JPS6089419A - 新規な〔１〕ベンズエピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な〔１〕ペンズエビノ　［３，４−ｂ〕
ピリジン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする抗
潰瘍剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は 一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ハロゲン化アル
キル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、四環を表わし、Ｚ
は水素原子、アルキル基またはアシル基を表わし、ｎは
１−３の整数を表わす。）は２を表わし、Ｚは前記と同
意義。）を表わす。〕で表わされる新規な〔１〕ペンズ
エビノ　（３，’４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその酸
付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

以下に、本発明の詳細な説明する。

一般式（１）で表わされる目的化合物（以下、化合物ｌ
と称す。゛）において、Ｒ１におけるアルキル基しては
、炭素数１−５のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル基あげられる。ハロゲン化
アルキル基としては、素数１−３のハロゲン化アルキル
基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ト
リブロモメチル基があげられる。アルコキシ基としては
、炭素数１−５のアルコキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ基があげ
られる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等、があげられる。

Ｙにおける置換アミノ基の置換基としては、モノ又はジ
置換基であってよく、炭素数１−５のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基があ
げられる。ヘテロ環としては、ピペラジン、ピペリジン
、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、
イミダゾール、インドール、キノリン、ピロリチジン等
があげられる。ヘテロ環の置換基としては、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル基等の炭素数１−５
のアルキル基、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハ
ロゲン原子等があげられる。

Ｚにおけるアルキル基としては、炭素数１−５のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル基があげられる。アシル基としては、炭素数１−５
のアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、バレリル、フルオロアセチル、ジフルオロ
アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル
、ジブロモアセチル、トリブロモアセデル基等があげら
れる。

化合物Ｉの酸付加塩としては、薬理学的に許容される無
機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸°塩、硫酸塩、
リン酸塩等、有機酸との塩、例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、
安息香酸塩の塩があげられる。

次に、化合物Ｉの急性毒性試験および抗潰瘍作用試験を
示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雌雄マウス１群５匹用い、化合
物Ｉを経口（ｐｏ：０．３■／ｇ）または腹腔内（ｉｐ
：０．１■／ｇ）で投与した。投与７日後の死亡状況を
観察し、ＭＬＤ　（最小死亡量）値をめた。化合物ｌの
うち代表的なものについて結果を第１表に示す。

抗潰瘍作用試験 実験には１７時間絶食した１Ｊｏｎｒｙｕ系雄性ラツト
（体重１９ｌ９０−２ｌ０を用い、化合物Ｉを経口（ｐ
　ｏ　：　３０　＊／ｋｇ）投与直後、高木らの考案し
た拘束ケージに入れ（Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、＋　１８＋９　（１９６Ｂ））、２３±１℃の水中に
ラットの剣状突起までつけ、７時間経過後、ラットを炭
酸ガスで致死せしめ、各ラットの胃を取り出し、腺胃に
生じた胃損傷の長さを実体顕微鏡にて観測測定し、それ
らの和をもって各ラットの損傷指数とした。

ラットは１群４−５匹用いた。また試験化合物は生理食
塩水に溶解するかあるいは生理食塩水にポリエチレング
リコール４００を適量加えたものに溶解もしくは懸濁し
て用いた。溶媒（生理食塩水又は生理食塩水−ポリエチ
レングリコール４００混合物）投与群と損傷指数を比較
し、次式より抑制率をめた。化合物Ｉのうち代表的なも
のについて結果を第１表に示す。

第　１　表 注）＊塩酸塩 化合物ｌは、その薬理作用にかんがみて、投与目的に対
する各種の製薬形態で使用可能である。

本発明の製薬組成物は活性成分としての遊離または酸付
加塩の形態にある有効な量の特定化合４勿を、薬理的に
受容しうる担体と均一に混合して製造できる。この担体
は投与に対して望ましも）製剤の形態に応じて、広い範
囲の形態をとること力くできる。

