JP4505324B2 - レニンの酵素活性の阻害剤としてのアミド誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、式(Ｉ)
Figure 0004505324
 〔式中、
Ｙは基−Ｃ(＝Ｘ)またはＳＯ２であり；そして
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は一緒になって一重結合またはメチレンを形成し；かつＹが基−Ｃ(＝Ｘ)である場合、ＸはＮＨ、Ｓ、またはＯであるか；または
(ｉｉ)Ｒ１はＣ１−Ｃ７−アルキル；または、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、およびアリール(非置換または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；そしてＲ２は水素であり；かつＹが基−Ｃ(＝Ｘ)である場合、ＸはＮＨ、Ｓ、またはＯであるか；または
(ｉｉｉ)Ｒ１はアミノであり；Ｒ２は水素であり；そして、Ｙが基−Ｃ(＝Ｘ)である場合、ＸはＮＨである；または
式中、Ｙは基−Ｃ(＝Ｘ)であり；そして
(ｉｖ)Ｒ１およびＲ２は一緒になって基−ＣＯ−Ｏ−を形成すし；そしてＸはＯである。〕
の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩；
式(Ｉ)の化合物の使用および製造法または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物に関する。
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であり、または、数個の塩形成基が存在する場合、混合塩または内部塩であり得る。
塩は特に式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。
式(Ｉ)の化合物は塩、特に薬学的に許容される塩の形で存在し得る。各場合、酸付加塩は塩基性アミノ基と形成し得る。適当な酸成分は、例えば、鉱酸のような強無機酸、例えばハロゲンハライド、例えば塩酸または強有機カルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、または有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。広い意味で、本発明は、治療目的に適さず、例えば、式(Ｉ)の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に使用し得る塩にも関する。薬学的に許容され、非毒性である塩のみが治療的に使用され、したがってこれらの塩が好ましい。
前記および後記で使用する一般的用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは対応するペンチル、ヘキシルまたはヘプチルラジカルである。Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチルおよびエチルが好ましい。
アミノで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルは、特にアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にアミノメチル、１−または２−アミノエチル、または２−アミノ−３−メチル−プロピルである。
カルボキシで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルは、特にカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に３−カルボキシ−プロピルである。
アミノおよびカルボキシで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルは、特にアミノおよびカルボキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、特に３−アミノ−３−カルボキシ−プロピル(そのラセミ体ならびに(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーを含む)である。
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノは特にヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、特に２−ヒドロキシ−エチルアミノである。
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノは特にＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、特に２−メトキシ−エチルアミノ−メチルである。
アリール(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)は特にフェニルまたは２−または３−ナフチルのようなナフチル、または２−、３−または４−ビフェニリルのようなビフェニリルである。アリールは好ましくはフェニルである。置換アリールは好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換されている。好ましい置換アリールは４−ニトロ−フェニルのようなニトロでモノ置換されたフェニル、または３−エトキシ−４−カルボキシ−フェニルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよびカルボキシでジ−置換されたフェニルである。
ハロゲンは特に原子番号３５まで(３５を含む)のハロゲン、すなわちフッ素、塩素または臭素であり、広い意味でヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシは、特に非置換またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシである。好ましい置換アルキルは、例えば、エトキシ−メチル、２−エトキシ−エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、クロロメチル、２−クロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ニトロメチルまたはシアノメチルである。
本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。後者は、腎臓を介して血液に入り、そこでアンギオテンシノーゲンの開裂を行い、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、次いでそれは肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離することにより間接的に両方で血圧を増加させ、細胞外液量の増加を伴う。この増加はアンギオテンシンＩＩの作用に寄与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少をもたらす。結果としてより少量のアンギオテンシンＩＩが産生される。活性ペプチドホルモンの減少した濃度は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
