JP4154541B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗アレルギー作用を有する新規なベンズイミダゾール誘導体及びそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等に代表されるＩ型アレルギー疾患の治療においては、従来より抗ヒスタミン薬とステロイド剤が繁用されてきている。しかしながら、それらの臨床上の有用性については課題を残している。上記のアレルギー疾患は、特異抗原とＩｇＥ抗体との免疫反応を引き金として起こり、患部の炎症、組織障害を経て慢性状態へと移行する。この過程において、種々のケミカルメディエーターがその病態の進展に、相互に密接に関与していることが示唆されている。ヒスタミンはその中で、その薬理作用面の特徴からも、主として病態進展の初期に関与するものと考えられている。抗ヒスタミン薬が臨床上の有効性に課題を残すのはこのためであると推察されている。一方、重篤症例を中心に処方されるステロイド剤は、一連の免疫炎症反応過程を多面的に阻害する薬理作用を示すため、高い有効性を発揮するものと考えられている。しかしながら、ステロイド剤には重篤な副作用の問題があり、とりわけ、経口投与や連投時のその使用には制約が多い。この様に、Ｉ型アレルギー性疾患分野の治療においては、新たな作用機序を持ち、高い有効性を示す薬剤の開発が強く望まれているのが現状である。
近年、神経ペプチドであるサブスタンスＰが、アレルギーの症状を増悪させるメディエーターとして作用し、特に慢性期の炎症症状に深く関わっているという報告がなされている（TIPS, 81, 24(1987); Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151, 613(1995); J. Allergy Clin. immunol., 92, 95(1993)）。その為、サブスタンスＰの拮抗薬は、慢性期のアレルギー症状（特に慢性炎症）を有効に治療しうると考えられる。
サブスタンスＰは、ニューロキニン類の中のひとつで、マクロファージやリンパ球の活性化、サイトカイン（ＩＬ1、ＴＮＦ、ＩＬ6）の産生の調節因子として免疫、炎症にも広く関与し、血管透過性の増大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状を引き起こすことが知られている。又、末梢から中枢への痛覚伝達物質としてとして機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。従って、サブスタンスＰ拮抗薬は抗アレルギー薬としてだけでなく鎮痛剤や向精神薬としても有効であることが示唆される。
又、サブスタンスＰ拮抗作用の他に抗ヒスタミン作用の両方の作用を併せ持つ薬剤は、急性期から慢性期までの幅広いアレルギー症状の治療に有効であると考えられるため、臨床で、高い治療効果が期待できる薬剤になりうる可能性が示唆される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行った結果、本発明のベンズイミダゾール誘導体が、サブスタンスＰ拮抗作用を有することを見いだした。又、本発明化合物のうち、多くのものが抗ヒスタミン活性を併せ持つことを見いだした。
既に、特開昭59-199679号公報、同58-79983号公報、欧州特許第232937号公報、同144101号公報、米国特許第4219559号公報などにおいて、抗ヒスタミン活性を有するベンズイミダゾール類が記載されているが、本発明化合物はこれらに含まれない。又、上記文献には、サブスタンスＰ拮抗活性に関する記載は、なされていない。
従って、本発明化合物が、抗アレルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害などにも有効であることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００４】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
［式中、Ａは、単結合又はＣ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、ＢはＣ２−３アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、ＮＲ７（Ｒ７は、ニトロ基、シアノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示す。）を示し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基を示し、ＥはＣ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ３は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｄは、Ｃ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ａｒはフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基又は、トリフルオロメチル基で任意に置換されていてもよい）を意味する。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、その製造法並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【０００７】
以下、本発明化合物に関する置換基を説明する。
尚、本明細書中、ｎは、ノルマルを、ｉはイソを、ｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、ｃはシクロを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｂｕはブチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルをそれぞれ意味する。
【０００８】
C1-2アルキレン基として、メチレン及びエチレンが挙げられる。
C2-3アルキレン基として、エチレン及びトリメチレンが挙げられる。
C1-4アルキル基は、直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル及びc-ブチルが挙げられる。
C1-4アルコキシ基は、直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げられる。
ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【０００９】
以下、本発明化合物（Ｉ）におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ar、Ｘ、R1、R2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6について具体的に説明する。
【００１０】
Ａの具体例としては、単結合、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、単結合及びCH2等を挙げることができる。
【００１１】
Ｂの具体例としては、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ及びＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅ等が挙げられ、好ましくは、CH2CH2及びCH2CH2CH2等を挙げることができる。
【００１２】
Ｄの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2、CHMe及びCH2CH2等を挙げることができる。
【００１３】
Ｅの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2及びCH2CH2等を挙げることができる。
【００１４】
Arの具体例としては、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等を挙げることができる。
【００１５】
Ｘの具体例としては、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ及びＮ−ＯＢｕ等が挙げられ、好ましくは、酸素原子を挙げることができる。
【００１６】
R1及びR2の具体例としては、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げられるが、好ましくは、水素原子を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ3の具体例としては、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ及びベンジルオキシ等が挙げられ、好ましくは、4-フルオロフェニル及びエトキシを挙げることができる。
【００１８】
R4及びR5の具体例としては、それぞれ水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
【００１９】
R6の具体例としては、水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
【００２０】
式（Ｉ）で表される本発明化合物における好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
【００２１】
（１）
Ａが単結合、CH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅであり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＥがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【００２２】
（２）
Ｘが酸素原子である上記（１）記載の化合物又はその塩。
【００２３】
（３）
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子である上記（２）記載の化合物又はその塩。
【００２４】
（４）
Ａが単結合又はCH2であり、ＢがCH2CH2又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2であり、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6が水素原子、メチル又はベンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【００２５】
（５）
ＥがＣＨ2、Ｒ3が４−フルオロフェニル基である上記（４）記載の化合物又はその塩。
【００２６】
（６）
Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである上記（５）記載の化合物又はその塩。
【００２７】
以下、本発明化合物である式（Ｉａ）で表されるベンズイミダゾール誘導体における代表化合物を第１表に例示するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２８】
尚、第１表中のＱ１〜Ｑ４３は、次の式で表される基である。
【００２９】
【化３】
【００３０】
【化４】
【００３１】
又、表中のＭは、以下の意味を表す。
【００３２】
【化５】
【００３３】
（式中、R4、R5及びＸは前述と同じ意味を表す。）
