JPH02503675A - 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二　　　ム　　　れりを′　　　て　　　るこ　　＾れの制゛　および＾れらの １゛告に　　ｔ　日本発明は特定の二環式化合物および薬剤組成物、ならびにそ れらの化合物の使用法、それらの製法、ならびにそれらの製造に有用な中間体に 関する。

バウマン（Ｂ　ｏｗｍａｎ）らによる“ある種のジアルキルアミノ−２＝キノロ ンの合成”と題する雑文Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａ Ｕ細ｍｌ！墜、ｐｐ、１３５０−１：３５３（１９６４）には特定の１−アルキ ル−３−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロンが示されている。こ の雑文に挙げられているものは３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−フェ ニル−２−キノロンおよび１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ −２−キノロンである。この雑文にはこれらの化合物の用途は述べられていない 。

特定の他の３−アミン置換キノロンはカツペ（Ｋ　ａｐｐｅ）ら、Ｍｏｎａｔｓ ｈｅｆｔｅ　　　ｆｕｒ　　　Ｃｈｅｍｉｅ、９９　　ｐｐ、２１５７　　　２ １６６（１９６８）；マーシャント（Ｍｅｒｃｈａｎｔ）ら、Ｃｕｒｒ、　Ｓｅ ｉ、、４９（１）、ｐｐ、２０−２１　（１９８０）；およびウィツトマン（Ｗ ｉｔｔｍａｎｎ）ら、２工、瓦畦肛凡胆吐−−１シ■■Ｌ」吋μしｐコ−、Ｃ１ 視、。

３３Ｂ（１２）、ｐｐ、１５４０−１５４６（１９７８）に示されている。

特定の二環式化合物および中間体は各種文献、たとえば下記のものに記載されて いる。米国特許第４，６８４，７２７゜４．６２８，０５５，４，６８０，２９ ８，４，４９２．７０２および４，４５２，８００号、日本特許第１１，６４９ 号、欧州特許出願第０１２７１３５号、ならびに雑文“有機合成における五酸化 リン、■−ピリド［２，３−ｄコピリミジン−４（３Ｈ）−オンの新規合成法” 、アンダーセン（０、Ａ　ｎｄｅｒｓｅｎ）およびペダーソン（Ｅ　、　Ｐ　ａ ｄｅｒｓｏｎ）、Ｌｉｅｂｉ　ｓ　　Ａｎｎ、　Ｃ上ｅｘ、、１９８２゜１０１ ２−１０１５．収率が従来教示されている方法と同程度に、またはそれより良好 な二環式化合物およびそれらの中間体の製法を提供することが望ましい、また従 来教示されている方法より必要な工程がいっそう少ない方法を提供することも望 ましい。

本発明は式Ｉの化合物に間する。

ＺＲ’ ＷおよびＸは同一か、または異なり、それぞれ無関係に−ＣＨ−または−Ｎ＝を 表わし； ＺｌおよびＺは同一か、または異なり、それぞれ無関係に０またはＳを表わし； ＋ Ｅは基−ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ２Ｒ３であり；Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’お よびＲ５は同一か、または異なり、それぞれ無関係にＨ，１〜１２個の炭素原子 を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子を 含むアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の炭素Ｊ！Ｘソおよびアルキル部分 に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を含むヒ ドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、アシルオキシ部 分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分に２〜８個の炭素原子を含むアシル オキシアルキル、ならびに−Ｒ’−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は１〜６個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒｏは水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアル キル基を表わす）から選ばれ、ただしヒドロキシアルキル基のＯＨおよびアシル オキシアルキル基のアシルオキシは他の異種原子として同一の炭素原子に結合せ ず、Ｒ’、Ｒ２および／またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルである場合、 窒素原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個の炭素− 炭素一重結合があり；さらにＲ２およびＲコのうち一方はアリール基または芳香 族複素環残基であってもよく、それらはいずれも１〜３個の後記の置換基Ｙで置 換されていてもよく； さらにまた、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２個が隣接窒素原子と一 緒に連結して２〜８個の炭素原子を含みうる環を表わしてもよく、該環は一重− 、−Ｓ−および／または−ＮＨＲ’−異種原子基（Ｒ’は前記のものである）を 含んでもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでもよく、該環は１〜 ３個の追加の置換基Ｒ”により置換されていてもよく、Ｒ’は同一か、または異 なり、それぞれ無関係にＯＨ（ただしＯＨはすでに異種原子に結合した炭素原子 上にはない）、１〜６個の炭素原子を含む一重−アシル、１〜８個の炭素原子を 含むヒドロキシアルキル、アルキル部分およびアルコキシ部分に１〜６個の炭素 原子を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個 の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子を含むアルキニル、ならびに −ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨ，アルキルまたはアリールを表わす）から選ばれるか、 またはいずれか２個の置換基Ｒ’が連結して、合計４〜８個の炭素原子を含む炭 化水素環を形成してもよく；さらにまたＲ　ｌ　、　Ｒ２およびＲ３の３個すべ てが一緒に連結して、多環式炭化水素環を表わしてもよく、該多環式環は１〜３ 個の前記の置換基Ｒ’により置換されていてもよく；Ｒ６はアルカノイル −ＣＳ−ＮＲ”Ｒ”、−Ｃ（Ｒ”）２−ＯＲ＋２，−Ｃ（Ｒ”）２−Ｓ　Ｒ　＋ 　２もしくは一Ｃ（Ｒ”）、−ＮＲ夏２　Ｒ　＋　３を表わし、またはに上記の いずれかの基を表わし； Ｒ　１０はアリール、−ＲＩ４、芳香族複素環、−ＯＲ目またはＮ　Ｒ　ｌ　Ｓ 　Ｒ　ｌ　！を表わし；各Ｒ　Ｉ　ＩはＨ，アルキル、−ＣＣＩコ，−ＣＯＯＲ ’またはアリールを表わし； Ｒ　ｌ　２は一Ｒ目，ーＣｏ−４”またはーＣＳ−Ｒ′′を表わし；Ｒ　＋　３ はＨ，アルキルまたはアリールを表わし；Ｒ１は１〜１２個の炭素原子を含むア ルキルを表わし；Ｆ２　１　ＳおよびＲ　Ｉ　ａはそれぞれ無関係にＨ，アルキ ルもしくはアリールを表わすか、またはＲ”とＲ”は−緒に炭素原子４〜６個の 二価ポリメチレン基を表わし、該ポリメチレン基はカルボキシ基もしくはそれら のアルキルエステルで置換されていてもよく； ＲＩ　７は一ｐ，　＋　４またはアリールであり；輪はＯ〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環を表わし、これらは１〜３個の後記の置換基Ｙ で置換されていてもよく；置換基Ｙはそれぞれ無関係にヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、Ｎｏ２、１〜６個の炭素原子を含むアルコ キシ、トリフルオロメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル 、３〜６個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアル キニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、−ｓ（ｏ）ｎ− Ｒｗ（ｐ＋＠は１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記のもので ある）、−ＳＯ２ＮＨ２，−Ｃｏ−Ｒ　Ｉ　９　（　Ｒ　Ｉ　！はＯＨ。

−ＮＨ−Ｒ’暮または一重−Ｒ１”（ＲＩ−前記のものである）、−Ｏ−Ｂ−（ ０）　ｐ−ＣＯＲＩ’（Ｂはｌ　へ４個の炭ｚｙ子を含ｔｒアルキレンを表わし 、ｐは０または１であり、Ｒ　Ｉ　ｓは前記のものｔ”ある）　　ＮＨ２，　　 ＮＨＣＨＯ，　　ＮＨ　　Ｃｏ　　Ｒ”（Ｒ”は前記のものであり、ただしヒド ロキシではない〉、ＮＨ−Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｆ　）　、　　Ｎ　Ｈ　　Ｓ　Ｏ　２　 Ｒ”　（　Ｒ　”は前記のもノテある）、および−ＮＨＳＯ２ＣＦ，から選ばれ ； Ａ−は１当量の薬剤学的に受容できるアニオンであるか、またはＲ６がＡ−のみ を表わす場合、Ａ−はＺ上の電子であるコ；およびＺＲ’がＺ−を表わす場合は それらの薬剤学的に受容できる塩。

Ｒ＠が一Ｃ（Ｒ”）２　　ＯＲ”を表わす場合、これらの化合物はここではアセ タールエーテルと呼ばれ：Ｒ感が一Ｃ（Ｒ”＞２−Ｓ　Ｒ　＋　２を表わす場合 、これらはここではチオエーテルと呼ばれ；Ｒ６が一Ｃ（ＲＩ）２−ＮＲ１２Ｒ ”を表わす場合、これらはここでは窒素置換誘導体と呼ばれる．Ａ−単独の場合 以外のＲ＠の意味については、これらの化合物はエステルである（たとえばＲ６ が一重　（　Ｃ　Ｏ　）　Ｃ　Ｈ　３または一重　（　Ｃ　Ｏ　）　Ｃ　２　Ｈ 　ｓ　’）場合はアルキルエステル）、Ｒ６がＡ−単独を表わす場合、化合物は 双生イオンとして存在する。

式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚病の処置に有用な薬剤組成物の調製に使用できる 。

下記の語をここで用いる場合、特に指示しない限り以下のとおり定められる。

ハロゲンまたはハローフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； アルキルおよびアルコキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からなり、特に指示し ない限り１〜６個の炭素原子な含む；アルケニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の 炭素鎖からなり、特に指示しない限り３〜８個の炭素原子および炭素−炭素二重 結合を含む； アルキニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からなり、特に指示しない限り ３〜８個の炭素原子および炭素−炭素三重結合を含む； アリール−少なくとも１個のベンゼン環を含む炭素環残基、アリール基は好まし くは６〜１５個の炭素原子を含み、きわめて好ましくはフェニルまたはＹ−ｆ換 フェニル、たとえばフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、４−クロロ フェニル、４−フルオロフェニルなどである；芳香族複素環−環構造を分断する 少なくとも１個の○、Ｓおよび／またはＮ異種原子を含み、かつ芳香族性を付与 するのに十分な数の不飽和炭素−炭素結合、窒素−炭素結合などを含む環残基： 芳香族複素環残基は好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む；たとえばピリジル 、フリル、チェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、 ピリダジニル、１．２．４−）−リアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピ ラゾリル、オキサシリルなど、この種の複素環残基の多くは環上の種々の位置を 介して結合することができ、これらの変異はすべて含まれる。たとえば２−また は３−フラニル、２−．３−または４−ピリジルなど。

異種原子−炭素原子または水素原子以外の原子；特にこの語は窒素原子および酸 素原子を表わす。

本発明化合物は＝（ＣＲ’Ｒ５）、−置換基を含み、ここでそれぞれの基Ｒ４お よびそれぞれの基Ｒ’は互いに無関係に変化しうる。たとえば前が２である場合 、下記の様式の置換がこれらに含まれる（ここでは置換基Ｒ４またはＲ５を表わ すために水素原子およびＣＨ３を用いる）ニーＣ（ＣＨ３）、ＣＨ２−、ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ））−、−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ２−。

−（Ｃ（ＣＨ））Ｈ）２−など、さらに飴が３である場合、置換基、たとえば− Ｃ（ＣＨｐ）２ｃＨ（Ｃ２Ｈｓ）　　ＣＨ：　　、　　ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ Ｈ（ＣｚＨｓ）　　、ＣＨ２ＣＨ（！　　Ｃ５Ｈｔ）ＣＨ（Ｃ：Ｈｓ）−も含ま れる。

本発明化合物のアミン窒素原子上のＲＩ　、　Ｒ２およびＲ３基は同一でも異な ってもよい。前記のように若干の化合物においてはＲ’、Ｒ２およびＲ３（また はこれらのうち２者）が−緒になって複素環系を表わしてもよく、この場合アミ ノ基の窒素原子がこの環、たとえば単環または二環の一部である。適切な−ＮＲ ２Ｒ’の例にはＮＨ２、モノ置換アミン基、たとえば−ＮＨ（ＣＨ３）。

−ＮＨ（フェニル）、　Ｎ　Ｈ（ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２）　。

−ＮＨ（４−ピリジル）など；ジ置換アミノ基、たとえば−Ｎ（ＣＨ））２．− Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）、などが含ま＋ 適切な−ＮＲ’Ｒ”Ｒ’基の例にはプロトン化アミン基＋ Ｎ　Ｈ３；プロトン化モノ置換アミノ基、たとえば＋　　　　　　　　　　　　 ＋ Ｎ　Ｈ２（ＣＨｓ　）　、　　Ｎ　Ｈ２（ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２）　。

＋　　　　　　　　　　　　　　十 −ＮＨ２（フェニル）、−ＮＨ２（４−ピリジル）など；プロトン化ジ＋ 置換アミノ基、たとえば−ＮＨ（ＣＨ２ＣＯ，Ｈ）＋ ［Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）３コ、など；第四アミノ基、んとえば−Ｎ　（ＣＨ３）３　 。

＋ −Ｎ（ＣＨ３）２（フェニル）など；および複素環中に窒素原子を含むプロトン 化複素環式アミノ基、たとえばピロリジニウム、１−メチル−ピロリジニウム、 ピペリジニウム、１−メチル−前記のように、本発明化合物には１〜３個の置換 基Ｙが二環系上に含まれていてもよい。同様にＱ基には１個または２個の置換基 Ｙが含まれていてもよい。この種の置換基Ｙが２個以上ある場合、それらは同一 でも異なってもよい、たとえば異なる置換基Ｙの組合わせを含む化合物も本発明 の範囲に含まれる。

適切な置換基Ｙの例にはＯＨ，メチル、クロロ、ブロモ、メトキシ。

シクロヘキシル、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、ヒドロキシエチル、メ チルチオ、メチルスルホニル、カルボキシ、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノカル ボニル、アセトキシメトキシ、アセトアミド、メチルスルホンアミドなどが含ま れる。

ＺＲ’がＺ−であり、Ｒ’（またはＲ２またはＲ３）が水素原子である本発明化 合物は下記のように双性イオンとして存在しうる。

本発明の範囲内に含まれる化合物の例は以下のものである。

４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロリジニル ）−１，８−ナフチリジン−２（ＬＨ）−オン；４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ モイルオキシ）　　１　　フェニル−３−（１−ピロリジニル）−１，８−ナフ チリジン−２（ＩＨ）−オン； ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−２ェニル−３−（１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩および溶媒和物。

本発明の新規化合物は構造式１ａまたはｌｂを有する。

（式中、記号Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ’、Ｚ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒコ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ａ 、Ｑ。

ｎおよびｍは前記のものであり、ただしＲ６はアルカノイルではなく、Ａ−を表 わさず、または含まない。

好ましい一群の化合物においては、ＷおよびＸのうち少なくとも一方はＮである 。より好ましくはＷはＣＨであり、ＸはＮである。さらにＺｌおよびＺのうち少 なくとも一方は好ましくは０であり、ｍおよびｎは好ましくはゼロである。

他の好ましい一群の化合物は式Ｉ［ａおよびｎｂで表わされる。

（式中、Ｒ’、Ｒ２，ＲりＲｉ　、　Ｑ　、　Ｚ　ｌおよびＺは前記のものであ る（ただしＲ６はアルカノイルではなく、Ａ−を表わさず、または含まない）。

好ましくはＺｌおよびＺのうち少なくとも一方は０である。さらにＱは好ましく はアリール基、たとえばフェニル基であり、これらは１〜３個のＹ基、より好ま しくは１個または２個のＹ基で置換されていてもよい。

