PL205507B1

PL205507B1 - Pochodna β-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL205507B1
Application number: PL365445A
Authority: PL
Inventors: Zhihua Sui; Mark J. Macielag
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2010-04-30
Also published as: US6864253B2; UA74826C2; US20030166641A1; US6492358B2; CA2409715A1; NO20025527D0; CN1255403C; BG66141B1; ATE256127T1; AU6116701A; AR028576A1; WO2001087038A2; EP1289985B1; NO20025527L; NZ522731A; CA2409715C; JP2003533453A; NO324251B1; IL152873A; DE60101479D1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna β-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną. Nowe związku są użyteczne jako inhibitory fosfodiesterazy. Nowe związki znajdują zastosowanie do leczenia chorób i stanów związanych z PDE, np. zaburzeń erekcji u mężczyzn.

Zaburzenia erekcji (ED) określa się jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji w stopniu wystarczającym do odbycia zadowalającego stosunku płciowego. Obecnie szacuje się, że w przybliżeniu 7-8% populacji mężczyzn cierpi na różnego typu ED, co odpowiada co najmniej 20 milionom mężczyzn w samych Stanach Zjednoczonych. Ponieważ prawdopodobieństwo ED wzrasta z wiekiem, szacuje się, że zachorowalność będzie zwiększać się w przyszłości z uwagi na stale wzrastającą średnią wieku populacji.

Zaburzenia erekcji u mężczyzn mogą być konsekwencją czynników psychogennych i/lub organicznych. Chociaż na ED składa się wiele czynników, w pewnych podgrupach w obrębie populacji męskiej istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia. Wysoką zachorowalność na ED wykazują szczególnie pacjenci z cukrzycą, nadciśnieniem, chorobą serca i stwardnieniem rozsianym. Ponadto objawy ED powstają z większym nasileniem u pacjentów przyjmujących niektóre rodzaje leków takich jak środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwdepresyjne, środki uspokajające i środki przedwiekowe.

Terapie ED obejmują zastosowanie wielu różnych środków farmakologicznych, urządzeń próżniowych i protez prącia. Spośród środków farmakologicznych obecnie stosuje się w praktyce papawerynę, fentolaminę i alprostadyl. Te środki są skuteczne tylko po bezpośrednim wstrzyknięciu do cewki moczowej lub ciał jamistych i wiążą się z nimi działania niepożądane takie jak priapizm, zwłóknienie, bolesność prącia i krwiak w miejscu wstrzyknięcia. Urządzenia próżniowe są nieinwazyjnym, alternatywnym leczeniem ED. Te urządzenia wywołują erekcję wytwarzając podciśnienie wokół trzonu prącia, co prowadzi w efekcie do zwiększonego przepływu krwi do ciał jamistych poprzez bierne rozszerzenie tętnic. Chociaż ta forma leczenia jest często skuteczna w ED pochodzenia organicznego, pacjenci skarżą się m.in. na brak spontaniczności i zbyt długi czas jaki zajmuje zastosowanie urządzenia mechanicznego, oraz trudność i dyskomfort w momencie ejakulacji. Zastosowanie znalazły rozmaite półsztywne lub nadmuchiwane protezy prącia, szczególnie u mężczyzn z cukrzycą. Jednakże przyjmuje się, że urządzenia te stosuje się wówczas, gdy zawiodły inne sposoby leczenia, a ponadto są one związane ze zwiększonym ryzykiem infekcji i niedokrwienia.

Ostatnio, FDA dopuściło do obrotu inhibitor fosfodiesterazy V (PDEV), sildenafil (Viagra®), będący skutecznym środkiem do podawania doustnego w leczeniu ED. Sildenafil, 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-6,7-dihydro-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-on i wiele pokrewnych analogów oraz ich zastosowanie jako środków przeciwdusznicowych ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5250534 i 5346901. Zastosowanie sildenafilu i pokrewnych analogów do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn ujawniono w zgłoszeniu nr WO 94/28902, opublikowanym 22 grudnia 1994. W badaniach klinicznych wykazano, że lek poprawia funkcje seksualne u około 70% mężczyzn cierpiących na ED o etiologii psychogennej lub organicznej. Lek jednakże okazał się mniej skuteczny u pacjentów po prostatektomii radykalnej, poprawa erekcji nastąpiła u 43% pacjentów, którzy przyjmowali sildenafil w przeciwieństwie do 15% przyjmujących placebo. Pomimo tych wad, pacjenci postrzegają lek jako korzystniejszy w porównaniu z innymi terapiami, które obejmują wprowadzanie leku bezpośrednio do prącia przez wstrzyknięcie, stosowanie urządzeń zewnętrznych lub procedury chirurgiczne.

Daugan i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5859009 i europejskim opisie patentowym nr 0740668 B1 ujawnili syntezę szeregu tetracyklicznych pochodnych jako inhibitorów fosfodiesterazy specyficznej dla cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych. Daugan i in., w zgłoszeniu nr WO 97/03675, ujawniają zastosowanie tetracyklicznych pochodnych do leczenia impotencji.

Bombrun i in. w zgłoszeniu nr WO 97/43287 ujawniają szereg pochodnych karboliny, dokładniej pochodne karboliny podstawionej przez podstawiony 2-alkilokarbonyl i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych jako inhibitorów fosfodiesterazy specyficznej dla cyklicznego 3,5,monofosforanu guanozyny.

Ellis i in. w zgłoszeniu nr WO 94/28902 i europejskim opisie patentowym nr 0702555 B1 ujawniają szereg pochodnych pirazolpirymidynonu i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji. Campbell, S. F.

PL 205 507 B1 w zgł oszeniu nr WO 96/16657 ujawnia zastosowanie bicyklicznych zwią zków heterocyklicznych (pirazolopirymidonów) do leczenia impotencji; podczas gdy Campbell i in. w zgłoszeniu WO 96/16644 ujawniają zastosowanie selektywnych inhibitorów cGMP PDE do leczenia zaburzeń erekcji.

Ohashi i in. w zgłoszeniu nr WO 9745427 ujawniają tetracykliczne pochodne pirydokarbazoli o działaniu hamującym cGMP PDE.

Fourtillan i in. w zgłoszeniu nr WO 96/08490 A1 ujawniają szereg pochodnych karboliny i ich zastosowanie w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami aktywności melatoniny. Ueki i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5126448 ujawniają pochodne pirydyny i 1,2,3,4-tetrahydropirydyny przydatne jako leki psychotropowe o działaniu przedwiekowym. Atkinson i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3328412 ujawniają pochodne 1-arylo- i, 1-heteroarylo-2-acylo-1,2,-3,4-tetrahydro-e-karboliny o długotrwałych właściwościach przeciwbólowych.

Stymulowana seksualnie erekcja prącia jest wynikiem złożonego współdziałania procesów fizjologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym, obwodowym układzie nerwowym i mięśniach gładkich. Specyficznie, uwalnianie tlenku azotu z nieadrenergicznych, niecholinergicznych nerwów i śródbłonka aktywuje cyklazę guanylową i zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy cGMP w ciele jamistym. Zwiększenie wewnątrzkomórkowego cGMP zmniejsza wewnątrzkomórkowe poziomy wapnia, prowadząc w efekcie do zwiotczenia beleczkowatych mięśni gładkich, czego wynikiem jest z kolei zwiększenie objętości ciał jamistych i ucisk żyłek podosłonkowych, co prowadzi do erekcji prącia.

PDEV znajduje się w płytkach krwi człowieka i mięśniach gładkich naczyń, co sugeruje, że enzym ten odgrywa rolę w regulacji wewnątrzkomórkowych stężeń cGMP w tkankach serca i naczyń. Właściwie wykazano, że inhibitory PDEV powodują rozluźnienie zależne od śródbłonka, zwiększając wzrost wewnątrzkomórkowego cGMP wywoływany przez tlenek azotu. Inhibitory PDEV ponadto selektywnie obniżają ciśnienie tętnicze w płucach w modelach zwierzęcych zaporowego uszkodzenia serca nadciśnienia płucnego. Zatem oprócz przydatności w ED, inhibitory PDEV mogą prawdopodobnie znaleźć zastosowanie terapeutycznie w takich stanach jak uszkodzenie serca, nadciśnienie płucne i dusznica bolesna.

Oczekuje się, że środki zwiększające stężenie cGMP w tkance prącia, albo poprzez zwiększenie jego uwalniania albo zmniejszenie jego rozkładu, będą skuteczne w leczeniu ED. Wewnątrzkomórkowe poziomy cGMP regulują enzymy zaangażowane w jego tworzenie i rozkład, mianowicie cyklazy guanylowe i fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE). Do chwili obecnej opisano co najmniej dziewięć rodzin PDE u ssaków, z których pięć jest zdolnych do hydrolizy aktywnego cGMP do nieaktywnego GMP w warunkach fizjologicznych (PDE I, II, V, VI i IX). PDE V jest dominującą izoformą w ciele jamistym człowieka. Można się zatem spodziewać, że inhibitory PDEV zwiększają stężenie cGMP w ciele jamistym i wydłużają czas trwania i częstotliwość erekcji prącia.

Ponadto wiadomo, że selektywne inhibitory PDE są przydatne w leczeniu różnych zaburzeń i stanów obejmujących zaburzenia erekcji u mężczyzn (ED), zaburzenia pobudliwości seksualnej u kobiet, zaburzenia seksualne u kobiet związane z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki, poród przedwczesny, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycę naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepicę, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astmę, chromanie przestankowe i powikłania cukrzycy.

Zgodnie z tym, przedmiotem według wynalazku są związki, które zwiększają stężenie cGMP w tkance prącia poprzez hamowanie fosfodiesteraz, specyficznie PDEV. Innym przedmiotem według wynalazku są związki przydatne do leczenia zaburzeń czynności seksualnych, szczególnie zaburzeń erekcji i/lub impotencji u samców i zaburzeń seksualnych u samic.

Tak więc, związki według wynalazku są przydatne do leczenia stanów lub zaburzeń, w których pośredniczy PDEV, takich jak zaburzenia erekcji u mężczyzn, zaburzenia seksualne u kobiet, zaburzenia sercowo-naczyniowe, miażdżyca naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepica, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznica bolesna, zawał serca, uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astma, chromanie przestankowe lub powikłania cukrzycy.

Poniżej opisano szereg pochodnych β-karboliny o zdolności do hamowania fosfodiesterazy typu V wykazanej w testach enzymatycznych i do zwiększania stężenia cGMP w tkance jamistej wykazanego in vitro.

Niniejszy wynalazek obejmuje nowe pochodne β-karboliny użyteczne jako inhibitory fosfodiesterazy.