【００３４】
第 １ 表
【００３５】
【化６】
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【００４５】
【表１０】
【００４６】
【表１１】
【００４７】
【表１２】
【００４８】
【表１３】
【００４９】
【表１４】
【００５０】
【表１５】
【００５１】
【表１６】
【００５２】
【表１７】
【００５３】
【表１８】
【００５４】
【表１９】
【００５５】
【表２０】
【００５６】
【表２１】
【００５７】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、遊離の形でも、又その薬理学的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に用いることができる。
かかる酸付加塩の例としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）が挙げられる。
【００５８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物である式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、以下の反応式（１）〜（７）で示される方法によって製造することができる。
【００５９】
反応式（１）
【００６０】
【化７】
【００６１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子及びメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。）
反応式（１）は、化合物（IIa）と化合物（IIIa）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は通常、無機塩基又は有機塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。
無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｎ-ブチルリチウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム ｔ-ブトキシド等の金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及び2,2,6,6-テトラメチルピペリダイド等の金属アミド等の無機塩基が挙げられる。
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば何でもよく、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或いはこれらの混合溶媒を挙げることができるが、無溶媒条件下で反応を行うこともできる。
反応温度としては、−78℃〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IIIa）を、化合物（IIa）に対して0.8〜10倍モル使用すれば十分である。
【００６２】
反応式（２）
【００６３】
【化８】
【００６４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（２）は、化合物（IIb）と化合物（IIIb）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IIb）を、化合物（IIIb）に対して0.8〜10倍モル使用すれば十分である。
【００６５】
反応式（３）
【００６６】
【化９】
【００６７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（３）は、化合物（IVa）と化合物（Va）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Va）を、化合物（IVa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００６８】
反応式（４）
【００６９】
【化１０】
【００７０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、ベンジルチオ基、フェニルチオ基等のアルキル（アリール）チオ基及び、メトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシ基等のアルキル（アリール）オキシ基等を意味する。）
反応式（４）は、化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化合物（Vc）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。（化合物（Vc）を用いた場合の化合物（Ｉ）のR5は水素原子となる。）
本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化合物（IVb）と化合物（Vc）を加熱もしくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Vb）又は化合物（Vc）を、化合物（IVb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７１】
反応式（５）
【００７２】
【化１１】
【００７３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｗ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（５）は、化合物（VIa）と化合物（VIIa）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（VIa）と化合物（VIIa）を加熱もしくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIa）を、化合物（VIIa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７４】
反応式（６）
【００７５】
【化１２】
【００７６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（６）は、化合物（VIb）と化合物（VIIb）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIb）を、化合物（VIIb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７７】
反応式（７）
【００７８】
【化１３】
【００７９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（７）は、化合物（VIII）と化合物（IX）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IX）を、化合物（VIII）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００８０】
次に本発明化合物の原料の製造法について説明する。
本発明化合物の原料の中で、化合物（IIa）及び化合物（IIb）は、反応式（８）で示される方法によって製造することができる。
【００８１】
反応式（８）
【００８２】
【化１４】
【００８３】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3及びR6は前記に同じ。R8は、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又は4-メチルフェニル基等を意味し、Ｚは、ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味する。）
化合物(IIa)は、化合物(IIaa)と化合物(IX)を縮合させ化合物(IIab)とした後にハロゲン化（ハロゲン化試剤とは三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩素−トリフェニルホスフィン又は四塩化炭素−トリフェニルホスフィン等の塩素化試剤、三臭化リン、五臭化リン、臭化チオニル、臭化スルフリル、臭素−トリフェニルホスフィン又は四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等の臭素化試剤又は沃素−トリフェニルホスフィン等のヨウ素化試剤を意味する。）するか又はR8SO2Clを作用させるか、化合物(IIaa)をハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させることにより化合物(IIac)とした後、化合物(IX)と縮合させることにより、製造することができる。
化合物(IIb)は化合物(IIa)に化合物(Xb)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(Xa)を反応させ化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、化合物(IIac)に化合物(Xa)を反応させ化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ、化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、脱保護を先に行い、化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(Xb)を反応させ化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、保護を行い化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うことにより、製造することができる。
本発明化合物の原料の中で、化合物(IVa)は、反応式（９）で示される方法によって製造することができる。
【００８４】
反応式（９）
【００８５】
【化１５】
【００８６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3、R6及びR8は前記に同じ。）
化合物(IVa)は、化合物(IIa)に化合物(XIb)を反応させるか、又は化合物(IIb)に化合物(XIa)を反応させ化合物(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させるか、化合物(IIac)に化合物(XIb)を反応させるか、又は化合物(IIbc)に化合物(XIa)を反応させ化合物(IVaa)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させることにより、製造することができる。
本発明化合物の原料の中で、化合物(IVb)は、反応式（１０）で示される方法によって製造することができる。
【００８７】
反応式（１０）
【００８８】
【化１６】
【００８９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(IVb)は、化合物(IVbb)の脱保護を行うか、化合物(IIa)に化合物(XIId)を反応させることにより、製造することができるが、その中間体(IVbb)は、化合物(IIb)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIIa)を反応させるか、化合物(IVba)に化合物(IX)を反応させるか又は、化合物(IIa)に化合物(XIIc)を反応させることにより製造することができる。