レニン阻害剤の作用は、とりわけ、インビトロ試験の手段で、種々のシステム(合成または天然レニン基質およびヒト血漿、精製ヒトレニン)で測定されるアンギオテンシンＩの形成における減少で証明されている。とりわけ、以下のインビトロ試験を使用する：腎臓からのヒトレニン抽出物(０.５ｍＧＵ[ｍｉｌｌｉ−Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ単位]／ｍｌ)を１時間、３７℃で、ｐＨ７.２の１−モル水性２−Ｎ−(ｔｒｉｓ−ヒドロキシメチル)−アミノ−エタン−スルホン酸緩衝液中、２３μｇ／ｍｌの合成レニン基質、テトラデカペプチドＨ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＯＨと共にインキュベートする。形成されたアンギオテンシンＩの用量を放射免疫アッセイにより測定する。本発明の各阻害剤をインキュベーション混合物に異なる濃度で添加する。ＩＣ５０は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度として定義する。このインビトロシステムにおいて、本発明の化合物は、約１０−６から約１０−１０ｍｏｌ／ｌの最小濃度で阻害活性を示す。
塩が欠損した動物において、レニン阻害剤は血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤を試験するために、霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を使用する。なぜなら、ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域において実質的に相同だからである。とりわけ、以下のインビボ試験を使用する：試験化合物を、体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで、意識のある状態で、自由に動けるようにし、通常のケージで試験する。血圧および心拍数を下行大動脈のカテーテルを介して測定し、無線で記録する。レニンの内因性放出を、１週間の減塩食とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニル−メチル)−アミノ]−安息香酸)(５ｍｇ／ｋｇ)の注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験化合物を大腿動脈に注射用カニューレを使用して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道管を介して胃に投与し、血圧および心拍数における作用を評価する。記載のインビボ試験において、本発明の化合物は約０.００１から約０.３ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.の投与量および約０.０１から約３０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏの投与量で血圧低下作用を有する。
本発明の化合物はまた眼内圧を制御、特に低下させる性質も有する。
本発明の式(Ｉ)の薬理学的活性成分の投与後の眼内圧の低下の程度は、例えば、動物、例えば、ウサギまたはサルで測定できる。本発明を説明するが、いかなる意味でも限定しない典型的な二つの実験法を下に記載する。
局所投与した組成物の眼内圧減少作用の測定のための“Fauve de Bourgogne”タイプのウサギにおけるインビボ試験は、例えば、下記のように設計できる。眼内圧(ＩＯＰ)を、圧平眼圧計を使用して、実験前および一定間隔で測定する。局所麻酔剤投与後、適当に製剤した試験化合物を、規定濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で問題の動物の片眼に投与する。他方の眼は、例えば、生理食塩水で処置する。このようにして得られた測定値を統計学的に評価する。
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するためのMacaca Fascicularis種のサルでのインビボ試験を、例えば、下記のように行うことができる。適当に製剤した試験化合物を、規定濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で各サルの片眼に投与する。サルの他方の眼は、例えば、生理食塩水で同等に処置する。試験開始前に、動物を、例えば、ケタミンの筋肉内注射で麻酔する。一定間隔で眼内圧(ＩＯＰ)を測定する。試験は、“医薬品安全性試験実施基準”(ＧＬＰ)にしたがって行い、評価する。
本発明の化合物は、高血圧、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症(cardiac fibrosis)、心筋梗塞後心筋症(cardiomyopathy postinfarction)、糖尿病による合併症(ネフロパシー、血管症(vasculopathy)およびニューロパシーのような)、冠状血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知力障害の処置に使用できる。
下記の化合物群は排他的と見なしてはならない；むしろ、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群は、必要に応じて上記の定義と内部交換または交換でき、または削除する。
好ましいＹは−Ｃ(＝Ｘ)−である。好ましいＲ１はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、好ましいＲ２は水素である。同様に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって基−ＣＯ−Ｏ−を形成する場合である。好ましいＸはＯである。
本発明は、式(ＩＡ)
Figure 0004505324
 〔式中、
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は一緒になって一重結合またはメチレンを形成し；そしてＸはＮＨ、Ｓ、またはＯであるか；または
(ｉｉ)Ｒ１はＣ１−Ｃ７−アルキル；またはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、およびアリール(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；Ｒ２は水素であり；そしてＸはＮＨ、Ｓ、またはＯであるか；または
