DE602005005518T2 - Omega-phenyloctanamide - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Heilmitteln, insbesondere als Reninhemmer.
  • Alkansäureamide zur Verwendung als Heilmittel sind z. B. aus der EP 678503 bekannt. Hinsichtlich insbesondere der Reninhemmung besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an hoch potenten Wirkstoffen. Hierbei steht die Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften im Vordergrund. Diese auf eine bessere Bioverfügbarkeit gerichteten Eigenschaften sind beispielsweise Absorption, metabolische Stabilität, Löslichkeit oder Lipophilie.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet;
    R2 C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl oder unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, N,N-Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl- oder Naphthyl-C1-C4-alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C8-Alkanoyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C8-Alkanoyl bedeutet;
    R5, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C8-Cycloalkylidenrest darstellen;
    R6 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus:
    Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-C4-alkyl, Polyhalogen-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkanoyloxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C2-C8-alkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkyl, Thiazolylthio-C1-C4-alkyl, Thiazolinylthio-C1-C4-alkyl, Imidazolylthio-C1-C4-alkyl, gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridylthio-C1-C4-alkyl, Pyrimidinylthio-C1-C4-alkyl, gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, Trifluor-C1-C5-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, Pyrrolidino-C1-C4-alkyl, Piperidino-C1-C4-alkyl, Piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-Alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C8-Alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, Morpholino-C1-C4-alkyl, Thiomorpholino-C1-C4-alkyl, S-Oxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, Cyano-C1-C4-alkyl, Carboxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Carbamoyl-C1-C8-alkyl, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkyl, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, Hydroxy-C2-C8-alkoxy, Halogen-C2-C8-(hydroxy)alkoxy, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-(hydroxy)alkoxy, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-Alkanoylamino-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkyl, Piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-Alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C8-Alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, Morpholino-C1-C4-alkyl, Thiomorpholino-C1-C4-alkyl, S-Oxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkoxy, N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkanoylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, die Alkanoylgruppe in höherer als der α-Stellung tragendes C1-C8-Alkanoyl-C2-C4-alkoxy, C1-C8-Alkoxy, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, C2-C8-Alkenyloxy, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkenyloxy, C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-(hydroxy)alkoxy, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl- oder Naphthyl-C1-C4-alkoxy, Polyhalogen-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkoxy, Thiazolyl-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls N-oxidiertes Morpholino-C1-C4-alkoxy, Thiazolylthio-C1-C4-alkoxy, Thiazolinylthio-C1-C4-alkoxy, Imidazolylthio-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridylthio-C1-C4-alkoxy, Pyrimidinylthio-C1-C4-alkoxy, Amino-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkoxy N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkanoylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkansulfonylamino-C1-C4-alkoxy, Trifluor-C1-C8-alkansulfonyl-C1-C4-alkoxy, Pyrrolidino-C1-C4-alkoxy, Piperidino-C1-C4-alkoxy, Cyano-C1-C4-alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Carbamoyl-C1-C4-alkoxy, N-C1-C8-Alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy oder N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Carbamoyl-C1-C8-alkyl, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkyl, Carboxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Carbamoyl-C1-C8-alkoxy, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylamino oder N,N-Di- C1-C4-alkylamino bedeutet;
    und Salze, insbesondere pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
  • Aryl enthält allgemein 6–14, vorzugsweise 6–10 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Phenyl, Indenyl, z. B. 2- oder 4-Indenyl, oder Naphthyl, z. B. 1- oder 2-Naphthyl. Bevorzugt ist Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl. Die genannten Reste können unsubstituiert oder beispielsweise durch C1-C8-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, N,N-Di-C1-C6-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C0-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C8-Alkoxy, gegebenenfalls N-mono oder N,N-di-C1-C8-alkyliertes Carbamoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Aryl oder Heterocyclyl ein oder mehrfach, z. B. ein- oder zweifach, substituiert sein, wobei der Substituent in irgendeiner Stellung, z. B. in o-, m- oder p-Stellung des Phenylrestes oder in 3- oder 4-Stellung des 1- oder 2-Naphthylrestes stehen kann und auch mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein können. Ebenfalls bevorzugt ist Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl mit einem C1-C6-Alkylendioxy Rest.
  • Heterocyclyl enthält allgemein 5 bis 7 Ringatome im Heterocyclylring, der bevorzugt ein Ringstickstoffatom enthält und ein weiteres Ringheteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann. Heterocyclyl bedeutet beispielsweise Pyridinyl oder Imidazolyl. Heterocyclyl kann unsubstituiert oder ein oder mehrfach, z. B. ein- oder zweifach, durch C1-C8-Alkyl, Halogen, Oxid, Cyano, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Oxo, Trifluormethyl, C1-C8-Alkoxy, gegebenenfalls N-mono oder N,N-di-C1-C8-alkyliertes Carbamoyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl substituiert sein.
  • Die Bindung der Heterocyclylreste kann im Fall von Stickstoffheterocyclen sowohl über den Stickstoff als auch über einen Ringkohlenstoff erfolgen.
  • Halogen ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor und Chlor.