【００９０】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIa)は、反応式（１１）で示される方法によって製造することができる。
【００９１】
反応式（１１）
【００９２】
【化１７】
【００９３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIa)は、化合物(IIb)に化合物(XIIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIIIa)を反応させるか、化合物(VIaa)に化合物(IX)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVb)に化合物(XIIId)を反応させることにより製造することができる。
【００９４】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIb)は、反応式（１２）で示される方法によって製造することができる。
【００９５】
反応式（１２）
【００９６】
【化１８】
【００９７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIb)は、化合物(VIa)に化合物(XIVa)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIVb)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIb)に化合物(XIVd)を反応させるか、化合物(IVb)に化合物(XIVe)を反応させるか又は、(VIba)に(IX)を反応させることにより製造することができる。
【００９８】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIII)は、反応式（１３）で示される方法によって製造することができる。
【００９９】
反応式（１３）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は前記に同じ。）
化合物(VIII)は、化合物(VIaa)に化合物(VIIa)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(IIIa)を反応させるか、化合物(VIba)に化合物(VIIb)を反応させるか、化合物(IIbc)に化合物(IIIb)を反応させるか、化合物(IVba)の脱保護を行い、化合物(IVbc)とした後、化合物(Vb)を反応させるか又は、化合物(IVaa)をハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させ化合物(IVac)とした後、化合物(Va)を反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
反応式（８）〜反応式（１３）に記載した下記の化合物、すなわち(VIaa)と(VIIa)，(IIac)と(IIIa)，(IIbc)と(IIIb)，(VIba)と(VIIb)，(IVbc)と(Vb)，(IVac)と(Va)，(IVb)と(XIVe)，(IIb)と(XIVd)，(IIa)と(XIVc)，(VIa)と(XIVa)，(IVa)と(XIVb)，(IVa)と(XIIIa)，(IIb)と(XIIIb)，(IIa)と(XIIIc)，(IVb)と(XIIId)，(IIac)と(XIb)，(IIa)と(XIb)，(IIbc) と(XIa)，(IIb)と(XIa)，(IIb)と(XIIb)，(IVa)と(XIIa)，(IIa)と(XIIc)，(IIa)と(XIId)，(IIac)と(Xa)，(IIa)と(Xa)，(IIac)と(Xb)，(IIa)と(Xb)，(VIaa)と(IX)，(VIba)と(IX)，(IVba)と(IX)，(IVaa)と(IX)，(IIaa)と(IX)，(IIac)と(IX)，(IIba)と(IX)及び(IIbc)と(IX)の反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使用すれば十分である。
【０１０３】
反応式（１０）〜（１３）に記載した中間体(IVba)、(IVbc)、(VIaa)及び(VIba)は、反応式（１４）〜（１６）で示される方法によって製造することができる。
【０１０４】
反応式（１４）
【０１０５】
【化２０】
【０１０６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(IVba)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIa)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
化合物(IVbc)は、化合物(IIac)に化合物(XIId)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させ化合物(IVba)とした後、脱保護を行うことにより製造することができる。
【０１０８】
反応式（１５）
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIaa)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIIb)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIIa)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVbc)に化合物(XIIId)を反応させることにより製造することができる。
【０１１１】
反応式（１６）
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIba)は、化合物(VIaa)に化合物(XIVa)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIVb)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIbc)に化合物(XIVd)を反応させるか又は、化合物(IVbc)に化合物(XIVe)を反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
反応式（１４）〜反応式（１６）に記載した下記の化合物、すなわち(IIac)と(XIIc)、(IIac)と(XIId)、(IIbc)と(XIIb)、(IVac)と(XIIa)、(IVac)と(XIIIa)、(IIbc)と(XIIIb)、(IIac)と(XIIIc)、(IVbc)と(XIIId)、(VIaa)と(XIVa)、(IVac)と(XIVb)、(IIac)と(XIVc)、(IIbc)と(XIVd)及び(IVbc)と(XIVe)の反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使用すれば十分である。
【０１１５】
ベンズイミダゾール骨格の製造法としては反応式（１７）に示す方法を用いることができる。
【０１１６】
反応式（１７）
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】
（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同じ。Ｅ1は単結合又は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていてもよいメチレン基を意味し、Ｊは、ＡＯＨ、ＡＹ、ＡＮＲ6Ｈ、ＡＮＲ6Ｚ、ＡＮＲ6ＢＹ、ＡＮＲ6ＢＯＨ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｈ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｚ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）Ｗ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5Ｈ又はＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5ＤＡｒ（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａｒ、R4、R5及びR6は前記に同じ。）を意味し、Ｇは、COOH、COCl、COBr、CONH2、CSNH2、CHO、CN、COOR9（R9は、C1-4アルキル基、C1-4のアシル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）、C(=NH)OR10、CH(OR10)2（R10は、C1-4アルキル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）又はCONHNHR9（R9は、前記に同じ）を意味する。）
化合物(XVa)のジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させることにより化合物（XVc）のベンズイミダゾール誘導体を、又、式（XVb）で表されるジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させるか又は、化合物(XVc)に化合物(IX)を反応させることにより式（XVd）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。また、中間体(XVb)は化合物(XVa)に化合物(IX)を反応させるか又は、化合物(IXa)を還元条件下、縮合させることにより製造することができる。
製造条件としてはとしては、J. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Chem. Soc.,2238 (1953); J. Am. Chem. Soc.,77, 5652 (1955); J. Chem. Soc.,673 (1956); J. Am. Chem. Soc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70, 2415 (1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); Khim. Geterotsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem., 56(6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16(1), 35 (1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71 (1980); J. Chem. Soc.C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95 (1967); J. Org. Chem., 27, 2163 (1962); Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296 (1959); J. Am. Chem. Soc.,79, 4391 (1957); J. Chem. Soc., 1401 (1949)などに記載された方法を用いることができる。