これらの製薬組成物は、経口的又番よ注射へよるｔＳｔ
与に対して適する単位服用形態にあることカベ望ましい
。経口服用形態にある組成物の調製におし）では、何ん
らかの有用な薬理的に受容しうる１旦体力へ使用できる
。例えば、懸濁剤およびシロ・ノブ剤の如き経口液体關
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエー
トなどのｔｌＪｌｊ　Ｗ４　剤、ストロベリー・フレー
バー、ペラパーミントなどのフレーバー類などを使用し
て製造できる。散剤、丸剤、カプセルおよび錠剤はラク
トース、グルコース、シュークロース、マニトールなど
の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグ
ネシウムステアレート、タルクなどの湯沢剤、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グ
リセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤お
よびカプセルは投与が容易であるという理由で、最も有
用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する
際には、個体の製薬担体が用いられる。　又、注射用の
溶液は、塩溶液、グルコース溶液または、塩水とグルコ
ース溶液の混合物から成る担体を用いてｒＩＡｆｉ！Ｉ
することができる。

化合物Ｉの有効用量は１０−５０■／人（約６０ｋｇ）
７日であり、その投与回数は１日約３回が好まししい。

次に、化合物Ｉの製造例を説明する。

化合物Ｉは、一般式（１１） （式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義）で表わされる化
合物■を原料として、有機合成化学の手法としてよく知
られている以下に述べる方法によって製造することがで
きる。

前記、化合物Ｈのうち、一部の化合物の製法は既知であ
り、例えば、特開昭４９−１１７４９６゜Ｃｈｅｍ、　
ｒ’ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ−＋　２９．　３５１５　（
１９８１）等に記載されており、記載されていない化合
物Ｈについても記載方法と同様な方法で製造される。

製法Ａ 化合物■　化合物■ 化合物■　化合物１ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同意義を示し、Ｑ
はハロゲン原子を表す。）化合物■を還元して化合物■
とし、さらに該化合物■とハロゲン化剤とを反応させ、
化合物■あるいは化合物ＩＶの酸付加塩とする。ついで
、該化合物■あるいは化合物■の酸付加塩とアミン（Ｚ
　’　−ＮＨ−（ＣＨｚ　）　ｎ　Ｙ　：化合物■また
はおよびｎは前記と同意義を示し、２′は水素原子また
は炭素数１−５のアルキル基を表す。）〕とを反応させ
て、化合物Ｉを得ることができる。

さらに、製法Ａを詳細に説明する。

化合物１ｕは、化合物■を、通常、水素化アルミニウム
リチウムや水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化
合物を用いる方法で還元することにより得られる。

すなわち、水素化アルミニウムリチウムを用いて化合物
■を還元する場合には、化合物■をジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどの乾燥溶媒に溶解あ
るいは懸濁させ、ついで該化合物Ｈに対して０．３　’
−２，０当量の水素化アルミニウムリチウムを加えて、
０℃からその溶媒の沸点までの間の適宜な温度で３０分
間から３時間攪拌すると還元が終結する。その後、常法
に従って後処理することによって化合物■が得られる。

また、水素化ホウ素ナトリウムを用いて化合物１１を還
元する場合には、化合物■を水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノニル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒に溶解ある０は懸濁させ、ついで該化合物■に
対して０．３−１．０当量の水素化ホウ素ナトリウムを
加えて０−６０℃の適宜な温度で１−８時間攪拌すると
還元が終結する。その後常法に従って後処理することに
よって化合物■が得られる。

その他、接触水素添加法を用いることにより、化合物１
Ｉｊｔ還元して化合物■を得ることも可１１ヒである。

このようにして得られた化合物■を各種）＼ロゲン化剤
で化合物１ｖあるいは化合物■の酸付加塩とする。この
場合、ハロゲン化剤として、ハロゲン化チオニルを用い
る方法、ハロゲン化リンを用Ｌ）る方法で、このハロゲ
ン化は容易に行える。すなわち、ハロゲン化チオニルと
しては塩化チオニル、臭化チオニル等を用いることがで
き、これらをそのまま過剰に用いるか、あるいはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジエチルエー
テルなどの溶媒中、必要ならばピリジン、キノリン、ジ
メチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の第三級アミンの存在下に化合物■と０−
７０℃の適宜な温度で１−５時間反応させることにより
、化合物■あるいは化合物ＩＶの酸付加塩が得られる。