(ｉｉｉ)Ｒ１はアミノであり；Ｒ２は水素であり；そしてＸはＮＨである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、式中、ＹがＳＯ２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル；またはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、およびアリール(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；そしてＲ２が水素である；式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、それぞれ、式中、ＹがＳＯ２またはＣ(＝Ｘ)−であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になって一重結合を形成し；そしてＸがＮＨ、Ｓ、または特にＯである式(Ｉ)の化合物または(ＩＡ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、式中、Ｒ１およびＲ２が一緒になって一重結合を形成し、そしてＸがＯである；式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはアリールからなる群から選択される基であり、例えば、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ２が水素であり；そしてＸがＯである；式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ２が水素であり；そしてＸがＯである；式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、特に、実施例に記載の式Ｉの化合物およびその塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、当分野の技術者にそれ自体既知の方法により製造できる。
本発明は、
(ａ)式(ＩＩａ)
Figure 0004505324
 (化学的に２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミド(一般名：アリスキレン)と定義され、具体的にＥＰ６７８５０３Ａに記載されている)の化合物を、式Ｒ１−ＳＯ２−Ｈａｌ(ＩＩｂ)(式中、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロまたはブロモである)でアシル化し；そして
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離する
ことを含む、式中、ＹがＳＯ２であり、そしてＲ１がＣ１−Ｃ７−アルキル；またはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、およびアリール(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；そしてＲ２は水素である；式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造法に関する。
反応は、例えば、適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、ハイドライド、アミド、アルカノレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、トリフェニルメチリド、トリ−低級アルキルアミド、アミノアルキルアミドまたは低級アルキルシリルアミド、ナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、アンモニウムヒドロキシド、および炭素環式アミンである。記載し得る例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド、３−(アミノプロピル)アミドカリウム、ビス(トリメチルシリル)−アミドカリウム、ジメチルアミノナフタレン、ジ−またはトリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン(ＤＢＮ)および１,８−ジアザ−ビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(ＤＢＵ)である。式(ＩＩｂ)の酸無水物を使用する場合、炭酸水素ナトリウムを塩基として使用するのが好ましい。
本発明はまた
(ａ)式(ＩＩａ)
Figure 0004505324
 の化合物をカルボニルジイミダゾールでＮ−アシル化し；そして
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離する
ことを含む、式中、Ｙが基−Ｃ(＝Ｘ)であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になって一重結合またはメチレンを形成し；そしてＸがＮＨ、Ｓ、またはＯである；式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造法に関する。
反応は、例えば、適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例えば、上記のものである。
本発明は、また
(ａ)凝集剤の存在下で；式(ＩＩａ)の化合物を、式(ＩＩｃ)Ｚ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ１(式中、Ｚはハロゲンまたは式Ｒ１−Ｃ(＝Ｘ)−Ｏ−の残基またはヒドロキシである)の反応性化合物で処理し；そして
(ｂ)得られた式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離する
ことを含む、式中、Ｙが基−Ｃ(＝Ｘ)であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル；またはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、およびアリール(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；そしてＲ２が水素であり；そしてＸがＮＨ、ＯまたはＳである、式(Ｉ)の化合物の製造法に関する。
式(ＩＩｃ)の化合物のＸは好ましくはＯである。
反応は、例えば、適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例えば、上記のものである。
反応は、好適な場合、特にＺがヒドロキシである場合、慣用の凝集剤の存在下で行う。該剤は、例えば、カルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミドまたは特にジシクロヘキシル−カルボジイミド、また適当なカルボニル化合物、例えばカルボニル−ジイミダゾール、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３'−スルホネートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロ−キノリン、また活性化リン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニル−ホスホロアミドクロリデート、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロライドまたは１−ベンゾ−トリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
好ましいハロゲンＺはクロロまたはブロモである。
本発明はまた
(ａ)式(ＩＩａ)の化合物またはその塩とＨ２Ｎ−ＣＮを反応させ；
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離する
ことを含む、式中、Ｒ１がアミノであり；Ｒ２が水素であり；そしてＸがＮＨである；式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造法に関する。
反応は極性溶媒、例えば、水またはＣ１−Ｃ４−アルカノールのようなアルコール、またはこれらの混合物中で行う。好ましくは、ｐＨを１から１０に調節する。