上記の製造法により、化合物（XVa）から直接化合物（IIaa）、（IIac）、（IIbc）、（IIba）、（IVac）、（IVaa）、（IVbc）、（IVba）、（VIaa）、（VIba）及び（VIII）を製造することもできる。又化合物（XVb）から直接化合物（IIab）、（IIa）、（IIb）、（IIbb）、（IVa）、（IVab）、（IVbb）、（IVb）、（VIa）、（VIb）及び（Ｉ）を製造することもできる。
化合物（XVa）及び（XVb）の製造法としては反応式（１８）に示す方法を用いることができる。
【０１１９】
反応式（１８）
【０１２０】
【化２４】
【０１２１】
（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同じ。）
化合物（XVIIa）にアンモニアを作用させ化合物（XVIIb）とした後、還元することにより化合物（XVa）を製造することができる。又、化合物（XVIIa）に化合物（IXb）を作用させ、化合物（XVIIc）とした後、還元することにより、化合物（XVb）を製造することができる。
【０１２２】
前述したように、本発明者は式（Ｉ）で表される本発明化合物は強い抗アレルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害などにも有効であることを見い出した。したがって本発明はこれらの治療に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【０１２４】
本発明化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは約0.1〜30％を含有する。
【０１２５】
本発明化合物に又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。又、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませることができる。
【０１２６】
本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【０１２７】
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、 1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【０１２８】
【実施例】
実施例（合成例、製剤例、試験例）
以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、「m.p.」の記号は、「融点」を表す。
【０１２９】
参考例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
２−クロロベンズイミダゾール１．１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン１．６ｇからなる溶液を１２０−１３０℃で２時間加熱した。冷却後、クロロホルム５０ｍｌで希釈し、１Ｎ炭酸カリウム水溶液３０ｍｌで洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル５ｇを加え、室温下１時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物２．１ｇを淡褐色結晶として得た。
【０１３０】
参考例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例１と同様の操作により、２−クロロベンズイミダゾール１．０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン４．０ｇより、標題化合物１．１ｇを淡褐色結晶として得た。
【０１３１】
参考例３
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン５．０ｇ、エタノール３０ｍｌよりなる溶液に、氷冷下、２−クロロメチルベンズイミダゾール４．０ｇを加え、１時間攪拌した。室温に戻し一晩攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加え、塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム５０ｍｌを加え、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル８ｇを加えた。室温下、１時間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精製し、標題化合物７．０ｇを褐色油状物として得た。
【０１３２】
参考例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例３と同様の操作により、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン８．０ｇ、２−クロロメチルベンズイミダゾール５．０ｇより、標題化合物６．５ｇを橙色油状物として得た。
【０１３３】
参考例５
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン１．０ｇ、４−フルオロベンジルクロリド５４０ｍｇ、炭酸カリウム３ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌからなる溶液を攪拌条件下、室温で一晩反応させた。更に５０−６０℃で１０時間反応させた後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（３０ｍｌ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、標題化合物１．４ｇを無色油状物として得た。
【０１３４】
参考例６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン１．０ｇから標題化合物１．３ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３５】
参考例７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン６．５ｇから標題化合物５．０ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３６】
参考例８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン６．０ｇから標題化合物６．１ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３７】
合成例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン１．３ｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温下１時間攪拌した。水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加え、これに炭酸カリウムを塩基性になるまで加えた。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物９７０ｍｇを得た。この油状物３００ｍｇにフェニル Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート３７０ｍｇを加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精製し、無色油状物５００ｍｇを得た。この油状物２５０ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２８％塩酸−エタノール１ｍｌを加えた。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエーテルより結晶化することにより標題化合物２８０ｍｇを無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １７０．０−１７２．０℃）
【０１３８】
合成例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １８２．０−１８５．０℃）
【０１３９】
合成例３
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミンから、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１４０】
合成例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １４４．０−１４５．０℃）
【０１４１】
合成例５−１３
合成例１と同様の操作により、第２表に示した化合物を塩酸塩として合成した。
【０１４２】
第２表
【表２２】
【０１４３】
〔製剤例〕
【０１４４】
上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造した。
【０１４５】
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１４６】
上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１４７】
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。
【０１４８】
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造した。
【０１４９】
製剤例６
注射剤
本発明化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍｌ
用時、溶解して用いる。
【０１５０】
〔試験例〕
モルモットの回腸標本を用いたサブスタンスＰ及びヒスタミン収縮に対する阻害活性
薬物
被験薬物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解、希釈して用いる。サブスタンスＰ(SP，Peninsula)及びヒスタミン(His，和光純薬)は蒸留水に溶解、希釈する。ジメチルスルホキシドのバス内の最終濃度は0.25ｖ/ｖ％以下とする。
方法
300-400ｇのモルモットを放血致死させ、回腸を摘出した後、内容物及び腸間膜を取り除き、長さ15-20ｍｍの条片を作成した。標本は30℃、95% O2 + 5% CO2を通気したmodified-Tyrode液（グルコース 5.5mM）を含む20ｍｌのオーガンバスに懸垂し、0.5ｇの荷重を加え、筋の収縮を等張性に測定した。標本を１５分間休ませた後、被験薬物を加え５分間インキュベーションし、サブスタンスＰ 0.01μＭで収縮させた。薬物の効果はコントロールの収縮高に対する薬物処理後の収縮高をパーセントで表した。薬物のＩＣ50（50％抑制濃度）は収縮を50％抑制する濃度をはさむ２点の薬物濃度における抑制パーセントより算出した。ヒスタミン収縮に対する抑制はサブスタンスＰの代わりにヒスタミン0.1μＭにより同様の試験を行った。
被験薬物の化合物番号は、合成例の番号に対応する。
【０１５１】
【表２３】
【０１５２】
【発明の効果】
