。在某些實施例中，R係Cl。在某些實施例中，R係Br。在某些實施例中，R係I。在某些實施例中，R係Me。在某些實施例中，R係Et。在某些實施例中，R係 nPr。在某些實施例中，R係 iPr。在某些實施例中，R係 cPr。在某些實施例中，R係 nBu。在某些實施例中，R係Ph。在某些實施例中，R係CH 2Ph。在某些實施例中，R係C≡CH。在某些實施例中，R係CH=CH 2。在某些實施例中，R係CH 2CH=CH 2。在某些實施例中，R係CH 2OMe。在某些實施例中，R係CH 2CF 3。在某些實施例中，R係CH 2CH 2F。在某些實施例中，R係CHF 2。在某些實施例中，R係CF 3。在某些實施例中，R係NO 2。在某些實施例中，R係NH 2。在某些實施例中，R係CN。在某些實施例中，R係SeCH 3。在某些實施例中，R係OCH 3。在某些實施例中，R係OCH(CH 3) 2。在某些實施例中，R係SCH 3。在某些實施例中，R係SCH 2CH 3。在某些實施例中，R係SCH 2C(CH 3)=CH 2。在某些實施例中，R係SCH(CH 3) 2。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 3。在某些實施例中，R係SCH 2 cPr。在某些實施例中，R係SC(CH 3) 3。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2OCH 3。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2SCH 3。在某些實施例中，R係S cPr。在某些實施例中，R係SCH 2CH=CH 2。在某些實施例中，R係SCH(CH 3)(CH 2CH 3)。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2CH 3。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2F。在某些實施例中，R係SCH 2CHF 2。在某些實施例中，R係SCH 2CF 3。在某些實施例中，R係SCH 2CH(CH 3) 2。在某些實施例中，R係SCH 2Ph。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2F。在某些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2CH 2F。
在某些實施例中，該式(I)化合物具有下式：
Figure 02_image004
Figure 02_image006
Figure 02_image008
， 其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘。
在某些實施例中，該式(I)化合物具有式(II)之結構：
Figure 02_image010
， 其中 R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘。
在某些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-A)之式：
Figure 02_image012
， 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。
在某些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-B)之式：
Figure 02_image014
， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
在某些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-C)之式：
Figure 02_image016
， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
在某些實施例中，Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。
在某些實施例中，Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 6各自係氫。
在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。
在某些實施例中，Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4及Y 5各自係氫。
在某些實施例中，Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。
在某些實施例中，Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。
在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘。
在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。
在某些實施例中，其中R 1係CD 3。
在某些實施例中，R 1係CHD 2。
在某些實施例中，R 1係CH 2D。
在某些實施例中，R 1係CH 3。
在某些實施例中，R 2係CD 3。
在某些實施例中，R 2係CHD 2。
在某些實施例中，R 2係CH 2D。
在某些實施例中，R 2係CH 3。
在某些實施例中，該式(II)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
。
在某些實施例中，該式(II)化合物係表2中所列之化合物。
在某些實施例中，該式(II)化合物係
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
。
在某些實施例中，該式(I)化合物具有式(IIm)：
Figure 02_image026
， 其中 各R 1係選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
在某些實施例中，該式(I)化合物具有式(IIm')：
Figure 02_image028
， 其中 R 1及R 2係獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
在某些實施例中，R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。在某些實施例中，R 1包含一或多個氘。在某些實施例中，R 2包含一或多個氘。在某些實施例中，R 1及R 2均包含一或多個氘。在某些實施例中，R 1及R 2均不包含氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個係氘。在某些實施例中，Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。在某些實施例中，Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 5各自係氫。在某些實施例中，Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 4各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 4、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。在某些實施例中，Y 3、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在某些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘。
在某些實施例中，R 1係CD 3。
在某些實施例中，R 1係CHD 2。
在某些實施例中，R 1係CH 2D。
在某些實施例中，R 2係CH 3。
在某些實施例中，該式(IIm')化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。
在某些實施例中，該化合物具有下式：
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； 各R 3獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 3中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘。
在某些實施例中，該化合物具有下式：
Figure 02_image042
， 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16各自獨立地係H或氘；且其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16中之至少一個在存在時係氘。
在另一態樣中，本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在又另一態樣中，本文亦提供治療或預防有需要之個體的疾病、病症或病況之方法，其包含向個體投與有效量之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，或本文所述之醫藥組合。
在某些實施例中，疾病、病症或病況係腦部疾病或病症。
在某些實施例中，腦部疾病或病症係神經退化性病症。
在某些實施例中，腦部疾病或病症係心理障礙、憂鬱、成癮、焦慮或創傷後壓力疾患。
在又另一態樣中，本文提供在有需要之個體中增加神經元可塑性之方法，其包含向個體投與有效量之文所述之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，或本文所述之醫藥組合。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年8月20日申請之美國臨時專利申請案第63/235,541號、2021年11月3日申請之美國臨時專利申請案第63/275,394號及2022年2月23日申請之美國臨時專利申請案第63/313,216號的權益，其各自內容均以全文引用的方式併入本文中。
在一個態樣中，本文揭示4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺(2C-B)之氘化類似物及相關化合物，例如2-[4-(乙基硫基)-2,5-二甲氧基苯基]乙-1-胺(2C-T-2)及2-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)乙-1-胺(2C-I)。
在一些實施例中，本文揭示式(I)化合物：
Figure 02_image044
其中 R = H、D、F、Cl、Br、I、Me、Et、 nPr、 iPr、 cPr、 nBu、Ph、CH 2Ph、C≡CH (乙炔基)、CH=CH 2(乙烯基)、CH 2CH=CH 2(烯丙基)、CH 2OMe、CH 2CF 3、CH 2CH 2F、CHF 2、CF 3、NO 2、NH 2、CN、SeCH 3、OCH 3、OCH(CH 3) 2、SCH 3、SCH 2CH 3、SCH 2C(CH 3)=CH 2、SCH(CH 3) 2、SCH 2CH 2CH 3、SCH 2 cPr、SC(CH 3) 3、SCH 2CH 2OCH 3、SCH 2CH 2SCH 3、S cPr、SCH 2CH=CH 2、SCH(CH 3)(CH 2CH 3)、SCH 2CH 2CH 2CH 3、SCH 2CH 2F、SCH 2CHF 2、SCH 2CF 3、SCH 2CH(CH 3) 2、SCH 2Ph、SCH 2CH 2CH 2F或SCH 2CH 2CH 2CH 2F； 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或D；且 至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係D； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。 化學縮寫
H = 氫
D = 氘
Me = 甲基或CH 3
Et = 乙基或CH 2CH 3
nPr = 正丙基或CH 2CH 2CH 3
iPr = 異丙基或CH(CH 3) 2
cPr= 環丙基
nBu = 正丁基或CH 2CH 2CH 2CH 3
C≡CH = 乙炔基
CH=CH 2= 乙烯基
CH 2CH=CH 2= 烯丙基 化合物縮寫
在式(I)化合物之一些實施例中，R係H (例如，該化合物係2C-H之類似物)或D。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係F (例如，該化合物係2C-F之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係Cl (例如，該化合物係2C-C之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係Br (例如，該化合物係2C-B之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係I (例如，該化合物係2C-I之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係Me (例如，該化合物係2C-D之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係Et (例如，該化合物係2C-E之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係 nPr (例如，該化合物係2C-P之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係 iPr (例如，該化合物係2C-iP之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係 cPr (例如，該化合物係2C-CP之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係 nBu (例如，該化合物係2C-Bu之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係Ph (例如，該化合物係2C-Ph之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH 2Ph (例如，該化合物係2C-Bn之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係C≡CH (乙炔基) (例如，該化合物係2C-YN之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH=CH 2(乙烯基) (例如，該化合物係2C-V之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH 2CH=CH 2(烯丙基) (例如，該化合物係2C-AL之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH 2OMe (例如，該化合物係2C-MOM之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH 2CF 3(例如，該化合物係2C-TFE之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CH 2CH 2F (例如，該化合物係2C-EF之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CHF 2(例如，該化合物係2C-DFM之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CF 3(例如，該化合物係2C-TFM之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係NO 2(例如，該化合物係2C-N之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係NH 2(例如，該化合物係2C-NH2之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係CN (例如，該化合物係2C-CN之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SeCH 3(例如，該化合物係2C-SE之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係OCH 3(例如，該化合物係2C-O之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係OCH(CH 3) 2(例如，該化合物係2C-O-4之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 3(例如，該化合物係2C-T之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 3(例如，該化合物係2C-T-2之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2C(CH 3)=CH 2(例如，該化合物係2C-T-3之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH(CH 3) 2(例如，該化合物係2C-T-4之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 3(例如，該化合物係2C-T-7之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2 cPr (例如，該化合物係2C-T-8之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SC(CH 3) 3(例如，該化合物係2C-T-9之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2OCH 3(例如，該化合物係2C-T-13之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2SCH 3(例如，該化合物係2C-T-14之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係S cPr (例如，該化合物係2C-T-15之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH=CH 2(例如，該化合物係2C-T-16之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH(CH 3)(CH 2CH 3) (例如，該化合物係2C-T-17之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2CH 3(例如，該化合物係2C-T-19之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2F (例如，該化合物係2C-T-21之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CHF 2(例如，該化合物係2C-T-21.5之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CF 3(例如，該化合物係2C-T-22之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH(CH 3) 2(例如，該化合物係2C-T-25之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2Ph (例如，該化合物係2C-T-27之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2F (例如，該化合物係2C-T-28之類似物)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R係SCH 2CH 2CH 2CH 2F (例如，該化合物係2C-T-30之類似物)。 式 (I) 化合物
在一些實施例中，當R 1係含有一或多個氫之取代基時，R 1中之任何此類一或多個氫亦可以經氘置換。在一些實施例中，該式(I)化合物具有下式：
Figure 02_image046
Figure 02_image048
， 其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或D；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(II)：
Figure 02_image050
， 其中： R 1及R 2中之各者獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或D；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，當R 1係含有一或多個氫之取代基時，R 1中之任何此類一或多個氫亦可以經氘置換。
在一些實施例中，該式(I)化合物具有下式：
Figure 02_image052
其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； 各R 3獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或D；且 其中R 1及R 3中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，當R 1係含有一或多個氫之取代基時，R 1中之任何此類一或多個氫亦可以經氘置換。
在一些實施例中，該式(I)化合物具有下式：
Figure 02_image054
各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16各自獨立地係H或D；且其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16中之至少一個在存在時係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(IIm)之結構：
