CN101076511A - ω－苯基辛酰胺 - Google Patents

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R·马
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Abstract

本发明涉及其中取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如权利要求1中定义的通式(I)化合物，该化合物具有肾素抑制活性，可以用作药物。

Description

ω-苯基辛酰胺
本发明涉及新的烷酰胺，其制备方法，以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为肾素抑制剂。
用作药物的烷酰胺是已知的，例如从EP 0678503中是已知的。然而对于肾素抑制，仍然对高效活性成分存在需要。在本文中，药代动力学性质的改进处于前沿地位。这些性质涉及更好的生物利用度，例如吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。
因此，本发明提供了通式(I)化合物
Figure A20058004250900061
其中，
R1是任选被取代的芳基；
R2是C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C3-C8-环烷基，或者是苯基-或萘基-C1-C4-烷基，它们各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、N，N-二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代；
R3是氢、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；
R4是氢、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；
R5各自独立地是氢、C1-C8-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成C3-C8-环亚烷基；
R6是氢或羟基；
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C8-烷基、3-到8-元环烷基、多卤代-C1-C4-烷基、多卤代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-到8-元环烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基、羟基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫代-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷基、咪唑基硫代-C1-C4-烷基、任选N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷基、任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷代(pyrrolidino)-C1-C4-烷基、哌啶子基-C1-C4-烷基、哌嗪代(piperazino)-C1-C4-烷基、N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C2-C8-烷酰基哌嗪代-C1-C4-烷基、吗啉代-C1-C4-烷基、硫吗啉代-C1-C4-烷基、S-氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的苯基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的萘基、羟基-C2-C8-烷氧基、卤代-C2-C8-(羟基)烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-(羟基)烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、在比α-位更高的位置上具有烷酰基的C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-到8-元环烷氧基、C2-C8-烯氧基、3-到8-元环烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基、C2-C8-烯氧基-C4-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯氧基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羟基)烷氧基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的苯基-C1-C4-烷氧基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的萘基-C1-C4-烷氧基，它们各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代，多卤代-C1-C4-烷氧基、任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任选N-被氧化的吗啉代-C1-C4-烷氧基、噻唑基硫代-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷氧基、咪唑基硫代-C1-C4-烷氧基、任选N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷代-C1-C4-烷氧基、哌啶子基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氨基或N，N-二-C1-C4-烷氨基，及其盐，尤其是药学可用的盐。
芳基通常包含6-14个、优选6-10个碳原子，例如是，苯基，茚基，例如2-或4-茚基，或萘基，例如1-或2-萘基。优选具有6-10个碳原子的芳基，尤其是苯基或1-或2-萘基。所述基团可未被取代，或例如被下列基团单-或多取代，例如被单-或二取代：C1-C8-烷基、氰基、羟基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧羰基-氨基、卤素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲酰基、任选酯化的羧基、芳基或杂环基，取代基有可能处于任何位置，例如在苯基的邻位、间位或对位，或在1-或2-萘基的3-或4-位，并且存在多个相同或不同的取代基也是有可能的。同样优选具有6-10个碳原子的芳基，尤其是带有C1-C6-亚烷二氧基的苯基或1-或2-萘基。
杂环基的杂环内通常含有5到7个环原子，其优选含有1个环氮原子和1个另外的选自氧、硫或氮的杂原子。杂环基是，例如，吡啶基或咪唑基。杂环基可未被取代，或被下列基团单-或多取代，例如被单-或二取代：C1-C8-烷基、卤素、氧化物、氰基、氨基、C1-C6-烷氨基、二-C1-C6-烷氨基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲酰基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或杂环基。
对于氮杂环来说，杂环基可以通过氮或通过环碳键合。
卤素是，例如，氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
多卤代-C1-C4-烷基是，例如，单-、二-、三-或四卤代-C1-C4-烷基，例如氟甲基或三氟甲基。
多卤代-C1-C4-烷氧基是，例如，单-、二-、三-四卤代-C1-C4-烷氧基，例如三氟甲氧基。
3-到8-元环烷氧基优选是3-、5-或6-元环烷氧基，例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
3-到8-元环烷基优选是3-、5-或6-元环烷基，例如环丙基、环戊基和环己基。
C1-C8-环烷基-C1-C6-烷基是，例如，环丙基-C1-C4-烷基、环丁基-C1-C4-烷基、环戊基-C1-C4-烷基或环己基-C1-C4-烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基和环己基乙基。