PL 205 507 B1

Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest pochodna β-karboliny, związek o wzorze (I):

w którym

X jest wybrany z grupy obejmującej -NR^D i atom siarki; w którym R^D jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 2-benzoksazolil, 5-(4-(C1-4alkilo)fenylo)-2-pirymidynyl, 2-(3-nitro-fenylo)-5-furylokarbonyl, 2-(3-trifluorometylofenylo)-5-furylokarbonyl i C1-4alkil, ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca, grupę -CO2H, grupę di(C1-4alkilo)aminową, -CO2(C1-4)alkil, 2-pirydyl, 4-morfolinyl lub N-pirolidynyl;

R² jest wybrany z grupy obejmującej 5-(2,3-dihydro)benzofuryl, 6-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-yl, pirydyl, 4-[N-(3-di(C1-4alkilo)-(C1-6)alkoksy]fenyl lub oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę di(C1-4-alkilo)aminową, grupę nitrową, -CO2(C1-4)alkil, C1-4alkoksyl, trifluorometyl, C1-4alkil;

Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2, CHOH i C(O); pod warunkiem, że gdy Z oznacza CHOH lub C(O), wówczas X oznacza NH;

R⁴ oznacza atom wodoru; a oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;

Y jest wybrany z grupy obejmującej CH2, C(O) lub SO2;

jest wybrany z grupy obejmującej 2-benzotiazolil, 2-pirymidynyl, 2-tiazolil, 2-benzoimidazolil, 2-pirydynyl, furyl, 2-benzo(b)furyl, 2-benzo(b)tienyl, 2-tienyl, 3-(1,2,5-triazolil), 3-pirydyl, 4-izoksazolil, pirazolil, naftyl lub fenyl;

m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;

₃

R³ oznacza jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, C1-C4alkil, C1-C4alkoksyl, trifluorometyl, 4-pirazynyl, - SO2-fenyl, pirydyl, 4-[2-(N-pirolidynylo) (C1-4)alkoksy]fenyl, 2-[2-(4-morfolinylo)C1-4alkoksy]fenyl, 2,3-di(C1-4)alkilo-3H-imidazol-4-il lub fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkoksyl, grupę nitrową, - SO2(C1-4)alkil, C1-4alkil, hydroksyl, grupę aminową, -NH-C(O)-C1-4alkil, -NH-(CH2)4-OH, -NH-C(O)-(C1-4alkilo)-N(C1-4alkil)2 i trifluorometyl;

lub R³ oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej trifluorometyl, C1-4alkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca lub grupę nitrową;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym

X jest wybrany z grupy obejmującej S lub NR^D, w którym R^D jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, di(metylo)aminoetyl, di(metylo)amino-N-propyl, di(etylo)-aminoetyl, di(etylo)amino-N-butyl, N-pirolidynyloetyl, N-morfolinyloetyl, 2-pirydylometyl, 4-pirydylometyl, 5-(4-metylofenyl)-2-pirymidynyl, karboksymetyl, karboksyetyl, 4-chloro-n-butyl, 2-(5-(3-trifluorometylofenylo)furylo)-karbonyl,

2-(5-(3-nitrofenyl)furylo)karbonyl, metoksykarbonylometyl, metoksykarbonyloetyl i 2-benzoksazolil;

R² jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 3,4-(difluoro)metylenodioksyfenyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]-dioksyn-6-yl, 4-pirydyl, 3-pirydyl, 4-cyjanofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylo-4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-(dimetyloamino)fenyl i 4-(N-(3-dimetyloamino)-N-propoksy)fenyl;

PL 205 507 B1

R⁴ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, karboksyl, dimetyloaminoetoksykarbonyl, dimetyloaminoetyloaminokarbonyl i metoksykarbonyl;

jest wybrany z grupy obejmującej naftyl, 2-pirymidynyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-benzofuryl, 2-tienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolil, 2-benzoksazolil, 2-benzoimidazolil, 4-tiazolil, 2-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 3-(1,2,5-triazolil), 4-izoksazolil, 2-pirydyl i 3-pirydyl;

R³ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu, metyl, n-propyl, t-butyl, metoksy, trifluorometyl, nitro, fenyl, benzyl, fenylosulfonyl, 4-hydroksyfenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 5-trifluorometylofenyl,

4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-nitro-4-chlorofenyl, 2-nitro-4-metylofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 3-acetyloaminofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-(3-karboksy-n-propylo)karbonyloaminofenyl, 2-chloro-5-trifluorometylofenyl, 4-(4-hydroksy-n-butylo)aminofenyl, 2-(dimetyloamino)-acetyloaminofenyl, 4-[2-(N-pirolidynylo)etoksy]fenyl, 4-[2-(4-morfolinylo)etoksy]fenyl, 4-(2-(dimetyloamino)-etoksy)fenyl, 4-pirazynyl, 2,3-dimetylo-3H-imidazolil, 2-pirydyl i 3-pirydyl;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym

X oznacza NR^D, w którym R^D jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, di(metylo)aminoetyl, 4-pirydylometyl, 2-pirydylometyl, N-morfolinyloetyl, karboksyetyl, karboksymetyl, di(etylo)aminoetyl, N-pirolidynyloetyl i 5-(4-metylofenyl)-2-pirymidynyl;

R² jest wybrany z grupy obejmującej 3,4-metylenodioksyfenyl, 2,3-dihydrobenzofuryl i 2,3-dihydrobenzo-[1,4]-dioksyn-6-yl;

R⁴ oznacza atom wodoru;

Y jest wybrany z grupy obejmującej C(O) i CH2;

jest wybrany z grupy obejmującej naftyl, 2-pirymidynyl, 2-furyl, 2-benzofuryl, 2-tienyl,

2- benzotienyl, 2-benzotiazolil, 2-benzoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil i 2-pirydyl;

m oznacza liczbę całkowitą 1;

₃

R³ jest wybrany z grupy obejmującej atom bromu, t-butyl, metoksy, trifluorometyl, nitro, fenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl,

3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 2-nitro-4-chlorofenyl, 2-nitro-4-metylofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 4-(3-karboksy-n-propylo)-karbonyloaminofenyl, 2-chloro-5-trifluorometylofenyl, 4-(4-hydroksy-n-butylo)aminofenyl, 2-2-(dimetyloamino)-acetyloaminofenyl, 4-pirazynyl 2-pirydyl i 2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-yl;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym

X oznacza NR^D, w którym R^D jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, di(metylo)aminoetyl, N-morfolinyloetyl, karboksymetyl i N-pirolidynyloetyl;

R² jest wybrany z grupy obejmującej 3,4-metylenodioksyfenyl i 2,3-dihydrobenzofuryl;

Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2 i C(O); pod warunkiem, że gdy Z oznacza C(O), wówczas X oznacza NH;

Y oznacza C(O);

jest wybrany z grupy obejmującej 2-pirymidynyl, 2-furyl, 2-benzofuryl, 2-benzoksazolil, 2-tiazolil i 2-pirydyl;

R³ jest wybrany z grupy obejmującej t-butyl, metoksy, nitro, fenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl,

4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 2-(dimetyloamino)acetyloaminofenyl, 2-pirydyl i 2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-yl;

PL 205 507 B1

pod warunkiem, że gdy oznacza 2-furyl, wówczas m oznacza 1;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[(5-fenylo-2-furylo)-karbonylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(2-pirydylo)-2-pirymidynylo]-9-di(metylo)aminoetylo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-3-karbolinę;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-pirymidynylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4-okso-4H-3-karbolinę;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metylofenyl)-2-pirymidynylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4-okso-4H-β-karbolinę;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metoksyfenyl)-2-pirymidynylo]-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-4H-β-karbolinę;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-(4-metoksyfenyl)-2-tiazolil]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę;

1- (3,4-metylenodioksyfenylo)-2-(4-fenylo-2-tiazolilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę;

2- [2,3']bipirydynylo-6'-ylo-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę;

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-[5-(2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-ylo)-2,3-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych, a zwłaszcza zaburzenia erekcji u mężczyzn.

Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej zaburzenia erekcji u mężczyzn, impotencję, zaburzenia seksualne u kobiet, zaburzenia pobudliwości seksualnej u kobiet i zaburzenia seksualne u kobiet związane z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki, poród przedwczesny, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia sercowonaczyniowe, miażdżycę naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepicę, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznicę bolesną, zawał serca, uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astmę, chromanie przestankowe i powikłania cukrzycy.

Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zaburzeń seksualnych, np. zaburzeń erekcji u mężczyzn, impotencji, zaburzeń seksualnych u kobiet, np. zaburzeń pobudliwości seksualnej u kobiet, zaburzeń seksualnych u kobiet związanych z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki, porodu przedwczesnego i/lub bolesnego miesiączkowania.

Stwierdzono, że związki według wynalazku zwiększają stężenie cGMP w tkance prącia poprzez hamowanie fosfodiesteraz, specyficznie PDEV.

Ponadto, stwierdzono, że związki według wynalazku rozluźniają naczynia przez zwiększanie wzrostu wewnątrzkomórkowego cGMP wywołanego przez tlenek azotu.

Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia stanu obejmującego zaburzenia erekcji u mężczyzn (ED), impotencję, zaburzenia seksualne u kobiet, zaburzenia pobudliwości seksualnej u kobiet, zaburzenia seksualne u kobiet związane z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki, poród przedwczesny, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycę naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepicę, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznicę bolesną, zawał serca, uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astmę, chromanie przestankowe i powikłania cukrzycy.

Przykładem rozwiązania według wynalazku jest zastosowanie dowolnego spośród opisanych powyżej związków do wytwarzania leku do: (a) leczenia zaburzeń seksualnych, szczególnie zaburzeń erekcji u mężczyzn, (b) leczenia impotencji, (c) zwiększania stężenia cGMP w tkance prącia poprzez hamowanie fosfodiesterazy, szczególnie PDEV i/lub (d) leczenia stanu obejmującego poród przedwczesny, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycę naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepicę, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznicę bolesną, zawał serca,

PL 205 507 B1 uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astmę, chromanie przestankowe i powikłania cukrzycy u wymagającego tego pacjenta.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne β-karboliny przydatne do leczenia zaburzeń czynności seksualnych, szczególnie zaburzeń erekcji u mężczyzn (ED). Chociaż związki według niniejszego wynalazku są przydatne zasadniczo do leczenia zaburzeń seksualnych u mężczyzn lub zaburzeń erekcji, mogą także być przydatne do leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet, np. zaburzeń pobudliwości seksualnej u kobiet, zaburzeń seksualnych u kobiet związanych z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkance pochwy i łechtaczki i porodu przedwczesnego i bolesnego miesiączkowania.

Sole związków według wynalazku, znajdujące zastosowanie w medycynie, obejmują nietoksyczne „farmaceutycznie dopuszczalne sole”. Jednakże inne sole mogą być użyteczne do wytwarzania związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków obejmują sole addycyjne z kwasami, które można uzyskać np. przez zmieszanie roztworu związku z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy lub kwas fosforowy. Ponadto, jeśli związki według wynalazku zawierają grupę kwasową, ich odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą obejmować sole z metalem alkalicznym, np. sole sodu lub potasu, sole z metalem ziem alkalicznych, np. sole wapnia lub magnezu oraz sole utworzone z odpowiednimi organicznymi Ugandami, np. czwartorzędowe sole amoniowe. Tak więc, reprezentatywne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują:

octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, dwuwinian, boran, bromek, wersenian, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetanian, edizylan, estelonian, ezylan, fumaran, glukoheptonian, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksyloresorcynę, hydrabaminę, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izetionian (ester kwasu 2-hydroksyetanosulfonowego), mleczan, laktobinian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, sól amoniową N-metyloglukozoaminy, oleinian, pamoinian (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, siarczan, octan, bursztynian, taninian, winian, teoklan, tosylan, trietiodide i walerianian.