またハロゲン化リンとしては、三塩化リン、五塩化リン
、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭
化リン等を用いることができ、前述のハロゲン化チオニ
ルを用いる場合と同様の条件で化合物■あるは化合物１
ｖの酸付加塩が得られる。

その他、ハロゲン化水素を用いる方法によっても化合物
■をハロゲン化し化合物■ある−いは化合物１ｖの酸付
加塩を得ることも可能である。

このようにして得られた化合物ＩＶあるいは化合物ＩＶ
の酸付加塩を化合物■または化合物ＩＶと反応させるこ
とによって、化合物Ｉが得られる。すなわち、化合物■
または化合物■を化合物ＩＶあるいは化合物■の酸付加
塩に対して２−１０当量用い、必要ならばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化ｔＡ＋−ｔ、　、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、アセトニトリル、二硫化炭素、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−
１０〜１２０℃の適宜な温度で３０分間から３時間反応
さゼると化合物１が生成する。なお、この反応の際、ハ
ロゲン化水素の捕捉剤として炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ピリジ
ン、キノリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を共存させるこ
とによって、化合物■または化合物ＩＶの使用量を１当
量ですますことが可能である。

製法Ｂ 化合物ＩＶ　化合物■ 化合物１′ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ’、Ｑおよびｎは前記と同意義。） 製法Ａでられる化合物■あるいは化合物ｔＶの酸付加塩
とアンモニアあるいはアミン（Ｚ　’　−ＮＨ２：化合
物■（式中、Ｚ′は前記と同意義）〕とを反応させ化合
物■とし、さらに該化合物■とＹ−（ＣＨｚ）ｎ　Ｗ：
化合物■（式中、Ｗは塩素、臭素・ヨウ素等のハロゲン
原子あるいはメチルスルボニルオキシ、フェニルスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスル
ホニルオキシ基等を表わす）あるいは化合物■の酸付加
塩を反応させて化合物１′を得ることができる。

さらに製法Ｂを詳細に説明する。

化合物■をそのまま過剰に用いるが、あるいはベンゼン
、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル
、酢酸エチル等の不活性溶媒中、−７８〜５０　’ｃの
適宜な温度で３０分間から３時間、化合物■あるいは化
合物ＩＶの酸付加塩と反応させることにより化合物■が
得られる。

このようにして得られた化合物■を化合物■に対して１
−５当量の化合物■あるいは化合物■の酸付加塩とジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン
、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、アセトニトリル、二硫化炭素、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中、必要ならば炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、ピリジン、キノリン、ジメチルアニリン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等塩基の共
存下、また、必要ならば触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化物の共存下、　０−１２０℃の
適宜な温度で３０分間から６時間反応させると化合物ｌ
′が生成する。

このようにして製法ＡおよびＢで得られた化合物は、Ｍ
離塩基として結晶もしくは油状で得られるので、必要な
らばカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶操作を行
うことによって目的化合物をさらに高純度の精製品とす
ることができる。

さらに、生理学的に使用可能な無機酸、たとえば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、リン酸、あるいは有機酸たとえば酢
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ
酸、安息香酸などを常法に従って作用させることにより
、化合物１（７１１ｍ付加塩を容易に製造することがで
きる。

化合物Ｉの具体例の名称、その構造およびその理科学的
性質を第１２および３表にそれぞれ示す。

尚、化合物１，２．・・・・、２６は後記の参考例１．
２．・・・・、２６の化合物１．２．・・・・、２６に
相当する。

第　２　表 以下に実施例および参考例を示す。尚各参考例で得られ
た化合物の融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトルおよび元素分析値は第３表に示されている。