本発明はまた
(ａ)式(ＩＩａ)の化合物またはその塩と、シュウ酸エステルまたは無水物または特にオキザリルハライド、特にオキザリルハライドまたは式
Figure 0004505324
 の化合物を反応させ、そして
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその塩を単離する
ことを含む、式中、Ｙが−Ｃ(＝Ｘ)−であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になって基−ＣＯ−Ｏ−を形成し；そしてＸがＯである；式(Ｉ)の化合物の製造法に関する。
反応は適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例えば、上記のものである。
上記および下記の反応は、それ自体既知の方法で、例えば適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の非存在下、または通常存在下で行い、操作は必要に応じて冷却して、室温でまたは加熱して、例えば約−８０℃から反応溶媒の沸点までの温度範囲、特に約−１０℃から約＋２００℃で、および、必要に応じて、密閉容器中、加圧下で、不活性雰囲気および／または無水条件下で行う。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法は、例えば、以下の反応スキームにより説明できる：
Figure 0004505324
 Ｉｍ２ＣＯはカルボニルジイミダゾールである。
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の各々の単離工程は、得られた式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の各々の、反応混合物からの結晶化、または反応混合物のクロマトグラフィーのような慣用の単離法にしたがい行う。
本発明は、特に作業実施例により説明し、また作業実施例に記載の新規化合物に関し、またその使用およびその製造法に関する。
式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)および(ＩＩｃ)の出発物質は既知であるか、それ自体既知の方法にしたがい得ることができる。式(ＩＩａ)の化合物は、例えば、ＥＰ６７８５０３に記載の方法にしたがい製造できる。
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の塩の各々は、それ自体既知の方法により製造できる。例えば、式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の酸付加塩の各々は、酸または適当なイオン交換樹脂との処理により得ることができる。酸付加塩は慣用法で、例えば適当な塩基性試薬での処理により遊離化合物に変換できる。
得られた酸付加塩は、それ自体既知の方法で、例えば、異なる酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような適当な金属塩と、形成した有機塩が不溶性であり、したがって反応平衡から除去される適当な溶媒中で処理することにより、他の塩に変換できる。
各々の塩を含む式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物はまた水和物の形で得られ得、または結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物)。
遊離形と塩形の新規化合物が密接に関係している結果、上記および下記において、遊離化合物およびその塩に関する記載はまた、必要に応じおよび好都合な場合、対応する塩および遊離化合物を含むと理解されるべきである。
本発明は、特に、式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の各々、または薬学的に許容されるそれらの塩および
(ｉ)ＡＴ１−レセプターアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ｉｉ)アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｉｉｉ)ベータブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｉｖ)カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｖｉ)アルドステロンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖｉｉ)デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｖｉｉｉｉ)エンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
(ｉｘ)利尿剤またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような、組み合わせに関する。
本発明の組み合わせは、同様に、少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む。
“少なくとも一つの治療剤”なる用語は、式(Ｉ)の化合物に加え、１個またはそれ以上の、例えば２個、さらに３個の、本発明により規定された活性成分を組み合わせることができることを意味する。
ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト(アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとも呼ぶ)は、アンギオテンシンＩＩレセプターのＡＴ１−レセプターサブタイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさない活性成分と理解される。ＡＴ１レセプターの阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用いることができる。
ＡＴ１レセプターアンタゴニストのクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチドのものである。例えば、バルサルタン(参照、ＥＰ４４３９８３)、ロサルタン(参照、ＥＰ２５３３１０)、カンデサルタン(参照、４５９１３６)、エプロサルタン(参照、ＥＰ４０３１５９)、イルベサルタン(参照、ＥＰ４５４５１１)、オルメサルタン(参照、ＥＰ５０３７８５)、タソサルタン(参照、ＥＰ５３９０８６)、テルミサルタン(参照、ＥＰ５２２３１４)、以下の式
Figure 0004505324
 のＥ−１４７７なる名称の化合物、以下の式
Figure 0004505324
 のＳＣ−５２４５８なる名称の化合物、および以下の式
Figure 0004505324
 の化合物ＺＤ−８７３１なる化合物からなる群から選択される化合物、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩について特記し得る。
好ましいＡＴ１−レセプターアンタゴニストは市販されている薬剤であり、もっとも好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の、いわゆるＡＣＥ−阻害剤(またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる)による妨害は、血圧の制御の有用な変法であり、また鬱血性心不全の処置のための治療法である。