  • Polyhalogen-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Mono-, Di-, Tri- oder Tetrahalogen-C1-C4-alkyl, wie Fluormethyl oder Trifluormethyl.
  • Polyhalogen-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Mono-, Di-, Tri- oder Tetrahalogen-C1-C4-alkoxy, wie Trifluormethoxy.
  • 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy ist vorzugsweise 3-, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkoxy wie Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl ist vorzugsweise 3-, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • C1-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl ist beispielsweise Cyclopropyl-C1-C4-alkyl, Cyclobutyl-C1-C4-alkyl, Cyclopentyl-C1-C4-alkyl oder Cyclohexyl-C1-C4-alkyl wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl und Cyclohexylethyl.
  • Amino-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropyloxy oder 4-Aminobutyloxy.
  • Amino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl.
  • Carbamoyl-C1-C8-alkyl ist beispielsweise Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 2-(3-Carbamoyl)propyl, 2-Carbamoylpropyl, 3-(1-Carbamoyl)propyl, 2-(2-Carbamoyl)propyl, 2-Carbamoyl-2-methylpropyl, 4-Carbamoylbutyl, 1-Carbamoylbutyl, 1-(1-Carbamoyl-2-methyl)butyl, 3-(4-Carbamoyl-2-methyl)butyl.
  • Carboxy-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 2- oder 3-Carboxypropyloxy oder 4-Carboxybutyloxy, insbesondere Carboxymethoxy.
  • Carboxy-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2- oder 3-Carboxypropyl, 2-Carboxy-2-methyl-propyl oder 4-Carboxybutyl, insbesondere Carboxymethyl.
  • Cyano-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Cyanomethoxy, 2-Cyanoethoxy 2- oder 3-Cyanopropyloxy oder 4-Cyanobutyloxy insbesondere Cyanomethoxy.
  • Cyano-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 2- oder 3-Cyanopropyl, 2-Cyano-2-methyl-propyl oder 4-Cyanobutyl, insbesondere Cyanomethyl.
  • N,N-Di-C1-C4-alkylamino ist beispielsweise Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder N-Butyl-N-methyl-amino.
  • N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoxy ist 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropyloxy, 4-Dimethylaminobutyloxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-(N-Methyl-N-ethyl-amino)ethoxy oder 2-(N-Butyl-N-methyl-amino)ethoxy.
  • N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-(N-Methyl-N-ethyl-amino)ethyl oder 2-(N-Butyl-N-methyl-amino)ethyl.
  • N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Methyl- oder Dimethylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy, wie N-Methyl-, N-Butyl- oder N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Butylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyloxy, 3-(N-Butylcarbamoyl)propyloxy, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyloxy oder 4-(N-Methylcarbamoyl)butyloxy, 4-(N-Butylcarbamoyl)butyloxy oder 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)butyloxy, insbesondere N-Methyl-, N-Butyl- oder N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy.
  • N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Dimethylcarbamoylethyl, 3-Dimethylcarbamoylpropyl, 2-Dimethylcarbamoylpropyl, 2-(Dimethylcarbamoyl)-2-methylpropyl oder 2-(1-Dimethylcarbamoyl)butyl.
  • Gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Pyridyl- oder N-Oxidopyridylmethoxy, 2-Pyridylethoxy 2- oder 3-Pyridylpropyloxy oder 4-Pyridylbutyloxy, insbesondere 3- oder 4-Pyridylmethoxy.
  • Gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Pyridyl- oder N-Oxidopyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 2- oder 3-Pyridylpropyl oder 4-Pyridylbutyl, insbesondere 3- oder 4-Pyridylmethyl.
  • Halogen-C2-C8-(hydroxy)alkoxy ist beispielsweise Halogen-C2-C4-(hydroxy)alkoxy, wie 3-Halogen- oder 3-Chlor-2-hydroxypropyloxy.
  • Hydroxy-C2-C8-alkoxy ist beispielsweise Hydroxy-C2-C4-alkoxy wie 2-Hydroxybutyloxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 4-Hydroxybutyloxy.
  • Hydroxy-C2-C8-alkyl ist beispielsweise Hydroxy-C2-C4-alkyl, wie 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl.
  • Morpholino-C1-C4-alkoxy kann N-oxidiert sein und ist beispielsweise 1-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropyloxy oder 1-(Morpholino-2-methyl)propyloxy.
  • Morpholino-C1-C4-alkyl kann N-oxidiert sein und ist beispielsweise Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl oder 1- oder 2-(4-Morpholino)butyl.
  • C1-C8-Alkanoyl ist insbesondere C2-C6-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl.
  • N-C1-C4-Alkanoylamino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Acetaminoethyl.
  • C1-C8-Alkanoyl-C2-C4-alkoxy (Oxo-C2-C8-alkoxy) trägt die C1-C8-Alkanoylgruppe in höherer als der α-Stellung und ist beispielsweise 4-Acetylbutoxy.
  • C1-C8-Alkanoyloxy-C1-C4-alkyl trägt die C1-C8-Alkanoyloxygruppe in höherer als der α-Stellung und ist beispielsweise 4-Acetoxybutyl.