Figure 02_image056
， 其中 各R 1係選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或D；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(IIm')之結構：
Figure 02_image058
， 其中 各R 1及R 2獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或D；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。在一個實施例中，R 1包含一或多個氘。在一個實施例中，R 2包含一或多個氘。在另一實施例中，R 1及R 2均包含一或多個氘。
在一些實施例中，R 1及R 2均不包含氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個係氘。在一個實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之2個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之3個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之4個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之5個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之6個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之7個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之8個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之9個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之10個係氘。在另一實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之全部均係氘。
在一些實施例中，Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 5各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘。 2C-B 之代謝路徑
2C-B之主要代謝路徑在以下 流程 1及 表 1中進行了說明(參見例如Carmo等人 Toxicology2005, 206, 75-89)。 流程 1. 2C-B 之代謝路徑
Figure 02_image060
表 1在與100 μM及1000 μM 2C-B一起培育之後藉由人類、猴、兔、小鼠及狗肝細胞形成2C-B曼陀林(mandolin)
   實驗 * 2C-B (μM)
BDMPAA B-2-HMPAA BDMBA BDMP BDMPE B-2-HMPE
100 1000 100 1000 100 1000 100 1000 100 1000 100 1000
人類 供體3 (新鮮) + + + + - + - - + + + -
供體2 (新鮮) + + + - + + - - + + + -
供體2 (冷凍) nd + nd + nd + nd - nd + nd -
供體1 (冷凍) nd + nd + nd + nd - nd + nd +
猴 1 + + + - + + - - + + + -
2 nd + nd + nd - nd - nd + nd -
3 + + + - - + - - - - + -
兔 1 + + + + + + - - + + + +
2 + + + + + + - - - + + +
3 + + + + - + - - - + + +
大鼠 1 + + - - - - - - + + - -
2 + + - - - - - - + + - -
3 + + + + + + - - - - - -
小鼠 1 + + + + - + - + - - - -
2 + + + + + + - + - + - -
3 + + + - + + - + - - - -
狗    nd + nd - nd + nd - nd + nd -
僅Sb    - - - - - -                  
nd：未測定；新鮮：人類新鮮分離之肝細胞；冷凍：人類冷凍保存之肝細胞。 * 除人類供體2及3外，所有物種的肝細胞均冷凍保存；sb：懸浮緩衝液。
2C-B 之氘化類似物
在一些實施例中，本文提供2C-B之氘化類似物，例如式(II)化合物：
Figure 02_image062
， 其中： R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或D；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘； 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)化合物之一些實施例中，基於氧化脫胺之位點及程度，選擇以下作為2C-B之較佳氘化類似物：
Figure 02_image064
在一些實施例中，Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4及Y 5各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4及Y 5各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。在一個實施例中，R 1係CD 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CH 3。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。在一個實施例中，R 1係CH 3。在另一實施例中，R 1係CHD 2。在一個實施例中，R 1係CH 2D。在一個實施例中，R 1係CD 3。在一些實施例中，R 2係CH 3。在另一實施例中，R 2係CHD 2。在一個實施例中，R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1及R 2均係CHD 2。在一些實施例中，R 1及R 2均係CH 2D。在一些實施例中，R 1及R 2均係CD 3。在一些實施例中，R 1係CD 3且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CD 3。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CHD 2。在一些實施例中，R 1係CH 3且R 2係CH 2D。在一些實施例中，R 1係CHD 2且R 2係CH 3。在一些實施例中，R 1係CH 2D且R 2係CH 3。
在一些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-A)：
Figure 02_image066
， 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。
在一些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-B)：
Figure 02_image068
， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
在一些實施例中，該式(II)化合物具有式(II-C)：
Figure 02_image070
， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。 2C-AL 之氘化
在一些實施例中，基於氧化脫胺之位點及程度，選擇以下式(IIm')化合物作為2C-AL之較佳氘化類似物。在一些實施例中，式(IIm')化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image080
; 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
表 2提供了本發明之所選化合物以及相應的簡化分子輸入線輸入系統(SMILES)字串。
在一些實施例中，該式(II)化合物係 表 2中所列之化合物。 表 2
化合物 結構SMILES
1
Figure 02_image082
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基)苯基)乙-1,1,2,2-d4-1-胺
2
Figure 02_image084
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d3)苯基)乙-1,1,2,2-d4-1-胺
3
Figure 02_image086
NCCC1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺
4
Figure 02_image088
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
5
Figure 02_image090
NCCC1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺
6
Figure 02_image092
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
7
Figure 02_image094
NCCC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺
8
Figure 02_image096
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基)苯基)乙-1,1-d2-1-胺
9
Figure 02_image098
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d3)苯基)乙-1,1-d2-1-胺
10
Figure 02_image100
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
11
Figure 02_image102
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
12
Figure 02_image104
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d2)苯基)乙-1,1,2,2-d4-1-胺
13
Figure 02_image106
NCCC1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d2)苯基)乙-1-胺
14
Figure 02_image108
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
15
Figure 02_image110
NCCC1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1-胺
16
Figure 02_image112
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
17
Figure 02_image114
NCCC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1-胺
18
Figure 02_image116
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基-d2)苯基)乙-1,1-d2-1-胺
19
Figure 02_image118
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC([2H])[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
20
Figure 02_image120
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC([2H])[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 2)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
21
Figure 02_image122
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
22
Figure 02_image124
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(Br)C=C1OC[2H] 2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
23
Figure 02_image126
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC[2H])=C(Br)C=C1OC[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
24
Figure 02_image128
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC[2H])=C(Br)C=C1OC[2H] 2-(4-溴-2,5-雙(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
25
Figure 02_image130
NCCC1=CC(OC[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 1)苯基)乙-1-胺
26
Figure 02_image132
NC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1=CC(OC[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺
27
Figure 02_image134
NC([2H])([2H])CC1=CC(OC[2H])=C(Br)C=C1OC 2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 1)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺
醫藥組合物
在另一態樣中，本文提供本文所述化合物之醫藥組合物，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIm')、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物及其醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，如本文所述之化合物係以純化學品的形式投與。在其他實施例中，如本文所述之化合物與根據所選擇的投藥途徑及標準醫藥實踐選擇的醫藥學上合適或可接受的載劑(本文亦稱為醫藥學上可接受之賦形劑、生理學上可接受之賦形劑或生理學上可接受之載劑)相結合，例如在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述，其揭示內容在此以全文引用的方式併入本文中。
在另一態樣中，本文提供本文所述化合物之醫藥組合物，諸如式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)的化合物及其醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，如本文所述之化合物係以純化學品的形式投與。在其他實施例中，如本文所述之化合物與根據所選擇的投藥途徑及標準醫藥實踐選擇的醫藥學上合適或可接受的載劑(本文亦稱為醫藥學上可接受之賦形劑、生理學上可接受之賦形劑或生理學上可接受之載劑)相結合，例如在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述，其揭示內容在此以全文引用的方式併入本文中。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIm')、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIm')、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在某些實施例中，如本文所述之化合物係基本上純的，亦即其含有少於約5%，或少於約1%，或少於約0.1%的其他有機小分子，諸如在合成方法之一或多個步驟中產生的污染性中間物或副產物。
此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或噴霧劑投與之調配物，但在任何給定情況下，最合適的投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組合物調配為單位劑量，及/或經調配以用於經口或皮下投與。
在一些情況下，例示性醫藥組合物以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其包括所揭示化合物中之一或多者作為活性成分，與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑摻合。在一些實施例中，活性成分例如與常用無毒的醫藥學上可接受之載劑一起混配，該等載劑係用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液以及任何其他適合使用的形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病狀產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，在一些情況下，將主要活性成分與醫藥載劑(例如習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合，以形成含有所揭示化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽的均質混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散於整個組合物中，使得組合物易於再分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了本發明組合物，液體劑型亦含有視情況選用之此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑。
除本發明組合物以外，懸浮液視情況含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
在一些實施例中，包含本文所述的至少一種化合物的組合物的劑量不同，取決於患者(例如人類)的狀況，亦即疾病的階段、一般健康狀況、年齡以及熟習醫療技術者將用於確定劑量的其他因素。
在一些情況下，以如熟習醫療技術者所確定之適合待治療(或預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。適當的劑量及合適的投藥持續時間及頻率將由諸如病人的狀況、病人疾病的類型及嚴重程度、活性成分的特定形式以及投藥方法等因素決定。一般而言，適當劑量及治療方案提供呈足夠提供治療效益及/或預治效益(例如，經改良之臨床結果，諸如較頻繁的完全或部分緩解、或較長無病存活期及/或總存活期、或減輕症狀嚴重程度)之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。在一些實施例中，最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽為視情況醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質、在生物學上或以其他方式合乎需要的彼等鹽，且其由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似者形成。亦包括與有機酸形成之鹽，諸如脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似者。亦考慮胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)，其以全文引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽係藉由將游離鹼形式與足夠量的所需酸接觸來製備的，從而根據熟練技工所熟悉的方法和技術產生鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質，在生物學或其他方面均沒有不合意之處的彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺之鹽、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、 N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似物。參見Berge等人，見上文。 使用方法