適切なＺ−エステルにはアリールエステル、アルアルキルエステル、芳香族複素 環式エステル、たとえばフリルまたはピリジニルエステル、カルバメート、たと えばＮ、Ｎ−ジアルキルカルバメート、プロリンカルバメートエステルなどが含 まれる。

ＺＲ’を表わす適切なエステル基には一部（Ｃｏ）フェニル、−〇　（Ｃ０）− ｐ　−）リル、Ｏ（ＣＯ）Ｎ　（Ｃ２Ｈｓ）：　。

などが含まれる。適切なＺ−アセタールエーテルの例には、双方のＲ”基がＨで あり、ＲＩ　２がＣｍ−１２アルキル、たとえばｎ　−オクチルであるか、また はＲＩ２がＣＯ−アルキル、たとえば（ＣＯ）Ｃ（ＣＨｓａｐであるものが含ま れる。適切なチオエーテルおよび窒素含有化合物の例において、ＺＲ’には−Ｃ Ｈ２−３−アルキル（アルキル基は８〜１２個の炭素原子を含む、たとえばｎ− オクチル）および−ＣＨ，−ＮＨアルキル（アルキル基は１〜１２個の炭素原子 を含む、たとえばｎ−オクチル）が含まれる。

本発明は（１）前記式１ａおよびｌｂの化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤ ーと組合わせたものからなる薬剤組成物、ならびに（２）前記式■、特にｌａも しくはｌｂの化合物を過剰増殖性皮膚病の処置に、または式１ａもしくはｌｂの 化合物を喘息、アレルギー反応、炎症もしくは消化性潰瘍の処置に、その化合物 を哺乳動物に、その目的に有効な量で投与することにより使用する方法にも関す る。

は双生イオンまたは分子内塩である。すなわちそれらは正にも負にも帯電してい る。それらは薬剤学的に受容できる塩類、すなわち薬剤学的に受容できる酸付加 塩または塩基塩を形成し、これらも本発明の一部をなす、適切な酸付加塩の例に はクロリドく塩酸から）、メチルスルフェート（メチル硫酸から）、スルフェー ト（硫酸から）およびプロミドが含まれる。塩基性塩はＲ１゜Ｒ２およびＲ３の うち少なくとも１個がＨである場合に形成される。適切な塩基性塩の例にはナト リウム、カリウムまたはカルシウム塩（それらの対応する水酸化物から）が含ま れる。

式Ｉの本発明化合物は溶媒和されていない形、および溶媒和された形で存在でき 、これには水和された形、たとえば１／２水化物が含まれる。一般に、薬剤学的 に受容できる溶剤、たとえば水、エタノールなどで溶媒和された形のものは、本 発明の目的に対して溶媒和されていないものと均等である。

特定の本発明化合物は異性体および互変異性体の形で存在するであろう。本発明 はこの種の異性体および互変異性体−純粋な形または混合物としての異性体（ラ セミ混合物を含む）をすべて包含する。

双生イオンである本発明化合物は生理的液体、たとえば血液、血漿、唾液などに 、また一般に極性溶剤、たとえば水およびエタノールに良好な溶解性を備えてお り、これは本化合物を患者にデリバリ−するための組成物中に使用できる。この 特性は、これらの化合物が胃腸管に吸収されやすく、従って経口投与した際に良 好な活性を与えると期待される点で有利である。

本発明は種々の薬剤学的方法、特に哺乳動物の喘息／アレルギー反応の処置法、 または哺乳動物における炎症の処置法、または哺乳動物における消化性潰瘍の処 置法において、本発明化合物、またはそれを含有する薬剤組成物を哺乳動物に、 それぞれ抗喘息／抗アレルギー効果を、抗炎症効果、または細胞保護効果を与え るのに十分な量投与することよりなる方法を包含する。

ＺＲ’がＺ−を表わす本発明化合物は弐■の化合物Ｈ （式中、Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｑ　、　Ｘ　、　Ｙ　、　Ｗ　、　Ｚ　’　、　 Ｚ　、ｔａおよびｎは前記のものであり、Ｌｇは当業者に“脱離基”として知ら れる置換基である）から、次式のアミン ＮＲ’Ｒ２Ｒ’　　　　　　　　＜ＩＶ）（式中、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は 前記のものである）で、適切な溶剤、たとえばピリジン、ジメチルホルムアミド 、ヘキサメチルホスホルアミド、２．６−ルチジン、ジメチルアセトアミドなど の中で加熱下に処理することにより製造できる。この反応は選ばれる反応体に応 じて、約６０℃からその溶剤の還流温度までの温度で行うことができる。

本発明の目的に対し、”脱離基”は容易に置換しうる置換基であると定義され、 通常は負の電荷を保有する。適切な脱離基の適切な例にはクロリド、プロミド、 ヨーシト、トリフルオロアセトキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ− メタンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンースルホニルオキシ、−Ｉ　−Ａｒなど が含まれる。好ましい脱離基はプロミドである。

上記式■の化合物は一般に第二または第三アミン、すなわち基Ｒ’、Ｒ２および Ｒ３のうち多くとも１個が水素原子であるものである、この種の化合物は市場で 、または当業者に周知の方法で容易に入手できる。

前記式■の中間体は既知であるか、または対応する一非置換誘導体から製造でき 、これらはたとえば米国特許第４，４９２゜７０２号明細書に示されており、そ の記載をここに参考として引用する。たとえば式（Ｖ）の化合物 （式中、Ｑ　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｙ　、　Ｗ　、　Ｘ　、　ｎおよび納は 前記のものであり、Ｒは適切なアルキル基である）を構造式■の化合物ＣＨ，Ｃ ０２Ｒ（■） （式中、Ｒは同様にたとえばアルキル基である）と反応させて、式■の化合物と なす。

Ｈ この反応は好ましくは２種の反応体Ｖと■を塩基、たとえば金属アルコキシド（ たとえばカリウム−ｔ−ブトキシドなど）の存在下で、高められた温度、たとえ ば６０〜約１６０℃の温度で、反応が実質的に終了するまで接触させることによ り行われる。この反応は好ましくは不活性雰囲気、たとえば窒素中で行われる。

あるいは反応を非反応性溶剤、たとえばトルエン、キシレンなどの存在下で行う ことができる。

上記式■の化合物を適切な試薬と反応させて、環上の３位に脱離基を付与するこ とができる。たとえば上記式■の化合物の直接臭素化によって、Ｌ、がＢ「であ る前記式■の化合物が得られるであろう、他の例として、上記式■の化合物をヨ ードベンゼンと反応させると、Ｌｇが−ｌ−Ｐｈである式■の化合物が生成する 。

本発明のエステル、アセタールエーテル、チオエーテルおよびニトロ置換誘導体 （Ｒ’の意味による）は、構造式■の化合物を式■の化合物と反応させることに より製造できる。

式中、Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｑ　、　Ｘ 　、　Ｙ　、　Ｗ　、　Ｚ　’　、　Ｚ　、ｗａおよびｎは前記のものであり（ ただしＲ６はＡ−を表わさず、かつ含まない）、Ｌｇは適宜な脱離基、たとえば ハロ（たとえばクロロ）である。たとえば適切な試薬には、エステルを製造する のに適した酸無水物もしくは酸ハロゲン化物、またはアセタールエーテル、チオ エーテルもしくは窒素置換化合物を製造するための化合物ＬｇＣ（Ｒ目）２０Ｒ ”、ＬｇＣ（Ｒ目）、ＳＲ＋２もしくは１、ｇＣ（Ｒ目）、−Ｎｐ、ＩＪ％＋３ が含まれる。試薬の例にはアセチルクロリド、ピバロイルクロリド、Ｎ、Ｎ−ジ エチルカルバモイルクロリド、メトキシメチルクロリド、ピバロイルオキシメチ ルクロリド、Ｎ−（クロロメチル）−ベンズアミド、クロロメチルフェニルスル フィドなどが含まれる。好ましくは反応は塩基性溶剤、たとえばピリジンもしく は２，６−ルチジン中で（ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ＞の添加なしに、 または添加して）、または中性溶剤中で、有機塩基、たとえばトリエチルアミン の存在下に行われる。時には、より反応性の脱離基を付与するために、ハロゲン 交換試薬、たとえばＮａＩまたはＫＢｒを反応混合物に添加することが望ましい 。

本発明はさらに前記式Ｉの化合物を製造するための、および中間体を製造するた めの発明性のある方法−または発明性のある一群の関連方法−を提供する。

この種の発明方法は、次式の二環式化合物の製法において（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ２ ，Ｒコ＋Ｒ’＋Ｒ’４．ｎ＋Ｑおよび）′は前記のもの塩基および溶剤の存在下 で、次式の化合物（式中、ＬはＨまたは次式の基であり −Ｃｏ−ＣＨ２−ＮＲ”Ｒコ　　　　　　　　　　　　　（ＶＢ）Ｒ２，Ｒコ、 　Ｒ’、　Ｒ’、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前記のものであり、ＲはＲ４ま たはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではない）を、 Ｌが式（ＶＢ）の基を表わす場合は分子内で、ＬがＨを表わす場合は次式のアミ ノ置換酢酸誘導体ＲＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３（ＸＩ）（Ｒ，Ｒ２およびＲ３ は前記のものである）と共に分子間で環化する工程よりなる。

この方法は式（■）の化合物を高収率および良好な純度で、副生物をほとんど生 成することなく提供する。反応条件は、分子内環化については特に緩和である。

さらに、式（Ｘ）の化合物は反応混合物から容易に採取される。

Ｌが式（ＶＢ）の基を表わす場合、この方法は次式のアミノアセトアミド化合物 （式中、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ２，Ｒコ、Ｒ’、Ｒ’、Ｑ、ｍおよびｎは前記のもので あり、 ＲはＲ４またはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではな い）を、該アミノアセトアミド化合Ｔｈ（ＶＣ）のメチレン基（すなわち−ＣＨ ２）から選択的にプロトンを除去し、該化合物を分子内環化して式（Ｘ）の二環 式化合物となすのに有効な塩基と接触させる工程よりなる。この形態を以下にお いてプロセスＡと呼ぶ。

式（Ｖ　Ｃ）のアミノアセトアミド化１および式（Ｘ）の生成物において、好ま しくはＹは水素原子であり、Ｘは窒素原子であり、ＷはＣＨであり、Ｒはアルキ ル、より好ましくはメチルであり、粕はＯであり、Ｒ２とＲ３は一緒に連結して ４個の炭素原子を含む環を表わし、Ｑはフェニルである。好ましくは塩基はカリ ウム−ｔ−ブトキシドである。

ＬがＨを表わす場合、この方法は次式の第二置換アミン（式中、Ｙ　、　Ｗ　、 　Ｘ　、　Ｒ２，Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｑ　、　ｍおよびｎは前記のものであり ；ＲはＲ４およびＲ５に関するものを表わし、ただしＲは水素原子ではない）を 、 次式のアミノ置換酢酸誘導体 ＲｏｏＣ−ＣＨニーＮＲ２Ｒコ　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ　）（式中、Ｒ２およ びＲ３は前記のものであり；Ｒは前記のものである）と共に、 上記の第二置換アミン（Ｖ）をアミノ置換酢酸誘導体（ｎ）と共に環化して目的 の二環式化合物（Ｘ）となすのに有効な塩基と接触させる工程よりなる。この形 態を以下においてプロセスＢと呼ぶ。

置換された第二アミン（Ｖ）において、好ましくはＹは水素原子であり、Ｘは窒 素原子であり、ＷはＣＨであり、Ｒはアルキル、好ましくはメチルであり、Ｑは フェニルであり、粕はゼロである。アミノ置換酢酸誘導体（ＸＩ）において、好 ましくはＲはアルキル、特にエチルであり、Ｒ２、Ｒ３および隣接Ｎ原子は一緒 に連結して、４個の炭素原子を含む環を表わす。

好ましい塩基は水素化ナトリウムまたはカリウム−ｔ−ブトキシドである。

この方法は次式のうちのいずれかの中間体を経由する可能性があり （式中、種々の記号は前記の意味を有する）、実際にこれらの式のうち一方の化 合物を中間体として単離し、次１）で別個の工程で環化することすらできる。し かし本方法は理論的考察によって制限されることはなく、式（Ｖ）および（ＸＩ ）の化合物を縮合して式（Ｘ）の化合物となす工程からなる方法はいずれも本発 明のこの観点に含まれる。

式（ＶＣ）の中間体は次式の第二アミン化合物（式中、Ｙ　、　Ｗ　、　Ｘ　、 　Ｒ、Ｒ’　、　Ｒ’　、ｖａおよびｎは前記のものである）を、次式の置換酢 酸誘導体 Ｈｎｌ　　ＣＨ２ＣＯＬｇ （式中Ｈａｉ’はハロゲンであり、 Ｌｇは脱離基、たとえばハロゲン、スルホニルオキシ、特にトシルオキシもしく はメシルオキシ、またはアセトキシ、ハロアセトキシもしくは２，２−ジメチル プロピオニルオキシである）と、プロトン受容化合物の存在下で接触させ；次い で式（Ｘｌｌ）の中間体 をアミンＨＮＲ’Ｒ３＜Ｒ２およびＲ３は前記のものである）と反応させること により製造できる。

この方法における式（Ｘｌ）の申開体および式（ＶＣ）の原料物質の製造は本発 明の他の形態をなす、この式（Ｘｌｌ）の中間体の製法を以下においてプロセス Ｃと呼ぶ。

式（Ｖ）の第二アミン化合物において、好ましくはＹは水素原子であり、Ｘは窒 素原子であり、ＷはＣＨであり、Ｒはアルキル、より好ましくはメチルであり、 論はＯであり、Ｑはフェニルである。

式Ｈａｆ−ＣＨ２−ＣＯＬｇの置換酢酸誘導体において、好ましくはＬｇはハロ ゲン、より好ましくはクロロ、またはハロアセトキシ、特にクロロアセトキシで ある。プロトン受容化合物は好ましくはエポキシド、きわめて好ましくはプロピ レンオキシドである。この方法は比較的緩和な反応条件を採用して、式（ＸＩ［ ）および（ＶＣ）の化合物を高収率および良好な純度で、副生物をほとんど生成 することなく提供する。

本発明の発明方法は下記のとおり模式的に示すことができる。

（ＶＡ）、Ｌ＝（ＶＢ） プロセスＡにおいては、式（ＶＡ）のアミノアセトアミド（式中のしが（ＶＢ） である）を約−１００〜約１００℃、好ましくは一７０〜約４０℃の温度で、約 ５分ないし約２４時間以上（用いる塩基に応じて）塩基と接触させることができ る０反応体を周囲温度でたとえば下記の溶剤の存在下に撹拌することが好ましい 、塩素化炭化水素、たとえば四塩化炭素（ＣＣ１，）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ Ｎ、）またはジクロロエタン；脂肪族化合物、たとえばＣ−４〜Ｃ−２０アルカ ン、（環式または非環式）；芳香族化合物、たとえばベンゼン、トルエン、キシ レン、アルキルベンゼンなど；エーテル類、たとえばジエチルエーテルおよびテ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｔ−ブチル−メチルエーテル；ジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（Ｄ　Ｍ　Ｓ○）；またはそれ らの混合物。