実施例１：錠剤 常法により次の組成により錠剤を作製した。

５−　（２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノー５．
１１−ジヒドロ（１）ベンズオキセピノ（３，４−ｂ）
ピリジン三塩酸塩ｌ水和物（化合物１の二塩酸塩１水和
物）２０■ 乳糖　６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん　３０ｍｇ ポリビニルアルコール　２■ ステアリン酸マグネシウム　１ＩＩｌ［ｒタール色素　
微量 実施例２：散剤 常法により次の組成により散剤を作製した。

５−　（２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５，
１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ（３，４−ｂ）
ピリジン二塩酸塩％水和物（化合物５の二塩酸塩％水和
物）２０■ 乳糖　２８０■ 実施例３；シロップ剤 常法により次の組成によりシロップ剤を作製した。

５−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）７ミ／−
５，１１−ジヒドロ（１）ベンズオキセピノ（３，４−
ｂ）ピリジン三塩酸塩２水和物（化合物２４の二塩酸塩
２水和物）　３００■精製白糖　４０ｇ パラオキシ安息香酸メチル　４０■ バラオキシ安息香酸プロピル　１０■ ストロベリー・フレーバ　０．１ｍｌ これに水を加えて全量１００ｍ１とする。

参考例１ ５−オキソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピ
ノ　（３，４−ｂ）ピリジン１１．１　ｇをエタノール
１６０ｍ１に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ
を添加し室温で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して
エタノールを留去し、残渣に水５０ｍ１と酢酸エチル１
００ｍ１を加えて振とう後水層を分液棄却し、酢酸エチ
ル層を乾燥後減圧濃縮すると、５−ヒドロキシ−５，１
エージヒドロ（１〕ベンズオキセピノ　（３，４−ｂ）
ピリジンの粗結晶１０、５　ｇが得られる。この粗結晶
をイソプロパツールから再結晶精製すると、精製結晶９
．５ｇが得られる。

融点：ｔ４３−＋４４℃ 赤外線吸収スペクトル：　（ＫＢｒ錠剤、Ｃ１１１−’
）３２００．１５９０，１４８５，１２１５゜１０４０
、　８００ 核磁気共鳴スペクトル：　（ＣＤＣｊ！３．　δ値。

ｐｐｍ） ５．１９および５．４２　（ＡＢ’ｑ、２　Ｈ）　、　
５．７８（ｓ、　ＩＨ）　、　６．９５−７．６０　（
ｍ、　５Ｈ）　。

７．８０　（ｄｄ、　ＩＨ）　、　８．３３　（ｄｄ、
　ＩＨ）元素分析値：　（Ｃｌ　３　Ｈ＋　＋　Ｎ　Ｏ
＊とＬ’？”）（％）ｃ　ＨＮ 理論値ｊ　７３．２３　５．２０　６．５７実測値＝７
３．０１　５．０４　６．４Ｂこのようにして得られた
５−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキ
セピノ　（３，４−ｂ）ピリジン１．５ｇをジクロロメ
タン１５ｍ１に懸濁させ、水冷下、塩化チオニノν１．
７ｇをジクロロメタン５ｍｌ溶解した溶液を１０分間で
滴下する。滴下終了後、均一になった反応液を室温で１
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮してジクロロメタンお
よび過剰の塩化チオニルを留去すると、濃縮残渣として
５−クロロ−５，１１−ジヒドロ（１）ペンズオオキビ
ノ（３，４−ｂ）ピリジンの塩酸付加塩が得られる。

これをジクロロメタン１０ｍ１に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルエチレンジアミン４．２ｇをジクロロメタン２０ｍ
１に溶解した中に滴下し、ついで室温で３時間攪拌する
。反応終了後、水２０ｍ１およびジクロロメタン２０ｍ
１を添加し、振とう後水層を分液棄却し、ジクロロメタ
ン層を乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで相製し、その主分画を濃縮すると、５−（
２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ−５，１１−ジ
ヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ　（３，４−ｂ）　ピリ
ジン（化合物１）２．０ｇが油状遊離塩基として収率９
１％で得られる。