在一些實施例中，本文所述之化合物，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIm')、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物可用於增加個體之神經元可塑性。如本文所用，「神經元可塑性」可指腦在個體的一生中改變結構及/或功能之能力。在個體之整個一生中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性可以包括但不限於促進神經元生長，促進神經突生成，促進突觸發生，促進樹突形成，增加樹突樹枝狀化複雜性，增加樹突棘密度，以及增加腦的興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，本文所述之化合物，諸如式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)的化合物可用於增加個體之神經元可塑性。如本文所用，「神經元可塑性」可指腦在個體的一生中改變結構及/或功能之能力。在個體之整個一生中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性可以包括但不限於促進神經元生長，促進神經突生成，促進突觸發生，促進樹突形成，增加樹突樹枝狀化複雜性，增加樹突棘密度，以及增加腦的興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，本文所述之化合物，諸如式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IVa)或(IVb)的化合物可用於增加個體之神經元可塑性。
在一些實施例中，本文所述之化合物，諸如式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)的化合物可用於增加個體之神經元可塑性。
在一些實施例中，本文所述之化合物可用於治療任何腦部疾病或病症。在一些實施例中，本文所述之化合物亦可用於增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，化合物具有例如抗成癮性、抗憂鬱性、抗焦慮性或其組合。在一些實施例中，腦部病症為神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力疾患(PTSD)、焦慮、憂鬱、恐慌症、自殺傾向、精神分裂症及成癮(例如，物質使用疾患)。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙)、憂鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，腦部疾病或病症係神經退化性病症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)或帕金森氏症(Parkinson's disease)。在一些實施例中，腦部疾病或病症係心理障礙、憂鬱、成癮、焦慮或創傷後壓力疾患。在一些實施例中，腦部病症係憂鬱。在一些實施例中，腦部病症係成癮。在一些實施例中，腦部病症係難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦部病症係難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係精神分裂症。在一些實施例中，腦部病症係酒精使用疾患。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療神經疾病。舉例而言，本文提供之化合物可呈現抗成癮性質、抗憂鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，神經疾病為神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如，叢集性頭痛)、創傷後壓力疾患(PTSD)、焦慮、憂鬱、神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢集性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化性病症、阿茲海默症或帕金森氏症。在一些實施例中，神經疾病係心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病係心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、精神分裂症、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係憂鬱。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力疾患(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係精神分裂症。
在一些實施例中，藉由用本發明的化合物治療個體來增加神經元可塑性可以治療神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、心理障礙、憂鬱、成癮、焦慮、創傷後壓力疾患、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，本文揭示之化合物用於增加神經元可塑性，且具有例如抗成癮性質、抗憂鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，減少的神經元可塑性與神經精神疾病相關。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病包括例如偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力疾患(PTSD)、精神分裂症、焦慮、憂鬱及成癮(例如，物質使用疾患)。腦部病症可以包括例如偏頭痛、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱及焦慮。
在一些實施例中，確定由投與本發明任何化合物得到的增加的神經元可塑性的實驗或分析係表現型分析、樹突形成分析、棘突生成分析、突觸發生分析、Sholl分析、濃度反應實驗、5-HT 2A促效劑分析、5-HT 2A拮抗劑分析、5-HT 2A結合分析、或5-HT 2A阻斷實驗(例如，酮色林(ketanserin)阻斷實驗)。在一些實施例中，確定本發明任何化合物之迷幻性潛力的實驗或分析係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析。
在一些實施例中，病況係肌肉骨胳疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本發明提供治療女性生殖健康之疾病，包括經期前情緒障礙症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後憂鬱症及閉經的方法。在一些實施例中，本發明提供治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，本發明提供用組合療法治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物及至少一種額外的治療劑。
如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩解」或「改善」在此可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果的方法，包括但不限於治療性益處及/或預防性益處。「治療性益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改良來達成治療益處，儘管在一些實施例中患者罹患潛在病症。對於預防益處，在一些實施例中，向處於罹患特定疾病之風險下的患者，或向報導有疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。
本文提供治療有需要之個體之神經疾病之方法，其包含向個體投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)。在一些實施例中，化合物具有例如抗成癮性質、抗憂鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如，叢集性頭痛)、創傷後壓力疾患(PTSD)、焦慮、憂鬱、神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢集性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化性病症、阿茲海默症、或帕金森氏症。在一些實施例中，神經疾病係心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病係心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力疾患(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、精神分裂症、憂鬱或焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係憂鬱。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係焦慮。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力疾患(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係精神分裂症。
在另一態樣中，本文提供治療疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)。在一些實施例中，投與治療有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，疾病或病症係肌肉骨胳疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本文提供治療女性生殖健康之疾病，例如經期前情緒障礙症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後憂鬱症及閉經的方法。
在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)具有作為5-HT 2A調節劑之活性。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)藉由活化5-HT 2A受體來引發生物反應(例如，別構調節或活化5-HT 2A受體的生物目標之調節)。5-HT 2A促效作用已與促進神經可塑性相關(Ly等人, 2018)。5-HT 2A拮抗劑消除具有5-HT 2A促效劑活性之迷幻性化合物，例如DMT、LSD及DOI之神經突生成及棘突生成作用。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)係5-HT 2A調節劑，且促進神經元可塑性(例如，皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)係選擇性5-HT 2A調節劑，且促進神經元可塑性(例如，皮質結構可塑性)。在一些實施例中，促進可塑性包括例如增加樹突棘生長、增加突觸蛋白質之合成、加強突觸反應、增加樹突樹枝狀化複雜性、增加樹突分支含量、增加棘突生成、增加神經突生成或其任何組合。在一些實施例中，增加神經可塑性包括例如增加腦前部之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)係非迷幻性的。在一些實施例中，非迷幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)用於治療神經疾病，該等調節劑不會引起解離副作用。在一些實施例中，在活體外評估本文所描述之化合物的迷幻性潛力。在一些實施例中，將在活體外評估的本文所描述之化合物的迷幻性潛力與在活體外評估的迷幻性同系物之迷幻性潛力相比較。在一些實施例中，本文所描述之化合物在活體外引起的迷幻性潛力低於迷幻性同系物。 治療腦部病症之方法
在又另一態樣中，本文提供治療有需要之個體之腦部病症之方法，其包含向個體投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)。本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)可以作為單獨的5-HT 2A促效劑或與亦為5-HT 2A調節劑之第二治療劑組合發揮作用。在此類情況下，第二治療劑可為促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，投與5-HT2A拮抗劑與本發明化合物之組合可減小5-HT 2A促效作用之不合需要的作用，諸如潛在的迷幻性作用。用作如本文所述之組合療法的第二治療劑之血清素受體調節劑係熟習此項技術者已知的，且包括但不限於酮色林、氟利色林(volinanserin) (MDL-100907)、依利色林(eplivanserin) (SR-46349)、匹莫范色林(pimavanserin) (ACP-103)、格來色林(glemanserin) (MDL-11939)、利坦色林(ritanserin)、氟班色林(flibanserin)、奈坦色林(nelotanserin)、布南色林(blonanserin)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、羅魯哌酮(roluperiodone) (CYR-101、MIN-101)、喹硫平(quetiapine)、奧氮平(olanzapine)、阿坦色林(altanserin)、乙醯丙𠯤(acepromazine)、奈法唑酮(nefazodone)、利培酮(risperidone)、普凡色林(pruvanserin)、AC-90179、AC-279、阿達色林(adatanserin)、法南色林(fananserin)、HY10275、苄甲色林(benanserin)、布坦色林(butanserin)、曼色林(manserin)、艾夫色林(iferanserin)、利丹色林(lidanserin)、培蘭色林(pelanserin)、司更色林(seganserin)、托烷色林(tropanserin)、氯卡色林(lorcaserin)、ICI-169369、梅塞平(methiothepin)、美西麥角(methysergide)、曲唑酮(trazodone)、西尼必利(cinitapride)、賽庚啶(cyproheptadine)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、卡利拉𠯤(cariprazine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、司托哌隆(setoperone)、1-(1-萘基)哌𠯤、LY-367265、匹侖哌隆(pirenperone)、甲麥角林(metergoline)、德倫環烷(deramciclane)、安哌齊特(amperozide)、AMDA、辛那色林(cinanserin)、LY-86057、GSK-215083、氰美馬𠯤(cyamemazine)、美舒麥角(mesulergine)、BF-1、LY-215840、麥角克索(sergolexole)、螺旋醯胺(spiramide)、LY-53857、安麥角(amesergide)、LY-108742、匹泮哌隆(pipamperone)、LY-314228、5-I-R91150、5-MeO-NBpBrT、9-胺基甲基-9,10-二氫蒽、菸胺哌𠯤(niaprazine)、SB-215505、SB-204741、SB-206553、SB-242084、LY-272015、SB-243213、SB-200646、RS-102221、佐特平(zotepine)、氯氮平(clozapine)、氯普麻(chlorpromazine)、舍吲哚(sertindole)、伊潘立酮(iloperidone)、利培酮、帕利哌酮(paliperidone)、阿塞那平(asenapine)、胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、布瑞哌唑、魯拉西酮(lurasidone)、齊拉西酮(ziprasidone)或盧美哌酮(lumateperone)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物、前驅藥或組合。在一些實施例中，用作第二治療劑之血清素受體調節劑係匹莫范色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前驅藥。在一些實施例中，血清素受體調節劑在本文揭示之化合物之前投與，諸如在投與本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)之前約三或約小時。在一些實施例中，血清素受體調節劑係在本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)之前至多約一小時投與。因此，在與本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)的組合療法之一些實施例中，第二治療劑係血清素受體調節劑。在一些實施例中，第二治療劑血清素受體調節劑係以約10 mg至約350 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約20 mg至約200 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。在某些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)係以約2 mg至約5 mg、或約5 mg至約10 mg、或約10 mg至約100 mg、或約20至約200 mg、或約15至約300 mg、或10 mg、或15 mg、或20 mg、或25 mg、或30 mg、或35 mg、或40 mg、或45 mg、或50 mg之劑量提供，且血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。
在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)係非迷幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT2 A促效劑)，且用於治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT 2A受體含量降低、樹突樹枝狀化複雜性減小、樹突棘損失、樹突分支含量降低、棘突生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)係非迷幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)且用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，非迷幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)用於治療腦部病症。在一些實施例中，非迷幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)用於增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)係以低於會產生明顯致幻效果但高到足以提供治療益處的劑量的低劑量投與。此劑量範圍預計在200 µm與2 mg之間。
在治療如上所述之病症的特定實施例中，如本文所述使用組合療法。在此類療法之一個實施例中，本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)與血清素受體調節劑組合投與。用作如本文所述之組合療法的第二治療劑之血清素受體調節劑係熟習此項技術者已知的，且包括但不限於酮色林、氟利色林(MDL-100907)、依利色林(SR-46349)、匹莫范色林(ACP-103)、格來色林(MDL-11939)、利坦色林、氟班色林、奈坦色林、布南色林、米安色林、米氮平、羅魯哌酮(CYR-101、MIN-101)、喹硫平、奧氮平、阿坦色林、乙醯丙𠯤、奈法唑酮、利培酮、普凡色林、AC-90179、AC-279、阿達色林、法南色林、HY10275、苄甲色林、布坦色林、曼色林、艾夫色林、利丹色林、培蘭色林、司更色林、托烷色林、氯卡色林、ICI-169369、梅塞平、美西麥角、曲唑酮、西尼必利、賽庚啶、布瑞哌唑、卡利拉𠯤、阿戈美拉汀、司托哌隆、1-(1-萘基)哌𠯤、LY-367265、匹侖哌隆、甲麥角林、德倫環烷、安哌齊特、AMDA、辛那色林、LY-86057、GSK-215083、氰美馬𠯤、美舒麥角、BF-1、LY-215840、麥角克索、螺旋醯胺、LY-53857、安麥角、LY-108742、匹泮哌隆、LY-314228、5-I-R91150、5-MeO-NBpBrT、9-胺基甲基-9,10-二氫蒽、菸胺哌𠯤、SB-215505、SB-204741、SB-206553、SB-242084、LY-272015、SB-243213、SB-200646、RS-102221、佐特平、氯氮平、氯普麻、舍吲哚、伊潘立酮、利培酮、帕利哌酮、阿塞那平、胺磺必利、阿立哌唑、布瑞哌唑、魯拉西酮、齊拉西酮或盧美哌酮，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物、前驅藥或組合。
在一些實施例中，用於與本文揭示之化合物組合的血清素受體調節劑係選自格來色林(MDL-11,939)、依利色林(SR-46,349)、酮色林、利坦色林、阿坦色林、乙醯丙𠯤、米安色林、米氮平、喹硫平、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林、SB200646、RS102221、奈法唑酮、氟利色林(MDL-100,907)、匹莫范色林(ACO-103)、奈坦色林、氯卡色林、氟班色林、羅魯哌酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物、前驅藥或組合。
在某些實施例中，血清素受體調節劑係選自由以下組成之群：阿坦色林、布南色林、依利色林、格來色林、氟利色林、酮色林、利坦色林、匹莫范色林、奈坦色林、普凡色林及氟班色林。在一個實施例中，血清素受體調節劑係選自由以下組成之群：依利色林、氟利色林、酮色林、利坦色林、匹莫范色林、奈坦色林、普凡色林、氟班色林、奧氮平、喹硫平及利培酮。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前驅藥。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前驅藥。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前驅藥。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前驅藥。在一些實施例中，血清素受體調節劑係羅魯哌酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前驅藥。