  • C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-(hydroxy)alkoxy ist beispielsweise 3-Methansulfonyl-2-hydroxypropyloxy.
  • C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Methansulfonylmethoxy oder 3-Methansulfonyl-2-hydroxy-propyloxy.
  • C1-C8-Alkansulfonylamino-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Ethansulfonylaminomethoxy, 2-Ethansulfonylaminoethoxy, 3-Ethansulfonylaminopropyloxy oder 3-(1,1-Dimethylethansulfonylamino)propyloxy.
  • C1-C4-Alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Ethansulfonylaminomethyl, 2-Ethansulfonylaminoe-thyl, 3-Ethansulfonylaminopropyl oder 3-(1,1-Dimethylethansulfonylamino)propyl.
  • C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Ethansulfonylmethyl, 2-Ethansulfonylethyl, 3-Ethansulfonylpropyl oder 3-(1,1-Dimethylethansulfonyl)propyl.
  • C2-C8-Alkenyloxy ist beispielsweise Allyloxy.
  • C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Allyloxymethoxy.
  • C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Allyloxymethyl.
  • C1-C8-Alkoxy ist beispielsweise C1-C5-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, Sekundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy oder Pentyloxy, kann aber auch eine Hexyloxy- oder Heptyloxygruppe sein.
  • C1-C8-Alkoxycarbonyl ist vorzugsweise C2-C5-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Sekundärbutyloxycarbonyl oder Tertiärbutyloxycarbonyl.
  • C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C5-alkoxy ist vorzugsweise C2-C5-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy wie Methoxycarbonylamino-C2a-C8-alkoxy, Ethoxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, Propyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, Isopropyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, Butyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, Isobutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, Sekundärbutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy oder Tertiärbutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy worin C2-C8-Alkoxy beispielsweise Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy oder Hexyloxy bedeutet.
  • C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl ist vorzugsweise C2-C5-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, wie Methoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Ethoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Propyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Isopropyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Butyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Isobutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Sekundärbutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl oder Tertiärbutyloxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, worin C2-C8-Alkyl beispielsweise Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl bedeutet.
  • C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonyl- oder 2-Ethoxycarbonylethoxy, 2- oder 3-Methoxycarbonyl- oder 2- oder 3-Ethoxycarbonylpropyloxy oder 4-Methoxycarbonyl- oder 4-Ethoxycarbonylbutyloxy, insbesondere Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylmethoxy oder 3-Methoxycarbonyl- oder 3-Ethoxycarbonylpropyloxy.
  • C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl- oder 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonyl- oder 3-Ethoxycarbonylpropyl oder 4-Ethoxycarbonylbutyl.
  • C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkenyl ist beispielsweise 4-Methoxybut-2-enyl.
  • C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkoxy ist beispielsweise 2-Methoxy-, 2-Ethoxy- oder 2-Propyloxyethoxy, 3-Methoxy- oder 3-Ethoxypropyloxy oder 4-Methoxybutyloxy, insbesondere 3-Methoxypropyloxy oder 4-Methoxybutyloxy.
  • C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Methoxy-, 2-Ethoxy- oder 2-Propyloxyethoxymethyl, 2-(2-Methoxy-, 2-Ethoxy- oder 2-Propyloxyethoxy)ethyl, 3-(3-Methoxy- oder 3-Ethoxypropyloxy)propyl oder 4-(2-Methoxybutyloxy)butyl, insbesondere 2-(3-Methoxypropyloxy)ethyl oder 2-(4-Methoxybutyloxy)ethyl.
  • C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Ethoxymethyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy- oder 2-Propyloxyethyl, 3-Methoxy- oder 3-Ethoxypropyl oder 4-Methoxybutyl, insbesondere 3-Methoxypropyl oder 4-Methoxybutyl.
  • C1-C8-Alkyl kann geradkettig oder verzweigt und/oder überbrückt sein und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl, oder eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe.
  • C2-C8-Alkenyl kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl oder eine Pentenyl-, Hexenyl- oder Heptenylgruppe.
  • C2-C6-Alkinyl kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Ethinyl, 1-Propinyl, 3-Propinyl, 1-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Butinyl oder eine Pentinyl-, oder Hexinylgruppe.
  • C1-C4-Alkylamino ist beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino.
  • C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Propylaminomethoxy, 2-Methylamino-, 2-Ethylamino-, 2-Propylamino- oder 2-Butylaminoethoxy, 3-Ethylamino- oder 3-Propylaminopropyloxy oder 4-Methylaminobutoxy.
  • C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Propylaminomethyl, 2-Methylamino-, 2-Ethylamino-, 2-Propylamino- oder 2-Butylaminoethyl, 3-Ethylamino- oder 3-Propylaminopropyl oder 4-Methylaminobutyl.
  • N-C1-C8-Alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Methyl- oder Dimethylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy, z. B. Methylcarbamoylmethoxy, 2-Methylcarbamoylethoxy oder 3-Methylcarbamoylpropyloxy.
  • C0-C6-Alkylcarbonylamino ist beispielsweise Carbonylamino, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino oder Propylcarbonylamino.