これをインプロパツールに溶解し、塩化水素のイソプロ
パツール溶液を添加すると３塩酸塩１水和物２．６ｇが
得られる。

参考例２−２３ 参考例１において原料５−ヒドロキシ−５，１１−ジヒ
ドロ〔１〕ベンズオキセピノ　（３，４−ｂ）ピリジン
１．５ｇおよびＮ、　Ｎ−ジエチルエチレンジアミン４
．２ｇの代わりに第４表に示す原料を用いる以外は参考
例１と同様にして第４表に示す化合物２−２３を得る。

参考例２４ ５−ヒドロキシ、５，１１−ジヒドロ（１）ベンズオキ
セピノ　（３，４−ｂ）ピリジン４．３ｇから参考例工
と同様な方法で得られた、５−クロロ−５゜１１−ジヒ
ドロ（１）ベンズオキセピノ　（３，４−ｂ〕ピリジン
の塩酸付加塩をジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、アン
モニアのジルロロメタン溶液２００ｍ１中に水冷下漬下
し、ついで室温で２時攪拌する。反応終了後水５０ｍ１
を添加し、振とう後水層を分液棄却し、ジクロロメタン
層を乾燥後減圧濃縮すると、５−アミノ−５，■１−ジ
ヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ　（３，４−ｂ）ピリジ
ンの粗結晶４．２ｇが得られる。この粗結晶をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶精製すると、精製結晶３．６
ｇが得られる。

融点：　７２−７３℃ 赤外線吸収スペクトル：　（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ　−’　
）３２８０、ｔｓ９ｏ；　１４９０，１４３０゜１２２
０．１０５０．７７０ 核磁気共鳴スペクトル：　（ＣＤＣ１３、δ値、ｐｐｍ
） ４．９２　（ｓ、ＩＨ）、５．１１ａｎｄ５．５２　（
ｑ。

２Ｈ，ＡＢ、ｔｙｐｅ）、６．９０−７．４７　（ｍ。

５Ｈ）、７．６５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．３７　（ｄｄ
。

ＩＨ） 元素分析値：　（ＣＩｆｆＨＩ　２　Ｎ　ｚ　Ｏとして
）（％）Ｃ’ＨＮ 理論値　７３．５６　５．７０　１３．２０実測値　７
３．５６　５．５４　１３．３３このようにして得られ
た５−アミノ−５，１１−一ジヒドロ〔１〕ベンズオキ
セピノ　（３，４−ｂ）ピリジン２．０ｇと２−ジイソ
プロピルアミノエチルクロリドの塩基塩２．８ｇ及びト
リエチルアミン３．９ｍｌをトルエン３５ｍ１に溶解し
これにヨウ化ナトリウム０．２ｇを加え３時間還流する
。反応終了後トルエン３５ｍ１と水２０ｍ１を加え、振
とう後水層を分液棄却し、トルエン層を乾燥後、減圧濃
縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、その主分画を濃縮すると５−〔２−（ジイ
ソプロピルアミノ）エチルシアミノ−５，１１−ジヒド
ロ　（１）ベンズオキセピノ　〔３，４−ｂ）ピリジン
（化合物２４）２．２ｇが油状遊離塩基として収率６９
％で得られる。

参考例２５ ５−オキソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピ
ノ　（３，４−ｂ）ピリジン２．１ｇと３−アミノキヌ
クリジン８．８ｇを乾燥ベンゼン５０ｍ１に溶解し、こ
の溶液に四塩化チタン１．１ｇを２０ｍ１の乾燥ベンゼ
ンに溶解した溶液を水冷斥滴下する。