在一些實施例中，血清素受體調節劑在本文揭示之化合物之前投與，諸如在投與本文揭示之化合物之前約一至約三小時。在一些實施例中，血清素受體調節劑在本發明揭示之化合物之前至多約一小時投與。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林以約1 mg至約40 mg、或約5 mg至約10 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林以約1 mg至約60 mg、或約5 mg至約20 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林以約10 mg至約80 mg、約30 mg至約50 mg、或約40 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林以約1 mg至約40 mg、或約2.5 mg至約10 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林以約1 mg至約60 mg、或約17 mg至約34 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林以約1 mg至約80 mg、或約40 mg至約80 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林以約1 mg至約40 mg、或約3 mg至約10 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林以約10 mg至約200 mg、或約80 mg至約120 mg、或約100 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平以約2.5 mg至約30 mg、或約5 mg或約10 mg、或約20 mg或約25mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放奧氮平，諸如ZYPREXA RELPREVV，其中延續釋放奧氮平以約50 mg至約450 mg、或約150 mg或約210 mg、或約300 mg或約405 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係喹硫平，其中該喹硫平以約25 mg至約800 mg、或約50 mg至約100 mg、或約150 mg或約200 mg或約250 mg或約300 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放喹硫平，其中延續釋放喹硫平以約50 mg至約300 mg、或約50 mg或約100 mg或約200 mg、或約300 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係利培酮，其中該利培酮以約0.5 mg至約20 mg或約.5 mg、或約1 mg、或約2 mg、或約3 mg或約4 mg或約5 mg或約7.5 mg或約10 mg或約16 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與本文揭示之化合物(包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放利培酮，包括(RISPERDAL CONSTA)，其中延續釋放利培酮以約12.5 mg、或約25 mg、或約37.5 mg、或約50 mg投與，且所投與之本文揭示之化合物(例如式(II)化合物) (包括表2中所述之彼等)在約1 mg與50 mg之間。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，本文揭示之化合物(包括表2中所描述之彼等)與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前投與。在一個實施例中，本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之前用血清素受體調節劑進行有效預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放血清素受體調節劑，隨後釋放該化合物，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，血清素受體調節劑首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)作為與第一劑量分開的第二劑量投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與本文揭示之化合物(包括表1中所描述之彼等)之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，本文揭示之化合物(包括表2中所描述之彼等)與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後投與。在一個實施例中，本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之後用血清素受體調節劑進行有效後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放該化合物，隨後釋放血清素受體調節劑，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等),首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，血清素受體調節劑作為與第一劑量分開的第二劑量投與。因此，在一些實施例中，血清素受體調節劑在投與及/或釋放致幻劑之後自本文所提供的組合物投與或釋放。此使得後治療能夠減弱致幻劑對血清素受體的活化。
在一些實施例中，血清素受體調節劑在釋放致幻劑之後至少約以5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、1.25小時、1.5小時、2小時或3小時自本文提供之組合物投與或釋放以對個體進行後治療。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑之後至多約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或超過9小時進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑之後以下時間範圍內進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化：約5分鐘至約3小時、約10分鐘至約3小時、約20分鐘至約3小時、約30分鐘至約3小時、約40分鐘至約3小時、約50分鐘至約3小時、約1小時至約3小時、約5分鐘至約2小時、約10分鐘至約2小時、約20分鐘至約2小時、約30分鐘至約2小時、約40分鐘至約2小時、約50分鐘至約2小時、約1小時至約2小時、約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時、約20分鐘至約1小時、約30分鐘至約1小時、約40分鐘至約1小時或約50分鐘至約1小時。
在一較佳實施例中，血清素受體調節劑在投與致幻劑之後約1小時至約3小時投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘與約360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與約360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與本文揭示之化合物(例如，式(II)化合物) (包括表2中所描述之彼等)之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林以約1 mg至約40 mg、或約5 mg至約10 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林以約1 mg至約60 mg、或約5 mg至約20 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林以約10 mg至約80 mg、約30 mg至約50 mg、或約40 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林以約1 mg至約40 mg、或約2.5 mg至約10 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林以約1 mg至約60 mg、或約17 mg至約34 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林以約1 mg至約80 mg、或約40 mg至約80 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林以約1 mg至約40 mg、或約3 mg至約10 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林以約10 mg至約200 mg、或約80 mg至約120 mg、或約100 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平以約2.5 mg至約30 mg、或約5 mg或約10 mg、或約20 mg或約25mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放奧氮平，諸如ZYPREXA RELPREVV，其中延續釋放奧氮平以約50 mg至約450 mg、或約150 mg或約210 mg、或約300 mg或約405 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係喹硫平，其中該喹硫平以約25 mg至約800 mg、或約50 mg至約100 mg、或約150 mg或約200 mg或約250 mg或約300 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放喹硫平，其中延續釋放喹硫平以約50 mg至約300 mg、或約50 mg或約100 mg或約200 mg、或約300 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係利培酮，其中該利培酮以約0.5 mg至約20 mg或約.5 mg、或約1 mg、或約2 mg、或約3 mg或約4 mg或約5 mg或約7.5 mg或約10 mg或約16 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放利培酮，包括(RISPERDAL CONSTA)，其中延續釋放利培酮以約12.5 mg、或約25 mg、或約37.5 mg、或約50 mg投與，且所投與之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽在約1 mg與50 mg之間。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前投與。在一個實施例中，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之前用血清素受體調節劑進行有效預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放血清素受體調節劑，隨後釋放該化合物，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，血清素受體調節劑首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽作為與第一劑量分開的第二劑量投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後投與。在一個實施例中，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之後用血清素受體調節劑進行有效後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放該化合物，隨後釋放血清素受體調節劑，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，血清素受體調節劑作為與第一劑量分開的第二劑量投與。因此，在一些實施例中，血清素受體調節劑在投與及/或釋放致幻劑之後自本文所提供的組合物投與或釋放。此使得後治療能夠減弱致幻劑對血清素受體的活化。
在一些實施例中，血清素受體調節劑在釋放致幻劑之後至少約以5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、1.25小時、1.5小時、2小時或3小時自本文提供之組合物投與或釋放以對個體進行後治療。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑之後至多約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或超過9小時進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑(例如，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽)之後以下時間範圍內進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化：約5分鐘至約3小時、約10分鐘至約3小時、約20分鐘至約3小時、約30分鐘至約3小時、約40分鐘至約3小時、約50分鐘至約3小時、約1小時至約3小時、約5分鐘至約2小時、約10分鐘至約2小時、約20分鐘至約2小時、約30分鐘至約2小時、約40分鐘至約2小時、約50分鐘至約2小時、約1小時至約2小時、約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時、約20分鐘至約1小時、約30分鐘至約1小時、約40分鐘至約1小時或約50分鐘至約1小時。
在一較佳實施例中，血清素受體調節劑在投與致幻劑(例如，2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽)之後約1小時至約3小時投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘與約360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與約360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林以約1 mg至約40 mg、或約5 mg至約10 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林以約1 mg至約60 mg、或約5 mg至約20 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林以約10 mg至約80 mg、約30 mg至約50 mg、或約40 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林以約1 mg至約40 mg、或約2.5 mg至約10 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林以約1 mg至約60 mg、或約17 mg至約34 mg投與，且所投與之表2中所述之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林以約1 mg至約80 mg、或約40 mg至約80 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與化合物2 (包括表2中所述之彼等)一起使用之血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林以約1 mg至約40 mg、或約3 mg至約10 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林以約10 mg至約200 mg、或約80 mg至約120 mg、或約100 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平以約2.5 mg至約30 mg、或約5 mg或約10 mg、或約20 mg或約25 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放奧氮平，諸如ZYPREXA RELPREVV，其中延續釋放奧氮平以約50 mg至約450 mg、或約150 mg或約210 mg、或約300 mg或約405 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係喹硫平，其中該喹硫平以約25 mg至約800 mg、或約50 mg至約100 mg、或約150 mg或約200 mg或約250 mg或約300 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放喹硫平，其中延續釋放喹硫平以約50 mg至約300 mg、或約50 mg或約100 mg或約200 mg、或約300 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係利培酮，其中該利培酮以約0.5 mg至約20 mg或約.5 mg、或約1 mg、或約2 mg、或約3 mg或約4 mg或約5 mg或約7.5 mg或約10 mg或約16 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在一些實施例中，與表2中所述之化合物2一起使用之血清素受體調節劑係延續釋放利培酮，包括(RISPERDAL CONSTA)，其中延續釋放利培酮以約12.5 mg、或約25 mg、或約37.5 mg、或約50 mg投與，且所投與之化合物2在約1 mg與50 mg之間。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，表2中所述之化合物2與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在化合物2之前投與。在一個實施例中，化合物2以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之前用血清素受體調節劑進行有效預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放血清素受體調節劑，隨後釋放該化合物，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，血清素受體調節劑首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，化合物2作為與第一劑量分開的第二劑量投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之前至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放表2中所述之化合物2之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在某些實施例中，諸如上文所描述之彼等，表2中所述之化合物2,與血清素受體調節劑在相同的或單獨的組合物中進行共投與。在一個實施例中，血清素受體調節劑在化合物2之後投與。在一個實施例中，化合物2以修飾釋放調配物形式投與，使得個體在釋放有效量之化合物之後用血清素受體調節劑進行有效後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係單一固定劑量調配物之一部分，該調配物先釋放該化合物，隨後釋放血清素受體調節劑，呈兩種不同的釋放曲線。在另一實施例中，化合物2首先作為單一劑量投與，且在一段時間後，血清素受體調節劑作為與第一劑量分開的第二劑量投與。因此，在一些實施例中，血清素受體調節劑在投與及/或釋放致幻劑之後自本文所提供的組合物投與或釋放。此使得後治療能夠減弱致幻劑對血清素受體的活化。
在一些實施例中，血清素受體調節劑在釋放致幻劑之後至少約以5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、1.25小時、1.5小時、2小時或3小時自本文提供之組合物投與或釋放以對個體進行後治療。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑之後至多約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或超過9小時進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化。在一些實施例中，當血清素受體調節劑用於在釋放致幻劑之後以下時間範圍內進行後治療時，血清素受體調節劑減弱血清素受體的活化：約5分鐘至約3小時、約10分鐘至約3小時、約20分鐘至約3小時、約30分鐘至約3小時、約40分鐘至約3小時、約50分鐘至約3小時、約1小時至約3小時、約5分鐘至約2小時、約10分鐘至約2小時、約20分鐘至約2小時、約30分鐘至約2小時、約40分鐘至約2小時、約50分鐘至約2小時、約1小時至約2小時、約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時、約20分鐘至約1小時、約30分鐘至約1小時、約40分鐘至約1小時或約50分鐘至約1小時。
在一較佳實施例中，血清素受體調節劑在投與致幻劑之後約1小時至約3小時投與。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與表2中所述之化合物2之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在釋放或投與表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。