  • C1-C6-Alkylendioxy ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, kann aber auch 1,3- oder 1,2-Propylendioxy sein.
  • C1-C4-Alkylthio-C1-C4-(hydroxy)alkoxy ist beispielsweise 2-Hydroxy-3-methylthiopropyloxy.
  • C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Methylthio-C1-C4-alkoxy, z. B. Methylthiomethoxy, 2-Methylthioethoxy oder 3-Methylthiopropyloxy.
  • C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Methylthio-C1-C4-alkyl, z. B. Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl oder 3-Methylthiopropyl.
  • N'-C2-C8-Alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 4-Acetylpiperazinomethyl.
  • N'-C1-C4-Alkylpiperazino-C1-C4-alkyl ist 4-Methylpiperazinomethyl.
  • Piperazino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Piperazinomethyl, 2-Piperazinoethyl oder 3-Piperazinopropyl.
  • Piperidino-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Piperidinomethoxy, 2-Piperidinoethoxy oder 3-Piperidinopropyloxy.
  • Piperidino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl oder 3-Piperidinopropyl.
  • Pyrrolidino-C2-C4-alkoxy ist beispielsweise 2-Pyrrolidinoethoxy oder 3-Pyrrolidinopropyloxy.
  • Pyrrolidino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Pyrrolidino-C1-C4-alkyl, wie Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidinoethyl oder 3-Pyrrolidinopropyl.
  • S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise S,S-Dioxothiomorpholinomethyl oder 2-(S,S-Dioxo)thiomorpholinoethyl.
  • S-Oxothiomorpholino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise S-Oxothiomorpholinomethyl oder 2-(S-Oxo)thiomorpholinoethyl.
  • Thiazolyl-C1-C4-alkoxy ist beispielsweise Thiazolylmethoxy, 2-Thiazolylethoxy oder 3-Thiazolylpropyloxy.
  • Thiomorpholino-C1-C4-alkyl oder S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Thiomorpholino-C1-C4-alkyl, wie -methyl oder -ethyl, oder S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, wie -methyl oder -ethyl.
  • Gegebenenfalls N-mono oder N,N-di-C1-C8-alkyliertes Carbamoyl ist beispielsweise Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl oder Propylcarbamoyl.
  • Gegebenenfalls verestertes Carboxy ist beispielsweise mit C0-C6-Alkyl verestertes Carboxy, wie Carboxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl.
  • Abhängig vom Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von Isomerengemischen, speziell als Racemate, oder in Form reiner Isomere, speziell von optischen Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen. Diastereomerengemische, diastereomere Racemate oder Gemische von diastereomeren Racematen können nach üblichen Methoden aufgetrennt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC und dergleichen.
  • Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen sind insbesondere Säureadditionssalze, Salze mit Basen oder bei Vorliegen mehrerer salzbildender Gruppen gegebenenfalls auch Mischsalze oder innere Salze.
  • Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren oder nicht-toxischen Salze von Verbindungen der Formel (I). Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel (I) mit einer sauren Gruppe, z. B. einer Carboxy- oder Sulfogruppe, gebildet und sind beispielsweise deren Salze mit geeigneten Basen, wie nichttoxische, von Metallen der Gruppe Ia, Ib, IIa und IIb des Periodensystems der Elemente abgeleitete Metallsalze, z. B. Alkalimetall-, insbesondere Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Zinksalze oder Ammoniumsalze, auch solche Salze, welche mit organischen Aminen, wie gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen, insbesondere Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, oder mit quaternären Ammoniumbasen gebildet werden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Diethyl- oder Triethylamin, Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxyniederalkyl)-aminen, wie Ethanol-, Diethanol- oder Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin oder 2-Hydroxytertiär-butylamin, N,N-Diniederalkyl-N-(hydroxyniederalkyl)-amin, wie N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amin, oder N-Methyl-D-glucamin, oder quaternären Ammoniumhydroxiden, wie Tetrabutylammoniumhydroxid. Die Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe, z. B. einer Aminogruppe, können Säureadditionssalze bilden, z. B. mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure unter Ersatz eines oder beider Protonen, Phosphorsäure unter Ersatz eines oder mehrerer Protonen, z. B. Orthophosphorsäure oder Metaphosphorsäure, oder Pyrophosphorsäure unter Ersatz eines oder mehrerer Protonen, oder mit organischen Carbon-, Sulfon-, oder Phosphonsäuren oder N-substituierter Sulfaminsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein-säure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, ferner Aminosäuren, wie z. B. den weiter vorn genannten α-Aminosäuren, sowie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, 2- oder 3-Phosphoglycerat, Glucose-6-Phosphat, N-Cyclohexylsulfaminsäure (unter Bildung der Cyclamate) oder mit anderen sauren organischen Verbindungen, wie Ascorbinsäure. Verbindungen der Formel (I) mit sauren und basischen Gruppen können auch innere Salze bilden.
  • Zur Isolierung und Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) schliessen auch solche Verbindungen ein, bei welchen ein oder mehrere Atome durch ihre stabilen, nicht radioaktiven Isotope ersetzt sind; beispielsweise ein Wasserstoffatom durch Deuterium.
