JPS623153B2 - - Google Patents
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- JPS623153B2 JPS623153B2 JP53057233A JP5723378A JPS623153B2 JP S623153 B2 JPS623153 B2 JP S623153B2 JP 53057233 A JP53057233 A JP 53057233A JP 5723378 A JP5723378 A JP 5723378A JP S623153 B2 JPS623153 B2 JP S623153B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
本発明は３−アミノ−２−OH−プロポキシ置
換分を有するイミダゾピリジンに関するものであ
る。これらの化合物はβ−アドレナリン作働遮断
によつて例示される薬理学的作用を有している。 アミノヒドロキシプロポキシ置換分を有する縮
合環複素環状化合物は、β−アドレナリン作働遮
断剤として知られている。〔クロウザーらのJ.
Med.Chem.260〜266頁（1972年）を参照された
い。〕。 或る新規な３−アミノ−２−OH−プロポキシ
置換イミダゾピリジンはβ−アドレナリン作働遮
断を包含する医薬作用を有しているということを
発見した。 本発明の実施化は次式を有する化合物及び医薬
的に使用し得るその塩である。 式中、Ｚは−CH2−CHOH−CH2−NHR4（R4
は低級アルキルである。）であり、 ＲはＨまたはフエニルであり、 R1はＨ、C1-6アルキル、ハロゲン、−CF3また
はSCF3であり、 R2はＨまたはC1-6アルキルである。 R1及びR2は一緒になつている場合は−（CH2）4
−である。 環位置は式（）に示したように番号づけられ
る。 医薬的に使用し得る塩は式（）の遊離塩基の
酸付加塩である。適当な酸は、有機並びに無機酸
を包含する。有用な有機酸の例は、酢酸、パモイ
ツク酸、マレイン酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、
蓚酸、林檎酸、ピバール酸ヘプタン酸、ラウリン
酸、プロパン酸、ペラルゴン酸、オレイン酸など
のようなカルボン酸及びイセチオン酸のような非
−カルボン酸である。有用な無機酸の例は、ハロ
ゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI、燐酸、硫酸
などである。ハロゲン化水素酸塩特に塩酸塩及び
マレイン酸塩特にハイドロジンマレエートが好適
である。 R1がハロゲンを意味するときは、Cl又はBrが
好ましく、R1及びR2がC1-6アルキルを意味する
ときは、特にメチルが好ましく、そしてR1とR2
が一緒にアルキレン基を形成するときは、特に−
（CH2）4−が好ましい。R4はC3-4有枝鎖状アルキ
ル基が好ましく、特にｔ−ブチルが好ましい。 本発明のイミダゾ化合物は、光学活性を与える
偏光中心を有している。光学的異性体はＬ及び
Ｄ、ｌ及びｄ、＋及び−、Ｓ及びＲまたはこれら
の記号の組合せによつて示す。式及び化合物名が
具体的な特別な名称を有しない場合は、式または
化合物名は個々の異性体これらの混合物及びラセ
ミ体を包含する。 ＲがＨまたはフエニルであり、R1がハロゲ
ン、C1-6アルキルまたは−SCF3であり、R2が
C1-6アルキルであり、またはR1とR2がアルキレ
ン基を形成しており、R4が有枝鎖状アルキル、
特にｔ−ブチルである式（）のイミダゾ化合物
が好適である。 好適な化合物は式（）のイミダゾピリジン及
び特に式
換分を有するイミダゾピリジンに関するものであ
る。これらの化合物はβ−アドレナリン作働遮断
によつて例示される薬理学的作用を有している。 アミノヒドロキシプロポキシ置換分を有する縮
合環複素環状化合物は、β−アドレナリン作働遮
断剤として知られている。〔クロウザーらのJ.