プロセスＡで用いる塩基は、下記の部分のメチレン（ＣＨ２）からプロトンを除 去し、 −Ｎ−ＣＯ−ＣＨ，−ＮＲ’Ｒコ これにより式（ＶＡ）のアミノアセトアミド化合物を分子内環化するいかなる物 質であってもよい。

プロセスＡにおいて使用できる塩基は一般に下記のものである。有機アルカリ金 属型の非水性塩基、たとえば第一、第二および第三ブチルリチウム、リチウムジ イソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチ ルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウム−１−ブトキシドま たはナトリウムメトキシド；アルカリ金属およびアルカリ土金属の無機塩基、こ れには炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、カリウムおよびセシウム、または水酸 化物、たとえば水酸化ナトリウｌ、およびカリウムが含まれる；水素化物、たと えば水素化ナトリウムまたはカリウムも使用できる。好ましくは塩基は水素化ナ トリウムまたはナトリウムメトキシド、好ましくはカリウム−１−ブトキシドで ある。塩基の量は約２０：１〜２：１（塩基のモル数ニアミノアセトアミド（Ｖ Ｃ）のモル数）のモル比で用いられる。

反応終了後、式（Ｘ）の二環式化合物が通常の分離および採取法、たとえばクロ マトグラフィー、蒸留、結晶化などにより採取される。

プロセスＢの反応体をそのまま接触させることもできるが、溶剤を用いることが 好ましい。

プロセスＢに用いる塩基および溶剤は本質的にはプロセスＡに記載のものと同じ である０式（Ｖ）の第二置換アミンを式（ｎ）のアミン置換酢酸誘導体と共に約 −４０〜約２００℃、好ましくは約２５〜約１８０℃の温度で、反応が実質的に 完了するまで、好ましくは約１〜約４８時間撹拌する。

塩基は約１５：１〜３：１（塩基のモル数：第二置換アミン（Ｖ）のモル数）の モル比で用いることが好ましい。

反応終了後、目的とする式中（Ｘ）の二環式化合物をプロセスＡにつき先に示し た通常の分離および採取法により採取する。

プロセスＣにおいては、式（Ｘ［Ｉ）の置換アセトアミド化合物が、式（Ｖ）の 第二アミン化合物と式Ｈａｉ）ＣＨ２ＣＯＬｇ（ＨａｌおよびＬｇは前記のもの である）の置換酢酸誘導体を、置換アセトアミド化合物（Ｉ［［）を与えるのに 有効な量のプロトン受容体の存在下にかつそれに有効な条件下で接触させること により製造される。

置換酢酸誘導体Ｈａｌｃ　Ｈ２ＣＯＬｇ（ＨａｆおよびＬｇは前記のものである ）は過剰に用いることが好ましい９°゛プロトン受容体”という語は、酸からの プロトンまたは反応混合物中の遊離プロトンを受容する化合物と定義されるが、 一般に次式の基 ■ Ｑ−（ＣＲ’Ｒ’）、−Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｘ；または次式の化合物 Ｈａｌ　　Ｃ８２ＣＯＬｇ （これらにおいて−ＣＨ２−がメチレン基である）のメチレン基からプロトンを 受容することはない、プロトン受容体は反応体と相容性でなければならず、たと えば下記のものである。有機塩基、特に第１アミン、たとえばメチルアミン、ｎ −ブチルアミン、５ｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、 シクロヘキシルアミン、エチルアミン、もしくはエチレンジアミン；第２アミン 、もしくは少なくとも１個の第２アミノ基を含む化合物、たとえばジメチルアミ ン、Ｎ−メチルプロとルアミノ、ジエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン ；第三アミン、たとえばトリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇−プロピルア ミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルブチルアミンもしくはトリエチ ルアミン；複素環式塩基、たとえばピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モル ホリンもしくはピリジン；または無機塩基、たとえばアンモニアおよび前記のア ルカリもしくはアルカリ土金属の塩基、プロトン受容体はエポキシド、特に次式 の１つであってもよい。

式中、ＴＩ　、　’ｌ”　２　、　Ｔ３およびＴ４は互いに無関係に水素原子ま たはアルキル基を表わす、プロトン受容体として適した代表的エポキシドにはエ チレンオキシドおよび特にプロピレンオキシドが含まれるが、これらに限定され ない。あるいはエポキシドは反応混合物中に現場で製造されてもよい、プロトン 受容体には塩基およびエポキシドの混合物も含まれる。

プロトン受容体は遊離したプロトンを掃去するのに有効な量で、すなわち数モル 過剰に、たとえば約２０＝１〜１：１のモル（プロトン受容体のモル数：式（Ｖ ）の第三アミンのモル数）で用いられる。

プロセスＣはそのままで行うことができるが、溶剤が好ましい０反応は実質的に 完了するまで、たとえば約１５分ないし約４時間行われる。一般に反応体は処理 中、撹拌される。

所望により、この処理は触媒、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチ ルアミノピリジンまたは相転移触媒の存在下で行うことができる０本発明方法の 実施に適した相転移触媒には、第四アンモニウムおよびホスホニウム塩、エーテ ル類、および第三アミン、たとえばトリブチルアミンまたは米国特許第３，９６ ９，３６０号明細書に記載のものが含まれる。

触媒は反応体の約０．０００１〜約０．５重量部、好ましくは約０．００１〜約 ０．１重量部の量で使用できる。

プロセスＣはエポキシド、溶剤または原料の沸点に応じて−殻に約−４０〜約２ ００℃、好ましくは約０〜約８０℃で、好ましくは周囲圧力において行われる。

ＺｌおよびＺが酸素原子である前記構造式Ｉの化合物は、既知の方法で対応する Ｚｌおよび／Ｚがイオウ原子である化合物に変換しうる。たとえばラウエソン（ Ｌ　ａｗｅｓｓｏｎ）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３− ジチア−２，４−ジホスフェタンー２．４−ジスルフィド］を用いて適宜な不活 性有１！溶剤、たとえば熱トルエン中で処理するとこの変換が行われるであろう 、異性体および互変異性体は反応混合物のクロマトグラフィーによって精製でき る。

２をイオウとすべき場合、この変換はＺＲ’が〇−である生成物または基Ｒ″を 欠如する中間体について行うべきである。

式１ａおよびＩｂの化合物は抗アレルギー薬として、たとえばｒｆＭ、！、、ア レルギー性もしくは季節性鼻炎、および／または慢性気管支炎の処置に使用でき る。

これらの化合物の抗アレルギー性は、抗原誘発性気管支狭窄を伴う感作モルモッ トにおいて化合物のアナフィラキシ−気管支けいれん抑制を測定する試験によっ て示される。

この種の一試験法においては、雄ハートレイモルモット（２５０〜３００ｙ）の １日目に食塩液１ｍｉ中において５ｙ１ｇの卵アルブミンを腹腔内注射し、５ｍ ！？を皮下注射し、４日目に５ｍｇの卵アルブミンを腹腔内注射する。感作した 動物を３〜４週後に使用する。この時点でこれらは４５０〜５００ｇの体重であ る。

感作したモルモットを一夜絶食させ、翌朝０．９ｍＮ／ｋｙの腹腔内シアルウレ タン（０，１９／＋ｎ１ジアリルバルビツール酸、０．４ｇ７ｍ１０．４ｇ７ｍ １エチル尿素および０．４り／ｌｌ１１ウレタン）で麻酔する。気管にカニユー レを挿入し、動物をバーバードげつ歯頚呼吸器で５０回／分において排気量５ｍ ｌで換気する。気管カニユーレに対し左腕をバーバード圧力変換器に接続して気 管内圧を連続的に測定し、これをバーバードポリグラフに記録する。預動脈に静 脈内物質投与のためのカニユーレを挿入する。動物を、デビルビス６５型超音波 噴霧器から発生し、気管カニユーレな通して付与されるエーロゾルとしての抗原 （０，５ｇ卵アルブミン）で攻撃する。

気管支狭窄は抗原攻撃の５分以内に起こる気管支内圧のピーク上昇として測定さ れる。

感作されたモルモットに１＋ｎｇ／ｋｇの１０プラノロール、５す／ｋｙのイン ドメタシンおよび２ｍｙ／ｋｉ＋のメビラミンを合わせて１ｍｌ／ｋｇの容量で 静脈内投与する。１５分後に動物を噴霧卵アルブミンで攻撃する。被験化合物は 卵アルブミン攻撃の２〜８時間前に経口投与される。アナフィラキシ−気管支け いれんの抑制は、ビヒクル処理した対照群と比較した気管内圧ピーク上昇の抑制 率パーセントとして表わされる０本発明の代表的化合物についての結果を下記第 １表に示す。

第１表 上記の結果は式１ａの化合物が有効なアレルギー反応抑制薬であり、あるものは かなり持続的な作用を与えることを証明する。

本化合物は有効な非アドレナリン作用性、非抗コリン性の抗アナフィラキシー薬 である。それらは経口投与した場合的０．１〜１０ａ＋ｙ／に２（体重）の用量 で有効であり；非経口投与した場合それらの化合物は約０．０５〜５す／ｋｌ？ （体重）の用量で有効であり；吸入により投与した場合（エアゾールまたは噴霧 器）それらの化合物は−吹き当たり約０．２５〜５りの用量で有効であり、４時 間毎に１〜４吹きする。

本発明化合物は炎症の治療にも有用である。たとえばそれらは関節炎、粘液のう 炎、健炎、通風その他の炎症状態の治療に有用である０本発明化合物を抗炎症薬 として使用しうろことは、体重２００〜２５０ｆＩの雄ルイスラットくチャール ズ・リバー・ブリーティング・ラボラトリーズから入手）ｔ！−用いた後記の逆 受動アルチュス反応［Ｒｅｖｅｒｓｅｄ　Ｐａ５ｓｉｖｅ　Ａｒｔｈｕｓ　　Ｒ ｅａｃｔｉｏｎ（ＲＰＡＲ）］滑腹膜炎法および同じく後記のＲＰ　Ａ　Ｒ足（ ｐａｗ）法により証明される。化合物の力価は標準としてインドメタシンを用い て測定される。この試験結果に基づいて、経口用量的５〜５０Ｂ／ｋｙ（体重） ７日を分割して約４時間毎に投与することが推奨される。

投与量および投与経路は用いる個々の化合物、患者の年令および全般的健康状態 、ならびに炎症状態の程度に依存する。従って用量は最終的には熟練したヘルス ケアの専門家の判定にゆだねられなければならない。

臣ＬＮ＆流股炎と ルイスラットに、薬物またはブラシーボを経口投与し、１時間後に発熱物質不含 の食塩液０．２ｅｅ中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）２．２８１を静脈内投与 し、次いで発熱物質不含の食塩液０．３ｃｃ中の家兎抗−ＢＳＡ抗体０．５４Ｂ を一方のひざ関節に筋肉的注射する。反対側のひざには発熱物質不含の食塩液０ ．０３ｃｃを注射する。注射はすべて動物を軽度にエーテル麻酔した状態で行わ れる。３時間後にラットに再び薬物またはブラシーボを経口投与する。薬物用量 はすべて分割される。すなわち用量の半分を病変誘発の前に投与し、半分を病変 誘発後に投与する。

翌朝（病変誘発の約１７時間ｆ＆）にラットを層殺し、両ひざ関節を露出させる 。滑膜炎を伴うＭＷ下疎性組織（ａｒｅｏｌａｒｔ　１ｓｓｕｅ）を切除し、秤 量する。抗体注入したひざと食塩液注入したひざの重量の差が各動物に関する炎 症反応を表わすものと考える（デルタ滑膜重１）。病変対照と薬物処理ラットの 間のデルタ溝膜重量差を分散分析により統計的有意性について評価する。

相対力価は線形回帰分析により判定される。

１μ　アル　ニス　　　ＲＰ　、Ａ　Ｒゞ　　　　　　および　゛チャールズ・ リバー・ブリーディング・ラボラトリーズより入手した体重１８０〜２００ｇの 雄ルイス同系交配白子ラットをこれらの実験に用いる。ラットを３匹／ケージで 収容し、食物および水は任意に摂取させる。動物にケージ毎に１〜３の番号をつ け、識別の目的でカラーマークを施した。

・；　および・二・の・ｗＪ 試薬および薬物はすべて試験直前に調製される。結晶化および凍結乾燥したウシ 血清アルブミン（ＢＳＡ）−シグマ・ケミカル・カンパニーから入手−は振とう せず、低温、無菌の発熱物質不含の食塩液（１０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。凍 結乾燥した抗−ウシ血清アルブミン（ＩｇＧの両分）−カッペル・ラボラトリー ズから入手−は無菌蒸留水に懇濁し、使用直前に低温の発熱物質不含の食塩液（ ＰＦＳ）で希釈される。抗−ウシ血清アルブミンの最終濃度は０．５ｍｆＩ／ｗ ＋ｔ’（Ｐ　Ｆ　Ｓ　）である、ＢＳＡおよび抗−ＢＳＡ溶液は使用に際し氷冷 される。薬物は使用直前にホモジナイザーによりメチルセルロース（ＭＣ）水溶 液に懸濁または溶解される。

゛　の１　お　不　の管 動物の群（６匹／群）にＭＣ中の薬物を強制的に３日間毎日１回投与するｌ終用 量はＢＳＡ感作の１時間前に投与される。

対照にはＭＣのみを投与し、確認のため通常は各アッセイに薬物標準を含める。

薬物は２００＆の動物に、各実験につきそのｍｇ／ｋｇ用量に等しい用量となる べく調製および希釈される。従って各ラットは約２．０ｃｃの容量の経口用量を 受容する。ｔｋ終投与の１時間後に動物をエーテルで軽度に麻酔し、Ｂ５Ａ１． ０ｍｌ？を含有するＰ　Ｆ　Ｓｏ、２ｍｌ’の陰茎静脈内注射により“感作”す る、１時間後に動物を右後足への抗−Ｂ　Ｓ　Ａｏ、１ｍｙを含有するＰ　Ｆ　 Ｓ　０．２＋＋ｆの足底下注射により“攻撃”する。足底下注射直後に右足をブ レチスモグラフの水銀井へ浸漬する（外柔（そとくるぶし）まで）。

排除された水銀の容量を重量に換算し、記録する。この値を動物に関する対照の 読みとする。次いで、攻撃後２および４時間目における炎症の増大中に足の体積 をブレチスモグラフにより記録する。

１−及 結果は、各動物につき対照の読みから、攻撃後２時間目および４時間目に記録さ れた読みへの足の体重の変化（Δ足体積）により表わされる。薬物処理群すべて を、分散分析により有意差に関してＭＣ対照と比較する。薬物処理群における対 照がらの差を、対照からの変化率％とじて表わす、たとえば、４−（Ｎ、Ｎ−ジ エチルカルバモイル）−１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）−１，８−ナ フチリジン−２（ＩＨ）−オンは２５Ｂ／に１？の経日用量で投与された場合、 足の浮腫を２時間目および４時間目にそれぞれ５４％および１７％抑制した。

本発明化合物は消化性潰瘍の処置にも有用である。それらは消化性潰瘍、ストレ ス性潰瘍形成の症状を軽減し、胃および／または十二指腸潰瘍の治ゆを促進しう る化学療法活性を示す。