  • Prodrug Derivate der vorliegend beschriebenen Verbindungen sind Derivate derselben, die bei in vivo Anwendung die ursprüngliche Verbindung durch einen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen. Ein Prodrug kann beispielsweise bei Erreichen eines physiologischen pH-Wertes oder durch enzymatische Konversion in die ursprüngliche Verbindung umgesetzt werden. Prodrug Derivate können zum Beispiel Ester freiverfügbarer Carbonsäuren, S- und O-Acylderivate von Thiolen, Alkoholen oder Phenolen darstellen, wobei die Acylgruppe wie vorliegend definiert wird. Bevorzugt werden pharmazeutisch verwendbare Esterderivate, die durch Solvolyse in physiologischem Medium in die ursprüngliche Carbonsäure umgesetzt werden, wie beispielsweise niedere Alkylester, Cycloalkylester, niedere Alkenylester, Benzylester, mono- oder disubstituierte niedere Alkylester, wie niedere ω-(Amino, Mono- oder Dialkylamino, Carboxy, niedere Alkoxycarbonyl)-Alkylester oder wie niedere α-(Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl)-Alkylester; als solche werden Pivaloyloxymethylester and ähnliche Ester konventioneller Weise benützt.
  • Aufgrund der nahen Verwandtschaft zwischen einer freien Verbindung, einem Prodrug Derivat und einer Salzverbindung, umfasst eine bestimmte Verbindung in dieser Erfindung auch dessen Prodrug Derivat und Salzform, sofern diese möglich und angebracht ist.
  • Die Erfindung betrifft bevorzugt Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 gegebenenfalls durch C1-C8-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, N,N-Di-C1-C6-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C0-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C8-Alkoxy, gegebenenfalls N-mono oder N,N-di- C1-C8-alkyliertes Carbamoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Aryl oder Heterocyclyl ein oder mehrfach substituiertes Aryl bedeutet;
    R2 C1-C8-Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl darstellen;
    R6 Wasserstoff ist;
    R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus:
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet;
    und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 durch C1-C6-Alkylendioxy substituiertes Aryl bedeutet;
    R2 C1-C8-Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl darstellen;
    R6 Wasserstoff ist;
    R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus:
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet;
    und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R2 C1-C8-Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl darstellen;
    R6 Wasserstoff ist; und
    R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus:
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-C8-Alkyl bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R4 Wasserstoff bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R5, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl darstellen, wobei besonders bevorzugt ein Rest R5 Wasserstoff und ein Rest R5 C1-C8-Alkyl darstellt.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R6 Wasserstoff ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus:
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin bevorzugt Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    worin
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die Bedeutungen wie für die Verbindungen der Formel (I) angegeben haben und
    R' und R'', unabhängig voneinander, die Bedeutungen wie für R für die Verbindungen der Formel (I) angegeben haben und bevorzugt Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy oder C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind jeweils diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin mindestens ein, beispielsweise ein, zwei, drei oder vorzugsweise alle vier asymmetrischen C-Atome der Hauptkette die in der Formel (IA) gezeigte Stereotaxie (jeweils "S") aufweisen, wobei die Substituenten jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
    Figure 00130002
  • Die Verbindungen der Formel (I) bzw. Formel (IA) können in analoger Weise zum Literatur bekannten Herstellungsverfahren (siehe WO 2002/008172 und WO 2002/002508 bzw. dort zitierte Literatur) hergestellt werden (Schema).
    Figure 00140001
  • Einzelheiten zu den spezifischen Herstellungsvarianten können den Beispielen entnommen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in optisch reiner Form dargestellt werden. Die Trennung in Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen entweder vorzugsweise auf einer synthetisch frühen Stufe durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie zum Beispiel (+)- oder (–)-Mandelsäure und Trennung der diasteromeren Salze durch fraktionierte Kristallisation oder vorzugsweise auf einer eher späten Stufe durch Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsbaustein, wie zum Beispiel (+)- oder (–)-Camphansäurechlorid, und Trennung der diastereomeren Produkte durch Chromatographie und/oder Kristallisation und anschließende Spaltung der Bindung zum chiralen Hilfsstoff. Die reinen diastereomeren Salze und Derivate können zur Bestimmung des absoluten Konfiguration der enthaltenen Verbindung mit gängigen spektroskopischen Methoden analysiert werden, wobei die X-Ray Spektroskopie an Einkristallen eine besonders geeignete Methode darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bzw. der Formel (IA), und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen hemmende Wirkung des natürlichen Enzyms Renin auf. Letzteres gelangt aus den Nieren in das Blut und bewirkt dort die Spaltung von Angiotensinogen unter Bildung des Dekapeptids Angiotensin I, das dann in der Lunge, den Nieren und anderen Organen zum Octapeptid Angiotensin II gespalten wird. Angiotensin II erhöht den Blutdruck sowohl direkt durch arterielle Konstriktion, als auch indirekt durch die Freisetzung des Natriumionen zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus den Nebennieren, womit ein Anstieg des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens verbunden ist. Dieser Anstieg ist auf die Wirkung von Angiotensin II selber oder des daraus als Spaltprodukt gebildeten Heptapeptids Angiotensin III zurückzuführen. Hemmer der enzymatischen Aktivität von Renin bewirken eine Verringerung der Bildung von Angiotensin I und als Folge davon die Bildung einer geringeren Menge von Angiotensin II. Die verminderte Konzentration dieses aktiven Peptid-Hormons ist die unmittelbare Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Reninhemmern.