氨基-C1-C4-烷氧基是，例如，2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-C1-C8-烷基是，例如，氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基-丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)-丙基、2-氨基甲酰基-2-甲基丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
羧基-C1-C4-烷氧基是，例如，羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，尤其是羧基甲氧基。
羧基-C1-C4-烷基是，例如，羧甲基、2-羧乙基、2-或3-羧丙基、2-羧基-2-甲基丙基或4-羧丁基，尤其是羧甲基。
氰基-C1-C4-烷氧基是，例如，氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-C4-烷基是，例如，氰甲基、2-氰乙基、2-或3-氰丙基、2-氰基-2-甲基丙基或4-氰丁基，尤其是氰甲基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基是，例如，二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙氨基或N-丁基-N-甲氨基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基是2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-二甲氨基乙基、3-二甲基-氨基丙基、4-二甲氨基丁基、2-二乙氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲氨基)乙基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基，例如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)丙氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基，尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基是，例如，2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基)丁基。
任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基是，例如，吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基是，例如，吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基甲基。
卤代-C2-C8-(羟基)烷氧基是，例如，卤代-C2-C4-(羟基)烷氧基，例如3-卤代-或3-氯-2-羟基丙氧基。
羟基-C2-C8-烷氧基是，例如，羟基-C2-C4-烷氧基，例如2-羟基丁氧基、3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基。
羟基-C2-C8-烷基是，例如，羟基-C2-C4-烷基，例如2-羟基乙基、3-羟基-丙基或4-羟基丁基。
吗啉代-C1-C4-烷氧基可被N-氧化，例如是，1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基或1-(吗啉代-2-甲基)丙氧基。
吗啉代-C1-C4-烷基可被N-氧化，例如是，吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或1-或2-(4-吗啉代)丁基。
C1-C8-烷酰基尤其是C2-C6-烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或特戊酰基。
N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基是，例如，2-乙酰氨基乙基。
C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基(氧代-C2-C8-烷氧基)在比α-位更高的位置上具有C1-C8-烷酰基，例如是，4-乙酰基丁氧基。
C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基在比α-位更高的位置上具有C1-C8-烷酰氧基，例如是，4-乙酰氧基丁基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-(羟基)烷氧基是，例如，3-甲磺酰基-2-羟基丙氧基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲磺酰基甲氧基或3-甲磺酰基-2-羟基丙氧基。
C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是，例如，乙磺酰基氨基甲氧基、2-乙磺酰基氨基乙氧基、3-乙磺酰基氨基丙氧基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙氧基。
C1-C4-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷基是，例如，乙磺酰基氨基甲基、2-乙磺酰基氨基乙基、3-乙磺酰基氨基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙基。
C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷基是，例如，乙磺酰基甲基、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
C2-C8-烯氧基是，例如，烯丙氧基。
C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷氧基是，例如，烯丙氧基甲氧基。
C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基是，例如，烯丙氧基甲基。
C1-C8-烷氧基是，例如，C1-C5-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可为己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧羰基优选是C2-C5-烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基优选是C2-C5-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基，如甲氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、乙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、异丙氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、异丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、仲丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基或叔丁氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基，其中，C2-C8-烷氧基是，例如，乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基优选是C2-C5-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基，如甲氧羰基氨基-C2-C8-烷基、乙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、丙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、异丙氧羰基氨基-C2-C8-烷基、丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基、异丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基、仲丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基或叔丁氧羰基氨基-C2-C8-烷基，其中，C2-C8-烷基是，例如，乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲氧羰基-或乙氧羰基甲氧基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基乙氧基、2-或3-甲氧羰基-或2-或3-乙氧羰基丙氧基或4-甲氧羰基-或4-乙氧羰基丁氧基，尤其是甲氧羰基-或乙氧羰基甲氧基或3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基丙氧基。
