Vynález se týká 1-substituovaných 2-((4-methyl-l-piperazinyl) aeetyl ] -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indolů obecného vzorce I

NC0CH₂n5~N^cH3

H R (I) ve kterém

R značí methyl rtebo fenyl, a jejich hydrochloridů.

Látky podle vynálezu se vyznačují protivředovou účinností při orálním podání a při nízké akutní toxicitě. Jsou tedy látkami použitelnými v léčbě vředové choroby (žaludečních a duodenálních vředů]. Typickou sloučeninou podle vynálezu je l-fenyl-2-[ (4-methyl-l-piperazlnyl)acetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol vzorce I, R = = CeHs, který byl farmakologicky hodnocen ve formě dihydrochloridu. Jeho akutní orální toxicita u myší při orálním podání, LDso Činí 906 mg/kg. Pro testování protivředové účinnosti byly jako experimentální model použity žaludeční léze u krys, vyvolané indomethacinem. Látka podle vynálezu velmi účinně inhibuje vznik těchto lézí, přičemž střední účinná dávka EDso činí 26,3 mg/kg p. o. U známého a velmi ceněného protivředového léčiva pyrenzepinu (Kitagawa H. et al.: Arzneim.-Forsch. 28, 2122, 1978) v témže testu činí střední účinná dávka EDso 32,7 mlligramu/kg p. o. Látka podle vynálezu tedy svou protlvředovou účinností pyrenzepin předčí. Na rozdíl od tohoto preparátu je látka podle vynálezu téměř prostá anticholinergní účinnosti, což dává předpoklad k snížení vedlejších účinků z této aktivity vyplývajících. K testování tohoto efektu, bylo použito v prvé řadě testu mydriatické účinnosti u myší. V dávce 100 mg/kg p. o. je látka v tomto testu neúčinná; pyrenzepin naproti tomu vykazuje signifikantní mydriatický efekt v orálních dávkách 10 a 100 mg/kg a tento efekt je závislý na dávce. Dalším kritériem anticholinergní aktivity je hodnocení afinity látek k muskarinovým receptorům v krysím mozku, přičemž se používá 0,5 nM (³H)chlnuklldinylbenzilát jako radioaktivní ligand. Látka podle vynálezu má jen slabou afinitu k muskarinovým receptorům; její střední inhiblční koncentrace ICso činí 22 06'2 nM. Pro pyrenzepin je tato hodnota 275,5 n'M, takže tato protivředová látka je relativně silným antlcholinergikem.

Látky obecného vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi 1-substituovaných 2-(chloracetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[ 3,4-b J indolů obecného vzorce II

ve kterém

R značí totéž jako ve vzorci I, s l methylpiperazinem.

Tyto reakce lze provést za různých podmínek, v. různých reakčních médiích a za přítomnosti různých bazických kondenzačních činidel. V příkladech jsou popsány tyto reakce v chloroformu za přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti. Výchozí chloracetylsloučeniny jsou buď látky známé a pak je uvedena citace popisu jejich přípravy, nebo jsou to látky nové a jejich příprava je v příkladu popsána. Produkty uvedených substitučních reakcí jsou látky obecného vzorce I, které jsou bazické povahy a neutralizací kyselinami poskytují příslušné soli. Součástí předmětu vynálezu jsou dobře krystalizující a dobře rozpustné hydrochloridy·, jichž lze použít k testování i k výrobě lékových forem.

Dále uvedené příklady uvádějí další podrobnosti přípravy látek obecného vzorce I, avšak je nutné je považovat pouze za ilustraci možností vynálezu. Látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami.

Příklad 1 l-methyl-2- [ (4-methyl-l-piperazinyl) aeetyl ] -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol (I, R == CH3)

Směs 1,0 g 2-(chloracetyl)-l-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,4-b ] indolu [ Abdusalamov B., Sadykov A. S.: Uzbek. Chlm. Žurn. 8,(1), 48, 1964; Chem. Abstr. 61, 696, 1964] a 7,0 ml 1-methylpiperazinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, zředí se benzenem, roztok se promyje vodou, zředěným vodným amoniakem a znovu vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek je 0,7 g (56 %) žádané látky, která krystalizuje ze směsi chloroformu a etheru a taje při 203 až 205 °C. Příklad 2

1-f enyl-2- [ (4-methyl-l-piperazinyl) acetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol (I, R = CeHs]

Směs 4,7 gl-fenyl-2-(chloracetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrldo[3,4-b]indolu a 20 ml 1-methylpiperazinu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se benzenem, roztok se promyje zředěným vodným amoniakem a vodou,, vysuší se a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru. Žádaný produkt se získá ve výtěžku 4,3 g (72 %) ve formě 2 : 1 solvátu s ethanolem, t. t. 148 až 151,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem poskytuje dihydrochlorid, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru ve formě 1:1 solvátu s ethanolem, t. t. 198 až 202 °C.

Výchozí 1-f enyl-2- (chloracetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[ 3,4-b]indol, nebyl ještě v literatuře popsán a lze jej získat ze známého 1-f enyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,46

-b] indolu (Skinner W. A., Parkhurst R. M.: Can. J. Chem. 43, 2251, 1965) tímto způsobem:

K ochlazenému roztoku 6,5 g 1-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,4-b ] indolu ve 120 ml chloroformu se přidá 8 ml triethylaminu a za míchání se při teplotě místnosti přikape 5,0 ml chloracetylchloridu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se chloroformem, promyje se vodou, 2% kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a nakonec 10% roztokem uhličitanu draselného, vysuší se a odpaří. Stáním vykrystalizuje 4,7 g (55 %) žádané látky tající při 244 až 245 °C.