本発明化合物は、サブスタンスＰ拮抗作用を示し、抗アレルギー剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗アレルギー作用を有する新規なベンズイミダゾール誘導体及びそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等に代表されるＩ型アレルギー疾患の治療においては、従来より抗ヒスタミン薬とステロイド剤が繁用されてきている。しかしながら、それらの臨床上の有用性については課題を残している。上記のアレルギー疾患は、特異抗原とＩｇＥ抗体との免疫反応を引き金として起こり、患部の炎症、組織障害を経て慢性状態へと移行する。この過程において、種々のケミカルメディエーターがその病態の進展に、相互に密接に関与していることが示唆されている。ヒスタミンはその中で、その薬理作用面の特徴からも、主として病態進展の初期に関与するものと考えられている。抗ヒスタミン薬が臨床上の有効性に課題を残すのはこのためであると推察されている。一方、重篤症例を中心に処方されるステロイド剤は、一連の免疫炎症反応過程を多面的に阻害する薬理作用を示すため、高い有効性を発揮するものと考えられている。しかしながら、ステロイド剤には重篤な副作用の問題があり、とりわけ、経口投与や連投時のその使用には制約が多い。この様に、Ｉ型アレルギー性疾患分野の治療においては、新たな作用機序を持ち、高い有効性を示す薬剤の開発が強く望まれているのが現状である。
近年、神経ペプチドであるサブスタンスＰが、アレルギーの症状を増悪させるメディエーターとして作用し、特に慢性期の炎症症状に深く関わっているという報告がなされている（TIPS, 81, 24(1987); Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151, 613(1995); J. Allergy Clin. immunol., 92, 95(1993)）。その為、サブスタンスＰの拮抗薬は、慢性期のアレルギー症状（特に慢性炎症）を有効に治療しうると考えられる。
サブスタンスＰは、ニューロキニン類の中のひとつで、マクロファージやリンパ球の活性化、サイトカイン（ＩＬ1、ＴＮＦ、ＩＬ6）の産生の調節因子として免疫、炎症にも広く関与し、血管透過性の増大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状を引き起こすことが知られている。又、末梢から中枢への痛覚伝達物質としてとして機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。従って、サブスタンスＰ拮抗薬は抗アレルギー薬としてだけでなく鎮痛剤や向精神薬としても有効であることが示唆される。
又、サブスタンスＰ拮抗作用の他に抗ヒスタミン作用の両方の作用を併せ持つ薬剤は、急性期から慢性期までの幅広いアレルギー症状の治療に有効であると考えられるため、臨床で、高い治療効果が期待できる薬剤になりうる可能性が示唆される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行った結果、本発明のベンズイミダゾール誘導体が、サブスタンスＰ拮抗作用を有することを見いだした。又、本発明化合物のうち、多くのものが抗ヒスタミン活性を併せ持つことを見いだした。
既に、特開昭59-199679号公報、同58-79983号公報、欧州特許第232937号公報、同144101号公報、米国特許第4219559号公報などにおいて、抗ヒスタミン活性を有するベンズイミダゾール類が記載されているが、本発明化合物はこれらに含まれない。又、上記文献には、サブスタンスＰ拮抗活性に関する記載は、なされていない。
従って、本発明化合物が、抗アレルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害などにも有効であることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００４】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
［式中、Ａは、単結合又はＣ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、ＢはＣ２−３アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、ＮＲ７（Ｒ７は、ニトロ基、シアノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示す。）を示し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基を示し、ＥはＣ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ３は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｄは、Ｃ１−２アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ａｒはフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又は、Ｃ１−４アルコキシ基又は、トリフルオロメチル基で任意に置換されていてもよい）を意味する。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、その製造法並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【０００７】
以下、本発明化合物に関する置換基を説明する。
尚、本明細書中、ｎは、ノルマルを、ｉはイソを、ｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、ｃはシクロを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｂｕはブチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルをそれぞれ意味する。
【０００８】
C1-2アルキレン基として、メチレン及びエチレンが挙げられる。
C2-3アルキレン基として、エチレン及びトリメチレンが挙げられる。
C1-4アルキル基は、直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル及びc-ブチルが挙げられる。
C1-4アルコキシ基は、直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げられる。
ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【０００９】
以下、本発明化合物（Ｉ）におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ar、Ｘ、R1、R2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6について具体的に説明する。
【００１０】
Ａの具体例としては、単結合、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、単結合及びCH2等を挙げることができる。
【００１１】
Ｂの具体例としては、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ及びＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅ等が挙げられ、好ましくは、CH2CH2及びCH2CH2CH2等を挙げることができる。
【００１２】
Ｄの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2、CHMe及びCH2CH2等を挙げることができる。
【００１３】
Ｅの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2及びCH2CH2等を挙げることができる。
【００１４】
Arの具体例としては、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等を挙げることができる。
【００１５】
Ｘの具体例としては、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ及びＮ−ＯＢｕ等が挙げられ、好ましくは、酸素原子を挙げることができる。
【００１６】
R1及びR2の具体例としては、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げられるが、好ましくは、水素原子を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ3の具体例としては、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ及びベンジルオキシ等が挙げられ、好ましくは、4-フルオロフェニル及びエトキシを挙げることができる。
【００１８】
R4及びR5の具体例としては、それぞれ水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
【００１９】
R6の具体例としては、水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
【００２０】
式（Ｉ）で表される本発明化合物における好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
【００２１】
（１）
Ａが単結合、CH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅであり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＥがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【００２２】
（２）
Ｘが酸素原子である上記（１）記載の化合物又はその塩。
【００２３】
（３）
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子である上記（２）記載の化合物又はその塩。
【００２４】
（４）
Ａが単結合又はCH2であり、ＢがCH2CH2又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2であり、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6が水素原子、メチル又はベンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【００２５】
（５）
ＥがＣＨ2、Ｒ3が４−フルオロフェニル基である上記（４）記載の化合物又はその塩。
【００２６】
（６）
Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである上記（５）記載の化合物又はその塩。
【００２７】
以下、本発明化合物である式（Ｉａ）で表されるベンズイミダゾール誘導体における代表化合物を第１表に例示するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２８】
尚、第１表中のＱ１〜Ｑ４３は、次の式で表される基である。
【００２９】
【化３】
【化４】
又、表中のＭは、以下の意味を表す。
【００３２】
【化５】
（式中、R4、R5及びＸは前述と同じ意味を表す。）
【００３４】
第 １ 表
【００３５】
【化６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、遊離の形でも、又その薬理学的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に用いることができる。