在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係依利色林，其中依利色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少15分鐘與360分鐘之間投與以對個體進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟利色林，其中氟利色林在表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係酮色林，其中酮色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利坦色林，其中利坦色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係匹莫范色林，其中匹莫范色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奈坦色林，其中奈坦色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係普凡色林，其中普凡色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係氟班色林，其中氟班色林在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係奧氮平，其中奧氮平在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係喹硫平，其中喹硫平在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之後至少15分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少30分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與或釋放表2中所述之化合物2之後至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少90分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少120分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少150分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少180分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少210分鐘投與以進行後治療。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少240分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少270分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少300分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少330分鐘投與以進行後治療。在一些實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在表2中所述之化合物2之後至少360分鐘投與以進行後治療。在一些較佳實施例中，血清素受體調節劑係利培酮，其中利培酮在投與表2中所述之化合物2之後約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行後治療。 增加神經元可塑性之方法
神經元可塑性係指腦在個體的一生中改變結構及/或功能之能力。在個體之整個一生中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性包括促進神經元生長，促進神經突生成，促進突觸發生，促進樹突形成，增加樹突樹枝狀化複雜性，增加樹突棘密度，以及增加腦的興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性及增加樹突棘密度。
在另一態樣中，本文提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性將改善本文所描述之腦部病症。
亦提供治療有需要之個體的疾病或病症之方法，其包含在個體中投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)，其中本文所述之化合物在個體中增加神經元可塑性。在一些實施例中，疾病或病症係神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、心理障礙、憂鬱、成癮、焦慮、創傷後壓力疾患、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，增加的神經元可塑性改善抗成癮性質、抗憂鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，疾病或病症係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病包括例如偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力疾患(PTSD)、精神分裂症、焦慮、憂鬱及成癮(例如，物質使用疾患)。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、成癮(例如，物質使用障礙症)、憂鬱及焦慮。
在一些實施例中，確定本文所述之化合物(例如式(I)化合物，諸如式(II)化合物)的增加的神經元可塑性的實驗或分析係表現型分析、樹突形成分析、棘突生成分析、突觸發生分析、Sholl分析、濃度反應實驗、5-HT 2A促效劑分析、5-HT 2A拮抗劑分析、5-HT 2A結合分析、或5-HT 2A阻斷實驗(例如，酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，確定本發明任何化合物之迷幻性潛力的實驗或分析係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析。 額外組合療法
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含投與一或多種第二治療劑治療劑，亦即鋰、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(Geodon)、氯氮平(Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、拉莫三𠯤(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡巴馬平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta、Yentreve)、文拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西它普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、艾司西它普蘭(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、可洛米普明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、二氮平(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或可那氮平(clonazepam) (Klonopin)。
在某些實施例中，第二治療劑係迷幻移情劑。用於與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)組合使用之適合的迷幻移情劑之實例係選自苯乙胺，諸如3,4-亞甲基-二氧基甲基安非他命(3,4-methylene-dioxymethamphetamine，MDMA)及其類似物。用於與本發明揭示之化合物組合使用的其他適合的幻移情劑包括但不限於 N-烯丙基-3,4-亞甲基二氧基-安非他命(MDAL) N-丁基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBU) N-苯甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBZ) N-環丙基甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDCPM) N, N-二甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDDM) N-乙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDE; MDEA) N-(2-羥乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDHOET) N-異丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDIP) N-甲基-3,4-伸乙基二氧基安非他命(MDMC) N-甲氧基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEO) N-(2-甲氧基乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEOET) α,α, N-三甲基-3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDMP；3,4-亞甲基二氧基- N-甲基苯丁胺) N-羥基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDOH) 3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDPEA) α,α-二甲基-3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDPH；3,4-亞甲基二氧基苯丁胺) N-炔丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPL) 亞甲基二氧基-2-胺基茚烷(MDAI) 1,3-苯并間二氧雜環戊烯基-N-甲基丁胺MBDB N-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基丁胺，MBDB， 3,4-亞甲基二氧基-N-甲基-α-乙基苯基乙胺 3,4-亞甲基二氧基安非他命MDA 甲基酮(亦稱為"3,4-亞甲基二氧基-N-甲基卡西酮) 乙基酮，亦稱為3,4-亞甲基二氧基-N-乙基卡西酮 GHB或γ羥基丁酸鹽或羥酸鈉 N-丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPR)。
在一些實施例中，本發明之化合物與本文所述之神經疾病的標準照護療法組合使用。標準照護療法之非限制性實例可以包括例如鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、拉莫三𠯤、丙戊酸、卡巴馬平、托吡酯、左米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、西它普蘭、氟伏沙明、艾司西它普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、可洛米普明、阿米替林、地昔帕明、伊米帕明、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、二氮平、阿普唑侖、可那氮平或其任何組合。憂鬱的標準照護療法之非限制性實例係舍曲林、氟西汀、艾司西它普蘭、文拉法辛或阿立哌唑。憂鬱的標準照護療法之非限制性實例係西酞普蘭(citralopram)、艾司西它普蘭、氟西汀、帕羅西汀、二氮平或舍曲林。標準照護療法之其他實例係一般技術者已知的。 增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌的方法
神經滋養因子係指發育及成熟神經元之存活、生長及分化的可溶性肽或蛋白質家族。增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可以用於但不限於增加神經元可塑性，促進神經元生長，促進神經突生成，促進突觸發生，促進樹突形成，增加樹突樹枝狀化複雜性，增加樹突棘密度，以及增加腦的興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可以增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可以促進神經元生長，促進神經突生成，促進突觸發生，促進樹突形成，增加樹突樹枝狀化複雜性及/或增加樹突棘密度。
在另一態樣中，本文提供用於增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)接觸。
本文亦提供用於在有需要之個體中增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含向個體投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物，諸如，式(II)化合物)。在一些實施例中，增加神經滋養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可治療疾病或病症，諸如偏頭痛、頭痛(例如，叢集性頭痛)、創傷後壓力疾患(PTSD)、焦慮、憂鬱、神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、心理障礙、難治性憂鬱、自殺意念、重度憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。
在一些實施例中，用於確定神經滋養因子之轉譯增加的實驗或分析包括ELISA、西方墨點法(western blot)、免疫螢光分析、蛋白質體實驗及質譜法。在一些實施例中，用於確定神經滋養因子之轉錄增加的實驗或分析包括基因表現分析、PCR及微陣列。在一些實施例中，用於確定神經滋養因子之分泌增加的實驗或分析包括ELISA、西方墨點法、免疫螢光分析、蛋白質體實驗及質譜法。
雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。對於熟習此項技術者而言，在不偏離本發明的情況下，現在會出現許多變化、改變及替換。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期隨附申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 實例
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若沒有另外提及，否則所有蒸發均在真空中進行，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg (=20-133毫巴)之間。最終產物、中間物及起始材料之結構利用標準分析方法(例如，MS及NMR)確認。所使用之縮寫為此項技術中習知之彼等者。若未定義，則術語具有其一般公認的含義。 製備選定的化合物及中間物 .
給出以下化合物及中間物的製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。 縮寫 app             表觀 Boc             胺基甲酸三級丁酯 br               寬峰 CCl 4四氯化碳 CDCl 3 d-氯仿 CD 3OD       甲醇- d4 D 2O            氧化氘 d                雙峰 dd              雙二重峰 DCM           二氯甲烷 DIPEA        二異丙基乙胺 DMA          二甲基乙醯胺 DMAP         4-二甲胺基吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 EDCI.HCl    N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Et 2O           二乙醚 EtOAc         乙酸乙酯 HCl            鹽酸或氯化氫 h                六重峰(hextet)；六重峰(sextet) HBTU         O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 111131409-A0304-1
六氟磷酸鹽 HPLC          高壓液相層析 LC-MS        液相層析及質譜 MeOH         甲醇 MeCN         乙腈 MgSO 4硫酸鎂 MS             質譜法 m               多重峰 min(s)         分鐘 mL             毫升 μL              微升 m/z質荷比 mol             莫耳 NHS           N-羥基丁二醯亞胺 p                五重峰 q                四重峰 N 2氮氣 NaHCO 3碳酸氫鈉 NaOH         氫氧化鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NH 4Cl         氯化銨 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR           核磁共振 Rt               滯留時間 s                 單峰 t                 三重峰 tert             四重峰 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 材料
較佳實施例的各種起始材料、中間物及化合物可以在適當時使用習知技術，諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析進行分離及純化。鹽可以利用已知的成鹽程序由化合物製備。除非另有說明，所有起始材料均自商業供應商處獲得，且不經進一步純化即使用。
起始材料化學品購自例如Sigma-Aldrich (Merck Life Science U.K. Ltd, The Old Brickyard, New Rd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, U.K.)；Fluorochem (Unit 14, Graphite Way, Hadfield, Derbyshire, SK13 1QH)，且不經進一步純化即使用。溶劑以無水形式購買。汽油係沸點在40-60℃範圍內的烷烴餾分。 表徵的一般條件
使用預塗有矽膠的鋁板(Kieselgel 60 F254, 0.2 mm, Merck, Darmstadt, Germany)進行TLC。利用紫外光可視化。
使用氘化溶劑中的殘留質子作為內標，在Bruker Avance BVT3200光譜儀上記錄 1H NMR光譜。HPLC分析使用帶有二極體陣列偵測器的Shimadzu Prominence儀器(Shimadzu UK Ltd., Unit 1A Mill Court, Featherstone Road, Milton Keynes MK12 5RD, U.K.)及Kinetex EVO C18, 5 µm, 250 mm × 4.6 mm管柱進行。
LC-MS分析在以正或負ESI模式操作的Shimadzu 2020儀器上進行，在254 nm下進行UV偵測。
自動層析在Biotage Selekt純化系統(Biotage GB Limited, Distribution Way, Dyffryn Business Park, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 7TS, Wales)上進行。
微波反應在Biotage Initiator 『Sixty』微波反應器(Biotage GB Limited, Distribution Way, Dyffryn Business Park, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 7TS, Wales)上進行。 實例 1 ：合成 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image136
步驟 1 ：製備 2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯甲醛
在N 2下，在攪拌下向燒瓶中的5-羥基-2-甲氧基苯甲醛(10.00 g，6.6 mmol)、溴化四正丁基銨(85 mg，0.26 mmol)及研磨的KOH (0.56 g，9.9 mmol)中緩慢添加碘甲烷- d 3(2.95 g，1.3 mL，20.4 mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌24小時，接著用H 2O (20mL)稀釋並用Et 2O (4×15 mL)萃取。合併的有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈固體狀之2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯甲醛(1.11 g，99%)。TLC: R f = 0.62 (乙酸乙酯-汽油，4 : 6 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.38 (s, 1H, CH), 7.26 (d, 1H, J= 3.3 Hz, ArH), 7.07 (dd, 1H, J= 9.0及3.3 Hz, ArH), 6.88 (d, 1H, J= 9.0 Hz, ArH), 3.83 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR: (75.5 MHz, CDCl 3) δ 189.6, 156.7, 153.6, 124.9, 123.5, 113.4, 110.4, 56.4。 步驟 2 ：製備 (2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 甲醇