C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基是，例如，甲氧羰基-或乙氧羰基甲基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基丙基或4-乙氧羰基丁基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基是，例如4-甲氧基丁-2-烯基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基是，例如，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是，例如，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，尤其是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是，例如，乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，尤其是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可为直链或支链和/或桥接，例如是，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。
C2-C8-烯基可为直链或支链，例如是，乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
C2-C6-炔基可为直链或支链，例如是，乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基或戊炔基或己炔基。
C1-C4-烷氨基是，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。
C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基是，例如，丙氨基甲氧基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基乙氧基、3-乙氨基-或3-丙氨基丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基是，例如，丙氨基甲基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基乙基、3-乙氨基-或3-丙氨基丙基或4-甲氨基丁基。
N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基，例如甲基氨基甲酰基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基或3-甲基氨基甲酰基-丙氧基。
C0-C6-烷基羰基氨基是，例如，羰基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基或丙基羰基氨基。
C1-C6-亚烷二氧基是，例如，亚甲二氧基或亚乙二氧基，但也可为1，3-或1，2-亚丙二氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羟基)烷氧基是，例如，2-羟基-3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基是，例如，甲硫基-C1-C4-烷氧基，例如甲硫基-甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基是，例如，甲硫基-C1-C4-烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-C2-C8-烷酰基哌嗪代-C1-C4-烷基是，例如，4-乙酰基哌嗪代甲基。
N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基是4-甲基哌嗪代甲基。
哌嗪代-C1-C4-烷基是，例如，哌嗪代甲基、2-哌嗪代乙基或3-哌嗪代丙基。
哌啶子基-C1-C4-烷氧基是，例如，哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-C1-C4-烷基是，例如，哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷代-C2-C4-烷氧基是，例如，2-吡咯烷代乙氧基或3-吡咯烷代丙氧基。
吡咯烷代-C1-C4-烷基是，例如，吡咯烷代-C1-C4-烷基，如吡咯烷代甲基、2-吡咯烷代乙基或3-吡咯烷代丙基。
S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基是，例如，S，S-二氧代硫吗啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫吗啉代乙基。
S-氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基是，例如，S-氧代硫吗啉代甲基或2-(S-氧代)硫吗啉代乙基。
噻唑基-C1-C4-烷氧基是，例如，噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
硫吗啉代-C1-C4-烷基或S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基是，例如，硫吗啉代-C1-C4-烷基，如-甲基或-乙基，或S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基，如-甲基或-乙基。
任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化氨基甲酰基是，例如，氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基或丙基氨基甲酰基。
任选酯化的羧基是，例如，被C0-C6-烷基酯化的羧基，如羧基或C1-C6-烷氧羰基。
根据不对称碳原子的存在，本发明化合物可以异构体混合物的形式存在，尤其是作为外消旋体，或以纯异构体的形式存在，尤其是旋光对映体。本发明包括了所有这些形式。可用常规方法分离非对映体混合物、非对映的外消旋体或非对映的外消旋体混合物，例如通过柱色谱、薄层色谱、HPLC等。
具有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，与碱形成的盐，或在多数成盐基团的存在下，在一些情况下也是混合盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物药学可用的盐或无毒的盐。这些盐是由例如具有酸性基团例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，是例如与适当的碱形成的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族金属的盐，例如碱金属，尤其是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括与有机胺形成的那些盐，例如任选被羟基取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是单-、二-或三(低级烷基)胺，或与季铵碱形成的那些盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氢氧化季铵，例如氢氧化四丁基铵。具有碱性基团例如氨基的式I化合物可形成酸加成盐，例如与适当的无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸，取代了一个或两个质子的硫酸，取代了一个或多个质子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸(sulphonic)、硫酸(sulpho)或磷酸、或N-取代的氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸，以及与氨基酸，例如上述α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成了环己氨磺酸盐)，或与其他酸性有机化合物，如抗坏血酸。具有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物也可形成内盐。