Med.Chem.260〜266頁（1972年）を参照された
い。〕。 或る新規な３−アミノ−２−OH−プロポキシ
置換イミダゾピリジンはβ−アドレナリン作働遮
断を包含する医薬作用を有しているということを
発見した。 本発明の実施化は次式を有する化合物及び医薬
的に使用し得るその塩である。 式中、Ｚは−CH2−CHOH−CH2−NHR4（R4
は低級アルキルである。）であり、 ＲはＨまたはフエニルであり、 R1はＨ、C1-6アルキル、ハロゲン、−CF3また
はSCF3であり、 R2はＨまたはC1-6アルキルである。 R1及びR2は一緒になつている場合は−（CH2）4
−である。 環位置は式（）に示したように番号づけられ
る。 医薬的に使用し得る塩は式（）の遊離塩基の
酸付加塩である。適当な酸は、有機並びに無機酸
を包含する。有用な有機酸の例は、酢酸、パモイ
ツク酸、マレイン酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、
蓚酸、林檎酸、ピバール酸ヘプタン酸、ラウリン
酸、プロパン酸、ペラルゴン酸、オレイン酸など
のようなカルボン酸及びイセチオン酸のような非
−カルボン酸である。有用な無機酸の例は、ハロ
ゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI、燐酸、硫酸
などである。ハロゲン化水素酸塩特に塩酸塩及び
マレイン酸塩特にハイドロジンマレエートが好適
である。 R1がハロゲンを意味するときは、Cl又はBrが
好ましく、R1及びR2がC1-6アルキルを意味する
ときは、特にメチルが好ましく、そしてR1とR2
が一緒にアルキレン基を形成するときは、特に−
（CH2）4−が好ましい。R4はC3-4有枝鎖状アルキ
ル基が好ましく、特にｔ−ブチルが好ましい。 本発明のイミダゾ化合物は、光学活性を与える
偏光中心を有している。光学的異性体はＬ及び
Ｄ、ｌ及びｄ、＋及び−、Ｓ及びＲまたはこれら
の記号の組合せによつて示す。式及び化合物名が
具体的な特別な名称を有しない場合は、式または
化合物名は個々の異性体これらの混合物及びラセ
ミ体を包含する。 ＲがＨまたはフエニルであり、R1がハロゲ
ン、C1-6アルキルまたは−SCF3であり、R2が
C1-6アルキルであり、またはR1とR2がアルキレ
ン基を形成しており、R4が有枝鎖状アルキル、
特にｔ−ブチルである式（）のイミダゾ化合物
が好適である。 好適な化合物は式（）のイミダゾピリジン及
び特に式
【式】または
【式】
を有する化合物である。
本発明のイミダゾ化合物は、普通の方法によつ
て製造することができる。 １つのこのような方法は、イミダゾピリジンを
適当に置換されたオキサゾリジンと結合せしめ次
に得られた反応生成物を加水分解することからな
る。この方法は、次の反応式によつて例示され
る。 haloはCl、BrまたはＩである。Clが好適であ
る。（XI）が反応剤である場合は、ＭはＨまたは
アルカリ金属である。そして（XII）が反応剤であ
る場合は、Ｍはアリールまたはアルキルスルフオ
ニル基である。適当な塩基はK2CO3、NaH、Ｋ−
Ｏ−Ｃ（CH3）3、有機リチウム例えばｎ−ブチル
リチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドなどによつて例示される。Ｙは水素
または適当な、アルデヒド
て製造することができる。 １つのこのような方法は、イミダゾピリジンを
適当に置換されたオキサゾリジンと結合せしめ次
に得られた反応生成物を加水分解することからな
る。この方法は、次の反応式によつて例示され
る。 haloはCl、BrまたはＩである。Clが好適であ
る。（XI）が反応剤である場合は、ＭはＨまたは
アルカリ金属である。そして（XII）が反応剤であ
る場合は、Ｍはアリールまたはアルキルスルフオ
ニル基である。適当な塩基はK2CO3、NaH、Ｋ−
Ｏ−Ｃ（CH3）3、有機リチウム例えばｎ−ブチル
リチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドなどによつて例示される。Ｙは水素
または適当な、アルデヒド
【式】のC1〜C12
アルキルまたはC6〜C12アリール基である。この
ようなアルデヒドの例は、アリールアルデヒド例
えばベンズアルデヒド、ナフトアルデヒド、４−
フエニルベンズアルデヒド、トルアルデヒド、ニ
トロベンズアルデヒドなどまたはアルカナール例
えばアセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、
ようなアルデヒドの例は、アリールアルデヒド例
えばベンズアルデヒド、ナフトアルデヒド、４−
フエニルベンズアルデヒド、トルアルデヒド、ニ
トロベンズアルデヒドなどまたはアルカナール例
えばアセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、
【式】などである。オキサゾリジン
（、Ｍ＝Ｈ）を製造する方法は、米国特許第
3718647及び第3657237号に説明されており、そし
て必要な場合は、関係のある説明を参考として本
明細書に引用する。オキサゾリジンのアルカリ金
属塩を使用することが望ましい場合は、相当する
ヒドロキシメチルオキサゾリジンを適当な量のア
ルカリ金属塩基と反応せしめることによつて普通
の方法で製造し得る。 結合反応は、約０〜100℃の温度範囲で実施す
ることができる。約10〜50℃の温度範囲が好適で
ある。反応は、一般に溶剤中で実施される。何れ
の適当な溶剤も使用することができる。有用な溶
剤の例は、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロ
プラン、ジメチルフオルムアミド、ジメチルスル
フオキシド、ヘキサメチルフオスフオルアミド、
第３級ブタノールなどがある。加水分解は、普通
の酸加水分解試薬及び技術を使用して例えば
CH3COOH、HClまたはH2SO4のような適当な酸
の溶液で処理することによつて実施される。加水
分解生成物は、加水分解に対して使用した酸の塩
として直接得ることができる。普通生成物は、塩
の普通の中和後に、遊離塩基として採取すること
ができる。 結合反応は、普通、大気圧下で実施される。若
し必要ならばより高い圧力を使用し得る。ラセミ
体のオキサゾリジン〔式（）〕を反応剤とし
て使用した場合は、生成物はラセミ体として得ら
れる。ラセミ体は、普通の分割技術によつて、
個々の対掌体に分割することができる。 オキサゾリジン〔式（）または（）〕
中のR4が水素以外のものである場合は、オキサ
ゾリジン５−位における偏光中心以外に、２−位
に第２の偏光中心がある。しかしながら、オキサ
ゾリジンが例えば（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ、Ｓ）
と称された場合は、これは５−位における炭素原
子に関しての光学配置にのみ言及するものであ
る。 前記反応に前記オキサゾリジンの単一の光学的
異性体を使用した場合は、生成物は単一の対掌体
として直接得ることができる。このように、オキ
サゾリジンのＳ−異性体を使用した場合は得られ
る生成物はＳ−異性体である。これは、本発明の
ピリジンの個々の異性体を直接製造する有利な方
法を与える。 本発明の化合物は、また新規なイミダゾピリジ
ンの医薬的に使用し得る塩を包含する。これらの
塩は、例えば一般に適当な溶剤中においてイミダ
ゾ化合物を適当な量の有用な酸で処理することに
よつて有利に製造される。 本発明の化合物は、β−アドレナリン作働遮断
活性を有している。このβ−アドレナリン作働遮
断活性は、動物における心摶数増加高血圧及び気
管支拡張のようなイソプロテレノール誘起β−ア
ドレナリン作動刺激作用を遮断するイミダゾ化合
物の能力を測定することによつて測定される。 これらのイミダゾ化合物の観察したβ−アドレ
ナリン作働遮断活性は狭心症、不整脈などのよう
なβ−遮断によつて利益をうける人間に有用であ
る。 本発明の或るイミダゾ化合物は、また、急速に
開始する抗高血圧活性を有している。この抗高血
圧活性は、β−アドレナリン作動遮断と直接関係
しない機構による末梢血管拡張の結果であると信
じられる。このように、これらの化合物は、直接
的な抗高血圧作用を有することによつて普通のβ
−アドレナリン作働遮断剤よりすぐれた利点を与
える。 この急速に開始する抗高血圧活性は、イミダゾ
化合物を自発的高血圧（SH）ラツトに投与しそ
して血圧に対する作用を測定することによつて測
定される。この抗高血圧活性を有することの判つ
た代表的化合物を次の表に示す。
3718647及び第3657237号に説明されており、そし
て必要な場合は、関係のある説明を参考として本
明細書に引用する。オキサゾリジンのアルカリ金
属塩を使用することが望ましい場合は、相当する
ヒドロキシメチルオキサゾリジンを適当な量のア
ルカリ金属塩基と反応せしめることによつて普通
の方法で製造し得る。 結合反応は、約０〜100℃の温度範囲で実施す
ることができる。約10〜50℃の温度範囲が好適で
ある。反応は、一般に溶剤中で実施される。何れ
の適当な溶剤も使用することができる。有用な溶
剤の例は、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロ
プラン、ジメチルフオルムアミド、ジメチルスル
フオキシド、ヘキサメチルフオスフオルアミド、
第３級ブタノールなどがある。加水分解は、普通
の酸加水分解試薬及び技術を使用して例えば
CH3COOH、HClまたはH2SO4のような適当な酸
の溶液で処理することによつて実施される。加水