滴下終了後、水冷下で３時間続いて室温で２日間攪拌す
る。反応終了後、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮する。残
渣に酢酸エチル１５０ｍ１と水３０ｍ１を加え、振とう
後水層を分岐棄却し、酢酸エチル層を乾燥後濃縮する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、その主
分画を濃縮すると、５−（３−キヌクリジニル）イミノ
−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ　［３，
４−ｂ）ピリジン１．３５ｇが結晶として得られる。こ
れをメタノール２０ｍ１に溶解し、塩酸を用いてｐＨ５
にｇ整した後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム１．０
ｇを加え４０−５０℃で８時間反応する。反応終了後、
水３０ｍ１を添加し、ついで１規定の水酸化ナトリウム
水溶液を用いてｐＨ１２に關整した後、酢酸エチル１０
０ｍ１で２回抽出を行う。酢酸エチル層を乾燥後減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、その主分画を濃縮すると、５−（３−キヌクリジニル
）アミノ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ
　（３，ｉｂ）ピリジン（化合物２５）１．０ｇがジア
ステレオマー混合物として得られる。

参考例２６゜ 参考例１で得られた５−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ルコアミノ−５，１１−ジヒドロ　Ｃ１）ベンズオキセ
ピノ　（３，４−ｂ）ピリジン〔化合物１〕２．１ｇと
トリエチルアミン］、Ｏｍｌをジクロロメタン５０ｍ１
に溶解し、この中に塩化アセチル０．６ｇを水冷下滴下
する。滴下終了後室温で１時間攪拌する。反応終了後、
２０ｍ１を添加し、振とう後、水層を分岐棄却しジクロ
ロメタン層を乾燥後、減圧濃縮すると、５　（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕）アミノ
−５，１１−ジヒドロ　〔１〕ベンズオキセピノ　（３
，４−ｂ）　ピリジン（化合物２６）２．１ｇが油状遊
離塩基として収率９１％で得られる。

特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手続ネＦｌ
ｉ正糊 １　事件の表示 昭和５８年特許願第’１９６９７６号 ２　発明の名称 新規な「１」ベンズエピノロ３．４−ｂ］ごリジン誘η
体を有効成分とする抗潰瘍剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２＞協和！！！酵工業株式会社（置：　０３−２
０１−７２１１内線２７５１）５　補正の内容 ２）同書第１５頁３行 ［理科学的性質を第１，２および３表ｊを「理化学的性
質を第２．３（１５よび４表」に訂正する。

３）同書第２０頁第４表の化合物１の理化学的性質の欄
を次の様に補正する。

４　）　１０３書第２１頁第４表化合物１２の元素分析
値の欄「３塩酸塩１／２水和物として」を［３塩酸塩１
水和物どしてＪに訂正する。

５〉同書第２２員第４表化合物１８の元素分析値の欄［
３塩酸塩１／２水和物どして」を「３塩酸塩２水和物と
して」に訂正する。

６）同書第２４頁３行 ［第３表」を「第４表Ｊに訂正する。

７　）　ＩＢＪ＠第２６第２６打 下６ｍ１溶解」をｌ’５ｍｌに溶解」に訂正する。

８）同書用２６頁下１行 １”オオキビノＪを「オキセピノ」に訂正する。

９　）　ｆｉ５ｍ第２７頁１６行の後に次の文章を加入
する。

「又、該油状遊１ｌｉ１塩基をイソプロパツールに溶解
し、これに濃塩酸を加えたのら、還流下に加熱しながら
アセトンを加える。ついで、室温下で攪拌すると白色結
晶が析出する。晶析の後、濾過し、アセトンで十分に洗
浄し、乾燥すると３塩酸塩が得られる。」１０〉同南第
３３頁９行 「塩基塩」を「塩酸塩」に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ハロゲン化アル
   キル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｘ
   は酸素原子または硫黄原子を表わし、四環を表わし、Ｚ
   は水素原子、アルキル基またはアシル基を表わし、ｎは
   １−３の整数を表わす。）、は２を表わし、Ｚは前記と
   同意義。）を表わす。〕で表わされる新規な（１）ペン
   ズエピノ　（３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその酸
   付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。