为了进行分离和纯化，药学不适合的盐也可找到其用途。式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素取代的那些化合物，例如氢原子被氘取代。
本文中所述化合物的前药衍生物是当体内应用时通过化学或生理学过程释放原始化合物的那些衍生物。前药可转化成原始化合物，例如，当达到生理pH时，或通过酶转化。前药衍生物可为例如可随意得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，并且酰基如本文中所定义。优选在生理介质中通过溶剂分解作用转化成原始羧酸的药学可用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯，如低级ω-(氨基、单-或二烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)烷基酯，或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷氨基羰基)烷基酯；像这样，特戊酰氧基甲酯和类似的酯以常规方式应用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明的某个化合物也包括其前药衍生物和盐的形式，当有可能和适当的时候。
下述化合物组不应被看作是封闭的，而应看作这些化合物的一部分可与其它的交换，或者具有上面给出的定义，以可判断的方式省略，例如用更具体的定义来代替一般性定义。
本发明优选涉及式(I)化合物，其中
R1是任选被下列基团单-或多取代的芳基：C1-C8-烷基、氰基、羟基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基-氨基、C1-C6-烷氧羰基氨基、卤素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基、芳基或杂环基，
R2是C1-C8-烷基；R3是氢；
R4是氢；
R5各自独立地是氢或C1-C8-烷基；
R6是氢；
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基；
及其药学可用的盐。
同样优选式(I)化合物，其中
R1是被C1-C6-亚烷二氧基取代的芳基；
R2是C1-C8-烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5各自独立地是氢或C1-C8-烷基；
R6是氢；
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基；
及其药学可用的盐。
同样优选式(I)化合物，其中
R2是C1-C8-烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5各自独立地是氢或C1-C8-烷基；
R6是氢；和
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
同样优选其中R2是C1-C8-烷基的式(I)化合物。
同样优选其中R3是氢的式(I)化合物。
同样优选其中R4是氢的式(I)化合物。
同样优选其中R5各自独立地是氢或C1-C8-烷基的式(I)化合物，尤其优选一个R5基团是氢，一个R5基团是C1-C8-烷基。
同样优选其中R6是氢的式(I)化合物。
同样优选其中R各自独立地是选自以下的1-4个基团的式(I)化合物：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
本发明进一步优选涉及式(I′)化合物
Figure A20058004250900171
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如式(I)化合物所定义，和
R′和R″各自独立地如式(I)化合物的R那样定义，优选是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
在每种情况下尤其优选那些式(I)化合物，其中，主链的至少一个不对称碳原子，例如一个、两个、三个或优选所有四个不对称碳原子具有式(IA)中所示的立体化学(各自是″S″)，各自的取代基如上定义，及其药学可用的盐。
Figure A20058004250900181
式(I)或式(IA)化合物可与文献的制备方法类似地制备(参见WO2002/008172和WO 2002/002508或其中引用的文献)(方案)。
Figure A20058004250900182
具体的制备参数的细节可以从实施例中获得。
也可以旋光纯的形式制备式(I)化合物。可通过已知方法本身来完成对映体的分离，或者优选在合成的早期阶段通过与旋光酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成盐，并通过分步结晶分离非对映体盐，或者优选在较晚的阶段通过与手性助剂构建块来衍生，并通过色谱法和/或结晶作用分离非对映体产物，随后裂解键，成手性助剂。为了确定本发明化合物的绝对构型，可用普通的分光镜法分析纯非对映体盐和衍生物，其中，单晶的X-射线光谱学是特别合适的方法。
式(I)或式(IA)化合物及其药学可用的盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者由肾脏进入血液，在那里引起血管紧张素原裂解，形成十肽血管紧张素I，它然后在肺、肾脏和其它器官中裂解成八肽血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩和间接通过释放抑制钠离子从肾上腺中释放的激素醛固酮而增大血压，这一过程伴随着细胞外液体积增加。这种增加可以归结于血管紧张素II本身的作用，或者作为裂解产物的由此形成的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶活性抑制剂引起了血管紧张素I形成的减少，和作为其结果，是较少量血管紧张素II的形成。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降低血压作用的直接原因。
测定肾素抑制剂作用的一个实验方法是通过体外试验，其中测量血管紧张素I在不同系统(人血浆，纯化人肾素连同合成的或天然的肾素底物)中的形成的减少。所用的一个体外试验是根据Nussberger等。(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，第39-44页中的方法。该试验测量了人血浆中血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中测量所形成的血管紧张素I的量。通过加入不同浓度的这些底物，测试抑制剂对该系统中血管紧张素I形成的作用。IC50指的是降低50％血管紧张素I形成的特定抑制剂的浓度。本发明化合物以约10-6到约10-10mol/l的最小浓度在体外系统中显示出了抑制作用。
在盐衰竭的动物中，肾素抑制剂引起了血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用灵长类(狨(marmosets)、狨猴(Callithrixjacchus))，因为人肾素和灵长类肾素的酶活性区域基本同源。所用的一个体内试验如下：在两种性别的血压正常的狨身上测试试验化合物，这些狨的体重约350g，在标准的笼子内是有意识的，并且能够自由活动。用降主动脉内的导管测量血压和心率，并且以放射计量记录。通过联用1周的低盐饮食和单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源释放。注射呋塞米后16小时，通过使用注射插管向股动脉内直接给予测试物质，或者通过强饲混悬液或溶液到胃内直接给予测试物质，并评价它们对血压和心律的影响。本发明化合物在所述体内试验中以约0.003-约0.3mg/kg i.v.的剂量和以约0.3-约30mg/kg p.o.的剂量有效地降低了血压。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可用的盐具有作为药物的用途，例如以药物制剂的形式。药物制剂可肠内给药，如口服，例如以片剂、包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式，经鼻给药，例如以鼻腔喷雾剂的形式，直肠给药，例如以栓剂的形式，或经皮给药，例如以油膏剂或贴剂的形式。给药也可是胃肠外，如肌内或静脉内，例如以注射溶液的形式。