かかる酸付加塩の例としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）が挙げられる。
【００５８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物である式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、以下の反応式（１）〜（７）で示される方法によって製造することができる。
【００５９】
反応式（１）
【００６０】
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子及びメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。）
反応式（１）は、化合物（IIa）と化合物（IIIa）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は通常、無機塩基又は有機塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。
無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｎ-ブチルリチウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム ｔ-ブトキシド等の金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及び2,2,6,6-テトラメチルピペリダイド等の金属アミド等の無機塩基が挙げられる。
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば何でもよく、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或いはこれらの混合溶媒を挙げることができるが、無溶媒条件下で反応を行うこともできる。
反応温度としては、−78℃〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IIIa）を、化合物（IIa）に対して0.8〜10倍モル使用すれば十分である。
【００６２】
反応式（２）
【００６３】
【化８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（２）は、化合物（IIb）と化合物（IIIb）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IIb）を、化合物（IIIb）に対して0.8〜10倍モル使用すれば十分である。
【００６５】
反応式（３）
【００６６】
【化９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（３）は、化合物（IVa）と化合物（Va）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Va）を、化合物（IVa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００６８】
反応式（４）
【００６９】
【化１０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、ベンジルチオ基、フェニルチオ基等のアルキル（アリール）チオ基及び、メトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシ基等のアルキル（アリール）オキシ基等を意味する。）
反応式（４）は、化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化合物（Vc）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。（化合物（Vc）を用いた場合の化合物（Ｉ）のR5は水素原子となる。）
本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化合物（IVb）と化合物（Vc）を加熱もしくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Vb）又は化合物（Vc）を、化合物（IVb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７１】
反応式（５）
【００７２】
【化１１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｗ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（５）は、化合物（VIa）と化合物（VIIa）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（VIa）と化合物（VIIa）を加熱もしくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIa）を、化合物（VIIa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７４】
反応式（６）
【００７５】
【化１２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（６）は、化合物（VIb）と化合物（VIIb）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIb）を、化合物（VIIb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００７７】
反応式（７）
【００７８】
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
反応式（７）は、化合物（VIII）と化合物（IX）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IX）を、化合物（VIII）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【００８０】
次に本発明化合物の原料の製造法について説明する。
本発明化合物の原料の中で、化合物（IIa）及び化合物（IIb）は、反応式（８）で示される方法によって製造することができる。
【００８１】
反応式（８）
【００８２】
【化１４】
（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3及びR6は前記に同じ。R8は、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又は4-メチルフェニル基等を意味し、Ｚは、ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味する。）
化合物(IIa)は、化合物(IIaa)と化合物(IX)を縮合させ化合物(IIab)とした後にハロゲン化（ハロゲン化試剤とは三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩素−トリフェニルホスフィン又は四塩化炭素−トリフェニルホスフィン等の塩素化試剤、三臭化リン、五臭化リン、臭化チオニル、臭化スルフリル、臭素−トリフェニルホスフィン又は四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等の臭素化試剤又は沃素−トリフェニルホスフィン等のヨウ素化試剤を意味する。）するか又はR8SO2Clを作用させるか、化合物(IIaa)をハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させることにより化合物(IIac)とした後、化合物(IX)と縮合させることにより、製造することができる。
化合物(IIb)は化合物(IIa)に化合物(Xb)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(Xa)を反応させ化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、化合物(IIac)に化合物(Xa)を反応させ化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ、化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、脱保護を先に行い、化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(Xb)を反応させ化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、保護を行い化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うことにより、製造することができる。
本発明化合物の原料の中で、化合物(IVa)は、反応式（９）で示される方法によって製造することができる。
【００８４】
反応式（９）
【００８５】
【化１５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3、R6及びR8は前記に同じ。）
化合物(IVa)は、化合物(IIa)に化合物(XIb)を反応させるか、又は化合物(IIb)に化合物(XIa)を反応させ化合物(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させるか、化合物(IIac)に化合物(XIb)を反応させるか、又は化合物(IIbc)に化合物(XIa)を反応させ化合物(IVaa)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させることにより、製造することができる。
本発明化合物の原料の中で、化合物(IVb)は、反応式（１０）で示される方法によって製造することができる。
【００８７】
反応式（１０）
【００８８】
【化１６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(IVb)は、化合物(IVbb)の脱保護を行うか、化合物(IIa)に化合物(XIId)を反応させることにより、製造することができるが、その中間体(IVbb)は、化合物(IIb)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIIa)を反応させるか、化合物(IVba)に化合物(IX)を反応させるか又は、化合物(IIa)に化合物(XIIc)を反応させることにより製造することができる。
【００９０】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIa)は、反応式（１１）で示される方法によって製造することができる。
【００９１】
反応式（１１）
【００９２】
【化１７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIa)は、化合物(IIb)に化合物(XIIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIIIa)を反応させるか、化合物(VIaa)に化合物(IX)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVb)に化合物(XIIId)を反応させることにより製造することができる。