Związki według wynalazku mogą tworzyć proleki, które są funkcyjnymi pochodnymi związków, które łatwo przekształca się in vivo do pożądanego związku. Tak więc, w sposobach leczenia, termin „podawanie” obejmuje leczenie różnych opisanych tu zaburzeń związkiem specyficznie ujawnionym lub związkiem, który nie jest specyficznie ujawniony, lecz który może się przekształcać do wyspecyfikowanego związku in vivo po podaniu pacjentowi. Typowe procedury doboru i wytwarzania odpowiednich pochodnych proleku opisano np. w „Design of Prodrugs”, wyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Jeśli związki według wynalazku zawierają co najmniej jedno centrum chiralne, mogą zgodnie z tym występować jako enancjomery. Jeśli związki zawierają dwa lub więcej centrów chiralnych, mogą ponadto występować jako diastereomery. Należy rozumieć, że wszystkie takie izomery i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku. Ponadto, niektóre krystaliczne postacie związków mogą występować jako odmiany polimorficzne i jako takie są objęte zakresem wynalazku. Ponadto, niektóre związki mogą tworzyć solwaty z wodą (np. hydraty) lub znanymi organicznymi rozpuszczalnikami i takie solwaty są także objęte zakresem wynalazku.

Stosowany tu termin, jeśli nie wskazano tego inaczej, „atom fluorowca” obejmuje atom chloru, bromu, fluoru i jodu.

Termin „alkil”, stosowany oddzielnie lub jako podstawnik, obejmuje prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkan o 1-6 atomach węgla, np. rodniki alkilowe obejmują, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metylo)butyl, 2-pentyl, 2-metylo-butyl, neopentyl, n-heksyl i 2-metylopentyl.

Termin „alkoksyl” oznacza grupę eterową powyżej opisanego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego alkilu, np. grupy alkoksylowe obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, n-butoksyl, secbutoksyl, tert-butoksyl, itp.

Stosowany tu zapis „*” oznacza występowanie centrum stereogenicznego.

Według standardowej nomenklatury stosowanej w tym ujawnieniu, najpierw opisuje się końcową część wskazanego łańcucha bocznego, a następnie odpowiednią grupę funkcyjną w punkcie

PL 205 507 B1 przyłączenia. Tak więc, np. podstawnik „fenylo-C1-C6alkiloaminokarbonylo C1-C6alkil” odnosi się do grupy o wzorze

Przyjmuje się, że definicja dowolnego podstawnika lub zmiennej w konkretnym położeniu w cząsteczce jest niezależna od ich definicji w innym miejscu cząsteczki. Zrozumiałe jest, że według wynalazku można wybierać znane w dziedzinę podstawniki oraz sposoby podstawienia związków z wytworzeniem związków chemicznie trwałych, które można łatwo syntetyzować technikami znanymi w dziedzinie, jak również tu przedstawionymi metodami.

Stosowany tu termin „zaburzenie seksualne” obejmuje zaburzenia seksualne u mężczyzn, zaburzenia erekcji u mężczyzn, impotencję, zaburzenia seksualne u kobiet, zaburzenia pobudliwości seksualnej u kobiet i zaburzenia seksualne u kobiet związane z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki.

Stosowany tu termin „pacjent” odnosi się do zwierzęcia, korzystnie ssaka, najkorzystniej człowieka, którego poddaje się leczeniu, obserwacji lub badaniu.

Stosowany tu termin „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza, że ilość aktywnego związku lub środka farmaceutycznego, która wywołuje biologiczną lub leczniczą reakcję w układzie tkankowym, zwierzęcia lub człowieka, tj. badanym przez naukowca, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, powoduje złagodzenie objawów choroby lub zaburzenia u leczonego pacjenta.

Stosowany tu termin „kompozycja” obejmuje produkt zawierający wyspecyfikowane składniki w określonych ilościach, jak również dowolny produkt otrzymany bezpośrednio lub pośrednio przez kombinację wyspecyfikowanych składników w określonych ilościach.

Skróty stosowane w opisie, szczególnie w Opisie reakcji i Przykładach, są następujące:

Nr = numer identyfikacyjny związku

DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid

DCM = dichlorometan

DDQ = dichlorodicyjanochinon

DIG = diizopropylokarbodiimid

DIPEA = diizopropyloetyloamina

DMF = N,N-dimetyloformamid

DMSO = dimetylosulfotlenek dppp = 1,3-bis(difenylofosfino)propan

EDTA = kwas etylenodinitrylotetraoctowy

Fmoc = 9-fluorenylometoksykarbonyl

Fmoc-NCS = 9-fluorenylometoksykarbonyloizotiocyjanian

HEPES = kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]etanosulfonowy

LAH = wodorek litowoglinowy

PDE = fosfodiesteraza

Pcbdbas = tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (0)

Pd(OAc)2 = octan palladu (II)

Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenylofosfino)pallad

Ph = fenyl

PMSF = fluorek fenylometanosulfonylu

PPh3 trifenylofosfina

PyBop = (1-hydroksy-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirolidynylofosofor

PyBrop = bromo-tri-1-pyrridynylofosofor

SNP = nitroprusydek sodu

TEA = trietyloamina

TFA = kwas trifluorooctowy

THF = tetrahydrofuran

TsOH = kwas tosylowy

Związki o wzorze (I) można wytworzyć według sposobów przedstawionych poniżej bardziej szczegółowo.

PL 205 507 B1

Związki o wzorze (I), w którym (Y)a oznacza C(O) można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 1.

Dokładniej, związek o wzorze (II), w którym X oznacza atom O, S lub NH, znany związek lub związek wytwarzany znanymi metodami, poddano reakcji z odpowiednio podstawionym aldehydem o wzorze (III) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, THF, toluen itp., w obecności kwaś nego katalizatora takiego jak TFA, kwas tosylowy itp., w celu wytworzenia odpowiedniego tricyklicznego związku o wzorze (IV).

Związek o wzorze (IV) poddano reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (V), w którym A oznacza atom fluorowca, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina (TEA), diizopropyloetyloamina (DIPEA), węglan sodu itp. w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan (DCM), N,N'-dimetyloformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) itp.; lub z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (V), w którym A oznacza hydroksyl, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak DCC, DIG, PyBop, PyBrop itp. w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan (DCM), N,N'-dimetyloformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) itp.; w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (la).

Alternatywnie, związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom O, S, lub NH i (Y)a oznacza C(O) można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 2.

PL 205 507 B1

Dokładniej, związek o wzorze (II), w którym X oznacza atom O, S lub NH, poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (VI), w którym A oznacza atom fluorowca lub hydroksyl w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, THF, DMF itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (VII).

Związek o wzorze (VII) cyklizuje się przez dodanie POCI3 w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen itp., następnie redukuje się NaBH4 w organicznym rozpuszczalniku, takim jak etanol izopropanol itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (IV).

Związek o wzorze (IV) poddaje się następnie reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (V) w celu wytworzenia związku o wzorze (la), jak przedstawiono na Schemacie 1.

Związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom O, S lub NH i (Y)a oznacza SO2 można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 3.

Schemat 3

PL 205 507 B1

Zgodnie z tym, odpowiednio podstawiony związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (VIII), w którym A oznacza atom fluorowca lub hydroksyl, znany związek lub związek wytworzony znanymi metodami w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, chloroform, DMF, THF itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ib).

Związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom O, S lub NH i (Y)a oznacza CH2 można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 4.

Zgodnie z tym, odpowiednio podstawiony związek o wzorze (la) traktuje się czynnikiem redukującym, takim jak LAH, diboron itp., korzystnie LAH w organicznym rozpuszczalniku, takim jak metanol, THF, eter dietylowy itp., korzystnie w zakresie temperatur od około -20 do 40°C, w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ic).

Związki o wzorze (I), w którym (Y)a oznacza CH2 i X oznacza NH, można wytwarzać alternatywnie według sposobu przedstawionego na Schemacie 5.

Zgodnie z tym, związek o wzorze (IVa) poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (IX), w którym Q oznacza atom fluorowca, O-tosylan lub O-mezolan w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, THF itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Id).

Związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom O, S lub NH i (Y)a oznacza (Y)0 (np. gdy a oznacza 0, tak aby Y nie występował), można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 6.

Schemat 6

PL 205 507 B1

Dokładniej, związek o wzorze (IV), znany związek lub związek wytwarzany znanymi metodami, poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym halogenkiem o wzorze (X), znanym związkiem lub związkiem wytworzonym znanymi metodami, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, DMF, 1-metylo-2-pirolidynon itp., korzystnie w zakresie temperatur od około 80 do 250°C, w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ie).

Związki o wzorze (I), w którym X oznacza NR^D można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 7.

Zgodnie z tym, związek o wzorze (If) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI), w którym Z oznacza atom fluorowca, hydroksyl, O-tosylan lub O-mezolan, i zasadą, taką jak wodorek sodu, t-butanolan potasu itp., w rozpuszczalniku, takim jak DMF, 1-metylo-2-pirolidynon itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ig).

Związki o wzorze (I), w którym Z oznacza CH-OH lub C(O) można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 8.

Dokładniej, związek o wzorze (If) traktuje się środkiem utleniającym, takim jak DDQ, chloranil itp., w rozpuszczalniku, takim jak THF, metanol, woda itp., korzystnie w zakresie temperatur od około -78 do około 30°C, w celu wytworzenia mieszaniny odpowiednich związków o wzorze (Ih) i (Ii). Korzystnie, związki o wzorze (Ih) i (Ii) oddziela się stosując znane metody, takie jak rekrystalizacja, kolumnowa chromatografia itp.

Związki o wzorze (I), w którym bu przedstawionego na Schemacie 9.

oznacza 2-tiazolil, można wytworzyć według sposoPL 205 507 B1

Zgodnie z tym, odpowiednio podstawiony związek o wzorze (IVa) poddaje się reakcji z Fmoc-NCS w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, DMF, THF itp., korzystnie w temperaturze pokojowej, w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (XII).

Związek o wzorze (XII) poddaje się reakcji z 20% piperydyna, w alkoholu, takim jak metanol, etanol itp., w celu wytworzenia odpowiedniej aminy o wzorze (XIII).

Aminę o wzorze (XIII) poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym α-fluorowcometyloketonem o wzorze (XIV), w obecności organicznego rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub mieszaniny etanol:dioksan itp., w obecności zasady, takiej jak TEA, DIPEA itp., korzystnie w zakresie temperatur od około 70°C, w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ij).