为了制备片剂、包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊，式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可用的盐可与药学情性的无机或有机赋形剂一起加工。例如对片剂、包衣片、硬明胶胶囊来说，所用的这些赋形剂可为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
软明胶胶囊的适当赋形剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
制备溶液和糖浆剂的适当赋形剂是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的适当赋形剂是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
栓剂的适当赋形剂是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物制剂也可另外包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。它们也可包含其它有治疗价值的物质。
本发明进一步提供了式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可用的盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风中的应用。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可用的盐也可联合一种或多种下列药物一起给药：具有心血管活性的药剂，例如，α和β阻断剂，如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南(flosequinan)等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环烷(bencyclan)、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂，例如吡那地尔；抗血清素能剂，例如酮色林；血栓素合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；和适合于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病或肾病如急性或慢性肾衰竭有关的人和动物血管疾病的其它药剂。这样的联用可分别应用，或在包含多种成分的制剂中应用。
可以与式(I)或(IA)化合物联合使用的其它物质是WO 02/40007的第1页上的(i)到(ix)类化合物(以及其中进一步列举的优选例和实施例)，和WO 03/027091的第20和21页上详细说明的物质。
剂量可在宽范围内改变，当然必须要适合各个病例各自的情况。一般而言，对于口服给药来说，约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如约300mg每名成人(70kg)的日剂量，其优选分成例如可能等量的1-3个单独的剂量，可能是合适的，虽然也可能超过指定的上限，如果发现这个剂量合适的话；典型地，根据儿童的年龄和体重，他们接受较低的剂量。
下面的实施例解释说明了本发明。所有的温度都以摄氏度记录，压力以毫巴记录。除非特别说明，反应在室温下进行。缩写″Rf＝xx(A)″指的是，例如，在溶剂系统A中测量Rf值xx。溶剂相对于另一溶剂的比例总是以体积份数记录。以结构式为基础，在程序AutoNom 2000(自动命名法)的辅助下产生终产物和中间体的化学名。
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱：4×125mm
I在5分钟+2.5分钟内，90％水*/10％乙腈*到0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)
II在40分钟内，95％水*/5％乙腈*到0％水*/100％乙腈*(0.8ml/min)
*包含0.1％三氟乙酸
使用下列缩写：
Rf从薄层色谱的起点计算，物质经过的距离与洗脱液前沿间隔的比例
Rt物质在HPLC中的保留时间(以分钟表示)
m.p.熔点(温度)
一般方法A：(叠氮化物还原)
用1-3小时，将1mmol″叠氮化物衍生物″的10-20ml乙醇和乙醇胺(1当量)溶液在200-400mg 10％Pd/C(潮湿)的存在下，在0℃下氢化。过滤使反应混合物澄清，用乙醇洗涤催化剂。蒸发浓缩滤液。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法B：(内酯酰胺化I)
在65℃下搅拌1mmol″内酯″、″胺″(10-30当量)和2-羟基吡啶(1当量)的混合物2-24小时。将反应混合物冷却到室温，蒸发浓缩，与1M碳酸氢钠水溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，并浓缩。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法C：(内酯酰胺化II)
在-78℃下将1.1mmol三甲基铝溶液(2M庚烷溶液)与1.2mmol″胺″的1-2ml甲苯溶液混合。将反应混合物温热至室温，再搅拌30-60分钟，随后蒸发浓缩。将剩余物与1mmol″内酯″的2ml甲苯溶液混合，并在80℃下搅拌2-4小时。将反应混合物冷却至室温，与10ml 1NHCl混合，然后再搅拌30分钟。用盐水稀释反应混合物，并用甲苯萃取(2×)，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO260F)从剩余物中获得标题化合物。
实施例1：
N-苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法A类似，用0.132g N-苯基-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺制备标题化合物的无色泡沫。Rf＝0.45(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.36分钟(梯度I)。
如下制备原料：
a)N-苯基-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法C类似，将0.466g 5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3(S)-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]和0.11ml苯胺反应。得到标题化合物的无色的油。Rf＝0.53(2∶1EtOAc-庚烷)；Rt＝5.41分钟(梯度I)。
用实施例1中所述的方法类似地制备下列化合物：
实施例
2 N-(2-氟苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
3 N-(3-氟苯基-5(S)-氧基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
4 N-(4-氟苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
5 N-(4-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
6 N-(2-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
7 N-(3-甲氧基苯基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
8 N-(2-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
9 N-(3-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
10 N-(4-氰基苯基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
11 N-(苯并[1，3]-二氧代-5-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
12 N-(苯并[1，3]-二氧代-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