  • Die Wirkung von Reninhemmern wird unter anderem experimentell mittels in vitro-Tests nachgewiesen, wobei die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes humanes Renin zusammen mit synthetischem oder natürlichem Reninsubstrat) gemessen wird. Unter anderem wird der folgende in vitro-Test gemäss Nussberger et. al (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39–44 verwendet. Mit diesem Test wird die Bildung von Angiotensin I in Humanplasma gemessen. Die Menge an gebildetem Angiotensin I wird in einem anschliessenden Radioimmuno-Assay bestimmt. Welche Wirkung Inhibitoren auf die Bildung von Angiotensin I haben, wird in diesem System durch den Zusatz verschiedener Konzentrationen dieser Substanzen getestet. Als IC50 wird diejenige Konzentration des jeweiligen Hemmstoffes bezeichnet, die die Bildung von Angiotensin I um 50% reduziert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in den in vitro-Systemen Hemmwirkungen bei minimalen Konzentrationen von 10–6 bis 10–10 Mol/l.
  • An salzverarmten Tieren bewirken Reninhemmer einen Blutdruckabfall. Das menschliche Renin unterscheidet sich von Renin anderer Spezies. Zur Prüfung von Hemmstoffen des humanen Renins werden Primaten (Marmosets, Callithrixjacchus) verwendet, weil humanes Renin und Primaten-Renin im enzymatisch aktiven Bereich weitgehend homolog sind. Unter anderem wird der folgende in vivo-Test eingesetzt: Die Testverbindungen werden an normotensiven Marmosets beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von etwa 350 g, die bei Bewußtsein, freibeweglich und in ihren Normalkäfigen sind, geprüft. Blutdruck und Herzfrequenz werden mit einem Katheter in der Aortha descendens gemessen und radiometrisch erfaßt. Die endogene Freisetzung von Renin wird durch die Kombination einer 1-wöchigen salzarmen Diät mit einer einmaligen intra-muskulären Injektion von Furosemid (5-(Aminosulfonyl)-4-chlor-2-[(2-furanylmethyl)amino]benzoesäure) (5 mg/kg) angeregt. 16 Stunden nach der Injektion von Furosemid werden die Testsubstanzen entweder direkt in die Oberschenkelarterie mittels einer Injektionskanüle oder als Suspension oder Lösung über eine Schlundsonde in den Magen verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz ausgewertet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem beschriebenen in vivo-Test bei Dosen von 0.003 bis 0.3 mg/kg i. v. und bei Dosen von 0.3 bis 30 mg/kg p. o. blutdrucksenkend wirksam.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bzw. bevorzugt der Formel (IA), und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können zur Herstellung von Heilmitteln, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können enteral, wie oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z. B. in Form von Nasensprays, rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder transdermal, z. B. in Form von Salben oder Pflastern, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, wie intramuskulär oder intravenös, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel (I), bzw. bevorzugt der Formel (IA), sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z. B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.
  • Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z. B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
  • Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Sacharose, Invertzucker, Glukose etc.
  • Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle, Gallensäuren, Lecithin etc.
  • Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B. natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.
  • Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, viskositätserhöhende Stoffe, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), bzw. bevorzugt der Formel (IA), und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze für die Herstellung von Heilmitteln für die Behandlung bzw. Verhütung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, sowie Glaukom, Herzinfarkt, Niereninsuffizienz, Restenosen oder Schlaganfall.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bzw. bevorzugt der Formel (IA), und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können auch in Kombination mit einem oder mehreren cardiovasculär wirksamen Mitteln, z. B. α- und β-Blockern wie Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Terazosin, Tolazine, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol, Timolol, Carteolol etc.; Vasodilatatoren wie Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid, Flosequinan etc.; Calcium-Antagonisten wie Amrinon, Bencyclan, Diltiazem, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Nimodipin, Perhexilen, Verapamil, Gallopamil, Nifedipin etc.; ACE-Hemmern wie Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril etc.; Kalium-Aktivatoren wie Pinacidil; anti-Serotoninergica, wie Ketanserin; Thromboxan-Synthetasehemmern; Neutrale Endopeptidase-Hemmern (NEP-Hemmern); Angiotensin II Antagonisten; sowie Diuretica wie Hydrochlorothiazid, Chlorothiazid, Acetazolamid, Amilorid, Bumetanid, Benzthiazid, Ethacrynsäure, Furosemid, Indacrinon, Metolazon, Spironolacton, Triamteren, Chlorthalidon etc.; Sympatholytica wie Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin; und anderen Mitteln, die für die Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz oder mit Diabetes oder Nierenerkrankungen wie akutem oder chronischem Nierenversagen verbundenen Gefässerkrankungen bei Mensch und Tier geeignet sind, verabreicht werden. Solche Kombinationen können getrennt oder in Präparaten, die mehrere Komponenten enthalten, angewandt werden.