在N 2氛圍下，向含2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯甲醛(400 mg，2.36 mmol)之無水EtOH(47 mL)中加入NaBH 4(135 mg，3.55 mmol)，並將混合物在80℃下加熱2小時。冷卻後，加入H 2O (30 mL)，真空除去EtOH，且用EtOAc (4×15 mL)萃取水相。合併的有機層用飽和鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)甲醇(396 mg，98%)。TLC: R f = 0.31 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.81 (d, 1H, J= 3.0 Hz, ArH), 6.72 (m, 2H, 2 × ArH), 4.59 (br. s, 2H, CH 2), 3.75 (s, 3H, CH 3), 2.25 (br. s, 1 H, OH)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.6, 151.5, 130.1, 114.8, 113.0, 111.1, 62.2, 55.8。 步驟 3 ：製備 2-( 氯甲基 )-1- 甲氧基 -4-( 甲氧基 - d 3) 苯
向含(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)甲醇(396 g，2.30 mmol)之Et 2O (2.3 mL)中加入12 M鹽酸(2.3 mL)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。完成後，將混合物用H 2O (15 mL)稀釋並用Et 2O (3×15 mL)萃取。合併的有機層用飽和鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈固體狀之2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-(甲氧基- d 3)苯(393 mg，90%)。TLC: R f = 0.71 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (m, 1H, ArH), 6.76 (m, 2H, 2 × ArH), 4.56 (s, 2H, CH 2), 3.77 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.5, 151.5, 126.7, 116.2, 114.7, 112.0, 56.2, 41.5。 步驟 4 ：製備 2-(2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙腈
在室溫下在N 2氛圍下，向NaCN (151 mg，3.08 mmol)於無水DMSO (1.5 mL)中之懸浮液中加入2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-(甲氧基- d 3)苯(390 mg，2.06 mmol)於無水DMSO (2.3 mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃並攪拌2小時，接著用H 2O (20 mL)淬滅並用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併的有機層用H 2O (3×15 mL)、飽和鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈半固體狀之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(324 mg，87%)。TLC: R f = 0.60 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (m, 1H, ArH), 6.75 (m, 2H, 2 × ArH), 3.75 (s, 3H, OCH 3), 3.60 (s, 2H, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.6, 150.9, 119.5, 117.9, 115.4, 113.8, 111.4, 55.9, 18.8。 步驟 5 ：製備 2-(2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺
將含2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(198 mg，1.1 mmol)之無水THF (1.0 mL)在室溫下置於Ar氛圍下，接著Et 3N (1.35 g，1.8 mL，13.3 mmol)及D 2O(2.66 g，2.4 mL，133 mmol)。將混合物劇烈攪拌16小時，接著在室溫下加入Et 3N (1.35 g，1.8 mL，13.3 mmol)及0.1 M碘化釤(II)的THF溶液(100 mL，10 mmol)。30分鐘後，藉由將混合物向空氣敞開並攪拌20分鐘來氧化過量的碘化釤(II)。混合物用DCM (60 mL)及1 M NaOH水溶液(60 mL)稀釋。分離各層，且水層用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層用飽和Na 2S 2O 3水溶液(2×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將此物質溶解在1 M HCl (2 mL)中並用DCM (2×5 mL)洗滌。水溶液用15% (w/v) NaOH水溶液將水相鹼化至pH約11，並用DCM (4×5 mL)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1,1,2,2- d 4-1-胺(86 mg，42%)。HPLC: R t= 4.9 min；LC-MS (正模式): R t= 3.3 min, m/z= 189.15 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.67 (m, 3 H, 3 × ArH), 3.70 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.4, 152.0, 129.2, 116.9, 111.3, 55.9。 步驟 6 ：製備 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺鹽酸鹽
在室溫下向經攪拌之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺(86 mg，0.46 mmol)於AcOH (100 µL)中之混合物中逐滴加入溴(80 mg，26 µL，0.50 mmol)於AcOH (100 µL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著依次用Et 2O (5 mL)及10% (w/v) Na 2S 2O 3水溶液(5 mL)稀釋，並攪拌30分鐘。加入15% (w/v) NaOH水溶液以獲得pH約11，將混合物用DCM (4×5 mL)萃取，且將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將殘餘物在2 M HCl於Et 2O (1.5 mL，3.0 mmol)中之溶液中攪拌40分鐘。過濾收集固體，且濾餅用Et 2O (5×3 mL)洗滌，得到不純的呈固體狀之2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1,1,2,2- d 4-1-胺鹽酸鹽(90 mg)。此物質藉由反相層析純化，用0至100% MeOH/0.02%鹽酸溶離，得到呈固體狀之2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺鹽酸鹽(34 mg，28%)。HPLC: R t= 12.1 min；LC-MS (正模式): R t= 7.3 min, m/z= 267.05及269.05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.20 (s, 1H, ArH), 6.96 (s, 1H, ArH), 3.84 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 152.0, 150.3, 124.7, 115.5, 114.8, 110.1, 55.2。 實例 2 ：合成 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image138
步驟 1 ：製備 2-(2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺
將0.1 M碘化釤(II)之THF溶液(80 mL，8.0 mmol)在Ar下置於烘乾燒瓶中。加入2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(240 mg，1.33 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液，接著加入Et 3N (4.85 g，6.7 mL，47.9 mmol)及D 2O (0.96 g，0.9 mL，47.9 mmol)，並將混合物劇烈攪拌15分鐘。藉由將混合物暴露於空氣中20分鐘來氧化過量的碘化釤(II)，接著用DCM (70 mL)及1 M NaOH水溶液(70 mL)稀釋。分離各層，且水層用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層用10% Na 2S 2O 3水溶液(2×60 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將此物質溶解在1 M鹽酸(15 mL)中並用DCM (3×15 mL)洗滌。用5 M NaOH水溶液將水相鹼化至pH約11，並用DCM (3×15 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺(88 mg，36%)。LC-MS (正模式): R t= 3.4 min, m/z= 187.15 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.75 (m, 3H, 3 × ArH), 3.37 (s, 3H, OCH 3) 2.74 (s, 2H, CH 2), 1.71 (br. s, 2H, NH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.5, 152.1, 144.0, 129.4, 117.1, 111.5, 56.0, 34.7。 步驟 2 ：製備 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺鹽酸鹽
在5℃下，經5分鐘向經攪拌之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺(85 mg，0.46 mmol)於AcOH (400 µL)中之混合物中逐滴加入1.0 M溴的AcOH溶液(411 µL，0.41 mmol)。將混合物在5℃下攪拌5分鐘，接著用Et 2O (3 mL)及10% (w/v) Na 2S 2O 3水溶液(3 mL)稀釋並攪拌30分鐘。在減壓下除去Et 2O並用15% (w/v) NaOH水溶液將所得水相鹼化至pH約11。用DCM (4×15 mL)萃取游離鹼，且將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮。將粗殘餘物在1 M HCl的Et 2O溶液(7.0 mL，7.0 mmol)中攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得固體，且濾餅用Et 2O (4×2 mL)洗滌，得到不純的呈固體狀之2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽(76 mg)。此物質藉由反相層析純化，用0至100% MeOH/0.02%鹽酸溶離，得到呈固體狀之2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽(31 mg，25%)。HPLC: R t= 13.8 min；LC-MS (正模式): R t= 7.3 min, m/z= 265.05 and 267.05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.19 (s, 1H, ArH), 6.97 (s, 1H, ArH), 3.63 (s, 3H, OCH 3), 2.95 (s, 2H, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 153.3, 151.7, 126.2, 117.2, 116.3, 111.4, 56.6, 29.6。 實例 3 ：合成 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image140
步驟 1 ：製備 ( E)-1- 甲氧基 -4-( 甲氧基 - d 3)-2-(2- 硝基乙烯基 ) 苯
向微波小瓶中的含2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯甲醛(300 mg，1.77 mmol)之AcOH (2.0 mL)中依序加入硝基甲烷(216 mg，200 µL，3.55 mmol)及環己胺(176 mg，200 µL，1.77 mmol)。將小瓶密封並將混合物在微波輻射下加熱至120℃並攪拌30分鐘。冷卻至室溫並用H 2O (5 mL)稀釋後，藉由過濾收集沈澱，且濾餅用H 2O (5×5 mL)洗滌。將固體溶解在DCM (20 mL)中並用飽和NaHCO 3溶液(3×10 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮，得到呈固體狀之( E)-1-甲氧基-4-(甲氧基- d 3)-2-(2-硝基乙烯基)苯(265 mg，71%)。HPLC: R t= 14.4 min；LC-MS (正模式): R t= 7.4 min, m/z= 213.05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, 1H, J= 13.6 Hz, CH), 7.78 (d, 1H, J= 13.6 Hz, CH), 6.90 (m, 3H, 3 × ArH), 3.84 (s, 3H, CH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 154.0, 153.5, 138.5, 135.3, 119.5, 119.2, 116.3, 112.4, 56.0。 步驟 2 ：製備 2-(2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺
向經攪拌之含2.4 M LiAlH 4之THF (1.6 mL，3.75 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴加入( E)-1-甲氧基-4-(甲氧基- d 3)-2-(2-硝基乙烯基)苯(265 mg，1.25 mmol)於THF(6 mL)中之溶液。將混合物加熱至回流並攪拌4小時，接著冷卻並在室溫下攪拌16小時。將混合物用Et 2O (5 mL)稀釋，冷卻至0℃並用H 2O (0.5 mL)、15% NaOH水溶液(0.5 mL)及H 2O (1.5 mL)淬滅，接著升溫至室溫並攪拌15分鐘。加入無水MgSO 4並將混合物再攪拌15分鐘，接著經由矽藻土過濾並濃縮濾液。殘餘物用1 M HCl水溶液(5 mL)酸化，且混合物用DCM (2×5 mL)萃取。水層用15% NaOH水溶液鹼化並用DCM (4×5 mL)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺(141 mg，62%)。LC-MS (正模式): R t= 3.6 min, m/z= 185.10 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.77 (m, 3H, 3 × ArCH), 3.80 (s, 3H, CH 3), 2.95 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH 2), 2.77 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.4, 151.9, 129.3, 116.9, 111.3, 111.3, 55.9, 42.2, 34.8。 步驟 3 ：製備 2-(4- 溴 -2- 甲氧基 -5-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
向經攪拌之2-(2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1-胺(308 mg，1.67 mmol)於AcOH (400 µL)中之溶液中逐滴加入溴(290 mg，94 µL，1.83 mmol)於AcOH (200 µL)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用Et 2O (8 mL)稀釋，且加入10% (w/v)的Na 2S 2O 3水溶液(15 mL)，隨後攪拌15分鐘。形成固體並藉由過濾收集，且濾餅用Et 2O (3×5 mL)洗滌，乾燥後得到固體。將此物質溶解在MeOH (2 mL)中，向其中加入15% (w/v) NaOH水溶液以獲得pH約11。用DCM (4×10 mL)萃取游離鹼，且將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到固體。將固體在2 M HCl於Et 2O (2 mL)中之溶液中攪拌40分鐘，接著藉由過濾收集，且濾餅用Et 2O (5×3 mL)洗滌，得到固體(184 mg)。此物質藉由反相層析純化，用0至100% MeOH/0.02%鹽酸溶離，得到呈固體狀之2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(106 mg，21%)。HPLC: R t= 13.5 min；LC-MS (正模式): R t= 7.3 min, m/z= 263.00及265. 05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (s, 3H, NH 3 +), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.01 (s, 1H, ArH), 3.77 (s, 3H, CH 3), 2.98 (m, 2H, CH 2), 2.85 (m, 2H, CH 2)； 13C NMR (DMSO- d 6) δ 152.0, 149.8, 126.0, 116.3, 115.6, 109.3, 56.7, 38.8, 28.3。 實例 4 ：合成 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image142
步驟 1 ：製備 5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯甲醛
在N 2氛圍下，在攪拌下向2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(1.00 g，6.6 mmol)、溴化四正丁基銨(84 mg，0.26 mmol)及研磨的KOH(0.92 g，16.4 mmol)中緩慢添加碘甲烷- d 3(2.95 g，1.3 mL，20.4 mmol)，並將反應混合物加熱至40℃並攪拌24小時。混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用Et 2O (4×15 mL)萃取。合併的有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈固體狀之5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯甲醛(1.16g，定量)。TLC: R f = 0.55 (乙酸乙酯-汽油, 4 : 6 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.38 (s, 1H, CH), 7.27 (d, 1H, J= 3.2 Hz, ArH), 7.07 (dd, 1H, J= 9.0, 3.2 Hz, ArH), 6.87 (d, 1H, J= 9.0 Hz, ArH), 3.73 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 189.6, 156.7, 153.6, 124.9, 123.5, 113.3, 110.4, 55.8。 步驟 2 ：合成 (5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 甲醇
在N 2氛圍下，向含5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯甲醛(500 mg，2.96 mmol)之無水EtOH (60 mL)中加入NaBH 4(168 mg，4.43 mmol)，並將混合物加熱至80℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，加入H 2O (60 mL)，且真空除去EtOH，並用EtOAc (4×30 mL)萃取殘餘物。合併的有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)甲醇(419 mg，83%)。TLC: R f = 0.41 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.81 (m, 1H, ArH), 6.73 (m, 2H, 2 × ArH), 4.59 (d, 2H, J =6.3 Hz, CH 2), 3.71 (s, 3H, OCH 3), 2.28 (t, 1H, J =6.5 Hz, OH)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.6, 151.5, 130.1, 114.8, 113.0, 111.1, 62.2, 55.8。 步驟 3 ：合成 2-( 氯甲基 )-4- 甲氧基 -1-( 甲氧基 - d 3) 苯