13 N-(2，3-二氢苯并[1，4]-二烷(dioxin)-6-基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
14 N-(2，3-二氢苯并[1，4]-二烷-5-基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺

Claims (12)

1.下式化合物
Figure A2005800425090002C1
其中，
R1是任选被取代的芳基；
R2是C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C3-C8-环烷基，或者是苯基-或萘基-C1-C4-烷基，它们各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、N，N-二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代；
R3是氢、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；
R4是氢、C1-C4-烷基或C1-C8-烷酰基；
R5各自独立地是氢、C1-C8-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成C3-C8-环亚烷基；
R6是氢或羟基；
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C8-烷基、3-到8-元环烷基、多卤代-C1-C4-烷基、多卤代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-到8-元环烷氧基-C1-C4-烷基、羟基、C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基、羟基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫代-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷基、咪唑基硫代-C1-C4-烷基、任选N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷基、任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷代-C1-C4-烷基、哌啶子基-C1-C4-烷基、哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C1-C4-烷基哌嗪代-C1-C4-烷基、N′-C2-C8-烷酰基哌嗪代-C1-C4-烷基、吗啉代-C1-C4-烷基、硫吗啉代-C1-C4-烷基、S-氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二--或三取代的苯基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的萘基、羟基-C2-C8-烷氧基、卤代-C2-C8-(羟基)烷氧基、C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-(羟基)烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷酰氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷酰氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基氨基-C2-C8-烷氧基、在比α-位更高的位置上具有烷酰基的C1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-到8-元环烷氧基、C2-C8-烯氧基、3-到8-元环烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烯氧基、C2-C8-烯氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-(羟基)烷氧基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的苯基-C1-C4-烷氧基、任选被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的萘基-C1-C4-烷氧基，它们各自未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代，多卤代-C1-C4-烷氧基、任选部分被氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任选N-被氧化的吗啉代-C1-C4-烷氧基、噻唑基硫代-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫代-C1-C4-烷氧基、咪唑基硫代-C1-C4-烷氧基、任选N-被氧化的吡啶基硫代-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫代-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷磺酰基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷代-C1-C4-烷氧基、哌啶子基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷基、氨基甲酰基-C1-C8-烷基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氨基或N，N-二-C1-C4-烷氨基，及其盐，尤其是药学可用的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，
R1是任选被下列基团单-或多取代的芳基：C1-C8-烷基、氰基、羟基、氨基、C1-C6-烷氨基、N，N-二-C1-C6-烷氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C0-C6-烷基羰基-氨基、C1-C6-烷氧羰基氨基、卤素、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基、芳基或杂环基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，
R1是被C1-C6-亚烷二氧基取代的芳基。
4.根据权利要求1-3之一的下式化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如式(I)化合物所定义，并且R′和R″各自独立地如式(I)化合物的R那样定义。
5.根据权利要求1-4之一的下式化合物：
Figure A2005800425090004C2
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自如式(I)化合物所定义。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中，
R各自独立地是选自以下的1-4个基固：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中，
R1是任选被取代的芳基；
R2是C1-C8-烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5各自独立地是氢或C1-C8-烷基；
R6是氢；
R各自独立地是选自以下的1-4个基团：
氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
8.根据权利要求1的通式(I)化合物用于制备药物的应用。
9.根据权利要求1的通式(I)化合物用于制备预防、阻止发展、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的人用药物的应用。
10.预防、阻止发展、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1的通式(I)化合物。
11.包含权利要求1的通式(I)化合物和常用赋形剂的药物制剂。
12.制剂形式或由各个组分组成的药盒形式的药物组合，包含a)权利要求1的通式(I)化合物，和b)至少一种其活性成分具有心血管作用的药物形式。
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