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルからなる群から選択される化合物、または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩について特記し得る。
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤であり、もっとも好ましいのはベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリルおよび特にラミプリルである。
該組成物中のベータブロッカーは、好ましくは、アテノロール、ビソプロロール(特にそのフマル酸塩)、メトプロロール(特にそのヘミ−(Ｒ,Ｒ)フマル酸塩またはフマル酸塩)、さらに、アセツトロール(特にその塩酸塩)、エスモロール(特にその塩酸塩)、セリプロプロール(特にその塩酸塩)、タリプロロール、またはアセブトロール(特にその塩酸塩)のようなβ１−ブロッカー、オキシプレノロール(特にその塩酸塩)、ピンドロール、さらに、プロパノロール(特にその塩酸塩)、ブプラノロール(特にその塩酸塩)、ペンブトロール(特にその硫酸塩)、メピンドロール(特にその硫酸塩)、カルテオロール(特にその塩酸塩)またはナドロールのような非選択的β−ブロッカー、およびカルベジロールのようなα遮断作用を有するβ−ブロッカー；またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩からなる群から選択される代表的化合物である。
カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)のクラスは、本質的にジヒドロピリジン(ＤＨＰ)およびジアゼパムタイプおよびベラパミルタイプＣＣＢのような非−ＤＨＰを含む。該組み合わせに有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される代表的ＤＨＰ化合物、および好ましくは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される代表的非ＤＨＰ化合物、およびいずれの場合もその薬学的に許容される塩である。これらのＣＣＢはすべて、例えば、抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として、治療的に使用されている。
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えば、具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとして特に好ましいのはアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩、さらにマレイン酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい代表は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸塩である。
アルドステロン合成酵素は、コルチコステロンから１８−ＯＨ−コルチコステロンを、および１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンにヒドロキシル化して形成することにより、コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置への適応が知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン合成阻害剤の両方を含み、後者がもっとも好ましい。
市販のアルドステロン合成酵素阻害剤または保健機関により承認されているアルドステロン合成阻害剤が好ましい。
アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびに、エキセメスタン、または、いずれの場合も適用される場合、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
もっとも好ましい非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
Figure 0004505324
 のファドロゾールの塩酸塩の(＋)−エナンチオマー(ＵＳ４６１７３０７および４８８９８６１)またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいステロイド性アルドステロンレセプターアンタゴニストは、式
Figure 0004505324
 のエプレレノン(参照、ＥＰ１２２２３２Ａ)またはスピロノラクトンである。
アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの両方の阻害効果を有する化合物、いわゆるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤が、心臓血管病態の処置に使用できる。
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(参照、ＥＰ６２９６２７)、ファシドトリルまたはファシドトリラート(参照、ＥＰ４１９３２７)、またはＺ １３７５２Ａ(参照、ＷＯ９７／２４３４２)または、適当な場合、その薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(参照、ＥＰ５２６７０８Ａ)、エンラセンタン(参照、ＷＯ９４／２５０１３)、アトラセンタン(参照、ＷＯ９６／０６０９５)、特にアトラセンタン塩酸塩、ダルセンタン(参照、ＥＰ７８５９２６Ａ)、ＢＭＳ １９３８８４(参照、ＥＰ７０２０１２Ａ)、シタキセンタン(参照、ＵＳ５５９４０２１)、特にシタキセンタンナトリウム、ＹＭ ５９８(参照、ＥＰ８８２７１９Ａ)、Ｓ ０１３９(参照、ＷＯ９７／２７３１４)、Ｊ １０４１３２(参照、ＥＰ７１４８９７ＡまたはＷＯ９７／３７６６５)、さらに、テゾセンタン(参照、ＷＯ９６／１９４５９)、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩である。
利尿剤は、例えば、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の原版またはデータベース、例えばLifeCycle Patents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
式(Ｉ)または(ＩＡ)の新規化合物の各々は、特に、前記および後記の状態または疾患の予防および処置のための、経腸、例えば、経口または非経腸投与に適した、例えば治療的有効量の活性成分を、必要な場合、無機または有機、固体または液体の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物の形で存在し得る。望ましい場合、さらなる薬学的活性物質を含み得る本医薬製剤は、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥工程のようなそれ自体既知の方法で製造し得、約０.１％から１００％、特に約１％から約５０％の凍結乾燥物から、約１００％の活性物質を含む。