向含(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)甲醇(419 g，2.45 mmol)之Et 2O (2.5 mL)中加入12 M鹽酸(2.5 mL)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。完成後，將混合物用H 2O (15 mL)稀釋並用Et 2O (3×15 mL)萃取。合併的有機層用飽和鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈固體狀之2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(甲氧基- d 3)苯(465 mg，定量)。TLC: R f = 0.66 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (m, 1H, ArH), 6.76 (m, 2H, 2 × ArH), 4.56 (s, 2H, CH 2), 3.71 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.5, 151.5, 126.7, 116.2, 114.7, 112.0, 55.8, 41.6。 步驟 4 ：製備 2-(5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙腈
在室溫下在N 2氛圍下，向NaCN (180 mg，3.68 mmol)於無水DMSO (1.5 mL)中之懸浮液中加入2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-(甲氧基- d 3)苯(465 mg，2.45 mmol)於無水DMSO (3.0 mL)中之溶液。將混合物加熱至80℃並攪拌2小時，接著冷卻，用H 2O (30 mL)淬滅並用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層用H 2O (3×20 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到半固體(388 mg)。此物質藉由矽膠柱層析法純化，用7至60% EtOAc/汽油(40:60)溶離，得到呈固體狀之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(281 mg)。TLC: R f = 0.40 (乙酸乙酯-汽油, 3 : 7 v/v)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.88 (m, 1H, ArH), 6.75 (m, 2H, 2 × ArH), 3.71 (s, 3H, OCH 3), 3.60 (s, 2H, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.6, 119.4, 117.9, 115.4, 113.9, 111.4, 55.9, 18.8。 步驟 5 ：製備 2-(5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺
將2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(198 mg，1.10 mmol)於無水THF (1.0 mL)中之溶液置於Ar氛圍下。在室溫下加入Et 3N (1.35 g，1.8 mL，13.3 mmol)及D 2O (2.66 g，2.4 mL，133 mmol)，並將混合物劇烈攪拌16小時。此後，在室溫下加入Et 3N (1.35 g，1.8 mL，13.3 mmol)及0.1 M碘化釤(II)的THF溶液(100 mL，10.0 mmol)。30分鐘後，藉由將混合物向空氣敞開並攪拌20分鐘來氧化過量的碘化釤(II)。混合物用DCM (60 mL)及1 M NaOH水溶液(60 mL)稀釋，接著分離，且水相用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層用飽和Na 2S 2O 3水溶液(2×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將此物質溶解在1 M鹽酸(5 mL)中並用DCM (2×5 mL)洗滌。用15% (w/v) NaOH水溶液將水相鹼化至pH約11，並用DCM (4×5 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1,1,2,2- d 4-1-胺(97 mg，47%)。HPLC: R t= 5.1 min；LC-MS (正模式): R t= 3.3 min, m/z= 189.15 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.67 (m, 3H, 3 × ArCH), 3.69 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.4, 151.9, 129.0, 116.9, 111.4, 111.3, 55.7。 步驟 6 ：製備 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1,2,2- d 4-1- 胺鹽酸鹽
向經攪拌之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1,1,2,2- d 4-1-胺(95 mg，0.50 mmol)於AcOH (200 µL)中之混合物中逐滴加入溴(89 mg，28 µL，0.56 mmol)於AcOH (100 µL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著用Et 2O (5 mL)稀釋，接著用10% (w/v) Na 2S 2O 3(5 mL)水溶液稀釋並攪拌30分鐘。加入15% (w/v) NaOH水溶液以獲得pH約11，接著用DCM (4×5 mL)萃取，且將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將殘餘物在2 M HCl於Et 2O (1.5 mL，3.0 mmol)中之溶液中攪拌40分鐘，且藉由過濾收集所得固體，且濾餅用Et 2O (5×3 mL)洗滌，得到固體(90 mg)。此物質藉由反相層析純化，用0至100% MeOH/0.02%鹽酸溶離，得到呈固體狀之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺鹽酸鹽(29 mg，19%)。HPLC: R t= 12.1 min；LC-MS (正模式): R t= 7.3 min, m/z= 267.05及269.05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (br. s, 3H, NH 3 +), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.01 (s, 1H, ArH), 3.84 (s, 3H, OCH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, DMSO- d 6) δ 152.0, 149.8, 125.9, 116.3, 115.6, 109.3, 57.1。 實例 5 ：合成 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image144
步驟 1 ：製備 ( E)-4- 甲氧基 -1-( 甲氧基 - d 3)-2-(2- 硝基乙烯基 ) 苯
向微波小瓶中的5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯甲醛(200 mg，1.18 mmol)於AcOH (1.3 mL)中之混合物中依序加入硝基甲烷(144 mg，130 µL，2.36 mmol)及環己胺(117 mg，140 µL，1.18 mmol)。將小瓶密封並在微波照射下加熱至120℃並攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫並用H 2O (5 mL)稀釋。藉由過濾收集出現的沈澱，且濾餅用H 2O (5×5 mL)洗滌，接著溶解在DCM (20 mL)中並用飽和NaHCO 3水溶液(3×8 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮，得到呈固體狀之( E)-4-甲氧基-1-(甲氧基- d 3)-2-(2-硝基乙烯基)苯(195 mg，78%)。HPLC: R t= 14.4 min；LC-MS (正模式): R t= 7.7 min, m/z= 213.05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, 1H, J= 13.6 Hz, CH), 7.79 (d, 1H, J= 13.6 Hz, CH), 6.95 (m, 3H, 3 ×ArH), 3.73 (s, 3H, CH 3)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 154.0, 153.5, 138.5, 135.3, 119.5, 119.2, 116.3, 112.4, 55.9。 步驟 3 ：製備 2-(5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺
向經攪拌之含2.4 M LiAlH 4之THF (1.15 mL, 2.76 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴加入( E)-4-甲氧基-1-(甲氧基- d 3)-2-(2-硝基乙烯基)苯(195 mg，0.92 mmol)於THF (3.6 mL)中之溶液。將混合物加熱至回流並攪拌4小時，接著冷卻並在室溫下攪拌16小時。將混合物用Et 2O (4 mL)稀釋，冷卻至0℃並用H 2O (0.3 mL)、15% (w/v) NaOH水溶液(0.3 mL)及H 2O (0.9 mL)淬滅，隨後升溫至室溫並攪拌15分鐘。加入無水MgSO 4，且將混合物再攪拌15分鐘，接著經由矽藻土過濾，且濃縮濾液，得到呈油狀物之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1-胺(168 mg，99%)。HPLC: R t= 2.5 min；LC-MS (正模式): R t= 1.4 min, m/z= 185.10 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.67 (m, 3H, 3 × ArH), 3.69 (s, 3H, CH 3), 2.85 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH 2), 2.66 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 153.4, 152.0, 129.4, 116.9, 111.3 (2 × C), 55.7, 42.3, 35.0。 步驟 4 ：製備 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
向經攪拌之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙烷-1-胺(168 mg，0.91 mmol)於AcOH (300 µL)中之混合物中逐滴加入溴(163 mg，50 µL，1.02 mmol)於AcOH (300 µL)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用Et 2O (3 mL)及10% (w/v) Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)稀釋並攪拌5分鐘。藉由過濾收集形成的固體，且濾餅用Et 2O (3×3 mL)洗滌。將此物質溶解在MeOH (2 mL)中，向其中加入15% (w/v) NaOH水溶液以獲得pH約11，將其用DCM (3×3 mL)萃取並將合併的有機層濃縮以得到固體。將固體在HCl於Et 2O中之(2 M，2 mL)溶液中攪拌30分鐘，接著藉由過濾收集，且濾餅用Et 2O (5×3 mL)洗滌，得到呈固體狀之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(80 mg，32%)。HPLC: R t= 6.4 min；LC-MS (正模式): R t= 2.8 min, m/z= 263.05及265. 05 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 (br. s, 3H, NH 3 +), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 3.80 (s, 3H, CH 3), 2.99 (m, 2H, CH 2), 2.84 (m, 2H, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, DMSO- d 6) δ 152.0, 149.8, 125.9, 116.3, 115.6, 109.4, 57.1, 38.8, 28.4。 合成 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image146
步驟 1 ：製備 2-(5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺
將0.1 M碘化釤(II)的THF溶液(80 mL，8.0 mmol)在Ar氛圍下置於烘乾燒瓶中。加入2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙腈(300 mg，1.66 mmol)在無水THF (16 mL)中之溶液，接著加入Et 3N (6.05 g，8.3 mL，59.9 mmol)及D 2O (1.20 g，1.1 mL，59.9 mmol)，並將混合物劇烈攪拌15分鐘。藉由將混合物向空氣敞開並攪拌20分鐘來氧化過量的碘化釤(II)。混合物用DCM (90 mL)及1 M NaOH水溶液(90 mL)稀釋並分離各層。水相用DCM (3×60 mL)萃取，且合併的有機層用10% Na 2S 2O 3水溶液(2×80 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到油狀物。將此物質溶解在1 M鹽酸(15 mL)中並用DCM (3×15 mL)洗滌。用5 M NaOH水溶液將水相鹼化至pH約11，並用DCM (3×15 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮，得到呈油狀物之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺(77 mg，25%)。LC-MS (正模式): R t= 3.4 min, m/z= 187.15 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.76 (m, 3H, 3 × ArH), 3.76 (s, 3H, CH 3) 2.70 (s, 2H, CH 2), 1.95 (br. s, 2H, NH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) 153.6, 152.0, 128.5, 117.2, 111.8, 111.4, 55.9, 33.7。 步驟 2 ：製備 2-(4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲氧基 - d 3) 苯基 ) 乙 -1,1- d 2-1- 胺鹽酸鹽
在0℃下，向經攪拌之2-(5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺(77 mg，0.41 mmol)於AcOH (140 µL)中之混合物中逐滴加入溴溶液(1.0 M於AcOH中，370 µL，0.37 mmol)。加入約150 µL溴溶液後，停止攪拌，且再加入一份AcOH (200 µL)直至繼續攪拌。在0℃下再加入50 μL溴溶液並停止攪拌。將反應容器自冰浴中移出並在室溫下加入剩餘的溴溶液。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著用Et 2O (10 mL)及10% (w/v) Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)稀釋並攪拌20分鐘。在減壓下除去Et 2O並用15% (w/v) NaOH水溶液將所得水相鹼化至pH約11。用DCM (4×15 mL)萃取游離鹼，且將合併的有機層乾燥(MgSO 4)並濃縮。將殘餘物在2 M HCl於Et 2O (3.5 mL，7.0 mmol)中之溶液中攪拌30分鐘，且藉由過濾收集出現的固體，且濾餅用Et 2O (4×3 mL)洗滌，得到不純的呈固體狀之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽(70 mg)。此物質藉由反相層析純化，用0至100% MeOH/0.02%鹽酸溶離，得到呈固體狀之2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽(23 mg，21%)。HPLC: R t= 13.8 min；LC-MS (正模式): R t= 7.3 min, m/z= 265.05及267.05 [M+H] +； 1H NMR: (300 MHz, CD 3OD) δ 7.18 (s, 1H, ArH), 6.95 (s, 1H, ArH), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 2.94 (s, 2H, CH 2)； 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 153.4, 151.7, 126.1, 117.2, 116.3, 111.5, 57.4, 29.6。 實例 6 ：評估氘化 2C-B 在人類肝微粒體中之代謝穩定性 材料及方案
彙集的人類肝微粒體購自商業供應商。微粒體在使用前儲存在-80℃。將微粒體(最終蛋白濃度0.5 mg/mL)、0.1 M磷酸鹽緩衝液pH 7.4及測試化合物(最終受質濃度1 μM；最終DMSO濃度0.25 %)在37℃下進行預培育，隨後加入NADPH(最終濃度1 mM)以開始反應。各種測試化合物均包括一個減去輔因子的對照培育，其中添加0.1 M磷酸鹽緩衝液pH 7.4而並非NADPH (減去NADPH)。各種測試化合物均包括兩種對照化合物(右美沙芬(dextromethorphan)及維拉帕米(verapamil))。對各種測試化合物單獨進行所有培育。將各種測試化合物培育0、5、15、30及45分鐘。對照(減去NADPH)僅培育45分鐘。藉由在適當的時間點以1:3的比率將培育物轉移至乙腈中來停止反應。接著將終止盤在4℃下以3,000 rpm離心20分鐘以沈澱蛋白質。 資料分析
根據ln峰面積比(測試化合物峰面積/內標峰面積)對時間的曲線圖，確定了線的梯度。隨後，使用以下等式計算各種測試化合物的半衰期及內在清除率： 消除速率常數(k)=(-梯度) 半衰期(t½)(min)=0.693/k 內在清除率(CL int)(µL/min/mg蛋白質)=V×0.693/t½ 其中V=培育體積(µL)/微粒體蛋白(mg)。
評估了相關的對照化合物，確保內在清除率值落在規定的限度內(若有的話)。 結果 各種測試化合物在人類肝微粒體中的計算半衰期及內在清除率總結在表3中。 表 3
化合物 CL int(µL/min/mg 蛋白質) SE CL int t 1/2(min) 時間點
2C-B鹽酸鹽 9.56 1.56 145 5
2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺鹽酸鹽 10.5 3.46 132 5
2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽 10.9 3.35 127 5
2-(4-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽 9.22 1.24 150 5
2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1,2,2- d 4-1-胺鹽酸鹽 11.9 5.88 117 5
2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽 18.2 6.21 76.3 5
2-(4-溴-5-甲氧基-2-(甲氧基- d 3)苯基)乙-1,1- d 2-1-胺鹽酸鹽 12.4 4.41 112 5
右甲嗎喃 53.0 4.58 26.2 5
維拉帕米 365 11.2 3.80 3
右甲嗎喃 51.2 0.908 27.1 5
維拉帕米 309 10.1 4.49 3
右甲嗎喃 55.0 3.00 25.2 5
維拉帕米 310 17.1 4.47 3
Figure 111131409-A0101-11-0001-1

Claims (117)

  1. 一種式(I)化合物，或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image148