本発明化合物の抗潰瘍活性はラットにおいて細胞保護効果を測定する試験によっ て確認される。本化合物はアスピリン、インドメタシン、フェニルブタシン、イ ブプロフェン、ナプロキセン、トルメチンおよび他の薬剤などの抗炎症／鎮痛薬 と併用するための共同治療薬としても有用である。本発明化合物はこの種の化合 物によって生じる、胃腸管への刺激および損傷など、不都合な副作用を防止する 。

本発明化合物はそれらの抗潰瘍活性につき標準的な生物試験法、たとえば以下に 詳述するインドメタシン誘発潰瘍および／またはエタノール誘発潰瘍アッセイ法 により評価される。

インドメタシン：６　゛ 雄チャールズ・リバーＣＤラット（２５０〜２６０ｙ）を−夜絶食させた。被験 化合物はインドメタシン１０ｍｙ／ｋｆＩ経口投与の１時間前にメチルセルロー スビヒクル＜２ｍｔ’／ｋｙ）中において経口投与される。インドメタシン投与 の４時間後にＣ０２窒７ρ、によりラットを層殺する。胃を拡大鏡で病変につき 検査する［チウ（Ｃｈｉｕ）ら、Δｒｃｈ、　　Ｉ　ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｄ　ｎ、　Ｔｈｅｒ、、２７０１　２８．１　９８４コ。

エ　ノール七　２　　・・セ 雄チャールズ・リバーＣＤラット（体重２５０〜２８０ｇ）を試験前２０時間絶 食させ、水を断つ。水性メチルセルローズビヒクル中でホモジナイズした被験化 合物を無水エタノール１ｒａｌの経口投与の３０分前に経口投与する。エタノー ル投与の１時間後にラットをＮ殺し、胃を切除する。大きい方の曲率を通って胃 を開き、エタノールにより誘発された線状出血性病変それぞれの長さを測定し、 各胃について合計する。結果をラット当たりの平均病変長さく、、Ｔｔｌ）（± ＳＥ）として表わす、これらのデータをダンカンの多重範囲試験（ｍｕｌｔｉｐ ｌｅ　　ｒａｎｇｅ　　ｔｅｓｔ）により分析し、く、ｏ５のＰ値を有意とみな す。

本発明化合物は約０．０５〜５０Ｂ／ｋＩＩ（体重）７日の用量で有効であると 考えられる。好ましくは全用量を１日２〜４回の分割用量で投与する。

非経口的に、たとえば静脈内に投与する場合、本化合物は約０．０１〜１０＋ｍ ｙ／ｋｙ（体重）の１日１回または多数回用量で投与される。

消化性潰瘍病を治療し、かつ薬物誘発性胃潰瘍を予防および治療するためには、 本発明化合物を単位用量刑形、たとえば錠剤、カプセル剤、乳剤、散剤、顆粒剤 、無菌の非経口液剤または懸濁剤、坐剤、機械的デリバリ−用具として投与する ことができる。

式■の化合物は過剰増殖性皮膚病、たとえば乾療の治療に有用であり、その有用 性は下記のアラキドン酸マウス耳試験に有用である。

アー　トン　マウス　・　　米および　凄チャールズ・リバー雌、ＣＤ（ＳＤ） ＢＲマウス、６３！ｌ令、を８匹／群でケージに収容し、使用前１〜３週間、７ 化させる。

アラキドン酸（ＡＡ）を試験用アセトン（２＋ｎｇ７　、０１　ｍｌ）に溶解し 、使用前最高１週間、−２０℃に保存する。１０μｐのＡＡを一方の耳の両面に 施すことにより（合計４１）、炎症反応を誘発する。

被験薬物を試薬用アセトンまたは水性エタノール（アセトンに不溶性の場合のみ ）に、オーパス（○ｐａｓ）ら、Ｌ艦、シ匹。

土３．Ａｂｓｔｒａｃｔ　　２９８３．ｐ、１９２７（１９８４）およびヤング （Ｙｏｕｎｇ）ら、Ｊ　、　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　８２　 、ｐｐ３６７−３７１（１９８４）により選ばれたものと同一の用量で溶解する 。

これらの用量を用いることにより級大応答を保証し、かつ水性エタノールビヒク ル中において施された薬物によって起こる可能性のある局所吸収の差を克服する 。被験薬物はＡＡによる攻撃の３０分前に投与される。

炎症の程度は耳の重量増加の関数として測定される。ＡＡ攻撃の１時間後に６ｆ ｆ１ｍのパンチバイオプシーを切除し、０．１Ｂの精度まで秤量する。平均±標 準偏差およびすべての可能な比較はダンカンの多重範囲統計により行われる。た とえば１−メチル−１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル− ２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド 分子内塩を０．５ｍｆ！／耳の１回量におけるアッセイ注で試験したところ、炎 症の程度が６１％低下した。０．１Ｂ／耳の用量では、同一化合物が４３％の低 下をもたらした。

過剰増殖性皮膚病の治療のために投与する場合、式■の化合物は局所、経口、直 腸内、または非経口的に投与できる。局所投与する場合、化合物の投与量は処置 すべき皮膚の量、および罹患領域に施される有効成分の濃度に応じて大幅に変え られる。

経口投与する場合、式■の化合物は過剰増殖性皮膚病の治療に約０，１〜約１０ ０Ｂ／に２．好ましくは約５〜約５０＋ｎｇ／ｋｙの１日量で有効であり、これ を分割量で投与することもできる。直腸投与する場合、式Ｉの化合物は約０．１ 〜約１００＋＋＋ｌｌ／ｋｌＦの１日量で投与することができる。非経口投与す る場合、式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚病の治療には約０．１〜約１０ｍｆ／／ ｋｙ（体重）の１日量で有効であり、これを分割量で投与することができる。

式ｌの化合物の局所投与の結果、乾癩患者の症状の軽減が大部分の場合期待でき る。たとえば乾癩を伴う患者は落屑、紅斑、斑の大きさ、疫痒その他、乾燥に付 随する症状の軽減が期待される。個ぐの乾官患者を効果的に治療するのに必要な 薬剤の用量および期間は異なるであろうが、医療の分野の専門家はこれらの変異 を認識し、これに応じて治療コースを調整することができるであろう。

本発明には皮膚に局所適用するための製剤が包含され、これにより式Ｉの構造を 有する化合物は、急激な細胞増殖および／または異常な細胞増殖な特色とする皮 膚病、たとえば乾瘍の治療および抑制に有効である。

本発明の好ましい方法を実施するに際しては、式Ｉの化合物、および無毒性の薬 剤学的に受容できる局所用キャリヤー−通常は約０．００１〜約１ｏｚ、好まし くは約０．１〜約５ｚの濃度−からなる薬剤配合物を、１日数回、症状が改善さ れるまで、罹患した皮膚に塗布する。その後、重症の疾病状態に戻るのを防ぐた めに、これより少ない頻度で（たとえば１日１回）局所塗布を続けて、有糸分裂 を抑制する。

本発明により開示される化合物から薬剤組成物を調製するためには、不活性な薬 剤学的に受容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固体 製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ−剤および坐剤が含ま れる。

固体キャリヤーは希釈剤、芳香側、可溶化削、滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤 崩解剤としても作用する物質１種または２種以上であってもよく：これはカプセ ル形成材料であってもよい。

散剤の場合、キャリヤーは微粒状の有効化合物と混合した微粒状固体である０錠 剤の場合、有効化合物は必要な結き性を備えたキャリヤーと適宜な割合で混合さ れ、目的とする形状および寸法に圧縮される。散剤および錠剤は好ましくは５ま たは１０〜約７０％の有効成分を含有する。適切な固体キャリヤーは炭酸マグネ シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロース、低邂点ろう、カカオ脂などである。“製剤”という語は有効化 合物とカプセルを与えるキャリヤーとしてのカプセル形成材料との配合物であっ て、有効成分（他のキャリヤーを含むかまたは含まない）がキャリヤーに囲まれ 、従ってキャリヤーがこれと一緒になっているものを含むものとする。同様にカ シェ−剤も含まれる６錠剤、散剤、カシェ−剤およびカプセル剤は経口投与に適 した固体剤形として使用できる。

坐剤を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ 脂の混合物をまず溶融し、これに有効成分を撹拌などにより均一に分散させる。

溶融した均一な混合物を次いで適宜な寸法の型に注入し、放冷し、これにより固 化させる。

液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。−例としては非経口注射用の 水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液状製剤はポリエチ レングリコール水溶液中の液剤としても配合できる。経口用として適した水性液 散は有効成分な水に添加し、そして所望により適切な着色剤、芳香剤、安定剤、 甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することができる。経口用として適した水 性懸濁剤は微粒状の有効成分を水中に、粘稠な物質、たとえば天然または合成の ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他 周知の沈殿防止剤により分散させることにより調製される。

同様に、使用直前に経口または非経口投与用液状製剤に変換することを意図した 固体製剤も包含される。この種の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ る。これらの固体剤形は単位剤形として供給されるのがきわめて好都合であり、 そのまま１回分の液体用量単位を得るのに用いられる。あるいは液状剤形に変換 したのち、あらかじめ定められた容量の液状製剤を注射器、茶さじまたは他の容 積測定容器で計量することにより多数回分の別個の液体容量を得るのに十分な固 体が供給されてもよい、こうして多数回分の液体用量を調製した揚台、これら液 体用量の未使用部分は分解の可能性を遅延させるために低温（すなわち冷蔵下） に保持することが好ましい。液状剤形に変えることを意図した固体製剤は有効物 質のほかに、芳香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散 剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。液状製剤の製造に用いられる溶剤は水 、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、およびそれ らの混合物である。もちろん用いる溶剤は投与経路に応じて選ばれ、大量のエタ ノールを含有する液体製剤は非経口用としては不適当て゛ある。

本発明化合物は経皮的にもデリバリ−しうる。経皮組成物はクリーム、ローショ ンおよび、／または乳液の形をとることができ、この目的で当技術分野において 慣用されるマトリックス型またはレザーバー型の経皮バッチ中に含有させてもよ い。

好ましくは薬剤組成物は単位用量刑形である。この形て′は製剤は適宜な量の有 効成分を含有する単位用量に分割される。単位用量刑形はパッケージ製剤であっ て、パッケージが別個の量の製剤、たとえば錠剤、カプセル剤、およびバイアル またはアンプル中の散剤を内包していてもよい。単位用量刑形はカプセル剤、カ シェ−剤もしくは錠剤自体であってもよく、またはこれらのいずれかが適宜な数 量でパッケージされたものであってもよい。

単位用量製剤の有効化合物の量は個々の用途および有効成分の力価に応じて１〜 １００Ｂに調整できる。組成物は所望により他の治療薬を含有してもよい。

用量は患者の要件、処置すべき状態の程度、および用いられる個々の化合物に応 じて異なる。個々の状況に適した用量の判定は当業者が容易になしうるちのであ る。一般に処置は、その化合物の最適量より少ない用量から開始される９次いで 、その状況で最適の効果が達成されるまで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上 、所望により１日量全体を分割して少量ずつ投与することもできる。

国際特許出ＭＰＣＴ／ＵＳ８６，１０１５１８号（ｗ○８７１００７５２号とし て公開）明細書には新規化合物として式Ｉに＋ 包含される双生イオン性化合物（Ｅが−ＮＲ’Ｒ’Ｒ’であり、ＺＲ’がＺ−で ある）が記載されているが、過剰増殖性皮膚病（たとえば乾療）に対するそれら の活性は示されていない。

以下の例は本発明を説明するためのものであり、限定するためのものではない。

１１匠Ｙ ４−ヒドロ　シー１−フェニル−１８−ナフ　１ジン−２＜ＩＨ−ンの　造 メチル−２−フェニルアミンニコチネート（７５，２ｇ）、酢Ｈ−ｎ−ブチル（ ７００ａｔ’）およびカリウｌ、−ｔ−ブトキシド（１４８ｇ）を撹拌し、徐々 に加熱還流した。混合物を１６時間還流したのち冷却し、撹拌下に水（７１）に 注入した。得られた混合物をｇＡＨＣｌでｐＨ５に酸性化したところ、白色固体 が沈殿した。生成物をＰ別し、風乾した。次いで固体生成物をヘキサン（３１） に懸濁し、トリチュレートし、沢過し、新たなヘキサンで洗浄した。この精製工 程をエーテル（１，５ｆ）を用いて反復した。生成物を乾燥させて目的生成物４ ８１？を得た。融点３１２−３１４℃。

同様な方法で、当業者に周知の変更を行うことにより、下記の原料 エチル−２−（ピラジニルアミノ）−ニコチネート、エチル−２−（４−ピリミ ジニルアミノ）−ニコチネート、エチル−２−＜３−（１，２，４−）リアジニ ルアミノ））−ニコチネート、 および エチル−２−（２−チェニルメチルアミノン−ニコチネートをそれぞれ下記のも のに変換することができる。

４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−１．８−ナフチリジン−２＜ＩＨ） −オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−１．８−ナフチリジン−２（ＩＨ ）−オン、 ４−ヒドロキシ−１　　（３−（１，２．４−トリアジニル））＝１、８−ナフ チリジン−２（ＩＨ）−オン、および４−ヒドロキシ−１−（２−チェニルメチ ル）−　１　、８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン。

設逢匠１ ３−ブロモ−４−ヒドロ　シー１−フェニル−１　８−ナノ１ジン−２（ＩＨ　 −オンのＢ！ｊ告 Ｃ　Ｈ　２Ｃ　Ｎ＝（２　０　ｍｌ＞中の４−ヒドロキシ−１−フェニル−１、 ８−ナフチリジン−２（ＩＴ（）−オン（１ｇ）の想濁液に、ＣＨ２ＣＩ２（５ ｍｉ’）中の臭素（０．７ｇ）の溶液を撹拌下に滴加した。混合物を室温で一夜 撹拌したのち、生成物を炉別し、風乾し、アセトニトリルから再結晶して生成物 ０．８７，を得た。融点２８０’Ｃ。

製造例２に記載したものと同様な方法により、当業者に周知の方法に基づく簡単 な変更を採用して、下記の化合物４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−１ ．８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−１．８−ナフチリジン−２（ＩＨ ）−オン、 ４−ヒドロキシ−１（３（１，２，４）リアジニル））−１，８−ナフチリジン −２（１）（＞−オン、および４−ヒドロキシ−１−（２−チェニルメチル）− １，８−ナフチリジン−２（ＬＨ）−オン ３それぞれ下記のものに変換することができる。

３−ブロモ−４−しドロキシ−１−（２−ピラジニル）−１，８−ナフチリジン −２（ＬＨ）−オン、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル） −１，８−ナフチリジン−２（１）（）−オン、３−ブロモ−４−ヒドロキシ− １（３（１，２，４〜トリアジニル））−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）− オン、および３−ブロモ−４−ヒドロキシ〜１−（２−チェニルメチル）−１， ８−ナフチリジン−２＜１）１）−オン。

４逢［ １−（１，２−ジしドロー４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−Ｉ　Ｓ −ナフ　リジン−３−イル−よ二ｌ土にユく臣５ジニウムヒドロ　シ・ドＶ−一 　　の制゛告乾燥ピリジン（３０ｖ１１）に３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１− フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン（ｌｈ）を懸濁した。

Ｎ−メチルピロリジン（２０ｍ／）を悲濁液に添加した。混合物分撹拌下に９５ 〜１００℃に加熱し、この温度に約３３時間保持した。生成物を高真空下に蒸発 させて、暗色の油を得た。この油を２００ｍ１ノＣ８３ＣＮ　（４０）　：　Ｈ ２０（６０）　：　ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１）と共にスラリー化し、濾過した。フィ ルター上の固体残渣を水でリンスし、炉液を蒸発させて大部分のＣＨ３ＣＮを除 去した。