Związki o wzorze (I), w którym (Y)a oznacza C(O)O, można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 10.

Schemat 10

PL 205 507 B1

Dokładniej, związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym chloromrówczanem o wzorze (XV) lub bezwodnikiem o wzorze (XVI) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, DMF, THF itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ik).

Związki o wzorze (I), w którym (Y)a oznacza C(O)-NH można wytworzyć według sposobu przedstawionego na Schemacie 11.

Zgodnie z tym, związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym związkiem o wzorze (XVII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DCM, DMF, THF itp., w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Im).

Jeśli sposoby otrzymywania związków według wynalazku prowadzą do mieszaniny stereoizomerów, izomery można rozdzielać stosując typowe techniki jak na przykład chromatografię preparatywną. Związki można wytworzyć w formie racemicznej lub też w wyniku enancjoselektywnej syntezy, przez rozdzielanie lub z enancjomerycznie wzbogaconych reagentów można otrzymać oddzielne enancjomery. Związki można rozdzielać na enancjomery stosując standardowe techniki, jak na przykład otrzymywanie diastereomerycznych par przez wytwarzanie soli z optycznie aktywnego kwasu, takiego jak kwas (-)-di-p-toluoilo-d-winowy i/lub kwas (+)-di-p-toluo-ilo-l-winowy, a następnie metodą krystalizacji frakcyjnej i odzyskiwanie wolnej zasady. Związki można także rozdzielać przez wytwarzanie diastereomerycznych estrów, amidów lub amin, a następnie metodą chromatograficznego rozdzielenia i usunięcie chiralnych związków pomocniczych. Alternatywnie, związki mogą być rozdzielane z zastosowaniem chiralnej HPLC kolumnowej.

W dowolnej metodzie otrzymywania związków według wynalazku może być konieczne i/lub pożądane zabezpieczanie wrażliwych lub reaktywnych grup dowolnej cząsteczki, co można osiągnąć wprowadzając typowe grupy zabezpieczające, takie jak te opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, wyd. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 oraz T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usuwać w dogodnym późniejszym etapie stosując metody znane w dziedzinie.

Użyteczność związków w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych można określić według metody opisanej tu w Przykładzie 10, 11 i 12.

Niniejszy wynalazek obejmuje więc sposób leczenia zaburzenia czynności seksualnych, dokładniej zaburzenia erekcji u mężczyzn, gdy zachodzi taka potrzeba, który polega na podawaniu dowolnych związków jaki tu zdefiniowano, w ilość skutecznej w leczeniu zaburzenia czynności seksualnych. Związek można podawać pacjentowi stosując dowolny typowe sposoby podawania, obejmujące, lecz nie ograniczając się do nich, dożylnie, doustnie, podskórnie, domięśniowo, doskórnie i pozajelitowo. Związek działa skutecznie na ED, gdy jest podawany w ilości pomiędzy 0,01 mg na kg i 20 mg na kg wagi ciała człowieka.

Niniejszy wynalazek także obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej związków według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnie kompozycje te występują w jednostkowych dawkach takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, sterylne roztwory lub zawiesiny stosowane pozajelitowe preparat aerozolowy lub rozpylona

PL 205 507 B1 ciecz, krople, ampułki, preparaty do wstrzyknięcia lub czopki; do podawania doustnie pozajelitowo, donosowo, podjęzykowo lub doodbytniczo albo do podawania inhalacyjnie lub wdmuchiwania. Alternatywnie, kompozycja może występować w formie odpowiedniej do podawania raz w tygodniu lub raz w miesiącu, jak np. nierozpuszczalna sól aktywnego związku, taka jak sól dekanonianu może być stosowana z wytworzeniem wolno wchłaniającego się leku po zastrzyku domięśniowym. Do wytwarzania stałych kompozycji takich jak tabletki, główny aktywny składnik miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. typowymi składnikami wykorzystywanymi do tabletkowania, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, difosforan wapnia lub gumy i innymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, np. wodą i uzyskuje się stałą farmaceutyczną kompozycję zawierającą homogeniczną mieszaninę związku według wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Przez homogeniczne farmaceutyczne kompozycje rozumie się, że aktywny składnik jest rozproszony równomiernie w kompozycji tak, aby kompozycję można łatwo podzielić na równe skuteczne dawki takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Stałą farmaceutyczną kompozycję następnie dzieli się na jednostkowe dawki, o formie opisanej powyżej, zawierające od 1 do około 1000 mg aktywnego składnika według wynalazku. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji można powlekać lub też preparować z wytworzeniem postaci dawkowania o przedłużonym działaniu, np. tabletki lub pigułki zawierającej wewnętrzną dawkę i zewnętrzny składnik, stanowiący formę otoczki. Dwa składniki można rozdzielać stosując warstwę ochronną, zapobiegającą rozdrobnieniu w żołądku i umożliwiającą doprowadzenia do dwunastnicy nienaruszonego wewnętrznego składnika lub zapewniającą też powolne uwalnianie. W celu uzyskania takich warstw ochronnych lub powłok, zabezpieczających przed działaniem soku żołądkowego, można stosować rozmaite substancje obejmujące większość kwasów polimerycznych, uwzględniając takie substancje jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.

Leki w roztworze nowych kompozycji według wynalazku podawane doustnie lub jako zastrzyk obejmują wodne roztwory, odpowiednio aromatyzowane syropy, wodne lub olejowe zawiesiny i aromatyzowane emulsje z jadalnymi olejami takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak również eliksiry i podobne farmaceutyczne rozczynniki. Odpowiednie substancje dyspergujące lub emulgujące wodne zawiesiny, obejmują syntetyczne i naturalne gumy, takie jak guma tragankowa, guma arabska, alginian, dekstran, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.

Sposób leczenia zaburzenia czynności seksualnych, dokładniej zaburzenia erekcji u mężczyzn (ED) według wynalazku obejmuje także stosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej dowolne związki, jakie tu zdefiniowano, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać od około 1 mg do 1000 mg, korzystnie około 1 do 500 mg związku i może mieć dowolną postać odpowiednią do wybranego sposobu podawania. Nośniki obejmują wymagane i obojętne farmaceutyczne rozczynniki, lecz nie ograniczają się do, spoiwa, emulgatory, lubrikanty, substancje smakowo-zapachowe, środki słodzące, środki konserwujące, barwniki i powłoki. Kompozycje odpowiednie do doustnego podawania obejmują stałe postacie, takie jak pigułki, tabletki, kapletki, kapsułki (każde o natychmiastowym uwalnianiu, czasowym uwalnianiu i preparaty o przedłużonym uwalnianiu), granulki i proszki i ciekłe postacie, takie jak roztwory, syropy, eliksiry, emulsje i zawiesiny. Postacie użyteczne do pozajelitowego podawania obejmują sterylne roztwory, emulsje i zawiesiny.

Korzystnie, związki według wynalazku można podawać w pojedynczej dziennej dawce, lub całkowitą dzienną dawkę można podawać w dwóch, trzech lub czterech dawkach w ciągu dnia. Ponadto, związki według wynalazku może podawać donosowo przez miejscowe wprowadzanie odpowiednich donosowych rozczynników lub też przezskórnie stosując opatrunki dobrze znane w dziedzinie. Oczywiście, w przypadku przezskórnego dawkowania, wprowadzanie dawki będzie odbywało się raczej w sposób ciągły, a nie jak w okresowym reżimie dawkowania.

Na przykład, w przypadku doustnego podawania tabletki lub kapsułki, aktywny składnik leku można łączyć z nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, glicerol, woda itp. Ponadto, gdy jest to pożądane lub konieczne, do mieszaniny można także wprowadzać odpowiednie spoiwa, lubrikanty, środki rozdrabniające i środki barwiące. Odpowiednie spoiwa obejmują, bez ograniczenia, skrobię, żelatynę, naturalne cukry, takie jak glukoza lub betalaktoza, kukurydziane środki słodzące, naturalne i syntetyczne gumy, takie jak guma arabska, guma tragankowa lub oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu itp. Środki spulchniające obejmują, bez ograniczenia, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantogenianową itp.

PL 205 507 B1

Ciekłe postacie mogą obejmować odpowiednio aromatyzowane środki zawieszające lub dyspergujące, takie jak syntetyczne i naturalne gumy, np. guma tragankowa, guma arabska, metyloceluloza itp. W przypadku pozajelitowego podawania pożądane są sterylne zawiesiny i roztwory. Izotoniczne preparaty, które na ogół zawierają odpowiednie środki konserwujące stosuje się, gdy konieczne jest dożylnie podawanie.

Związek według wynalazku można także podawać w postaci liposomalnych otoczek, takich jak małe liposomy laminarne, duże liposomy laminarne i liposomy multilaminarne. Liposomy można otrzymać z rozmaitych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholina.

Związki według wynalazku można także dostarczać stosując jako nośniki monoklonalne przeciwciała, do których sprzęga się związek. Związki według wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako nośnikami leków. Takie polimery obejmują poliwinylpirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylornetakrylamidofenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol lub polietyloenooksypolilizynę podstawioną grupą palmitoilową. Ponadto, związki według wynalazku można sprzęgać z biodegradowalnymi polimerami użytecznymi w regulacji uwalniania leku, takimi jak np. kwas polimlekowy, poli(epsilon)kaprolakton, kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany i kopolimery blokowe hydrożeli związane poprzecznie lub amfipatycznie.

Związki według wynalazku można podawać stosując dowolne powyższe kompozycje i według reżimu dawkowania ustalonego w dziedzinie, gdy konieczne jest leczenie zaburzenia czynności seksualnych, dokładniej zaburzenia erekcji u mężczyzn (ED).

Dzienna dawka leków może zmieniać się w szerokim zakresie od 1 do 1000 mg na dorosłego człowieka dziennie. W przypadku doustnego podawania, kompozycje korzystnie występują w postaci tabletek zawierających 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 i 500 miligramów aktywnego składnika, w celu objawowego dopasowania dawki dla leczonego pacjenta. Lek w skutecznej ilości dostarcza się zazwyczaj na poziomie dawkowania od około 0,01 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystnie, zakres ten wynosi od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała dziennie i szczególnie od około 0,5 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała dziennie. Związki można podawać od 1 do 4 razy dziennie.

Optymalne dawki do podawania mogą łatwo określić fachowcy w dziedzinie, przy czym zmieniają się one w zależności od stosowanego, poszczególnego związku, sposobu podawania, stężenia preparatu, sposobu podawania i stopnia zaawansowania choroby. Ponadto, czynniki związane z poszczególnym leczonym pacjentem, obejmujące wiek pacjenta, wagę, dietę i okres podawania, wywołują konieczność dopasowania dawek.

Następujące Przykłady przedstawiono w celu ułatwienia zrozumienia wynalazku oraz nie są one zamierzone i nie należy ich rozumieć jako ograniczające w jakikolwiek sposób wynalazek, którego zakres określają podane dalej zastrzeżenia patentowe.