    其中 R係H、D、F、Cl、Br、I、Me、Et、 nPr、 iPr、 cPr、 nBu、Ph、CH 2Ph、C≡CH (乙炔基)、CH=CH 2(乙烯基)、CH 2CH=CH 2(烯丙基)、CH 2OMe、CH 2CF 3、CH 2CH 2F、CHF 2、CF 3、NO 2、NH 2、CN、SeCH 3、OCH 3、OCH(CH 3) 2、SCH 3、SCH 2CH 3、SCH 2C(CH 3)=CH 2、SCH(CH 3) 2、SCH 2CH 2CH 3、SCH 2 cPr、SC(CH 3) 3、SCH 2CH 2OCH 3、SCH 2CH 2SCH 3、S cPr、SCH 2CH=CH 2、SCH(CH 3)(CH 2CH 3)、SCH 2CH 2CH 2CH 3、SCH 2CH 2F、SCH 2CHF 2、SCH 2CF 3、SCH 2CH(CH 3) 2、SCH 2Ph、SCH 2CH 2CH 2F或SCH 2CH 2CH 2CH 2F； 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或D；且 至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘。
  2. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係H或D。
  3. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係F。
  4. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係Cl。
  5. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係Br。
  6. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係I。
  7. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係Me。
  8. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係Et。
  9. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係 nPr。
  10. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係 iPr。
  11. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係 cPr。
  12. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係 nBu。
  13. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係Ph。
  14. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH 2Ph。
  15. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係C≡CH。
  16. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH=CH 2。
  17. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH 2CH=CH 2。
  18. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH 2OMe。
  19. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH 2CF 3。
  20. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CH 2CH 2F。
  21. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CHF 2。
  22. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CF 3。
  23. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係NO 2。
  24. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係NH 2。
  25. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係CN。
  26. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SeCH 3。
  27. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係OCH 3。
  28. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係OCH(CH 3) 2。
  29. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 3。
  30. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 3。
  31. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2C(CH 3)=CH 2。
  32. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH(CH 3) 2。
  33. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2CH 3。
  34. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2 cPr。
  35. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SC(CH 3) 3。
  36. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2OCH 3。
  37. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2SCH 3。
  38. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係S cPr。
  39. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH=CH 2。
  40. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH(CH 3)(CH 2CH 3)。
  41. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2CH 2CH 3。
  42. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2F。
  43. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CHF 2。
  44. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CF 3。
  45. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH(CH 3) 2。
  46. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2Ph。
  47. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2CH 2F。
  48. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R係SCH 2CH 2CH 2CH 2F。
  49. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有下式：
    Figure 03_image150
    Figure 03_image154
    ， 其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘。
  50. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(II)之結構：
    Figure 03_image156
    ， 其中 R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之至少一個係氘。
  51. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物具有式(II-A)之式：
    Figure 03_image158
    ， 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。
  52. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物具有式(II-B)之式：
    Figure 03_image160
    ， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
  53. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物具有式(II-C)之式：
    Figure 03_image162
    ， 其中R 1及R 2各自獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
  54. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。
  55. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 6各自係氫。
  56. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。
  57. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4及Y 5各自係氫。
  58. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。
  59. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。
  60. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘。
  61. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。
  62. 如請求項50至58中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CD 3。
  63. 如請求項50至58中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CHD 2。
  64. 如請求項50至58中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 2D。
  65. 如請求項50至58中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 3。
  66. 如請求項50至65中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係CD 3。
  67. 如請求項50至65中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係CHD 2。
  68. 如請求項50至65中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係CH 2D。
  69. 如請求項50至65中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係CH 3。
  70. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image164
    Figure 03_image166
    。
  71. 如請求項50之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物係表2中所列之化合物。
  72. 如請求項71之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物係
    Figure 03_image168
    。
  73. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IIm)：
    Figure 03_image170
    ， 其中 各R 1係選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
  74. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IIm')：
    Figure 03_image172
    ， 其中 R 1及R 2係獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
  75. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2中之至少一個包含一或多個氘。
  76. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1包含一或多個氘。
  77. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2包含一或多個氘。
  78. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2均包含一或多個氘。
  79. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2均不包含氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少一個係氘。
  80. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11中之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個係氘。
  81. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  82. 如請求項65至70中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  83. 如請求項65至70中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  84. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3及Y 6各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  85. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3及Y 4各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  86. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  87. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  88. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  89. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各自係氫。
  90. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  91. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1及Y 2各自係氫。
  92. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  93. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 5各自係氫。
  94. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  95. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 4各自係氫。
  96. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  97. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5及Y 6各自係氫。
  98. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 4、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  99. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5及Y 6各自係氫。
  100. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  101. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘，且Y 3及Y 4各自係氫。
  102. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 3、Y 4、Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  103. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8各自係氘，且Y 9、Y 10及Y 11各自係氫。
  104. 如請求項74至79中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10及Y 11各自係氘。
  105. 如請求項74及81至104中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CD 3。
  106. 如請求項74及81至104中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CHD 2。
  107. 如請求項74及81至104中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 2D。
  108. 如請求項74及81至107中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係CH 3。
  109. 如請求項74之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IIm')化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    。
  110. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 03_image182
    Figure 03_image184
    其中 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； 各R 3獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15在存在時各自獨立地係H或氘；且 其中R 1及R 3中之至少一個包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14及Y 15中之至少一個在存在時係氘。
  111. 如請求項1之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 03_image186
    ， 各R 1獨立地選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16各自獨立地係H或氘；且其中至少一個R 1包含一或多個氘，或Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15及Y 16中之至少一個在存在時係氘。
  112. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至111中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  113. 一種用於治療或預防有需要個體中疾病、病症或病況之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至111中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項112之醫藥組合物。
  114. 如請求項113之方法，其中該疾病、病症或病況係腦部疾病或病症。
  115. 如請求項113或114之方法，其中該腦部疾病或病症係神經退化性病症。
  116. 如請求項113至115中任一項之方法，其中該腦部疾病或病症係心理障礙、憂鬱、成癮、焦慮或創傷後壓力疾患。
  117. 一種用於增加有需要個體中神經元可塑性之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至111中任一項之化合物或立體異構物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項112之醫藥組合物。
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