ニー・メルク　ＲＰ−８０バー（ＬｏＢａｒ）カラムにより、Ｈ２Ｏ（１％ＣＨ ，ＣＯ，Ｈを含有）中のＣＨ３ＣＮ濃度を増大させながら溶離する逆相りロマト グラフィーによって、適度の純度の生成物が得られ、これを上記と同一の条件に よる２回目のクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する画分を合わせて蒸 発させて固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパツールから再結晶して、 目的生成物を得た。融点２４５〜２５０”Ｃ。

聚遷匠土 １−（１２−ジヒドロ−４−ヒドロ　シー１−フェニル−２一番ソー１８−７１ ジン−３−イル−１−メ　ルーピロ１ジニウムクロ１ドの制名 １−（１，２−ジしドロー４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド分子内 塩（０，１ｙ）を０．ＩＮ−ＨＣＪ溶液（３８ｍＮ）に溶解した。溶液を高真空 下に濃縮して油を得た。これにイソプロパツールを添加すると結晶化した。この 固体を炉別し、イソプロパツールで洗浄して、目的とする塩酸塩を得た。

融点１９５℃。

１遷匠Σ １−１２−ジヒ゛ロー４−ヒドロ　シー１−フェニル−２−ソー１８−ナフ　１ ジン−３−イル−ピロ１ジニウムヒドロ　シト　　・　の制゛ａ ピロリジン（１０ｍ７）およびＤへｆｆ　Ｆ　（５社）の混合物中の３−ブロモ −４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン（ ２ｇ）ノ溶液を１００’Ｃで２日間加熱撹拌した。

次いで、得られた混合物を冷却し、ＣＨ２ＣＮ、（１００社）で希釈し、沢過し た。固体を熱ＣＨＣｌ、でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、目的生成物を 得た。ｌｄ点２８２−２８４℃。

一部の生成物を（１）最小量の２．２．２−）リフルオロエタノールに溶解し、 （２）　４倍容量のメタノールの添加により沈殿させることにより精製した。純 粋な生成物は約２８５℃以上に加熱した際炭化し、分解した。

艷遺匠Ｌ １−１２−ジヒドロ−４−ヒドロ　シー１−フェニル−２−１−１８−ナフ　！ ジンー３−イルー４−ヒドロ　シービベ１ジニ　ムヒドロ　シト　　・声の制゛ 告２．６−ルチジン（５ｍｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（３，１２ｇ） の混合物中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジ ン−２（ＩＨ）−オン（１２）の溶液を１００℃に３２時間加熱した。ルチジン を高真空下での蒸発にヨリ除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２０）：Ｈ：０（８０ ）：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１）に溶解し、逆相調製用ＨＰＬＣ（ワットマン・マグナ ム（へグａＨｎｕ＋Ｉｌ）　４０、バーチシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）４０／　０ ＤＳ−３を含む）により分離した。目的生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ せ、部分結晶性物質を得た。これをイソプロパツールから再結晶して目的生成物 を得た。融点２５６−２５８℃。

上記と同様な方法により下記の化合物も製造された。

１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−キヌクリジニウムヒドロキシド分子内塩・Ｉ７２ 水化物、融点２９０℃。

１−メチル−１−（１，２−ジしドロー４−ヒドロキシ−１−）ユニルー２−オ キソー１．８−ナフチリジン−３−イル）−モルホリニウムヒドロキシド分子内 塩・１八水化物、融点２４８−２４９℃。

１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−ピペリジニウムヒドロキシド分子内塩・１八水化 物、融点２６１−２６３℃（分解）。

１−（１，２−ジヒドロ−４−しドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−２−しドロキシメチル−ピペリジニウムヒドロキ シド分子内塩・１八水化物、融点１３５−１３８℃。

１−（５，６−シヒドロー８−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−ピリド ［２，３−ｂコビラジン−７−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩・ １八水化物、融点＞２６０”Ｃ。

４−アセチル−１−（１，２−ジしドロー４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フ ェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピペラジニウムヒドロキシド分子 内塩・２−プロパル−ト、融点２４４−２４６．５℃。

１−（５，６−シヒドロー８−しドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−ピリド ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラ ジニウムヒドロキシド分子内塩、融点２５８−２６０℃。

製造例３，４．５および６に記載の方法と同様な方法を採用し、当業者に周知の 簡単な変更を行って、下記の化合物３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−ピ ラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＬＨ）−オン、３−ブロモ−４−ヒド ロキシ−１〜（４−ピリミジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン 、３−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ＝１．８−ナフチ リジン−２＜ＩＨ）−オン、３−ブロモー４−ヒドロキシ−１−（３−（１，２ ，４−）リアジニル））−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンおよび３− ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（２−チェニルメチル）−１，８−ナフチリジン −２（ＩＨ）−オンをそれぞれ下記のものに変換することができる。

１−［１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（２−ピラジニル ）−１，８−ナフチリジン−３−イルツー１−メチルービロリジニウｌ、ヒドロ キシド分子内塩、１−［１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１− （４−ピリミジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イルロー１＝メチル・ピペ リジニウムヒドロキシド分子内塩、１−［１−（３−クロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イルツ ーピペリジニウムヒドロキシド分子内塩、融点２５８．５−２６１℃。

１−［１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−（１，２， ４−トリアジニル））−１，８−ナフチリジン−３−イルコービロリジニウムヒ ドロキジド分子内塩、および１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オ キソ−１−（２−チェニルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−イルツーピペ リジニウムヒドロキシド分子内塩。

艷４ｒ１− ４−アセ　ルオキシー１−フェニル−３−１−ピロリジニル）−１８−ナフ　リ ジン−２（ＩＨ−オンの創造ＣＨ：　Ｃｌｚ　（５０１Ｌ＋１）中の１−＜１． ２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８−ナフチリ ジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩（３ｇ）およびトリエ チルアミン（１，４ｈ）の混合物を室温で窒素雰囲気下に撹拌した。アセチルク ロリド（１，Ｏｈ）を滴加し、合計約２０〜２４時間、撹拌し続けた。生成物を 水（２００＋ｎｆ）に注入し、１０％ＫＯＨ溶液でｐＨを７に調整した。有機層 を分離し乾燥した（　Ｎ　ａ　：　Ｓ　Ｏ４）。

乾燥した溶液を一過し、蒸発させて固体を得た。これをインプロパツールから再 結晶して目的生成物を得た。２　、１７ｙ　（６７＄）融点１９７〜２００℃。

罠嚢匠比 ４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキジ）−１−フェニル−３−１−ピロ１ ジニルー１８−ナフ　Ｉジン−２１Ｈ−１Ｚへ４遷 ＣＨ：Ｃ１：中の１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分 子内塩（３ｆＩ＞およびトリエチルアミン（１，８８ｙ）の混合物をＮ２下に約 １時闇、室温で撹拌した。

トリメチルアセチルクロリド（１，４ｙ＞を添加し、会計約２０時間撹拌し続け た。

生成物を氷水に注入し、酢酸でｐＨを５に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し 、有機層を合わせで乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、蒸発させて固体を得た。

これをイソプロパツールから結晶化して、目的生成物を得た。２．７５ｇ（６ｆ ｄ）融点１６３−１６５℃。

Ｋ１匠Ｙ ４−４−メ　ルベン゛イルオ　シー１−フェニル−３−１−ピロ１ジニルー１８ −７１ジン−２１Ｈ−ンへ１１ ＣＨ２ＣＮ２　（１００ｍｔ’）中の１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −１−フェニル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピロリジニ ウムヒドロキシド分子内塩（３，ＯＩ？）およびトリエチルアミン（１，８８ｇ ＞の混合物を室温で１時間撹拌した。ｐ−トルオイルクロリド（１，７９ｇ）を 添加し、混合物を室温で約２４時間撹拌した。

生成物を水（２００ｍｌ）に注入し、酢酸でｐＨを約６に調整した。

有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ ２Ｓ○、）、一過し、蒸発させて、固体を得た。

これをイソプロパツールから再結晶して目的生成物を得た。

２．０７ｙ（５０：）　、Ｍｔ点２１６−２１７℃。

夫１匠＾ ４−（ＮＮ−ジエチルカルバモイル　　シー１−フェニル−３−１−ピロｌリニ ル−１８−ナフチ１ジン−七〇」ユニオン！υ艷屡− 乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中の１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１− フェニル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピリミニル１、ヒ ドロキシド分子内塩＜３ｙ）、　　）リエチルアミン（１，ＳＳｇ）およびジエ チルカルバモイルクロリド（１，５７９）の混合物を室温でＮ２雰囲気下に一夜 撹拌した。若干の原料が残存したので、ジメチルホルムアミド＜５０＋ｎｆ）　 、１　、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ　 ）（２，８３ｇ）　、およびジエチルカルバモイルアミド（１，５７Ｆりを添加 し、混合物を８０℃に０．５時間加熱した０次いで反応混合物を氷上に注ぎ、酢 酸でｐＨを約６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽 出液を合わせて乾燥させ（Ｎ　Ｃ２Ｓ　Ｏ４）、濾過し、蒸発させて固体を得た 。これをイソプロパツールから再結晶して、目的生成物を得た。２．０３ｇ（５ ４＄）　、融点１５８−１６０℃。

Ｋ巨匠１ ４−ＮＮ−ジメチル、ルバモイル　　シー１−フェニル−３−（１−ピロリジニ ル）−１，８−ナフ　リジン−２（ＩＨ）−オンの製造 乾燥ピリジン（ＳＯ＋ｎ１）中の１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１ −フェニル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩（５，０ｇ）の懸濁液にＮ２雰囲気下でＤ　Ｂ　Ｕ　（４ ，７１ｙ）およびジメチルカルバモイルクロリド（２，Ｏ８り）を添加した。混 合物を８０℃に０．５時間加熱したのち、氷／水に注入した。酢酸でｐＨを６に 調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍｆｆ）で３回抽出した 。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ＝、Ｓ○、）、濾過し、蒸発させて固体を得 た。この物質をエーテル（１１）に悲濁し、これにエーテル（５００ｍｉ’）中 のメタンスルホン酸１．５当量を撹拌下に添加した。１時間激しく撹拌したのち 、固体生成物をｐ別し、エーテルで洗浄し、インプロパツールから再結晶して、 目的生成物の塩を得た。５．０５ｇ。

この物質を水に懇濁し、ＮａＨＣＯ，水溶液を水のＩ）Ｈが約６になるまで添加 した。生成物を炉別し、乾燥させて目的生成物を４６％の収率で得た。融点２１ ８−２２０℃。

夫旌皿土 ４−ヒドロ　ジー１−フェニル−３−１−ピロリジニル−１８−ナフ　】ジン− ２（ＩＨ−ンの制゛責ｔ−ブチルメチルエーテル中の３−ピリジンカルボン酸− ２ｆ［（１−ピロリジニル）アセチルコフェニルアミノ）メチルエステル１．４ ｇ（４，１ミリモル（ｍＭ））の懸濁液に０〜５℃でカリウム−１−ブトキシド １．０３ｇ（９，２ミリモル）を添加する。反応混合物を０〜５℃でさらに０． ５時間撹拌し、室温まで昇温させる。次いで氷酢酸０．７５社をきわめて徐々に 添加する。得られた固体を炉別し、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、 アセトン、水およびアセトンで洗浄する。生成物を風乾して、表順化合物０．９ ４ｇ（収率７３：）　、白色固体を得た。

Ｋ１匠ｉ ４−ヒドロ　ジー１−フェニル−３−（１−ピロリジニル　−Ｉ　Ｓ−ナフ　１ ジン−Ｔｈ　ンの制゛責乾燥キシレン中のメチル−２−フェニルアミンニコチネ ート１．５ｆｔ（６，５ｍＭ＞の溶液に、水素化ナトリウム（５０％油中エマル ジョン）０．６９ｙ（１４，５４Ｍ）を添加したのち少量のＮ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（ＤＭＦ）を添加する０反応混合物ｔ−８５〜９５℃の温度に加熱し 、キシレン中でエチル−１−ピロリジンアセテート１．０５ｍｆｆ１（６，５ｍ Ｍ）を１０分間にわたって徐々に添加する。反応混合物を１〜３時間加熱したの ち０．３２ｉ？のＮａＨを少量ずつ添加し、次いでエチル−１−ピロリジンアセ テート１．０５＋ｎｌを上記と同様に添加する（会計３回）、この少量ずつの添 加ののち、反応混合物を０℃に冷却し、氷酢酸を徐々に添加することにより反応 停止し、次いで水を添加する。生成物を炉別し、水、アセトン、塩化メチレンお よびアセトンで洗浄する。こうして得た固体を真空中で乾燥して表題化合物１． ２０ｇ（収率６０％＞　、白色固体を得る。

Ｘ１匠ｉ メ　ルー２　（クロロアセ　ルフェニルアミノーピリジン−３−ルポ　シレート の制゛告 ｔ−ブチルメチルエーテル中のメチル−２−フェニルアミンニコチネート２６． ３ｇ（１１，５ｍＭ＞の溶液に５０℃（油浴）で撹拌しながら窒素雰囲気下にク ロロアセチルクロリド２０．２ｍ１（２５，３９ｍＭ）を添加し、次いでプロピ レンオキシド３２．４９（４６１１１Ｍ）を添加する。

反応混合物を５０℃でさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ｔ−ブチルメチルエ ーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ，を含有する水で洗浄する。各層を分離し、水層を ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水Ｎ　ａ　：　Ｓ　Ｏ ４で乾燥させ、真空中で・濃縮してガノー質固体を得る。これをｔ−ブチルメチ ルエーテルから再結晶して、表題化合物３０．５（収率８７％）、灰白色囲体を 得る。

ＩＲ（ＣＨＣｆｆｓ）　　１７００．１７４０ｃｍ−’、ＮＭＲ（ＣＤＣ４’３ ）　　ＬＬ＋４．Ｈクロロメチル）大差」Ｖム １−１２−ジヒドロ−４−ヒドロ　ジー１−フェニル−２−オ　ソーＩ　Ｓ−ナ フ　リジン−３−イル−ピロ１ジニウムヒドロ　シト　　　塩のＩ＋１！浩 工程Ａ：　ｔ−ブチルメチルエステル（ｔＢｕＯＭｅ）（３人の篩上で乾燥）１ ６０ｍｆ中のメチル−２−フェニルアミンニコチネー）　２４．４５ｙ（０，１ １Ｍ）の溶液に、５０℃で撹拌しながら（Ｎ２下）、クロロアセチルクロリド１ ９．５ｍＭ（２，２Ｘ０．１１Ｍ）を添加し、次いでプロピレンオキシド３１　 ｍｆ（４ｙ０．１１Ｍ）を添加した。反応混合物を５０℃に１．５時間加熱し、 次いでｔＢｕＯＭｅ　３００ｍＮを添加した。

この溶液（室温に冷却）を、ＮａＨＣＯ３９，３７ｇ（０，１１Ｍ＞を含有する Ｈ：ｏ　　２００社で洗浄し、次いで飽和ＨＣ１水溶液３０ｍＮで洗浄した。こ の段階で晶出した生成物をＣＨ２Ｃｌｚ　１００　＋ｎＮに溶解し、このＣＨ２ Ｃｌ、をｔＢｕＯＭｅと混合した。溶液をそのまま次の工程に使用した。