Jeśli nie wskazano tego inaczej, analizę ¹H NMR prowadzono stosując spektrometr typu Bruker

AC-300.

P r z y k ł a d 1

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3-trifluorometylofenylo)furoilo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 58)

Do zawiesiny kwasu 5-(3-trifluorometylofenylo)pirośluzowego (256 mg, 1 mmol) w DCM (20 ml, bezwodny) dodano chlorek oksalilu (165 mg, 1,3 mmola), a następnie dwie krople DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano roztwór 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (292 mg, 1 mmol) (wytworzonej według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 97/43287, związek pośredni 7, strona 24) i trietyloaminy (0,4 ml) w DCM (10 ml, bezwodny). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto kolejno wodnym roztworem NaHCO3, solanką (2 x), 1N roztworem HCl i solanką (2X), po czym osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano białe ciało stałe.

temperatura topnienia: 126-129°C

MS (m/z): 531 (MH⁺);

¹H-NMR (CDCI3) δ 2,96(d, J=8 Hz, 1H), 3,24(m, 1H), 3,56(m, 1H), 4,60(d, J=8 Hz, 1H), 5,90(s, 2H), 6,70(d, J=8 Hz, 1H), 6,83-6,99(m, 4H), 7,13-7,34(m, 4H), 7,55(m, 3H), 7,87(d, J=7 Hz, 1H), 7,95(s, 1H), 8,23(s, 1H).

PL 205 507 B1

P r z y k ł a d 2

9-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3-trifluorometylofenylo)furoilo]-2,3,4-trihydro-1H-e-karbolina (Nr 75)

Do roztworu 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3-trifluorometylofenylo)furoilo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (wytworzonej według Przykładu 1) (600 mg, 1,14 mmole) w DMF (15 ml, bezwodny) dodano wodorek sodu (60%, 105 mg, 2,6 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano chlorowodorek N-chloroetylopirolidyny (214 mg, 1,26 mmola) i eter koronowy (eter 15-koronowy-5) (1 kropla). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, reakcję zatrzymano dodając NH4CI, ekstrahowano octanem etylu i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu:heksany=3:1) uzyskując białe ciała stałe.

MS (m/z): 628 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCI3) δ 1,26(m, 4H), 2,64(m, 4H), 2,89(m, 2H), 3,05(d, J=8 Hz, 1H), 3,28(t, J=8 Hz, 1H), 3,59(t, J=8 Hz, 1H), 3,96(m, 1H), 4,16(m, 1H), 4,58(d, J=8 Hz, 1H), 5,96(s, 2H), 6,75(d, J=8 Hz, 1H), 6,84(m, 2H), 7,02(d, J=8 Hz, 1H), 7,15-7,29(m, 4H), 7,43(s, 1H), 7,59(m, 3H), 7,89(d, J=7 Hz, 1H), 7,96(s, 1H)

Odpowiednią sól kwasu metanosulfonowego wytworzono dodając 1,0 równoważnik kwasu metanosulfonowego do roztworu tytułowego związku w DCM, a następnie otrzymany produkt poddano testom biologicznym.

temperatura topnienia: 122-124°C.

P r z y k ł a d 3

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-karbolina (Nr 7)

Roztwór 1-(3,4-methyienedioksyfenylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (3,73 g, 12,8 mmola) (wytworzonej według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 97/43287, związek pośredni 7, strona 24) i 2-chloro-5-(3,4-dimetoksyfenylo)pirymidyny (1,6 g, 6,4 mmole) w DMF (50 ml, bezwodny) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 16 godzin. Reakcję zatrzymano dodając NH4CI i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką (2 x) i osuszono nad MgSO4. Po oczyszczaniu metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu:heksany=2:3) uzyskano białe ciało stałe.

temperatura topnienia: 173-175°C

MS (m/z): 507 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCI3) δ 2,91(d, J=9 Hz, 1H), 3,02(td, J=9, 1 Hz, 1H), 3,39(td, J=9, 1 Hz, 1H), 3,92(s, 3H), 3,94(s, 3H), 5,02(d, J=9, 1 Hz, 1H), 5,92(s, 2H), 6,72(d, J=8 Hz, 1H), 6,87-7,03(m, 4H), 7,117,17(m, 3H), 7,31(d, J=8 Hz, 1H), 7,56(d, J=8 Hz, 1H), 7,80(s, 1H), 8,56(s, 2H).

P r z y k ł a d 4

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-9-dimetyloaminoetylo-2,3,4-trihydro-1 H-e-karbolina (Nr 5)

Postępując według procedury przedstawionej w Przykładzie 2, 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-e-karbolinę (wytworzoną według Przykładu 3) (1,0 g, 1,97 mmola), chlorowodorek 2-chloro-N,N-dimetyloetyloaminy (0,342 g, 2,37 mmola), wodorek sodu (60%, 0,190 g, 4,74 mmola) i eter koronowy (15-crown eter-5) poddaje się reakcji uzyskując produkt w postaci zażółconego ciała stałego (kolumnowa chromatografia na żelu krzemionkowym, octan etylu).

MS (m/z): 57 8 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,21(s, 6H), 2,22(m, 1H), 2,61(m, 1H), 2,89(dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3,03(td, J=13, 4 Hz, 1H), 3,35 (td, J=13, 4 Hz, 1H), 3,91(m, 1H), 3,92(s, 3H), 3,95(s, 3H), 4,06(m, 1H), 4,96(dd, J=13, 4 Hz, 1H), 5,93(s, 2H), 6,72(d, J=8 Hz, 1H), 6,83(d, 1H), 6,85-6,98 (m, 4H), 7,12(d, J=8 Hz, 1H), 7,21(d, J=8 Hz, 1H), 7,31(d, J=8 Hz, 1H), 7,34(s, 1H), 7,58(d, J=8 Hz, 1H), 8,56(s, 2H).

P r z y k ł a d 5

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-4-okso-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 157) oraz

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-4-hydroksy-2,3,4,9-tetrahydro-1H- β-karbolina (Nr 158)

Do mieszaniny DDQ (113,5 mg, 0,5 mmola) i 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (wytworzonej według Przykładu 3) (51 mg,

PL 205 507 B1

0,1 mmola) dodano mieszany rozpuszczalnik THF:woda (9:1) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 15 godzin. Po oczyszczeniu metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, heksany:octan etylu=1:1) uzyskano odpowiednio -okso- i -hydroksy pochodne, w postaci białego ciała stałego.

Nr 157:

MS (m/z) 521 (MH⁺), 519 (M-1) ¹H NMR (CDCl3) δ 3,90(d, J=18 Hz, 1H), 3,89(s, 3H), 3,91(s, 3H), 5,43(d, J=18 Hz, 1H), 5,84(s, 2H), 6,62(d, J=8 Hz, 1H), 6,71(d, J=8 Hz, 1H), 6,88-7,00(m, 4H), 7,29-7,43(m, 3H), 7,53(s, 1H), 8,25(m, 1H), 8,51(s, 2H), 9,55 (s, 1H).

Nr 158:

MS (m/z) 523 (MH⁺), 521 (M-1) ¹H NMR (CDCl3) δ 3,30(t, J=6 Hz, 1H), 3,69(d, J=6 Hz, 1H), 3,92(s, 3H), 3,94(s, 3H), 5,97(s, 2H), 6,11(s, 1H), 6,71(d, J=8 Hz, 1H), 6,93-7,05(m, 4H), 7,18(d, J=8 Hz, 1H), 7,23(d, J=8 Hz, 1H), 7,40(t, J=6 Hz, 1H), 7,49(d, J=8 Hz, 1H), 7,82(d, J=8 Hz, 1H), 8,43(s, 2H), 9,15(s, 1H).

P r z y k ł a d 6

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-(4-metoksyfenylo)tiazol-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 169)

A. 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[3-(fluorenylometylooksykarbonylo)tiokarbamoilo]-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-e-karbolina

Mieszaninę 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (2,66 g, 9,08 mmola) (wytworzonej według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 97/43287, związek pośredni 7, strona 24) i Fmoc-izotiocyjanianu (2,82 g, 10,14 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (0-10% metanol w dichlorometanie) i uzyskano zabezpieczony tiomocznik w postaci jasnożółtego ciała stałego.

MS (m/z): 574 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCI3) δ 2,86(dd, J=12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09(dt, J=17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56(dt, J=12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,19(t, J=6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53(m, 2H), 5,91(s, 2H), 6,70(d, J=8 Hz, 1H), 6,90(br d, J=7, 6 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 7,11-7,78(serie m, 17H).

B. 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-(tiokarbamoilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-e-karbolina

Roztwór zabezpieczonego tiomocznika uzyskanego według Części A (4,78 g, 8,33 mmola) w 20%-owej (objętościowo) piperydynie w metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 0-10% metanol w dichlorometanie) uzyskując żółte ciała stałe.

MS (m/z): 352 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,69-2,87 (serie m, 2H), 3,10-3,19(m, 1H), 4,24(br s, 1H), 6,00(d, J=3,3 Hz, 2H), 6,72(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,87(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,00-7,11(serie m, 3H), 7,30(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,74 (br s, 3H), 11,06 (s, 1H).

C. 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-(4-metoksyfenylo)-tiazol-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 169)

Do roztworu tiomocznika uzyskanego według Części B (223 mg, 0,63 mmola) w mieszaninie 1:1 dioksanu:etanolu (5 ml) dodano 4-metoksyfenylo-2'-bromoacetofenon (175 mg, 0,76 mmola) i trietyloaminę (0,40 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono stosując wyparkę obrotową. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 0-10% metanol w dichlorometanie) uzyskując bezbarwne ciało stałe.

MS (m/z): 482 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,86-2-3,07 (serie m, 2H), 3,61-3,71(m, 1H), 3,78(s, 3H), 3,91-4,02(m, 1H), 5,99(d, J=3,3 Hz, 2H), 6,58(s, 1H), 6,80-7,11(serie m, 8H), 7,31(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 10,93(s, 1H).

P r z y k ł a d 7

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-fenylotiazol-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 170)

PL 205 507 B1

Mieszaninę 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karboliny (2,66 g, 9,08 mmola) (wytworzonej według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym

97/43287, związek pośredni 7, strona 24) i Fmoc-izotiocyjanianu (2,82 g, 10,14 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (0-10% metanol w dichlorometanie) i uzyskano zabezpieczony tiomocznik w postaci jasnożółtego ciała stałego.

MS (m/z): 574 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,86(dd, J=12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09(dt, J=17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56(dt, J=12, 9,5,1 Hz, 1H), 4,19(t, J=6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53(m, 2H), 5,91(s, 2H), 6,70(d, J=8 Hz, 1H), 6,90(br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,97(br s, 1H), 7,11-7,78(serie m, 17 H)

Roztwór zabezpieczonego tiomocznika uzyskanego według Części A (4,78 g, 8,33 mmola) w 20% (objętościowo) piperydynie w metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 0-10% metanol w dichlorometanie) uzyskując żółte ciała stałe.