  • Weitere in Kombination mit den Verbindungen der Formeln (I) oder (IA) verwendbare Stoffe sind die Verbindungen der Klassen (i) bis (ix) auf Seite 1 der WO 02/40007 (sowie die dort im weiteren ausgeführten Bevorzugungen und Beispiele) und die auf den Seiten 20 und 21 der WO 03/027091 genannten Stoffe.
  • Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im Allgemeinen dürfte bei oraler Verab reichung eine Tagesdosis von 3 mg bis 3 g, vorzugsweise 10 mg bis 1 g, z. B. 300 mg pro erwachsene Person (70 kg), verteilt auf vorzugsweise 1–3 Einzeldosen, die z. B. gleich gross sein können, angemessen sein, wobei aber die angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte, üblicherweise erhalten Kinder eine ihrem Alter und Körpergewicht entsprechend geringere Dosis.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar angegeben. Falls nicht anders erwähnt finden die Reaktionen bei Raumtemperatur statt. Die Abkürzung „Rf = xx (A)" bedeutet beispielsweise, dass der Rf-Wert xx im Lösungsmittelsystem A ermittelt wird. Das Mengenverhältnis von Lösungsmitteln zueinander ist stets in Volumenanteilen angegeben. Chemische Namen für End- und Zwischenprodukte wurden auf Grund der Strukturformeln mit Hilfe des Programms AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature) erzeugt.
    HPLC-Gradienten auf Hypersil BDS C-18 (5 um); Säule: 4 × 125 mm
    I 90% Wasser*/10% Acetonitril* zu 0% Wasser*/100% Acetonitril* in 5 Minuten + 2.5 Minuten (1.5 ml/min)
    II 95% Wasser*/5% Acetonitril* zu 0% Wasser*/100% Acetonitril* in 40 Minuten (0.8 ml/min)
    * enthält 0.1% Trifluoressigsäure
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • Rf
    Verhältnis von Laufstrecke einer Substanz zu Entfernung der Laufmittelfront vom Startpunkt bei Dünnschichtchromatographie
    Rt
    Retentionszeit einer Substanz bei HPLC (in Minuten)
    Smp.
    Schmelzpunkt (Temperatur)
  • Generelle Methode A: (Azid-Reduktion)
  • Eine Lösung von 1 mmol "Azid-Derivat" in 10–20 ml Ethanol und Ethanolamin (1 equiv) wird in Gegenwart von 200–400 mg Pd/C 10% (feucht) während 1–3 Stunden bei 0°C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird klarfiltriert und der Katalysator mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2 60 F) die Titelverbindung erhalten.
  • Generelle Methode B: (Lacton-Amidierung I)
  • Eine Mischung von 1 mmol "Lacton", "Amin" (10–30 equiv.) und 2-Hydroxypyridin (1 equiv.) wird während 2–24 Stunden bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft, mit 1 M wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit tert.-Butyl methylether (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2 60 F) die Titelverbindung erhalten.
  • Generelle Methode C: (Lacton-Amidierung II)
  • Eine Lösung von 1.1 mmol Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Heptan) bei –78°C wird mit einer Lösung von 1.2 mmol „Amin" in 1–2 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 30–60 Minuten weitergerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1 mmol „Lacton" in 2 ml Toluol versetzt und während 2–4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml 1 N HCl versetzt und dann 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Sole verdünnt und mit Toluol (2x) extrahiert – die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Aus dem Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2 60 F) die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 1:
  • 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure phenylamid
  • Analog Methode A wird aus 0.132 g 5(S)-Azido-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxv-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure phenylamid die Titelverbindung als farbloser Schaum hergestellt. Rf = 0.45 (Dichlormethan-Methanol-Ammoniak konz. 25% 200:20:1); Rt = 4.36 Minuten (Gradient I).
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
  • a) 5(S)-Azido-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure phenylamid
  • Analog Methode C werden 0.466 g 5(S)-{1(S)-Azido-3(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-4-methyl-pentyl}-3(S)-isopropyl-dihydro-furan-2-on [324763-46-4] und 0.11 ml Anilin umgesetzt. Die Titelverbindung wird als farbloses Oel erhalten. Rf = 0.53 (EtOAc-Heptan 2:1); Rt = 5.41 Minuten (Gradient I).