工程Ｂ：　上記溶液に室温でＮ２下にピロリジン３７．２ｍＭ（４ｙ０．１１Ｍ ）を添加し、この溶液を一夜緩和に還流した。ピロリジン９．３ｍｒ（０，１１ Ｍ）を添加し、反応物をさらに２時間還流した。この混合物をｔＢｕＯＭｅ　６ ００ｍ１’で希釈し、８２０３００ｍ（’で洗浄し、水層をｔＢｕＯＭｅ　２０ ０ｍ／で逆抽出した。有機（ｔＢｕＯＭｅ）層を合わせて飽和ＮａＣ１溶液１５ ０社で洗浄し、無水Ｎａ２５ｏ、で乾燥させ、次いで真空中（油ポンプ真空）で 濃縮して、６４．６ｇの褐色率固体状のｍｙメチル−２−［（１−ピロリジニル アセチル）フェニルアミノコ−ピリジン−３−カルボキシレートを得た。

工程Ｃ：　上記工程Ｂで得た固体を冷（０℃）ｔＢｕｏλ１ｅ（３人篩上で乾燥 ）６００　ｍｌ（：　Ｎ　＝下で懸濁した。この低温の混合物に撹拌下でカリウ ム−ｔ−ブトキシド２７．５ｇ（２，２・０．１１Ｍ＞を添加し、反応混合物を １時間撹拌し、次いでこれを木酢￥ｉ’１５ｍ１（２，４〉、０．１１Ｍ）で反 応停止した。

反応混合物を撹拌しながら室温に到達させ、次いでＨ２Ｏ３５０社をこれに添加 した。生じた固体を炉別し、ｔＢｕＯＭｅ、Ｈ，Ｏ１少量のＣＨ２（Ｊ：および アセトンで洗浄し、次いで風乾して２７．０９ｆＩの白色生成物１−＜１．２− ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン −３−イル）−ピロリジニウムヒドロキシド分子内塩を得た。粗生成物を３００ ｍｆＣＨ，ＯＨ＋１６ｍｌ濃、Ｈ，ＳＯ，に５０℃で炭素３９と共に溶解した。

溶液を濾過し、Ｈ：０５７５ｍｊ！で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。生成物 を通風炉内で６０℃において約１８時間乾燥させて白色結晶質生成物２２．２ｇ （８２ｇ＞を得た。

Ｌ仕α艷嚢 本発明のプロセスＡ、ＢおよびＣで用いる原料は既知であるか、または既知の方 法により製造できる。たとえば米国特許第４．６８４，７２７，４，４５２，８ ００，４，４９２，７０２および４，６８０．２９８号明紺書を参照されたい。

これらの製法をここに参考として引用する。

尤支匠比 メ　ルー２−メ「１−ピロ１ジニルアセ　ルフェニルーミノ１ｔ−ブチルメチル エーテル中のメチル−２−［（クロロアセチル）フェニルアミノコ−ピリジン− ３−カルボキシレート１ｇ（３，３１）の溶液に、緩和な還流撹拌下にピロリジ ン１．１ｍＮ＜１３．２ＴｈＭ）を添加する。反応混合物を２．５時間還流し、 ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水洗する。水層をｔ−ブチルメチルエーテ ルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム（Ｎａｃｌ）溶液で洗浄し、無水硫酸 ナトリウム（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４）で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して表題化合 物１．１９（収率９３Ｓ）　、黄褐色固体を得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ−）１６８５．１７２５ｃｍ−’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｚ＞　δ３．２５（Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｎ）本発明を上 記の特定の形態に関して記述したが、当業者には多種の代替、修正および変更が 自明であろう。この種の代替、修正および変更はすべて本発明の精神および範囲 に含まれるものとする。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 特許庁長官　　　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８８１０２３７５ ２、発明の名称 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれら の製造に有用な中間体 ３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルワース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シェリング・コーポレーシ ョン４、代理人 住　所　　東京都千代田区人手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 明　　　　細　　　　書 二　　　ム　　　れらを　　として　　　ること　みれのＪ゛　お　びこれ　の 　告に　　−・　。

本発明は特定の二環式化合物およびに剤組成物、ならびにそれらの化合物の使用 法、それらの製法、ならびにそれらの製造に有用な中間体に関する。

バウマン（Ｂｏｗ＋＊ａｎ）らによる“ある種のジアルキルアミノ−２−キノロ ンの合成”と題する雑文Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃ ａＵ遁ｍｌ！墜、ｐｐ、１３５０−１３５３（１９６４）には特定の１〜アルキ ル−３−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロンが示されている。こ の雑文に挙げられているものは３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−フェ ニル−２−キノロンおよび１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ −２−キノロンである。この雑文にはこれらの化合物の用途は述べられていない 。

特定の他の３−アミノ置換キノロンはカツペ（Ｋａｐｐｅ）ら、Ｍｏｎａｔｓｈ ｅｆｔｅ　　ｆｕｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ、　９９　、ｐｐ、２１５７−２１６６（ １９６８）；マーシャント（Ｍｅｒｃｈａｎｔ）ら、Ｃｕｒｒ、　Ｓｃｉ、、土 １（１）、ｐｐ、２０−２　［１９８０）：およびウィツトマン（Ｗｉｔｔｍａ ｎｎ）ら＋Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｅｈ、　　Ｂ：Ａｎｏｒ　、　Ｃｈｅｗ、 、０７．。

旦」１月−（１２）、ｐｐ、１５４０−１５４６（１９７８）に示されている。

特定の二環式化合物および中間体は各種文献、たとえば下記のものに記載されて いる。米国特許第４，６８４，７２７゜４．６２８，０５５，４，６８０，２９ ８，４，４９２，７０２および４，４５２，８００号、日本特許第１１，６４９ 号、欧州特許出願第０１２７１３５号、ならびに雑文“有機合成における五酸化 リン、■−ピリド［２，３−ｄコビリミジン−４（３Ｈ）−オンの新規合成法” 、アンダーセン（０，Ａｎｄｅｒｓｅｎ）およびベダーソン（Ｅ　、　Ｐ　ｅｄ ｅｒｓｏｎ）、Ｌｉｅｂｉ　ｓ　　Ａｎｎ、　Ｃ１２ｍ、、１９８２゜１０１２ −１０１５．収率が従来教示されている方法と同程度に、またはそれより良好な 二環式化合物およびそれらの中間体の製法を提供することが望ましい、また従来 教示されている方法より必要な工程がいっそう少ない方法を提供することも望ま しい。

本発明は式Ｉの化合物に関する。

ＺＲ’ 式中： ＷおよびＸは同一か、または異なり、それぞれ無ｒＩＪｊ係に−ＣＨ二または− Ｎ＝を表わし； ＺｌおよびＺは同一か、または異なり、それぞれ無関係にＯまたはＳ３表わし： Ｅは基−ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ２Ｒ’であり；Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４およびＲ５は同一か、または異なり、それぞれ無関係にＨ，１〜１２個の炭素 原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルクニル、３〜８個の炭素原 子を含むアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分 に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を含むヒ ドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、アシルオキシ部 分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分に２〜８個の炭素原子を含むアシル オキシアルキル、ならびに−Ｒ’−Ｃｏ２Ｒ’（Ｒ’は１〜６個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒｏは水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアル キル基を表わす）から選ばれ、ただしヒドロキシアルキル基のＯＨおよびアシル オキシアルキル基のアシルオキシは他の異種原子として同一の炭素原子に結合せ ず、ＲＩ　、　Ｒ２および／またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルである場 合、窒素原子と炭素−炭素二重結きまたは三重結きどの間に少なくとも１個の炭 素−炭素一重結合があり；さらにＲ２およびＲコのうち一方はアリール基または 芳香族複素環残基であってもよく、それらはいずれも１〜３個の後記の置換基Ｙ で置換されていてもよく； さらにまた、ＲＩ　、　Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２個が隣接窒素原子と一 緒に連結して２〜８個の炭素原子を含みうる環を表わしてもよく、該環は一重− 、−Ｓ＝および／または−ＮＨＲ’−異種原子基（Ｒ４は前記のものである）を 含んでもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでもよく、該環は１〜 ３個の追加の置換基Ｒ６により置換されていてもよく、Ｒ８は同一か、または異 なり、それぞれ無関係にＯＨ（ただしＯＨはすでに異種原子に結合した炭素原子 上にはない）、１〜６個の炭素原子を含む一重−アシル、１〜８個の炭素原子を 含むヒドロキシアルキル、アルキル部分およびアルコキシ部分に１〜６個の炭素 原子を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個 の炭素原子を含むアルクニル、３〜８個の炭素原子を含むアルキニル、ならびに −ＣＯＯＲ’（ＲｓはＨ，アルキルまたはアリールを表わす）から選ばれるか、 またはいずれか２個の置換基Ｒ６が連結して、合計４〜８個の炭素原子を含む炭 化水素環と形成してもよく；さらにまたｌ：ｊ　ｌ　、　Ｒ２およびＲ’の３個 すべてが一緒に連結して、多環式炭化水素環を表わしてもよく、該多環式環は１ 〜３個の前記の置換基Ｒ”により置換されていてもよく；Ｒ６はアルカノイル、 −Ｃｏ−Ｒ’°、−Ｃ８−ＯＲ＋７゜−Ｃ８−ＮＲ”Ｒ”、−Ｃ（Ｒ１＋）２− ＯＲ＋２．−Ｃ（Ｒ”）２−Ｓ　Ｒ＋　２もしくは−Ｃ（Ｒ”）２−ＮＲ１２Ｒ Ｉ３を表わし、または＋ Ｅが−ＮＲ’Ｒ２Ｒ’である場合、Ｒ’はＡ−単独もしくはＡ−と共に上記のい ずれかの基を表わし； Ｒ”！１７’Ｊ−ル、−Ｒ１４、芳香族複素環、−０Ｒ１４まタハＮ　ＲＩ　Ｓ 　Ｒ＋　６を表わし； 各ＲＩ　ＩはＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＣ１，。

−ＣＯＯＲ’またはアリールを表わし；Ｒｌ　２は−ＲＩ４．　　（○−Ｒ１コ または−Ｃ５−Ｒ”を表わし；ＲＩ３はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル またはアリールを表わし； Ｒ＋　４は１〜１２個の炭素原子を含むアルキルを表わし：Ｒ”およびＲ”はそ れぞれ無関係にＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアリールを表わ すか、またはＲ”とＲ＋６は一緒に炭素原子４〜６個の二価ポリメチレン基を表 わし、該ポリメチレン基はカルボキシ基もしくはそれらの１〜６個の炭素原子を 含むアルキルエステルで置換されていてもよく；Ｒ′′は−Ｒ目またはアリール であり；輪は０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環を表わし、これらは１〜３個の後記の置換基Ｙ で置換されていてもよく；置換基Ｙはそれぞれ無関係にヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ＮＯ２，１〜６個の炭素原子を含むアルコ キシ、トリフルオロメチル、シアン、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル 、３〜６個の炭素原子を含むアルクニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアル キニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、−５（Ｏ）ｒｌ −ＲＩ　８　（ＲＩ　８は１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前 記のもノテある）、−８Ｏ２ＮＨ２，−Ｃｏ−Ｒ”（Ｒ”はＯＨ。

Ｎ　ＨＲ’　”　＊　ｆ、：　ハＯＲ”　（Ｒ”　前記’）　モノテアル）、− ０−Ｂ−（０）ｐ−ＣＯＲ”（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表わ し、ρは０または１であり、Ｒ”は前記のものである）−ＮＨ２，−ＮＨＣＨＯ ，−ＮＨ−Ｃｏ−ＲＩｇ（Ｒ”は前記のものであり、ただしヒドロキシではない ）、ＮＨ−ＣＯＣＦ、、−ＮＨ−８ＯｚＲ”（Ｒ”ｌｉＭ記のものである）、お よび−Ｎ、ＨＳ　Ｏ２ＣＦ　）から選ばれ；Ａ−は１当量の薬剤学的に受容でき るアニオンであるか、またはＲ６がＡ−のみを表わす場合、Ａ−はＺ上の電子で り；すなわち基ＺＲ’はＺ−であり； ここで“アリール”という話は少なくとも１個のベンゼン環を含み、かつ６〜１ ５個の炭素原子を含む炭素環残基を示し；“芳香族複素環残基”という語は環構 造を分断する少なくとも１個の０．Ｓおよび／またはＮ異種原子を含み、かつ２ 〜１４個の炭素原子を含み、かつ芳香族性を付与するのに十分な数の不飽和結合 を含む環残基を示す］； およびＺＲ’がＺ−を表わす場合はそれらの薬剤学的に受容できる塩。

Ｒ６が−Ｃ（Ｒ”Ｌ−ＯＲ”を表わす場合、これらの化合物はここではアセター ルエーテルと呼ばれ；Ｒ６が−Ｃ（Ｒ”）２−８Ｒ＋２を表わす場合、これらは ここではチオエーテルと呼ばれ；Ｒ６が−Ｃ（Ｒ”Ｌ−ＮＲ１２Ｒ’コを表わす 場合、これらはここでは窒素置換誘導体と呼ばれる。Ａ−単独の場合以外のＲ６ の意味については、これらの化合物はエステルである（たとえばＲ６が一重　（ ＣＯ）　ＣＨ３または−０（Ｃｏ）Ｃ２Ｈ，の場合はアルキルエステル）。Ｒ６ がＡ−単独を表わす場合、化合物は双生イオンとして存在する。

式Ｉの化合物は過剰増殖性皮膚病の処置に有用な薬剤組成物の調製に使用できる 。

下記の語をここで用いる場合、特に指示しない限り以下のとおり定められる。

ハロゲンまたはハローフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨーアルキルおよびアル コキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からなる； アルケニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からなり、特に指示しない限り ３〜８個の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含む； アルキニルオキシ−直鎖および分枝鎖状の炭素鎖からなり、特に指示しない限り ３〜８個の炭素原子および炭素−炭素三結合を含む； アリール−前記の炭素環残基、好ましくはフェニルまたはＹ−置換フェニル、た とえばフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、４−クロロフェニル、４ −フルオロフェニルなどである； 芳香族複素環−前記の環残基、たとえばピリジル、フリル、チェニル、チアゾリ ル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１．２．４−ト リアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラゾリル、オキサシリルなど、こ れらは芳香族性を付与するのに十分な数の炭素−炭素結合、窒素−炭素結合など を含む、この種の複素環残基の多くは環上の種々の位置を介して結合することが でき、これらの変異はすべて含まれる。たとえば２−または３−フラニル、２− ９３−または４−ピリジルなど。

異種原子−炭素原子または水素原子以外の原子；特にこの語は窒素原子および酸 素原子を表わす。

本発明化合物は−（ＣＲ’Ｒ５）。−置換基を含み、ここでそれぞれの基Ｒ４お よびそれぞれの基Ｒ５は互いに無関係に変化しうる。たとえば−が２である場合 、下記の様式の置換がこれらに含まれる（ここでは置換基Ｒ４またはＲ５を表わ すために水素原子およびＣＨ，を用いる）　：　　Ｃ（ＣＨ：ｌ　）　２　ＣＨ ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨｐ）２　、　　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　　、ＣＨ（ＣＨ）） ＣＨ：　　。