分解生成物は、加水分解に対して使用した酸の塩
として直接得ることができる。普通生成物は、塩
の普通の中和後に、遊離塩基として採取すること
ができる。 結合反応は、普通、大気圧下で実施される。若
し必要ならばより高い圧力を使用し得る。ラセミ
体のオキサゾリジン〔式（）〕を反応剤とし
て使用した場合は、生成物はラセミ体として得ら
れる。ラセミ体は、普通の分割技術によつて、
個々の対掌体に分割することができる。 オキサゾリジン〔式（）または（）〕
中のR4が水素以外のものである場合は、オキサ
ゾリジン５−位における偏光中心以外に、２−位
に第２の偏光中心がある。しかしながら、オキサ
ゾリジンが例えば（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ、Ｓ）
と称された場合は、これは５−位における炭素原
子に関しての光学配置にのみ言及するものであ
る。 前記反応に前記オキサゾリジンの単一の光学的
異性体を使用した場合は、生成物は単一の対掌体
として直接得ることができる。このように、オキ
サゾリジンのＳ−異性体を使用した場合は得られ
る生成物はＳ−異性体である。これは、本発明の
ピリジンの個々の異性体を直接製造する有利な方
法を与える。 本発明の化合物は、また新規なイミダゾピリジ
ンの医薬的に使用し得る塩を包含する。これらの
塩は、例えば一般に適当な溶剤中においてイミダ
ゾ化合物を適当な量の有用な酸で処理することに
よつて有利に製造される。 本発明の化合物は、β−アドレナリン作働遮断
活性を有している。このβ−アドレナリン作働遮
断活性は、動物における心摶数増加高血圧及び気
管支拡張のようなイソプロテレノール誘起β−ア
ドレナリン作動刺激作用を遮断するイミダゾ化合
物の能力を測定することによつて測定される。 これらのイミダゾ化合物の観察したβ−アドレ
ナリン作働遮断活性は狭心症、不整脈などのよう
なβ−遮断によつて利益をうける人間に有用であ
る。 本発明の或るイミダゾ化合物は、また、急速に
開始する抗高血圧活性を有している。この抗高血
圧活性は、β−アドレナリン作動遮断と直接関係
しない機構による末梢血管拡張の結果であると信
じられる。このように、これらの化合物は、直接
的な抗高血圧作用を有することによつて普通のβ
−アドレナリン作働遮断剤よりすぐれた利点を与
える。 この急速に開始する抗高血圧活性は、イミダゾ
化合物を自発的高血圧（SH）ラツトに投与しそ
して血圧に対する作用を測定することによつて測
定される。この抗高血圧活性を有することの判つ
た代表的化合物を次の表に示す。
【表】
【表】
抗高血圧剤及び（または）β−アドレナリン作
働遮断剤として使用するのに、本発明の化合物
は、経口的にまたは非経口的即ち静脈内的、腹腔
内的になどによつて、そして適当な使用形態で投
与することができる。化合物は、経口的投与に
対してはタルク、植物油ポリオール、ベンジルア
ルコール、澱粉、ゼラチンなどのような貫習的に
使用される他の配合成分（稀釈剤または担体）と
組合せた錠剤のような形態、または適当な液状担
体に溶解、分散または乳濁せしめた形態または適
当なカプセル材料中に入れた形態で与えられるま
たは(2)非経口的投与に対しては、適当な液液担体
または稀釈剤中に溶解、分散または乳濁せしめた
形態で与えられる。活性成分（本発明のイミダゾ
化合物）：配合成分の比は、必要とする使用形態
によつて変化する。医薬処方物を製造するために
普通の方法が使用される。 β−アドレナリン作働遮断としての本発明の化
合物の１日当りの使用量は、体重１Kg当り約0.01
〜100mgに変化し得る。約0.01〜50mg／Kgの１日
当りの使用量が好適であるそして約0.01〜1.25
mg／Kgがより好適な範囲である。 抗高血圧剤としての本発明の化合物の１日当り
の使用量は、１mg／Kg〜50mg／Kgの範囲に変化し
得る。好適な１日当りの使用量範囲は１〜25mg／
Kgである。 単一または多数回の１日当りの使用量を単位使
用形態によつて投与し得る。 以下の例は、本発明の代表的な化合物の製造を
示す。特に説明しない限り部はすべて重量部であ
る。 参考例１は本発明のイミダゾ化合物の製造に使
用される中間体の製造を示す。 参考例 １ Ａ ３−トリフルオロメチルチオ−５−ブロモ−
イミダゾ〔１・2a〕ピリジン テトラヒドロフラン90ml中の５−ブロモ−イ
ミダゾ〔１・2a〕ピリジン14.1ｇ（0.072モ
ル）の溶液を窒素下で−10℃で撹拌し次にアン
プルから蒸溜したガス状ClSCF3の流れで処理
する。おだやかな発熱反応を−10〜０℃で１時
間保持し、注意深く＋10゜次に室温に加温しそ
れから過する。ケーキを無水エタノールから
再結晶せしめて３−トルフルオロメチルチオ−
５−ブロモ−イミダゾ〔１・2a〕ピリジン化合