【００９４】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIb)は、反応式（１２）で示される方法によって製造することができる。
【００９５】
反応式（１２）
【００９６】
【化１８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIb)は、化合物(VIa)に化合物(XIVa)を反応させるか、化合物(IVa)に化合物(XIVb)を反応させるか、化合物(IIa)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIb)に化合物(XIVd)を反応させるか、化合物(IVb)に化合物(XIVe)を反応させるか又は、(VIba)に(IX)を反応させることにより製造することができる。
【００９８】
本発明化合物の原料の中で、化合物(VIII)は、反応式（１３）で示される方法によって製造することができる。
【００９９】
反応式（１３）
【０１００】
【化１９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は前記に同じ。）
化合物(VIII)は、化合物(VIaa)に化合物(VIIa)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(IIIa)を反応させるか、化合物(VIba)に化合物(VIIb)を反応させるか、化合物(IIbc)に化合物(IIIb)を反応させるか、化合物(IVba)の脱保護を行い、化合物(IVbc)とした後、化合物(Vb)を反応させるか又は、化合物(IVaa)をハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させ化合物(IVac)とした後、化合物(Va)を反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
反応式（８）〜反応式（１３）に記載した下記の化合物、すなわち(VIaa)と(VIIa)，(IIac)と(IIIa)，(IIbc)と(IIIb)，(VIba)と(VIIb)，(IVbc)と(Vb)，(IVac)と(Va)，(IVb)と(XIVe)，(IIb)と(XIVd)，(IIa)と(XIVc)，(VIa)と(XIVa)，(IVa)と(XIVb)，(IVa)と(XIIIa)，(IIb)と(XIIIb)，(IIa)と(XIIIc)，(IVb)と(XIIId)，(IIac)と(XIb)，(IIa)と(XIb)，(IIbc) と(XIa)，(IIb)と(XIa)，(IIb)と(XIIb)，(IVa)と(XIIa)，(IIa)と(XIIc)，(IIa)と(XIId)，(IIac)と(Xa)，(IIa)と(Xa)，(IIac)と(Xb)，(IIa)と(Xb)，(VIaa)と(IX)，(VIba)と(IX)，(IVba)と(IX)，(IVaa)と(IX)，(IIaa)と(IX)，(IIac)と(IX)，(IIba)と(IX)及び(IIbc)と(IX)の反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使用すれば十分である。
【０１０３】
反応式（１０）〜（１３）に記載した中間体(IVba)、(IVbc)、(VIaa)及び(VIba)は、反応式（１４）〜（１６）で示される方法によって製造することができる。
【０１０４】
反応式（１４）
【０１０５】
【化２０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(IVba)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIa)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
化合物(IVbc)は、化合物(IIac)に化合物(XIId)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させ化合物(IVba)とした後、脱保護を行うことにより製造することができる。
【０１０８】
反応式（１５）
【０１０９】
【化２１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R4及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIaa)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIIb)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIIa)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVbc)に化合物(XIIId)を反応させることにより製造することができる。
【０１１１】
反応式（１６）
【０１１２】
【化２２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R4、R5及びR6は前記に同じ。）
化合物(VIba)は、化合物(VIaa)に化合物(XIVa)を反応させるか、化合物(IVac)に化合物(XIVb)を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIbc)に化合物(XIVd)を反応させるか又は、化合物(IVbc)に化合物(XIVe)を反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
反応式（１４）〜反応式（１６）に記載した下記の化合物、すなわち(IIac)と(XIIc)、(IIac)と(XIId)、(IIbc)と(XIIb)、(IVac)と(XIIa)、(IVac)と(XIIIa)、(IIbc)と(XIIIb)、(IIac)と(XIIIc)、(IVbc)と(XIIId)、(VIaa)と(XIVa)、(IVac)と(XIVb)、(IIac)と(XIVc)、(IIbc)と(XIVd)及び(IVbc)と(XIVe)の反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使用すれば十分である。
【０１１５】
ベンズイミダゾール骨格の製造法としては反応式（１７）に示す方法を用いることができる。
【０１１６】
反応式（１７）
【０１１７】
【化２３】
（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同じ。Ｅ1は単結合又は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていてもよいメチレン基を意味し、Ｊは、ＡＯＨ、ＡＹ、ＡＮＲ6Ｈ、ＡＮＲ6Ｚ、ＡＮＲ6ＢＹ、ＡＮＲ6ＢＯＨ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｈ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｚ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）Ｗ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5Ｈ又はＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5ＤＡｒ（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａｒ、R4、R5及びR6は前記に同じ。）を意味し、Ｇは、COOH、COCl、COBr、CONH2、CSNH2、CHO、CN、COOR9（R9は、C1-4アルキル基、C1-4のアシル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）、C(=NH)OR10、CH(OR10)2（R10は、C1-4アルキル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）又はCONHNHR9（R9は、前記に同じ）を意味する。）
化合物(XVa)のジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させることにより化合物（XVc）のベンズイミダゾール誘導体を、又、式（XVb）で表されるジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させるか又は、化合物(XVc)に化合物(IX)を反応させることにより式（XVd）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。また、中間体(XVb)は化合物(XVa)に化合物(IX)を反応させるか又は、化合物(IXa)を還元条件下、縮合させることにより製造することができる。
製造条件としてはとしては、J. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Chem. Soc.,2238 (1953); J. Am. Chem. Soc.,77, 5652 (1955); J. Chem. Soc.,673 (1956); J. Am. Chem. Soc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70, 2415 (1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); Khim. Geterotsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem., 56(6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16(1), 35 (1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71 (1980); J. Chem. Soc.C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95 (1967); J. Org. Chem., 27, 2163 (1962); Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296 (1959); J. Am. Chem. Soc.,79, 4391 (1957); J. Chem. Soc., 1401 (1949)などに記載された方法を用いることができる。
上記の製造法により、化合物（XVa）から直接化合物（IIaa）、（IIac）、（IIbc）、（IIba）、（IVac）、（IVaa）、（IVbc）、（IVba）、（VIaa）、（VIba）及び（VIII）を製造することもできる。又化合物（XVb）から直接化合物（IIab）、（IIa）、（IIb）、（IIbb）、（IVa）、（IVab）、（IVbb）、（IVb）、（VIa）、（VIb）及び（Ｉ）を製造することもできる。
化合物（XVa）及び（XVb）の製造法としては反応式（１８）に示す方法を用いることができる。
【０１１９】
反応式（１８）
【０１２０】
【化２４】
（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同じ。）
化合物（XVIIa）にアンモニアを作用させ化合物（XVIIb）とした後、還元することにより化合物（XVa）を製造することができる。又、化合物（XVIIa）に化合物（IXb）を作用させ、化合物（XVIIc）とした後、還元することにより、化合物（XVb）を製造することができる。