本発明は、同様に、ヒトまたは動物身体の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物または(ＩＡ)の化合物の各々に関する。
本発明は、同様に、好ましくは、特に、前記および後記の状態または疾患の予防および処置のための、医薬組成物の製剤のための、式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の各々の使用に関する。
本発明は、同様に、処置を必要とする患者(ヒトを含む)に、式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物の各々、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記および後記の状態または疾患の予防または処置法に関する。
投与量は、個々の投与の経路、種、年齢および／または状態のような種々の因子に依存し得る。投与すべき一日投与量は、経口投与の場合は約０.２５から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは、約７０ｋｇの温血動物に関して約２０ｍｇから約５００ｍｇの間である。
以下の実施例は本発明を説明する；温度は摂氏で記載する。
実施例１：
２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アセチルアミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミド
１.３５ｇの２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドを、６ｇのエタノールに溶解する。０.３２ｇの炭酸水素ナトリウムの４ｍｌの水溶液を添加する。０.２５ｇの酢酸無水物を添加し、混合物を１時間撹拌する。反応混合物をトルエンおよび酢酸エチルエステルで抽出し、合わせた抽出物を蒸発乾固する。得られた生成物
Figure 0004505324
 は、無定形固体として得られる。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 番号は上記の式にしたがう):7.45(m, 2H, N-14-HおよびN-26-H);7.15および6.73(2s, 1H each, C-17-NH2);6.82(d, 8Hz, 1H, C-4-H);6.77(s, br, 1H, C-1-H);6.63(d, 8Hz, 1H, C-3-H);4.57(d, 1H, OH);3.99(t, 6Hz, 2H, C-a-H);3.88(br.t, C-9_H);3.72(s, 3H, C-f-H);3.49(t, 6Hz, 2H, C-c-H);3.25(s, 3H, C-e-H);3.23(ABX, 2H, C-15-H);2.60(dd, 1H);2.23(br.t, 2H);1.97(quintett, 2H, C-b-H);1.88(s, 3H, C-27-H = Me-CO-N);1.1-1.75(数個のm, 6H);1.07(s, 6H;C-18,19-H);0.88(3H), 0.86(3H), 0.76(6H)(dubletts, 12H, C-20,22,23,25-H)。
実施例２：
α(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),２'(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−α−(１−メチルエチル)−２−オキソ−４−{[２'−(１−メチルエチル)−３−(４−メトキシ−３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−プロピル}−５−オキサゾリジン−プロパンアミド
０.５７ｇの２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドを、１０ｍｌの塩化メチレンに添加する。０℃で、０.１６ｇのカルボニルジイミダゾールおよび０.０１２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加し、２日間、０−２０℃で撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、３回０.５Ｎ ＨＣｌおよび１回炭酸水素ナトリウムの水性溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。式
Figure 0004505324
 の得られた生成物は、無色粉末として得られる。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 番号は上記の式にしたがう):7.88(s, br, 1H, N-16-H);7.75(t, br., 1H, N-16-H);7.13および6.84(2s, br, 1H each, C-20-NH2);6.83(d, 8Hz, 1H, C-4-H);6.82(d, 1.5Hz, 1H, C-1-H);6.72(dd, 8Hz, 1.5Hz, 1H, C-3-H);4.02(t, 6Hz, 2H, C-28-H);3.7-3.75(br, 1H, C-12-H);3.73(s, 3H, C-27-H);3.50(t, 6Hz, 2H, C-30-H);3.27(s, 3H, C-31-H);3.25(ABX, 2H, C-17-H);2.45(ABX, 2H, C-6-H);1.95(quintett, 2H, C-29-H);1.1-1.8(数個のm, 6H, C-8-H, C-13-H, C-22-H, C-23-H);1.05および1.07(2s, 各3H, C-18,19-H);0.88(d, 6H)および0.80(t, 6H):C-21,23,24,26-H。

Claims (4)

  1. 式(ＩＡ)
    Figure 0004505324
    〔式中、Ｒ １およびＲ２は一緒になって一重結合またはメチレンを形成し；そしてＸはＳまたはＯである。〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式中、Ｒ１およびＲ２が一緒になって一重結合を形成し、ＸがＯである、請求項１記載の式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. α(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),２'(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−α−(１−メチルエチル)−２−オキソ−４−{[２'−(１−メチルエチル)−３−(４−メトキシ−３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−プロピル}−５−オキサゾリジン−プロパンアミド、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 医薬として有用な、請求項１〜３のいずれか記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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