  • Nach dem im den Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden in analoger Weise die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiele
    • 2 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(2-fluor-phenyl)-amid
    • 3 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(3-fluor-phenyl)-amid
    • 4 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(4-fluor-phenyl)-amid
    • 5 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(4-methoxy-phenyl)-amid
    • 6 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(2-methoxy-phenyl)-amid
    • 7 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(3-methoxy-phenyl)-amid
    • 8 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(2-cyano-phenyl)-amid
    • 9 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(3-cyano-phenyl)-amid
    • 10 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(4-cyano-phenyl)-amid
    • 11 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure benzo[1,3]dioxol-5-yl-amid
    • 12 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure benzo[1,3]dioxol-4-yl-amid
    • 13 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-amid
    • 14 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7(S)-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonansäure(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-amid

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    worin R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet; R2 C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl oder unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, N,N-Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl- oder Naphthyl-C1-C4-alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C8-Alkanoyl bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C8-Alkanoyl bedeutet; R5, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C8-Cycloalkylidenrest darstellen; R6 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-C4-alkyl, Polyhalogen-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkanoyloxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C2-C8-alkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkyl, Thiazolylthio-C1-C4-alkyl, Thiazolinylthio-C1-C4-alkyl, Imidazolylthio-C1-C4-alkyl, gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridylthio-C1-C4-alkyl, Pyrimidinylthio-C1-C4-alkyl, gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, Trifluor-C1-C8-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, Pyrrolidino-C1-C4-alkyl, Piperidino-C1-C4-alkyl, Piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-Alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C8-Alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, Morpholino-C1-C4-alkyl, Thiomorpholino-C1-C4-alkyl, S-Oxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, S,S-Dioxothiomorpholino-C1-C4-alkyl, Cyano-C1-C4-alkyl, Carboxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Carbamoyl-C1-C8-alkyl, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkyl-carbamoyl-C1-C4-alkyl, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Naphthyl, Hydroxy-C2-C8-alkoxy, Halogen-C2-C8-(hydroxy)alkoxy, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-(hydroxy)alkoxy, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-Alkanoylamino-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkyl, Amino-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkoxy, N,N-Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkanoylamino-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonylamino-C2-C8-alkoxy, die Alkanoylgruppe in höherer als der α-Stellung tragendes C1-C8-Alkanoyl-C2-C4-alkoxy, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy, C2-C8-Alkenyloxy, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkenyloxy, C2-C8-Alkenyloxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkansulfonyl-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkylthio-C1-C4-(hydroxy)alkoxy, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl-C1-C4-alkoxy, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiertes Naphthyl-C1-C4-alkoxy, jedes von diesen ist unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halogen und/oder Trifluormethyl, Polyhalogen-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls partiell hydriertes Pyridyl- oder N-Oxidopyridyl-C1-C4-alkoxy, Thiazolyl-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls N-oxidiertes Morpholino-C1-C4-alkoxy, Thiazolylthio-C1-C4-alkoxy, Thiazolinylthio-C1-C4-alkoxy, Imidazolylthio-C1-C4-alkoxy, gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridylthio-C1-C4-alkoxy, Pyrimidinylthio-C1-C4-alkoxy, C1-C8-Alkansulfonyl-amino-C1-C4-alkoxy, Trifluor-C1-C8-alkansulfonyl-C1-C4-alkoxy, Pyrrolidino-C1-C4-alkoxy, Piperidino-C1-C4-alkoxy, Cyano-C1-C4-alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Carbamoyl-C1-C4-alkoxy, N-C1-C8-Alkylcarbamoyl-C1-C4-alkoxy, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-4-alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Carbamoyl-C1-C8-alkyl, N-Mono- oder N,N-Di-C1-C4-alkylcarbamoyl-C1-C4-alkyl, Carboxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Carbamoyl-C1-C8-alkoxy, C1-C4-Alkylamino oder N,N-Di-C1-C4-alkylamino bedeutet, und ihr Salz, insbesondere pharmazeutisch anwendbares Salz.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch C1-C8-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, N,N-Di-C1-C6-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C0-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C8-Alkoxy, gegebenenfalls N-mono oder N,N-di-C1-C8-alkyliertes Carbamoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Aryl oder Heterocyclyl ein oder mehrfach substituiertes Aryl bedeutet.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 ein durch C1-C6-Alkylendioxy substituiertes Aryl bedeutet.
  4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel
    Figure 00230001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die Bedeutungen wie für die Verbindung der Formel (I) angegeben haben und R' und R'', unabhängig voneinander, die Bedeutungen wie für R für die Verbindung der Formel (I) angegeben haben.
  5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, der Formel
    Figure 00230002
    worin R, R1, R2, R3, R4 und R5 die Bedeutungen wie für die Verbindung der Formel (I) angegeben haben.
  6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet.
  7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, R2 C1-C8-Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; R5, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl darstellen; R6 Wasserstoff ist; R, unabhängig voneinander, 1–4 Reste ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, bedeutet.
  8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäss Anspruch 1, zur Herstellung eines Heilmittels.
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäss Anspruch 1, zur Herstellung eines Heilmittels zur Prävention, zur Progressionsverzögerung oder zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Glaukom, Herzinfarkt, Niereninsuffizienz, Restenosen oder Schlaganfall.
  10. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäss Anspruch 1, sowie übliche Hilfsstoffe.
  11. Pharmazeutische Kombination in Form eines Präparates oder eines Kits zusammengestellt aus Einzelkomponenten, bestehend a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäss Anspruch 1, und b) mindestens einer Arzneiform, deren Wirkstoff eine cardiovasculäre Wirkung hat.
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