MS (m/z): 352 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,69-2,87(serie m, 2H), 3,10-3,19(m, 1H), 4,24(br s, 1H), 6,00(d, J=3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,87(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,00-7,11(serie m, 3H), 7,30(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,74 (br s, 3H), 11,06(s, 1H)

C. 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-fenylotiazol-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 170)

Do roztworu tiomocznika uzyskanego według Części B (227 mg, 0,65 mmola) dodano β-bromoacetofenon (159 mg, 0,80 mmola) i trietyloaminę (0,40 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono stosując wyparkę obrotową. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 0-10% metanol w dichlorometanie) uzyskując jasnożółte ciała stałe.

MS (m/z): 452 (MH⁺) ¹H-NMR (CDCl3) δ 2,87-2-3,06 (serie m, 2H), 3,63-3,73(m, 1H), 3,93-3,99(m, 1H), 5,99(d, J=3,3 Hz, 2H), 6,59(s, 1H), 6,81-7,11(serie m, 5H), 7,25-7,69 (serie m, 6H), 7,89(d, J=7,4 Hz, 2H), 10,95(s, 1H)

P r z y k ł a d 8

1- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-[5-(2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-ylo)pirymidyn-2-ylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 190)

2- (5-bromo-2-pirymidynylo)-1-(2,3-dihydro-5-benzofuranylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę (0,45 g, 100 mmoli), 1,2-dimetylo-1H-imidazol (0,18 g, 1,87 mmola), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmola), PPh3 (26 mg, 0,1 mmola) i K2CO3 (0,28 g, 2 mmole) mieszano w 3,5 ml DMF w temperaturze 140°C przez 14 godzin. Mieszaninę wlano do 10% wodnego roztworu NaOH (50 ml). Uzyskany roztwór ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml) i osuszono nad Na2SO4. Mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej TLC uzyskując tytułowy produkt w postaci żółtego proszku.

¹H NMR 300 MHz (CDCI3) δ 2,21(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,90(m, 2H), 3,10(t, 2H, J=8,8.Hz), 3,35(m, 1H), 4,52(t, 2H, J=8,8.Hz), 4,91(m, 1H), 6,68-7,61(m, 10 H)

MS (m/z) 463 (MH⁺), 461 (MH^-).

P r z y k ł a d 9

2-[2,3']bipirydynylo-6'-ylo-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina (Nr 191)

A: 2-(5-bromopirydyn-2-ylo)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina

1-(2,3-dihydro-5-benzofuranylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolinę (11,6 g, 40 mmoli), 2,5-dibromopirydynę (10,42 g, 44 mmole), Pd2dba3 (1,465 g, 1,6 mmola), dppp (1,32 g, 3,2 mmole) i NaOtBu (5,38 g, 56 mmola) mieszano w 60 ml DMF w temperaturze 80°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu stosując CH2CI2.

Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono, po czym surową mieszaninę wprowadzono do kolumny typu Foxy (110 g żel krzemionkowy) i eluowano octanem etylu/heksan (3:7). Produkt krystalizowano w probówce, zatężono i następnie krystalizowano z THF uzyskując produkt w postaci żółtych kryształów.

¹H NMR 400 MHz (THF-d8) δ 0,91(m, 1H), 1,15(m, 1H), 1,25(t, 2H, J=9,5 Hz), 1,60(m, 1H), 2,31(m, 1H), 2,60(t, 2H, J=9,5 Hz), 4,75(d, 1H, J=7/6H), 5,02(d, 1H, J=7,6 Hz), 5,10-5,28(m, 4H), 5,380(m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,72(m, 1H), 6,28(s, 1H), 8,12(s, 1H)

MS (m/z) 446, 448 (MH⁺), 444, 446 (MH^-).

PL 205 507 B1

B: 2-[2,3']bipirydynylo-6'-ylo-1-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina

Produkt uzyskany według etapu A powyżej, (0,4 g, 0,896 mmola), 2-tributylocynopirydynę (0,8 g, 2,17 mmola) i Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,104 mmola) mieszano w 1,4-dioksanie (5 ml) w temperaturze 88°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu stosując CH2CI2 i następnie zatężono do małej objętości. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej TLC (3:7 octan etylu/heksan; następnie 5% CH3OH/CH2Cl2) uzyskano produkt w postaci żółtego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3) δ 2,82(m, 1H), 3,10(m, 3H), 3,58(m, 1H), 4,31(m, 1H), 4,53(t, 2H, J=9,5 z), 6,71(d, 1H, J=7,6 Hz), 6,85(d, 1H, J=7,6 Hz)

MS (m/z) 445, (MH⁺), 443 (MH^-).

Postępując według sposobów tu opisanych, wytworzono związki wyszczególnione w Tablicach 1-6. T a b l i c a 1

Nr związku	_R1	_R2	z^C\ Zz** ^K \	_R3
1	2	3	4	5
1	H	3,4-metylenodioksy- fenyl		-
2	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzotiazolil	-
3	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzotiazolil	-
4	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-chlorofenyl)
5	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
6	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
7	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
8	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-nitro-4-metylosulfo- nylo)fenyl
9	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
10	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-chlorofenyl)
148	2-(N-pirolidynylo)- etyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
150	2-benzoksazolil	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzoksazolil	-
151	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzoksazolil	-
153	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydyl)

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 1

1	2	3	4	5
154	2-(N-pirolidynylo)- etyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-nitro-4-metylosulfo- nylofenyl)
155	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzoksazolil	-
156	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydyl)
161	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-metylofenyl)
166	5-(4-metylofenylo)- -2-pirymidynyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(4-metylofenyl)
167	H	3,4-dimetoksyfenyl	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
168	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	-
169	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-tiazolil	4-(4-metoksyfenyl)
170	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-tiazolil	4-fenyl
172	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-benzoimidazolil	-
173	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	-
174	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
175	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
176	H	R-3,4-metyleno- dioksyfenyl	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
177	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(4-hydroksyfenyl)
178	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(4-[2-(N-pirolidynylo)- etoksy]fenyl)
179	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-bromo
180	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(4-(2-(4-morfolinylo)- etoksy)fenyl)
181	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(4-(2-(dimetyloamino)- etoksy)fenyl)
182	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydyl)
183	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydyl)
184	H	6-(2,3-dihydrobenzo- [1,4]-dioksyn-6-yl)	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
185	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(3-pirydyl)
186	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-bromo

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 1

1	2	3	4	5
187	H	5-(2,3-dihydro)benzo- furyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydylo)
188	H	6-(2,3-dihydrobenzo- [1,4]-dioksyn-6-yl)	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
189	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-pirymidynyl	5-(2-pirydyl)
190	H	5-(2,3-dihydrobenzo- furyl)	2-pirymidynyl	5-(2,3-dimetylo-3H-imidazol- -4-ylo)
191	H	5-(2,3-dihydrobenzo- furyl)	2-pirydyl	5-(2-pirydyl)

T a b l i c a 2

Nr związku	_RD	_R2	Y	/ / * ^K \	_R3
1	2	3	4	5	6
11	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	CH2	2-furyl	5-(2-chloro-5-trifluoro- metylofenyl)
12	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	CH2	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
13	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)furyl	5-nitro
14	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)furyl	5-nitro
15	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)furyl	6-metoksy
16	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)furyl
17	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)tienyl
18	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzo-(b)tienyl
19	2-(3-nitrofenyl)-5- -furylokarbonyl	3,4-(difluoromety- lenodioksy)fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
20	2-(3-trifluoromety- lofenylo)-5-furylo- karbonyl	3,4-(difluoromety- lenodioksy)fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo fenyl)
21	H	3,4-(difluoromety- lenodioksy)fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
22	H	3,4-(difluoromety- lenodioksy)fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
23	2-metoksy- karbonyloetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
24	2-metoksy- karbonylometyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
25	2-metoksykarbo- nylometyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 2

1	2	3	4	5	6
26	2-pirydylometyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
27	4-chloro-n-butyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
28	4-morfolinyloetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
29	karboksyetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
30	karboksymetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
31	karboksymetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
33	dietyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
34	dimetyloamino- butyl	3,4-metylenodicksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
35	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
36	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-t-butyl
37	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-nitrofenyl)
38	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
39	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-chlorofenyl)
40	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-chloro- fenyl)
41	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitrofenyl)
42	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-metylo- fenyl)
43	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)%	2-furyl	5-(2-chloro-5-trifluoro- metylofenyl)
44	dimetyloamino- propyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
74	4-pirydylometyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
75	pirolidynyloetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
45	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-aminofenyl)
46	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-chlorofenyl)
47	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-chloro- fenyl)

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 2

1	2	3	4	5	6
48	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-[4-(3-karboksy)-n- -propylokarbonylo- aminofenyl]
49	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-acetyloamino- fenyl)
50	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-nitrofenyl)
51	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-chloro- fenyl)
52	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-[4-(3-karboksy)-n- -propylokarbonylo- aminofenyl]
53	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-metylo- fenyl)
54	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
55	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-acetyloamino- fenyl)
56	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitrofenyl)
57	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-chloro-5-trifluoro- metylofenyl)
58	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
59	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-aminofenyl)
60	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-[4-(4-hydroksy-n- -butylo)aminofenylo]
61	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-[2-(dimetyloamino)- metylokarbonylo- aminofenyl]
62	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-trifluorometyl
63	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-bromo
64	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-nitro
65	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-t-butyl
66	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(2-nitro-4-chloro- fenyl)
78	H	3-pirydyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
79	H	4-chlorofenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
80	H	4-cyjanofenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 1

1	2	3	4	5	6
81	H	4-cyjanofenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
82	H	4-dimetyloamino- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
83	H	4-dimetyloamino- fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
84	H	4-nitrofenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
85	H	4-nitrofenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
86	H	4-pirydyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
87	H	4-pirydyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
88	H	fenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
89	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-tiazolil	4-metylo-5-(4-trifluoro- metylofenyl)
90	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-tienyl	4-fenylo-5-trifluoro- metylo
91	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-tienyl	5-(4-chlorofenyl)
92	H	3,4-dimetylofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
93	H	3,4-dichlorofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
94	H	3,4-dimetoksyfenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
95	H	3,4-dimetylofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
96	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
97	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	5-(3-pirydyl)
98	H	3-trifluorometylo-4- -chlorofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
99	H	4-cyjanofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
100	H	4-metoksykarbonylo- fenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
101	H	4-metoksyfenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
102	H	4-nitrofenyl	C(O)	3-(1,2,5-triazolil)	1-fenylo-4-metyl
103	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-furyl	2-metylo-5-(4-chloro- fenyl)
104	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-furyl	2-metylo-5-fenyl
105	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-furyl	2-trifluorometylo-5- -(4-chlorofenyl)
106	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-pirazolil	1-fenylo-5-metyl