−（Ｃ（ＣＨ３）Ｈ）２−など。さらに鎮が３である場合、置換基、たとえば− Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（Ｃ２ＨＳン−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ ２Ｈｓ　）　　、　ＣＨ２ＣＨ（ｉ　−Ｃｓ　Ｈ、）　ＣＨ（Ｃ２Ｈｓ　）−も 含まれる。

本発明化合物のアミノ窒素原子上のＲＩ　、　Ｒ２およびＲコ基は同一でも異な ってもよい。前記のように若干の化合物においてはＲ’、Ｒ２およびＲコ（また はこれらのうち２者〉が−緒になって複素環系を表わしてもよく、この場合アミ ン基の窒素原子がこの環、たとえば単環または二環の一部である。適切な−ＮＲ ２Ｒ’の例にはＮＨ２、モノ置換アミン基、たとえば−ＮＨ（Ｃ）！、）。

−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（−ＣＨ２−ＣＨコＣＨ２）。

−ＮＨ（４−ピリジル）など；ジ置換アミノ基、たとえば−Ｎ（ＣＨ：ｌ）２． −Ｎ（ＣＩ−４２ｃｏ、Ｈ）Ｃ（ＣＨ，ＯＨ）、などが含ま置換アミノ基、たと えば−Ｎ　Ｈ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）＋ ［Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）！］、など；第四アミノ基、たとえば−Ｎ（ｃＨ：ｌ）３゜ 含むプロトン化複素環式アミノ基、たとえばピロリジニウム、１−メチル−ピロ リジニウム、ピペリジニウム、１−メチル−前記のように、本発明化合物には１ 〜３個の置換基Ｙが二環系上に含まれていてもよい。同様にＱ基には１個または ２個の置換基Ｙが含まれていてもよい。この種の置換基Ｙが２個以上ある場合、 それらは同一でも異なってもよい。たとえば異なるＷ換基Ｙの組合わせを含む化 合物も本発明の範囲に含まれる。

適切な置換基Ｙの例にはＯＨ，メチル、クロロ、ブロモ、メトキシ。

シクロヘキシル、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、ヒドロキシエチル、メ チルチオ、メチルスルホニル、カルボキシ、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノカル ボニル、アセトキシメトキシ、アセトアミド、メチルスルホンアミドなどが含ま れる。

ＺＲ’がＺ−であり、ＲＩ　（またはＲ２またはＲコ）が水素原子である本発明 化合物は下記のように双性イオンとして存在しうる。

本発明の範囲内に含まれる化合物の例は以下のものである。

４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロリジニル ”）−１，８−ナフチリジン−２（ＬＨ）−オン；４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカル バモイルオキジ）−１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）−１，８−ナフチ リジン−２（ＩＨ）−オン； ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェニル−３−＜１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩および溶媒和物。

本発明の新規化合物は構造式１ａまたはＩｂを有する。

（式中、記号Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ’、Ｚ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒコ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ４，Ａ 、Ｑ。

ｎおよび鶴は前記のものであり、ただしＲ６はアルカノイル、−Ｃ（Ｒ目）２　 ０Ｒ”、　　Ｃ（ＲＩＩ）２　ＳＲ”またはＣ（Ｒ”ｈ　　ＮＲ”Ｒ’コではな く、Ａ−を表わさず、または含まない。

好ましい一群の化合物においては、ＷおよびＸのうち少なくとも一方はＮである 。より好ましくはＷはＣＨであり、ＸはＮである。さらにｚｌおよびＺのうち少 なくとも一方は好ましくは０であり、精およびｎは好ましくはゼロである。

他の好ましい一群の化合物は式１ｇおよび１７ｂで表わされる。

（Ｕ　ａ）　　　　　　　　　（Ｉｌ　ｂ）（式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ Ｇ　、　Ｑ　、　Ｚ　ｌおよびＺは前記のものである（ただしＲ６はアルカノイ ルではなく、Ａ−を表わさず、または含まない）、好ましくはＺｌおよびＺのう ち少なくとも一方は○である。さらにＱは好ましくはアリール基、たとえばフェ ニル基であり、これらは１〜３個のＹ基、より好ましくは１個または２個のＹ基 で置換されていてもよい。

適切なＺ−エステルにはアリールエステル、アルアルキルエステル、芳香族複素 環式エステル、たとえばフリルまたはピリジニルエステル、カルバメート、たと えばＮ、Ｎ−ジアルキルカルバメート、プロリンカルバメートエステルなどが含 まれる。

ＺＲ’を表わす適切なエステル基には−０（Ｃｏ）フェニル、−０（Ｃｏ）−ｐ −トリル、−〇（Ｃｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２゜などが含まれる。適切なＺ−アセタ ールエーテルの例には、双方のＲ１基がＨであり、Ｒ”がＣ，−，２アルキル、 たとえばｎ　−オクチルであるか、またはＲＩ２がｃｏ−アルキル、たとえば（ ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３であるものが含まれる。適切なチオエーテルおよび窒素含 有化合物の例において、ＺＲ’には−ＣＨ２−３−アルキル（アルキル基は８〜 １２個の炭素原子を含む、たとえばｎ−オクチル）および−ＣＨ２−ＮＨアルキ ル（アルキル基は１〜１２個の炭素原子を含む、たとえばｎ−オクチル）が含ま れる。

国際特許出願公開Ｗ　Ｏ８７／　ＯＯ７５２号明細書にはＲｈがＡ−と−緒に電 子を表わす弐１ｂの化合物（すなわちその式の化合物は双生イオンである）が記 載されているが、それにはここに示す新規な用途については述べられていない。

米国特許第３，３７４．２６４号明細書にはＮ−ハロアセチル−アントラニル酸 およびエステル、ならびにアントラニル酸またはそのエステルもしくはそのＮ− 置換誘導体とハロアセチルハライドを、酸結合剤としてのとリジンおよびＤＭＦ から選ばれる塩基性溶剤中で縮合させることによるそれらの製法が記載されてい るが、酸（たとえばハロゲン化水素）を不可逆的に除去する酸結合剤、たとえば エポキシドの使用については示していない。

関連する縮合が欧州特許第９２，７８６Ａ号明細書に記載されているが、そこに は酸結合剤は単に塩基、たとえばメチルアルコキシドと記載されているにすぎな い。

請求の範囲 １、　式Ｉの化合物 Ｒ４ ＷおよびＸは同一か、または異なり、それぞれ無関係に−ＣＨ＝または−Ｎ＝を 表わし； ＺｌおよびＺは同一が、または異なり、それぞれ無関係に０またはＳを表わし； Ｅは基−ＮＲ’Ｒ２または−ＮＲ’Ｒ”Ｒ’であり；Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４およびＲ５は同一が、または異なり、それぞれ無関係にＨ，１〜１２個の炭素 原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原 子を含むアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分 に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を含むヒ ドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、アシルオキシ部 分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分に２〜８個の炭素原子を含むアシル オキシアルキル、ならびに−Ｒ’−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は１〜６個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒｏは水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアル キル基を表わす）がら選ばれ、ただしヒドロキシアルキル基のＯＨおよびアシル オキシアルキル基のアシルオキシは他の異種原子と同一の炭素原子に結合せず、 ＲＩ　、　Ｒ＋および／またはＲコがアルケニルまたはアルキニルである場合、 窒素原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個の炭素− 炭素一重結合があり；さらにＲ２およびＲ３のうち一方はアリール基または芳香 族複素環残基であってもよく、それらはいずれも１〜３個の後記の置換基Ｙで置 換されていてもよく； さらにまた、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３のうちいずれか２個が隣接窒素原子と一緒に 連結して２〜８個の炭素原子を含みうる環を表わしてもよく、該環は一重−、− Ｓ−および／または−ＮＨＲ’−異種原子基（Ｒ’は前記のものである）を含ん でもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでもよく、該環は１〜３個 の追加の置換基Ｒ１により置換されていてもよく、Ｒ＠は同一か、または異なり 、それぞれ無関係にＯＨ（ただしＯＨはすでに異種原子に結合した炭素原子上に はない）、１〜６個の炭素原子を含む一重−アシル、１〜８個の炭素原子を含む ヒドロキシアルキル、アルキル部分およびアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子 を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個の炭 素原子を含むアルクニル、３〜８個の炭素原子を含むアルキニル、ならびに−Ｃ ＯＯＲ’（Ｒ９はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたはアリールを表わ す）から選ばれるか、またはいずれか２個の置換基Ｒ”が連結して、合計４〜８ 個の炭素原子を含む炭化水素環を形成してもよく； さらにまたＲ１　、　Ｒ２およびＲ３の３個すべてが一緒に連結して、多環式炭 化水素環を表わしてもよく、該多環式環は１〜３個の前記の置換基Ｒ４により置 換されていてもよく；Ｒ６は１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル、−ＣＯ− ＲＩｏ。

−ＣＳ−ＯＲ”、−Ｃ３−ＮＲ１５Ｒ目′、−Ｃ（Ｒ”）、−ＯＲ’２゜−Ｃ（ Ｒ”）２−５Ｒ１２もしくは−Ｃ（Ｒ”）２　　ＮＲ”Ｒ’コを表わ＋ し、またはＥが−ＮＲ’Ｒ”Ｒ’である場合、Ｒ６はＡ−単独もしくはＡ−と共 に上記のいずれかの基を表わし；ＲＩｏはアリール、　ｐ、　＋　４、芳香族複 素環、−ＯＲ”または−ＮＲ１５Ｒ目を表わし； 各Ｒ”はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＣｌ２゜−ＣＯＯＲ’ま たはアリールを表わし；Ｒ＋　２は−Ｒ１４，（Ｑ−ＲＩＪまたは−Ｃ３−Ｒ” を表わし；Ｒ”はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたはアリールを表わ し； Ｒ”は１〜１２個の炭素原子を含むアルキルを表わし；Ｒ１５およびＲ＋′はそ れぞれ無関係にＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアリールを表わ すか、またはＲ”とＲ′′は一緒に炭素原子４〜６個の二価ポリメチレン基を表 わし、該ポリメチレン基はカルボキシ基もしくはそれらの１〜６個の炭素原子を 含むアルキルエステルで置換されていてもよく；Ｒ］７は−Ｒ＋　４またはアリ ールであり；論は０〜３の整数であり； ｎはＯ〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環を表わし、これらは１〜３個の後記の置換基Ｙ で置換されていてもよく；置換基Ｙはそれぞれ無関係にヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、Ｎｏ２．１〜６個の炭素原子を含むアルコ キシ、トリフルオロメチル、シアン、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル 、３〜６個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子な含むアル キニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、−８（○）。− Ｒ”（Ｒ”は１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記のものであ る）、　Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ２、ＣＯＲ”　（Ｒ”はＯＨ。

−ＮＨ−Ｒ”または−〇−ＲＩｌｌ（Ｒ１＠前記ノモノテアル）、−０−Ｂ−（ ０）ｐ−ＣＯＲ”（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表わし、ｐは０ または１であり、Ｒ”は前記のものである）−ＮＨ２，−ＮＨＣＨＯ，−ＮＨ− Ｃｏ−Ｒ”（Ｒ”は前記のものであり、ただしヒドロキシではない）、ＮＨ−Ｃ ＯＣＦ　ｓ　、　　Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ”　（Ｒ”は前記のもノテある）、および −ＮＨ３Ｏ２ＣＦ、から選ばれ； Ａ−は１当量の薬剤学的に受容できるアニオンであるか、またはＲ６がＡ−のみ を表わす場合、Ａ−はＺ上の電子であり；ここで“アリール”という語は少なく とも１個のベンゼン環を含み、かつ６〜１５個の炭素原子を含む炭素環残基を示 し；“芳香族複素環残基”という語は環構造を分断する少なくとも１個の０．Ｓ および／またはＮ異種原子を含み、かつ２〜１４個の炭素原子を含み、かつ芳香 族性を付与するのに十分な数の不飽和結合を含む環残基を示す］： またはＺＲ’がＺ−を表わす場合はそれらの薬剤学的に受容できる塩を用いる、 過剰増殖性皮膚病の処置に有用な薬剤組成物の製法。

２、　構造式１ａまたはｌｂを有する化合物：Ｒ６は一重〇−Ｒ１°、−Ｃ６− ＯＲ”または−Ｃ８−Ｎ　ＲＩ　Ｓ　Ｒ＋　６を表わし； ｗ　、　Ｘ　、　Ｙ、　ＺＩ　、　Ｚ　、　Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ 　、　ＲＩ　Ｏ、ＲＩ　Ｓ　、　ＲＩ　Ｇ。

Ｒ”　、ｖａ　、　ｎ　、　ＱおよびＡ−は請求の範囲第１項に記載のものであ る）。

３、　ＷおよびＸのうち少なくとも一方が−Ｎ＝であり、好ましくはＸが−Ｎ＝ であり、Ｗが−ＣＨ−である、請求の範囲第２項に記載の化合物。

４、２１およびＺのうち少なくとも一方が０であり、好ましくはＺＩおよびＺの 双方が０である、請求の範囲第２項または第３項に記載の化合物。

５、　　ｎおよび輸のうち少なくとも一方がゼロであり、好ましくは双方ともゼ ロである、請求の範囲第２項ないし第４項のいずれかに記載の化合物。

６、　　Ｑが１個または２個のＹ基で置換されていてもよいフェニル基である、 請求の範囲第２項ないし第５項のいずれかに記載の化合物。

７、　４−（４−メチルベンゾイルオキジ）−１−フェニル−３−（１−ピロリ ジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン； ４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン； ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（ＬＨ）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩および溶媒和物。

８、　請求の範囲第２項に記載の構造式１ａまたはｌｂを有する化合物を薬剤学 的に受容できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組成物。

９、　哺乳動物の喘息／アレルギー反応の処置法、または哺乳動物における炎症 の処置法、または哺乳動物における消化性潰瘍の処置法において、請求の範囲第 ２項に記載の式）ａもしくはｌｂの化合物、またはそれを含有する薬剤組成物を 哺乳動物に、それぞれ抗喘息／抗アレルギー効果、抗炎症効果、または細胞保護 効果を与えるのに十分な量投与することよりなる方法。

１０、　過剰増殖性皮膚病にＮ患した哺乳動物の処置法において、有効量の請求 の範囲第１項に記載の構造式Ｉを有する化合物、またはＺＲ’がＺ−を表わす場 合、それらと塩基との薬剤学的に受容できる塩を哺乳動物に投与することよりな る方法。

１１、　次式の二環式化合物の製法において（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ２，Ｒコ＋　Ｒ ’　、　Ｒ’　、ｖａ　、　ｎ　、　ＱおよびＹは請求の範囲第１項に記載のも のである）； 塩基および溶剤の存在下で、次式の化合物（式中、ＬはＨまたは次式の基であり 一重〇−ＣＨ，−ＮＲ２Ｒコ　　　　　　　　　（ＶＢ）Ｒ２，Ｒコ、　Ｒ’　 、　Ｒ’　、　Ｑ　、　Ｗ　、　Ｘ　、　Ｙ　、　Ｍおよびｎは請求の範囲第１ 項に記載のものであり、 ＲはＲ４またはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではな い）を、 Ｌが式（ＶＢ）の基を表わす場合は分子内で、ＬがＨを表わす場合は次式のアミ ン置換酢酸誘導体ＲＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ’　　　　　　（ＸＩ）（Ｒ，Ｒ ２およびＲ３は前記のものである）と共に分子間で環化して上記式（Ｘ）の化合 物となす工程よりなる方法。