物の白色固体の塩酸塩4.0ｇを得る。融点205〜
206℃。 CH2Cl2による水性炭酸ナトリウムからの抽
出次で抽出液の蒸発によつて得られた残留物の
昇華によつて塩酸塩から３−トリフルオロメチ
ルチオ−５−ブロモ−イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジン塩基を得る。結晶1.5ｇ。融点59〜60℃。 Ｂ ３・５−ジブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ン ５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（6.0ｇ、0.032モル）を冷クロロフオルム50ml
中のＮ−ブロモサクシンイミド6.0ｇ（0.034モ
ル）の溶液に加える。おだやかな発熱後に、混
合物を室温で２時間放置し次にシリカゲル75ｇ
のカラムに通す。カラムをクロロフオルムで溶
離して明るいオレンジ色のフラクシヨンを得
る。これを真空濃縮し次に残留物を昇華せしめ
て３・５−ジブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ン6.25ｇを得る。融点92〜94℃。 Ｃ ３−クロロ−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕
ピリジン 四塩化炭素50ml中の５−ブロモイミダゾ−
〔１・2a〕ピリジン（6.0ｇ、0.031モル）及び
Ｎ−クロロサクシンイミド５ｇの懸濁液を20分
沸点に加熱し、冷却し次に過する。液を真
空濃縮して暗色の固体を得これを沸騰エタノー
ルに溶解する。エタノール溶液を木炭で処理
し、過し次に冷却した液をシリカゲル75ｇ
上でクロマトグラフイー処理する。３−クロロ
−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（4.5ｇ）をクロロフオルムで溶離し次に昇華に
よつて精製する。融点99〜101℃。 Ｄ ３−トルフルオロメチル−５−ブロモイミダ
ゾ〔１・2a〕ピリジン １・２−ジメトキシエタン50ml中の２−アミ
ノ−６−ブロモピリジン〔5.2、0.030モル）の
撹拌溶液に、室温で１・１・１−トリフルオロ
−３−ブロモ−２−プロパノン11.3ｇ（0.06モ
ル）を加える。混合物を18時間撹拌し次に過
して２−（１・１・１−トリフルオロ−２−ケ
ト−１−プロパンアミノ）−６−ブロモピリジ
ン臭化水素酸塩10.9ｇを得る。融点250℃（分
解）。この臭化水素酸塩をトリフルオロ酢酸25
mlに溶解し次に溶液をトリフルオロ酢酸無水物
25mlで処理する。混合物を室温で３時間撹拌
し、真空濃縮し次に残留油を注意深く氷温度で
稀水性重炭酸ナトリウムで中和する。沈澱した
３−トリフルオロメチル−５−ブロモイミダゾ
〔１・2a〕ピリジン（6.6ｇ）を昇華によつて精
製する。融点130〜132℃。 Ｅ ２・３−ジメチル−５−ブロモイミダゾ
〔１・2a〕ピリジン エタノール40ml中の６−ブロモ−２−アミノ
ピリジン10.4ｇ（0.060モル）及び３−ブロモ
−２−ブタノン9.0ｇ（0.06モル）の混合物
を、６時間還流し次に室温で18時間保持する。
混合物を４倍量のエーテルでうすめて２・３−
ジメチル−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンの臭化水素酸塩を沈澱させる。6.0ｇ、融
点270〜272℃。粗製臭化水素酸塩をクロロフオ
ルム及び水性炭酸ナトリウム間に分配し次に
CHCl3可溶性物質の昇華によつて２・３−ジメ
チル−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
を得る。4.4ｇ。融点69〜71゜ Ｆ １−ブロモ−６・７・８・９−テトラヒドロ
ピリド〔１・2a〕ベンズイミダゾール・HBr 同様に、２−クロロシクロヘキサノン（4.0
ｇ、0.03モル）をイソプロパノール30ml中で18
時間還流下で６−ブロモ−２−アミノピリジン
（5.2ｇ、30ミリモル）と反応せしめて、48％水
性臭化水素酸４mlによる処理後に、１−ブロモ
−６・７・８・９−テトラヒドロピリドイミダ
ゾ〔１・2a〕ベンズイミダゾール臭化水素酸塩
の白色結晶4.7ｇを得る。 Ｇ ８−フエニル−５−クロロイミダゾ〔１・
2a〕ピリジン ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
13ml、水（13ml）及び40％水性臭化水素酸の混
合物を1.5時間はげしく還流し、冷却し、１・
２−ジメトキシエタンで300mlにうすめ次に重
炭酸ナトリウム33ｇで処理する。二酸化炭素発
生が止んだ後に、混合物を過し次に液を６
−クロロ−３−フエニル−２−アミノピリジン