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 2

1	2	3	4	5	6
107	H	4-[N-(3-dimetylo- amino)-n-propoksy]- fenyl	C(O)	3-pirazolil	1-fenylo-5-metyl
108	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	3-pirydyl	6-chloro
109	H	3,4-dichlorofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
110	H	3,4-dimetoksyfenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
111	H	3,4-dimetylofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
112	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
113	H	3,5-dimetylofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
114	H	3-trifluorometylo-4- -chlorofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
115	H	4-cyjanofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
116	H	4-metoksykarbo- nylofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
117	H	4-metoksyfenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
118	H	4-nitrofenyl	C(O)	4-izoksazolil	3-fenylo-5-metyl
119	H	3,4-dimetylofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
120	H	3,4-dichlorofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
121	H	3,4-dimetoksyfenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
122	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-n-propyl
123	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
124	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-pirazolil	1-(4-chlorofenylo)-5- -trifluorometyl
125	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-pirazolil	1-(4-nitrofenylo)-5- -trifluorometyl
126	H	3,5-dimetylofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
127	H	3-trifluorometylo-4- -chlorofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
128	H	4-cyjanofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
129	H	4-metoksykarbonylo- fenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
130	H	4-metoksyfenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl
131	H	4-nitrofenyl	C(O)	4-pirazolil	1-fenylo-5-trifluoro- metyl

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 2

1	2	3	4	5	6
132	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	4-tiazolil	2-(4-pirazynyl)
133	H	3,4-dichlorofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
134	H	3,4-dimetoksyfenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
135	H	3,4-dimetylofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
136	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
137	H	3,5-dimetylofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
138	H	3-trifluorometylo-4- -chlorofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
139	H	4-cyjanofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
140	H	4-metoksykarbonylo- fenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
141	H	4-metoksyfenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
142	H	4-nitrofenyl	C(O)	5-pirazolil	1-benzylo-3-t-butyl
143	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	naftyl	-
144	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	naftyl	-
145	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	SO2	2-tienyl	5-fenylosulfonyl
146	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	SO2	2-tienyl	3-fenylosulfonyl
147	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-benzofuryl	-
149	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-fenyl
152	dimetyloaminoetyl	3,4-metylenodioksy- fenyl	C(O)	2-furyl	5-fenyl
185	H	3,4-metylenodioksy- fenyl	CH2	fenyl	-

PL 205 507 B1

T a b l i c a 3 R⁴

R³

Nr związku	_R2	_R4	Y	z^C\ Z·' i V v	_R3
67	3,4-metylenodioksy- fenyl	karboksy	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
68	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-(dimetyloamino)- etoksykarbonyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
69	3,4-metylenodioksy- fenyl	2-(dimetyloamino)- etyloaminokarbonyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
70	3,4-metylenodioksy- fenyl	karboksy	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
71	3,4-metylenodioksy- fenyl	metoksykarbonyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorornetyło- fenyl)
72	3,4-metylenodioksy- fenyl	metoksykarbonyl	C(O)	2-furyl	5-(3-trifluorometylo- fenyl)
73	3,4-metylenodioksy fenyl	metoksykarbonyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)

T a b l i c a 4

R³

Nr związku	_R2	Y		_R3
76	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-furyl	5-(3-nitrofenyl)
77	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-furyl	5-(4-chlorofenyl)

PL 205 507 B1

T a b l i c a 5

Nr związku	_R2	Z	χ'θ'Χ / / ** ^s ł, V v ζζ	_R3
157	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
158	3,4-metylenodioksyfenyl	CHOH	2-pirymidynyl	5-(3,4-dimetoksyfenyl)
159	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-pirymidynyl	5-(4-metylofenyl)
160	3,4-metylenodioksyfenyl	CHOH	2-pirymidynyl	5-(4-metylofenyl)
162	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
163	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
164	3,4-metylenodioksyfenyl	CHOH	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)
165	3,4-metylenodioksyfenyl	C(O)	2-pirymidynyl	5-(4-metoksyfenyl)

P r z y k ł a d 10

Test fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE)

Izolowanie PDEV

PDEV wyizolowano z tkanek królika i człowieka zgodnie z procedura opisaną przez Boolellego i in. (Boolell, M., Alien, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., i Gingell, C) w International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 z niewielkimi modyfikacjami.

W skrócie, tkanki królika lub tkanki ludzkie homogenizowano w ozię bionym lodem buforze zawierającym 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25 M sacharozy, 1 mM EDTA i 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF). Homogenaty wirowano przy 100000 g przez 60 minut w temperaturze 4°C. Sklarowaną ciecz przesączono przez filtr o średnicy porów 0,2 μM i wprowadzono do kolumny anionowymiennej Pharmacia Mono Q (objętość złoża 1 ml) zrównoważonej 20 mM HEPES, 1 mM EDTA i 0,5 mM

PMSF. Po wymyciu niezwiązanego białka, enzymy eluowano w gradiencie liniowym 100-600 mM NaCl takim samym buforem (całkowita objętość 35 do 50 ml, zależnie od tkanki. Enzymy z mięśni szkieletowych, corpus cavernosum, siatkówki, serca i płytek krwi eluowano odpowiednio 35, 40, 45, 50 i 50 ml). Szybkość przepływu w kolumnie ustawiono na 1 ml/minutę i zbierano frakcje po 1 ml. Frakcje zawierające PDE o tych samych aktywnościach połączono i użyto w późniejszych badaniach.

Pomiar hamowania PDEV

Test PDE prowadzono w sposób opisany przez Thompsona i Applemana w Biochemistry 1971 10, 311-316 z niewielkimi modyfikacjami, jak wskazano poniżej.

Testy przystosowano do płytek 96-studzienkowych. Enzym badano w mieszaninie 5 mM MgCl2, 15 mM Tris HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml surowicy albuminy bydlęcej, 1 μM cGMP lub cAMP, 0,1 LiCi [³H]-cGMP lub [³H]-cAMP i przy objętości eluatu z kolumny 2-10 μΐ. Całkowita objętość mieszaniny testowej wynosiła 100 L l. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut. Reakcję zatrzymano, umieszczając mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia na 1 minutę i następnie ochłodzono na lodzie. Uzyskane [³H]5'-mononukleotydy przekształcono następnie w obojętne [³H]-nukleozydy dodając 25 μΐ 1 mg/ml jadu węża (Ophiophagus hannah) i inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut. Reakcję zatrzymano przez dodanie 1 ml rzadkiej zawiesiny żywicy Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Wszystkie nukleotydy obdarzone ładunkiem związały się z żywicą, a w sklarowanej cieczy po odwirowaniu pozostały tylko [³H]-nukleozydy obojętne. Pobrano próbkę 200 μΐ i zliczono

PL 205 507 B1 metodą scyntylacji cieczowej. Aktywność PDE wyrażono w pmolach zhydrolizowanego cyklicznego nukleotydu w minutach/ml preparatu enzymatycznego.

Badania inhibitora prowadzono w buforze testowym o stężeniu końcowym 10% DMSO. W tych warunkach hydroliza produktu przedłużała się, a stężenie enzymu wzrastało w sposób liniowy.

P r z y k ł a d 11

Określanie in vitro Ki inhibitorów fosfodiesterazy

Testy przystosowano do płytek 96-studzienkowych. Fosfodiesterazę badano w mieszaninie 5 mM MgCl2, 15 mM Tris HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml surowicy albuminy bydlęcej, 30 nM ³H-cGMP i związku testowego w różnych stężeniach. Ilość enzymu użyta dla każdej reakcji była taka, że podczas trwania testu przekształceniu ulegało poniżej 15% ilości substratu początkowego. Dla wszystkich pomiarów związek testowy rozpuszczono i rozcieńczono w 100% DMSO (2% DMSO w teście). Całkowita objętość mieszaniny testowej wynosiła 100 ąl. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez 90 minut. Reakcję zatrzymano umieszczając mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia na 1 minutę, a następnie ochłodzono przenosząc ją bezpośrednio do łaźni lodowej. Do każdej studzienki dodano następnie 25 ąl 1 mg/ml jadu węża (Ophiophagus hannah), po czym mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut. Reakcję zatrzymano przez dodanie 1 ml rzadkiej zawiesiny żywicy Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Pobrano próbkę 200 ąl i zliczono metodą scyntylacji cieczowej.

Procentowe hamowania maksymalnej konwersji substratu (przez enzym bez inhibitora) obliczono dla związku testowego w każdym stężeniu. Do określenia IC50 zastosowano nieliniową analizę regresji GraphPad Prism (sigmoidalna odpowiedź na dawkę) i wykreślono procentowe hamowania w funkcji logarytmu stężenia związku testowego. W warunkach, kiedy stężenie substratu « Km enzymu (Km=stężenie substratu, przy którym osiąga się połowę maksymalnej szybkości reakcji enzymatycznej), wartość Ki jest równoważna wartości IC50.

Wartości widma masowego i aktywności hamującej PDEV dla reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku zestawiono w Tablicach 6-7. Wartości hamowania przedstawiono jako IC₅₀ (μΜ), procentowe hamowanie związku testowego w danym stężeniu lub jako wartość K_i.

T a b l i c a 6

Nr związku	Masa cząsteczkowa	MS(M+1)	Hamowanie w % przy 10 μΜ (u królika)
1	2	3	4
1	288,30	289	67
2	496,63	497	43
3	425,51	426	84
4	552,08	553	94
5	577,68	578
6	547,66	548	95
7	506,56	507	91
8	569,60	580	89
9	476,53	477	80
10	480,95	481	79
11	550,96	551	53
12	516,52	517	76
13	552,58	553	94
14	481,46	482	88
15	466,49	467	90
16	436,47	437	88
17	523,65	524	88

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 6

1	2	3	4
18	452,53	453	87
19	758,64	759	15
20	804,64	805	4
21	543,48	544	32
22	566,48	567	16
23	616,59	617	30
24	579,56	580	40
25	602,56	603	20
26	621,61	622	88
27	621,05	622	56
28	643,66	644	94
29	602,56	601*(M-1) brak jonu M+1	79
30	565,54	564	93
31	588,54	587*(M-1) brak jonu M+1	75
33	629,68	630	88
33	629,68	630	63
34	629,68	630	67
35	601,62	602	98
36	513,63	514	97
37	578,62	579	95
38	578,62	579	91
39	568,07	569	93
40	613,07	614	78
41	578,62	579	93
42	592,65	593	89
43	636,07	637	22
44	615,65	616	65
45	477,52	478
46	496,95	497
47	541,94	542	83
48	577,59	578	60
49	519,55	520	60
50	507,50	508	76
51	541,94	542
52	577,59	578	76
53	521,53	522	85