１２、　次式の化合物を製造するための請求の範囲第１１項に記載の方法におい て （式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ２，Ｒコ、　Ｒ’　、Ｒ’　、　ｎ　、　ｎ　、　Ｑおよび Ｙは請求の範囲第１項に記載のものでり、 ただしＲ２およびＲ３ならびに隣接Ｎ原子は一緒に連結して多環式環を表わすこ とができ、これは１〜３個の請求の範囲第１項に記載の置換基Ｒ７により置換さ れていてもよい）；次式のアミノア七ドアミド化合物 （式中、Ｙ　、　Ｗ　、　Ｘ　、　Ｒ”　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ５，Ｑ　 、　ｍおよびｎは請求の範囲第１項に記載のものであり、 ＲはＲ４またはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではな い）を、該アミノアセトアミド化合Ｔｈ（ＶＣ）のメチレン基から選択的にプロ トンを除去し、該化合物を分子内環化して式（Ｘ）の二環式化合物となすのに有 効な塩基と接触させることよりなる方法。

１３、　次式の二環式化合物の製法において（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ２，Ｒコ、　Ｒ ’　、　Ｒ’　、　ＩＩｌ、　ｎ　、　ＱおよびＹは請求の範囲第１項に記載の ものであり、 ただしＲ２およびＲ）ならびに隣接Ｎ原子は一緒に連結して多環式環を表わすこ とができ、これは１〜３個の請求の範囲第１項に記載の置換基Ｒ８により置換さ れていてもよい）；次式の第二置換アミン （式中、Ｙ　、　Ｗ　、　Ｘ　、　Ｒ２，Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｑ　、　ｍおよ びｎは前記のものであり； ＲはＲ４およびＲ１に関するものを表わし、ただしＲは水素原子ではない）を、 次式のアミノ置換酢酸誘導体 ＲＯＯＣＣＨ２Ｎ　Ｒ２Ｈ３（ＸＩ　）（式中、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第 １項に記載のものであり；Ｒは前記のものである）と共に、 上記の第２置換アミン（Ｖ）をアミン置換酢酸誘導体（ＸＩ）と共に環化して目 的の二環式化合物（Ｘ）となすのに有効な塩基と接触させることよりなる方法。

１４、　次式の置換アセトアミド化合物の製法において、（式中、Ｗ、Ｘ　、Ｙ 　、Ｒ’、Ｒ’、論、ｎ、およびＱは請求の範囲第１項に記載のものであり、Ｒ は請求の範囲第１３項に記載のものである）； 次式の第二アミン化合物 （式中、Ｙ　、　Ｗ　、　Ｘ　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　ｍおよびｎは請求の範 囲第１項に記載のものであり、Ｒは請求の範囲第１３項に記載のものである）を 、 次式の置換酢酸誘導体 Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＯＬｇ （式中Ｈａ１はハロゲンであり、Ｌｇは脱離基である）と、プロトン受容化合物 としてのエポキシドの存在下に接触させることよりなる方法。

１５、　請求の範囲第２項に記載の式１ａまたはｌｂのエステルの製法において 、式■の化合物を式■の化合物と反応させることよりなる方法： ■ （式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒコ、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｑ　、　Ｘ　、 　Ｙ　、　Ｗ　、　Ｚ　’　、　Ｚ　、　ｗおよびｎは請求の範囲第１項に記載 のものであり、ただしＲ６はアルカノイル基−Ｃ（Ｒ”）２−ＯＲ＋２．−Ｃ（ Ｒ”）２−８Ｒ＋２または−Ｃ（Ｒ目）、−Ｎ　ＲＩ２Ｒ’コでなく、Ａ−を表 わさず、含むことらなく、Ｌｇは適宜な脱離基である）。

国際調査報告 Ｉｅ１１１４＋ｔ＃ｌ　Ａｅｍｗ＋ｎ６．、、　　　？ＣＴ／ＵＳ　　εＢ１０ ２３７５国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中： ＷおよびＸは同一か、または異なり、それぞれ無関係に−ＣＨ＝または−Ｎ＝を 表わし； Ｚ１およびＺは同一か、または異なり、それぞれ無関係にＯまたはＳを表わし； Ｅは基−ＮＲ１Ｒ２または−Ｎ■Ｒ１Ｒ２Ｒ３であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４ およびＲ５は同一か、ましたは異なり、それぞれ無関係にＨ，１〜１２個の炭素 原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原 子を含むアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分 に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を含むヒ ドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、アシルオキシ部 分に１〜６個の炭素原子およびアルキル部分に２〜８個の炭素原子を含むアシル オキシアルキル、ならびに−Ｒ７−ＣＯ２Ｒ°（Ｒ７は１〜６個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒ°は水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアル キル基を表わす）から選ばれ、ただしヒドロキシアルキル基のＯＨおよびアシル オキシアルキル基のアシルオキシは他の異種原子と同一の炭素原子に結合せず、 Ｒ１，Ｒ２および／またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルである場合、窒素 原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個の炭素−炭素 一重結合があり；さらにＲ２およびＲ３のうち一方はアリール基または芳香族複 素環残基であってもよく、それらはいずれも１〜３個の後記の置換基Ｙで置換さ れていてもよく； さらにまた、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２個が隣接窒素原子と一緒に 連結して２〜８個の炭素原子を含みうる環を表わしてもよく、該環は−Ｏ−，− Ｓ−および／または−ＮＨＲ４−異種原子基（Ｒ４は前記のものである）を合ん でもよく、および／または炭素一炭素二重結合を含んでもよく、該環は１〜３個 の追加の置換基Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は同一か、または異なり 、それぞれ無関係にＯＨ（ただしＯＨはすでに異種原子に結合した炭素原子上に はない）、１〜６個の炭素原子を含む−Ｏ−アシル、１〜８個の炭素原子を含む ヒドロキシアルキル、アルキル部分およびアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子 を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個の炭 素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子を含むアルキニル、なちびに−Ｃ ＯＯＲ９（Ｒ９はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたはアリールを表わ す）から選ばれるか、またはいずれか２個の置換基Ｒ８が連結して、合計４〜８ 個の炭素原子を含む炭化水素環を形成してもよく； さらにまたＲ１，Ｒ２およびＲ３の３個すべてが−緒に連結して、多環式炭化水 素環を表わしてもよく、該多環式環は１〜３個の前記の置換基Ｒ６により置換さ れていてもよく；Ｒ６は１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル、−ＣＯ−Ｒ１ ０，−ＣＳ−ＯＲ１７，−ＣＳ−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｒ１１）２−ＯＲ１２ ，−Ｃ（Ｒ１１）２−ＳＲ１２もしくは−Ｃ（Ｒ１１）２−ＮＲ１２Ｒ１３を表 わし、またはＥが−ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である場合、Ｒ６はＡ−単独もしくはＡ−と 共に上記のいずれかの基を表わし；Ｒ１０はアリール、−Ｒ１４、芳香族複素環 、−〇Ｒ１４または−ＮＲ１５Ｒ１６を表わし； 各Ｒ１１はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル，−ＣＣｌ３，−ＣＯＯＲ９ またはアリールを表わし；Ｒ１２は−Ｒ１４，−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＳ−Ｒ １７を表わし；Ｒ１３はＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたはアリール を表わし； Ｒ１４は１〜１２個の炭素原子を含むアルキルを表わし；Ｒ１５およびＲ１６は それぞれ無関係にＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアリールを表 わすか、またはＲ１５とＲ１６は一緒に炭素原子４〜６個の二価ポリメチレン基 を表わし、該ポリメチレン基はカルボキシ基もしくはそれらの１〜６個の炭素原 子を含むアルキルエステルで置換されていてもよく；Ｒ１７は−Ｒ１４またはア リールであり；ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環を表わし、これらは１〜３個の後記の置換基Ｙ で置換されていてもよく；置換基Ｙはそれぞれ無関係にヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子を含むアルコ キシ、トリフルオロメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル 、３〜６個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアル キニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ− Ｒ１８（Ｒ１８は１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記のもの である）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＯ−Ｒ１９（Ｒ１９はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ１８ま たは−Ｏ−Ｒ１８（Ｒ１８前記のものである）、−Ｏ−Ｂ−（Ｏ）ｐ−ＣＯＲ１ ９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表わし、ｐは０または１であり 、Ｒ１９は前記のものである）−ＮＨ２，−ＮＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１９ （Ｒ１９は前記のものであり、ただしヒドロキシではない）、ＮＨ−ＣＯＣＦ３ ，−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１８は前記のものである）、および−ＮＨＳＯ２Ｃ Ｆ３から選ばれ； Ａ−は１当量の薬剤学的に受容できるアニオンであるか、またはＲ６がＡ−のみ を表わす場合、Ａ−はＺ上の電子であり；ここで“アリール”という語は少なく とも１個のベンゼン環を含み、かつ６〜１５個の炭素原子を含む炭素環残基を示 し；“芳香族複素環残基”という語は環構造を分断する少なくとも１個のＯ，Ｓ および／またはＮ異種原子を含み、かつ２〜１４個の炭素原子を含み、かつ芳香 族性を付与するのに十分な数の不飽和結合を含む環残基を示す］； またはＺＲ６がＺ−を表わす場合はそれらの薬剤学的に受容できる塩を用いる、 過剰増殖性皮膚病の処置に有用な薬剤組成物の製法。
2. ２．構造式ＩａまたはＩｂを有する化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉａ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中、 Ｒ６は−ＣＯ−Ｒ１０，−ＣＳ−ＯＲ１７または−ＣＳ−ＮＲ１５Ｒ１６を表わ し； Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ１，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１０，Ｒ１５，Ｒ１ ６，Ｒ１７，ｍ，ｎ，ＱおよびＡ−は請求の範囲第１項に記載のものである）。
3. ３．ＷおよびＸのうち少なくとも一方が−Ｎ＝であり、好ましくはＸが−Ｎ＝で あり、、Ｗが−ＣＨ＝である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｚ１およびＺのうち少なくとも一方がＯであり、好ましくはＺ１およびＺの 双方がＯである、請求の範囲第２項または第３項に記載の化合物。
5. ５．ｎおよびｍのうち少なくとも一方がゼロであり、好ましくは双方ともゼロで ある、請求の範囲第２項ないし第４項のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｑが１個または２個のＹ基で置換されていてもよいフェニル基である、請求 の範囲第２項ないし第５項のいずれかに記載の化合物。
7. ７．４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロリジ ニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン； ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン； ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−フェニル−３−（１−ピロ リジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩および溶媒和物。
8. ８．請求の範囲第２項に記載の構造式ＩａまたはＩｂを有する化合物を薬剤学的 に受容できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組成物。
9. ９．哺乳動物の喘息／アレルギー反応の処置法、または哺乳動物における炎症の 処置法、または哺乳動物における消化往潰瘍の処置法において、請求の範囲第２ 項に記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物、またはそれを含有する薬剤組成物を哺 乳動物に、それぞれ抗喘息／抗アレルギー効果、抗炎症効果、または細胞保護効 果を与えるのに十分な量投与することよりなる方法。
10. １０．過剰増殖性皮膚病に罹患した哺乳動物の処置法において、有効量の請求の 範囲第１項に記載の構造式Ｉを有する化合物、またはＺＲ６がＺ−を表わす場合 、それらと塩基との薬剤学的に受容できる塩を哺乳動物に投与することよりなる 方法。
11. １１．次式の二環式化合物の製法において▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍ，ｎ，ＱおよびＹは請求の範囲第 １項に記載のものである）； 塩基および溶剤の存在下で、次式の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＬはＨまたは次式の基であり −ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３（ＶＢ） Ｒ２．Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｑ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは請求の範囲第１項に記 載のものであり、 ＲはＲ４またはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではな い）を、 しが式（ＶＢ）の基を表わす場合は分子内で、しがＨを表わす場合は次式のアミ ノ置換酢酸誘導体ＲＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３（ＸＩ）（Ｒ，Ｒ２およびＲ３ は前記のものである）と共に分子間で環化して上記式（Ｘ）の化合物となす工程 よりなる方法。
12. １２．次式の化合物を製造するための請求の範囲第１１項に記載の方法において ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｗ，Ｘ．Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４， Ｒ５，ｍ，ｎ，ＱおよびＹは請求の範囲第１項に記載のものでり、 ただしＲ２およびＲ３ならびに隣接Ｎ原子は一緒に連結して多環式環を表わすこ とができ、これは１〜３個の請求の範囲第１項に記載の置換基Ｒ７により置換さ れていてもよい）；次式のアミノアセトアミド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ，Ｗ，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｑ，ｍおよびｎは請求の範囲第 １項に記載のものであり、 ＲはＲ４またはＲ５に関するもののいずれかであり、ただしＲは水素原子ではな い）を、該アミノアセトアミド化合物（ＶＣ）のメチレン基から選択的にプロト ンを除去し、該化合物を分子内環化して式（Ｘ）の二環式化合物となすのに有効 な塩基と接触させることよりなる方法。
13. １３．次式の二環式化合物の製法において▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｘ）（式中、Ｗ，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍ，ｎ，ＱおよびＹは請求の範 囲第１項に記載のものであり、 ただしＲ２およびＲ３ならびに隣接Ｎ原子は一緒に連結して多環式環を表わすこ とができ、これは１〜３個の請求の範囲第１項に記載の置換基Ｒ６により置換さ れていてもよい）；次式の第二置換アミン ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ，Ｗ，Ｘ，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｑ，ｍおよびｎは前記のものであり； ＲはＲ４およびＲ５に関するものを表わし、ただしＲは水素原子ではない）を、 次式のアミノ置換酢酸誘導体 ＲＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３（ＸＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第 １項に記載のものであり；Ｒは前記のものである）と共に、 上記の第２置換アミン（Ｖ）をアミノ置換酢酸誘導体（ＸＩ）と共に環化して目 的の二環式化合物（Ｘ）となすのに有効な塩基と接触させることよりなる方法。
14. １４．次式の置換アセトアミド化合物の製法において、▲数式、化学式、表等が あります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｗ，Ｘ．Ｙ，Ｒ４，Ｒ５，ｍ，ｎ，およびＱは請 求の範囲第１項に記載のものであり、Ｒは請求の範囲第１３項に記載のものであ る）； 次式の第二アミン化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｙ，Ｗ，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５，ｍ およびｎは請求の範囲第１項に記載のものであり、Ｒは請求の範囲第１３項に記 載のものである）を、 次式の置換酢酸誘導体 Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＯＬｇ （式中Ｈａｌはハロゲンであり、Ｌｇは脱離基である）と、プロトン受容化合物 としてのエポキシドの存在下に接触させることよりなる方法。
15. １５．請求の範囲第２項に記載の式ＩａまたはＩｂのエステルの製法において、 式ＶＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させることよりなる方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４， Ｒ５，Ｒ６，Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｗ，Ｚ１、Ｚ，ｍおよびｎは請求の範囲第１項に記載 のものであり、ただしＲ６はアルカノイル基−Ｃ（Ｒ１１）２−ＯＲ１２，−Ｃ （Ｒ１１）２−ＳＲ１２または−Ｃ（Ｒ１１）２−ＮＲ１２Ｒ１３でなく、Ａ− を表わさず、含むこともなく、Ｌｇは適宜な脱離基である）。