【０１２２】
前述したように、本発明者は式（Ｉ）で表される本発明化合物は強い抗アレルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害などにも有効であることを見い出した。したがって本発明はこれらの治療に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【０１２４】
本発明化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは約0.1〜30％を含有する。
【０１２５】
本発明化合物に又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。又、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませることができる。
【０１２６】
本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【０１２７】
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、 1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【０１２８】
【実施例】
実施例（合成例、製剤例、試験例）
以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、「m.p.」の記号は、「融点」を表す。
【０１２９】
参考例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
２−クロロベンズイミダゾール１．１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン１．６ｇからなる溶液を１２０−１３０℃で２時間加熱した。冷却後、クロロホルム５０ｍｌで希釈し、１Ｎ炭酸カリウム水溶液３０ｍｌで洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル５ｇを加え、室温下１時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物２．１ｇを淡褐色結晶として得た。
【０１３０】
参考例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例１と同様の操作により、２−クロロベンズイミダゾール１．０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン４．０ｇより、標題化合物１．１ｇを淡褐色結晶として得た。
【０１３１】
参考例３
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン５．０ｇ、エタノール３０ｍｌよりなる溶液に、氷冷下、２−クロロメチルベンズイミダゾール４．０ｇを加え、１時間攪拌した。室温に戻し一晩攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加え、塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム５０ｍｌを加え、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル８ｇを加えた。室温下、１時間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精製し、標題化合物７．０ｇを褐色油状物として得た。
【０１３２】
参考例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例３と同様の操作により、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン８．０ｇ、２−クロロメチルベンズイミダゾール５．０ｇより、標題化合物６．５ｇを橙色油状物として得た。
【０１３３】
参考例５
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン１．０ｇ、４−フルオロベンジルクロリド５４０ｍｇ、炭酸カリウム３ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌからなる溶液を攪拌条件下、室温で一晩反応させた。更に５０−６０℃で１０時間反応させた後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（３０ｍｌ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、標題化合物１．４ｇを無色油状物として得た。
【０１３４】
参考例６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン１．０ｇから標題化合物１．３ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３５】
参考例７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン６．５ｇから標題化合物５．０ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３６】
参考例８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン６．０ｇから標題化合物６．１ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３７】
合成例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン１．３ｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温下１時間攪拌した。水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加え、これに炭酸カリウムを塩基性になるまで加えた。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物９７０ｍｇを得た。この油状物３００ｍｇにフェニル Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート３７０ｍｇを加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精製し、無色油状物５００ｍｇを得た。この油状物２５０ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２８％塩酸−エタノール１ｍｌを加えた。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエーテルより結晶化することにより標題化合物２８０ｍｇを無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １７０．０−１７２．０℃）
【０１３８】
合成例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １８２．０−１８５．０℃）
【０１３９】
合成例３
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミンから、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１４０】
合成例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩
合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １４４．０−１４５．０℃）
【０１４１】
合成例５−１３
合成例１と同様の操作により、第２表に示した化合物を塩酸塩として合成した。
【０１４２】
第２表
【表２２】
〔製剤例〕
【０１４４】
【０１４５】
【０１４６】
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
製剤例６
注射剤
本発明化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍｌ
用時、溶解して用いる。
【０１５０】
〔試験例〕
モルモットの回腸標本を用いたサブスタンスＰ及びヒスタミン収縮に対する阻害活性
薬物
被験薬物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解、希釈して用いる。サブスタンスＰ(SP，Peninsula)及びヒスタミン(His，和光純薬)は蒸留水に溶解、希釈する。ジメチルスルホキシドのバス内の最終濃度は0.25ｖ/ｖ％以下とする。
方法
300-400ｇのモルモットを放血致死させ、回腸を摘出した後、内容物及び腸間膜を取り除き、長さ15-20ｍｍの条片を作成した。標本は30℃、95% O2 + 5% CO2を通気したmodified-Tyrode液（グルコース 5.5mM）を含む20ｍｌのオーガンバスに懸垂し、0.5ｇの荷重を加え、筋の収縮を等張性に測定した。標本を１５分間休ませた後、被験薬物を加え５分間インキュベーションし、サブスタンスＰ 0.01μＭで収縮させた。薬物の効果はコントロールの収縮高に対する薬物処理後の収縮高をパーセントで表した。薬物のＩＣ50（50％抑制濃度）は収縮を50％抑制する濃度をはさむ２点の薬物濃度における抑制パーセントより算出した。ヒスタミン収縮に対する抑制はサブスタンスＰの代わりにヒスタミン0.1μＭにより同様の試験を行った。
被験薬物の化合物番号は、合成例の番号に対応する。
【０１５１】
【表２３】
【発明の効果】
本発明化合物は、サブスタンスＰ拮抗作用を示し、抗アレルギー剤として有用である。
Claims (8)
- 式（Ｉ）
- Ａが単結合、CH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅであり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、ＥがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベンジルである請求項１記載の化合物又はその塩。
- Ｘが酸素原子である請求項２記載の化合物又はその塩。
- Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子である請求項３記載の化合物又はその塩。
- Ａが単結合又はCH2であり、ＢがCH2CH2又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2であり、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6が水素原子、メチル又はベンジルである請求項１記載の化合物又はその塩。
- ＥがＣＨ2、Ｒ3が４−フルオロフェニル基である請求項５記載の化合物又はその塩。
- Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである請求項６記載の化合物又はその塩。
- 請求項１記載の化合物を含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療薬。
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