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 6

1	2	3	4
54	507,50	508	81
55	519,55	520	70
56	507,50	508
57	564,95	565	76
58	530,50	531
59	477,52	478	92
60	549,62	550	89
61	562,62	563	90
62	454,40	455	86
63	465,30	465	78
64	431,40	432	83
65	442,51	443	66
66	541,94	542	23
67	550,50	549* (M-1) brak jonu M+1	50
68	622,63	623	35
69	644,65	645	21
70	574,51	573	46
71	588,54	587* (M-1) brak jonu M+1	21
72	588,54	587* (M-1) brak jonu M+1	15
73	565,54	564* (M-1) brak jonu M+1	20
74	621,61	622	84
75	627,66	628
76	524,55	525	27
77	514,00	515	58
78	487,48	488	35
79	520,94	521	37
80	488,50	489	27
81	511,50	510* (M-1) brak jonu M+1	18
82	529,56	530	13
83	506,56	507	27
84	531,49	532	20
85	508,49	509	26
86	464,48	465	69
87	487,48	488	34
88	486,49	487	49

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 6

1	2	3	4
89	561,58	562
90	546,57	547	69
91	513,01	514	82
92	461,57	462	39
93	502,40	503	44
94	493,56	494	19
95	461,57	462	13
96	477,52	478	57
97	480,55	481	71
98	535,95	536	38
99	458,52	459	40
100	491,55	492	24
101	463,54	464	48
102	478,51	479	40
103	510,97	511	55
104	476,53	477	72
105	564,95	565	40
106	476,53	477	70
107	533,67	534	15
108	431,88	432	48
109	502,40	503	31
110	493,56	494	32
111	461,56	462	35
112	477,52	478	33
113	461,56	462	29
114	535,95	536	27
115	458,52	459	30
116	491,54	492	32
117	463,53	464	32
118	478,51	479	28
119	514,55	515	28
120	555,39	556	18
121	546,55	547	10
122	504,59	505	65
123	530,50	531	56
124	564,95	565	53
125	575,50	576	54
126	514,55	515	12

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 6

1	2	3	4
127	588,94	589	13
128	511,51	512	11
129	544,53	545	46
130	516,52	517	45
131	531,49	532	12
132	480,55	481	76
133	557,52	556	1
134	548,68	547	5
135	516,69	517	8
136	532,64	533	18
137	516,69	517	-3
138	591,07	592	13
139	513,64	514	-9
140	546, 67	547	8
141	518,66	519	11
142	533,63	534	-5
143	517,63	518	60
144	446,50	447	76
145	578,69	579* (M-1) brak jonu M+1	43
146	578,69	579	35

T a b l i c a 7

Nr	Masa cząsteczkowa	MS (M+1)	IC₅0 (μΝΙ)	Hamowanie w % przy 10 μM (u królika)
1	2	3	4	5
147	507,59	508	5,2	52
148	573,69	574	4,4	66
149	462,50	463	0,75	80
150	526,55	527		4
151	409,44	410	0,13	95
152	533,63	534	1,2	80
153	447,50	448	0,12	95
154	666,76	667	0,11	97
155	480,56	481	9,2	57
156	518,62	519	0,0075
157	520,54	521	0,0087^a
158	522,56	523		49
159	474,52	475	0,024

PL 205 507 B1 ciąg dalszy Tablicy 7

1	2	3	4	5
160	476,53	477	8,95
161	460,54	461	0,789
162	490,52	491	0,024^a
164	492,53	493		82
166	628,73	629		58
167	522,60	523	1,49
168	370,41	371	2,15^a
169	481,57	482	0,042
170	451,55	452	0,049
172	408,46	409		44^a
174	474,56	475	0,150^a
175	506,56	507	0,214
176	506,56	507	0,056
178	557,70	558		37
179	449,31	450	1,58
180	573,69	574		40
182	445,52	446	0,058
183	447,50	448	0,122^a
184			0,640^a
185		446		200,40^a
186		448		240,10^a
187		446		49,79^a
188		491		642,69^a
189		448		121,60^a
190		463		Ki=14,21 nM
191		443		Ki=0,69 nM

^a Związki badano stosując tkankę ludzką.

P r z y k ł a d 12

Test in vivo

Postępując zgodnie z procedurą opisaną przez Cartera i in. (Carter, A. J., Ballard, S. A., i Naylor, A. M.) w The Journal of Urology 1998, 160, 242-246, związki wyszczególnione w Tablicy 7 zbadano pod względem ich efektywności in vivo.

P r z y k ł a d 13

W specyficznym rozwiązaniu kompozycji doustnej, 100 mg związku według Przykładu 7 połączono z laktozą o odpowiednim rozdrobnieniu, uzyskując ogółem od 580 do 590 mg mieszaniny, którą napełniono twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 0.

Podczas gdy powyższy opis wskazuje zasady wynalazku, wraz z przykładami ilustrującymi jego cel, zrozumiałe będzie, że w praktyce wynalazek obejmuje wszystkie typowe zmiany, adaptacje i/lub modyfikacje w zakresie objętym następującymi zastrzeżeniami patentowymi i równoważnymi im rozwiązaniami.

Claims

1. Pochodna β-karboliny, związek o wzorze (I):

w którym

₂

R² jest wybrany z grupy obejmującej 5-(2,3-dihydro)benzofuryl, 6-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-yl, pirydyl, 4-[n-(3-di(C1-4alkilo)-(C1-6)alkoksy]fenyl lub oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę di(C1-4alkilo)aminową, grupę nitrową, -CO2(C1-4)alkil, C1-4alkoksyl, trifluorometyl, C1-4alkil;

R⁴ oznacza atom wodoru; a oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;

Y jest wybrany z grupy obejmującej CH2, C(O) lub SO2;

m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;

₃

R³ oznacza jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, C1-C4alkil, C1-C4alkoksyl, trifluorometyl, 4-pirazynyl, -SO2-fenyl, pirydyl, 4-[2-(N-pirolidynylo) (C1-4)alkoksy]fenyl, 2-[2-(4-morfolinylo) C1-4alkoksy]fenyl, 2,3-di(C1-4)alkilo-3H-imidazol-4-il lub fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-4alkoksyl, grupę nitrową, -SO2(C1-4)alkil, C1-4alkil, hydroksyl, grupę aminową, -NH-C(O)-C1-4alkil, -NH-(CH2)4-OH, -NH-C(O)-(C1-4alkilo)-N(C1-4alkil)2 i trifluorometyl;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 2, w którym

X jest wybrany z grupy obejmującej S lub NR^D, w którym R^D jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, di(metylo)aminoetyl, di(metylo)amino-n-propyl, di(etylo)-aminoetyl, di(etylo)amino-n-butyl, N-pirolidynyloetyl, N-morfolinyloetyl, 2-pirydylometyl, 4-pirydylometyl, 5-(4-metylofenyl)-2-pirymidynyl, karboksymetyl, karboksyetyl, 4-chloro-n-butyl, 2-(5-(3-trifluorometylofenylo)furylo)-karbonyl, 2-(5-(3-nitrofenyl)furylo)karbonyl, metoksykarbonylometyl, metoksykarbonyloetyl i 2-benzoksazolil;

R² jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 3,4-(difluoro)metylenodioksyfenyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]-dioksyn-6-yl, 4-pirydyl, 3-pirydyl, 4-cyjanofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl,

PL 205 507 B1

3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylo-4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-(dimetyloamino)fenyl i 4-(N-(3-dimetyloamino)-n-propoksy)fenyl;

R³ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu, metyl, n-propyl, t-butyl, metoksy, trifluorometyl, nitro, fenyl, benzyl, fenylosulfonyl, 4-hydroksyfenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 5-trifluorometylofenyl, 4metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-nitro-4-chloro-fenyl, 2-nitro-4-metylofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 3-acetyloaminofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-(3karboksy-n-propylo)karbonyloaminofenyl, 2-chloro-5-trifluorometylofenyl, 4-(4-hydroksy-n-butylo)-aminofenyl, 2-(dimetyloamino)-acetyloaminofenyl, 4-[2-(N-pirolidynylo)etoksy]fenyl, 4-[2-(4-morfolinylo)-etoksy]fenyl, 4-(2-(dimetyloamino)-etoksy)fenyl, 4-pirazynyl, 2,3-dimetylo-3H-imidazolil, 2-pirydyl i 3-pirydyl;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

3. Związek według zastrz. 2, w którym

R⁴ oznacza atom wodoru;

Y jest wybrany z grupy obejmującej C(O) i CH2;

jest wybrany z grupy obejmującej naftyl, 2- pirymidynyl, 2-furyl, 2-benzofuryl, 2-tienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolil, 2-benzoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil i 2-pirydyl;

m oznacza liczbę całkowitą 1;

₃

R³ jest wybrany z grupy obejmującej atom bromu, t-butyl, metoksy, trifluorometyl, nitro, fenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 2-nitro-4-chlorofenyl, 2-nitro-4-metylofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 4-(3-karboksy-n-propylo)-karbonyloaminofenyl, 2-chloro-5-trifluorometylofenyl, 4-(4-hydroksy-n-butylo)aminofenyl, 2-2-(dimetyloamino)-acetyloaminofenyl, 4-pirazynyl 2-pirydyl i 2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-yl;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

4. Związek według zastrz. 3, w którym

Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2 i C(O)); pod warunkiem, że gdy Z oznacza C(O), wówczas X oznacza NH;

Y oznacza C(O);

jest wybrany z grupy obejmującej 2-pirymidynyl, 2-furyl, 2-benzofuryl, 2-benzoksazolil, 2-tiazolil i 2- pirydyl;

R³ jest wybrany z grupy obejmującej t-butyl, metoksy, nitro, fenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl,

PL 205 507 B1

3-aminofenyl, 2-nitro-4-metylosulfonylofenyl, 2-(dimetyloamino)acetyloaminofenyl, 2-pirydyl i 2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-yl;

pod warunkiem, że gdy oznacza 2-furyl, wówczas m oznacza 1;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

5. Związek według zastrz. 2 wybrany z grupy obejmującej:

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[(5-fenylo-2-furylo)-karbonylo]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(2-pirydylo)-2-pirymidynylo]-9-di(metylo)aminoetylo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-pirymidynylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4-okso-4H-e-karbolina;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metylofenyl)-2-pirymidynylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4-okso-4H-β-karbolina;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[5-(4-metoksyfenyl)-2-pirymidynylo]-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-4H-e-karbolina;

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[4-(4-metoksyfenyl)-2-tiazolil]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina;

1- (3,4-metylenodioksyfenylo)-2-(4-fenylo-2-tiazolilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina;

2- [2,3']bipirydynylo-6'-ylo-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina;

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-[5-(2,3-dimetylo-3H-imidazol-4-ylo)-2,3-2,3,4,9-tetrahydro1H-e-karbolina;

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.

7. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym zaburzeniem seksualnym jest zaburzenie erekcji u mężczyzn.

9. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej zaburzenia erekcji u mężczyzn, impotencję, zaburzenia seksualne u kobiet, zaburzenia pobudliwości seksualnej u kobiet i zaburzenia seksualne u kobiet związane z przepływem krwi i produkcją tlenku azotu w tkankach pochwy i łechtaczki, poród przedwczesny, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycę naczyń, zaburzenia zarostowe tętnic, zakrzepicę, nawrót zwężenia naczyń wieńcowych, dusznicę bolesną, zawał serca, uszkodzenie serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, astmę, chromanie przestankowe i powikłania cukrzycy.