12.2ｇ（0.0595モル）で処理する。得られた混
合物を16時間還流し、真空濃縮し次に残留物を
トリフルオロ酢酸50mlに溶解する。暗色の溶液
をトリフルオロ酢酸無水物20mlで処理しそして
発熱後室温で３時間撹拌する。混合物を真空濃
縮し次に残留物を酢酸エチル及び水性炭酸ナト
リウム間に分配する。酢酸エチル抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮し
て油を得、これをイソプロパノール100ml中で
40％水性臭化水素酸10mlで処理する。８−フエ
ニル−５−クロロイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
の結晶化臭化水素酸塩（11.0ｇ、融点243〜245
℃）を例えば工程Ａにおけるようにして８−フ
エニル−５−クロロイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ンに変換する。そして８−フエニル−５−クロ
ロイミダゾ〔１・2a〕ピリジンをヘキサンから
の再結晶によつて精製する。8.4ｇ。融点66〜
68℃。 Ｈ ８−ヒドロキシイミダゾ〔１・2a〕ピリジン 工程Ｇにおけるようにしてジエチルアセター
ル20ｇから製造した無水エタノール200ml中の
ブロモアセトアルデヒドの溶液を、２−アミノ
−３−ヒドロキシピリジン7.1ｇ（0.065モル）
で処理し次に混合物を３時間還流し、冷却し、
スチレンポリアミンイオン−交換樹脂で溶液が
中性となるまで処理し次に過する。液を真
空濃縮して75mlとなし次に８−ヒドロキシイミ
ダゾ〔１・2a〕ピリジン6.0ｇを吸引によつて
集める。融点175℃。 実施例 １ (A) Ｓ−８−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンセスキオキザレートヘミヒドレート ピリジン14ml中のｐ−トルエンスルフオニル
クロライド7.12ｇで20〜30℃で４時間処理して
次で水性炭酸カリウムからのベンゼン抽出によ
つて、Ｓ−２−フエニル−３−第３級ブチル−
５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン（8.8
ｇ、0.040モル）の溶液をその粗製トシレート
13.6ｇに変換する。 ８−ヒドロキシイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（4.72ｇ、0.035モル）をＮ・Ｎ−ジメチルフオ
ルムアミド７ml中の50％NaH−鉱油1.48ｇで、
そのナトリウム塩に変換し次に得られた溶液を
Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド13ml中の上記
の粗製トシレートで処理する。得られた混合物
を窒素下で撹拌しながら６時間100〜105゜に加
熱し、氷水中で急冷し次にクロロフオルムで抽
出する。クロロフオルム抽出液を水で洗滌し、
1.2N水性塩酸で抽出し次に水性酸抽出液を水
酸化ナトリウムで塩基性となし次に1.2N水性
塩酸で抽出し次に水性酸抽出液を水酸化ナトリ
ウムで塩基性となし次に酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮し次に中性アルミナ上でクロマトグ
ラフイー処理する。Ｓ−８−（３−第３級ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イミダ
ゾ〔１・2a〕ピリジン1.2ｇをクロロフオルム
中の１％メタノールで溶離し次に熱エタノール
中の蓚酸0.45ｇの溶液で処理する。Ｓ−８−
（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリジンセスキ
オキザレートヘミヒドレート（融点157−158
℃）を溶液から析出させ次に吸引によつて集め
る。 (B) Ｓ−５−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロボキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンジ塩酸塩 Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド40ml中の窒
素下の傾瀉によつてヘキサンで油を洗滌除去し
た約50重量％水素化ナトリウム−鉱油エマルジ
ヨン１ｇの撹拌懸濁液を、Ｓ−２−フエニル−
３−第３級ブチル−５−ヒドロキシメチルオキ
サゾリジン4.71ｇ（0.020モル）で処理し次に
混合物を室温で２時間水素発生が止むまで撹拌
する。混合物を５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕
ピリジン3.94ｇ（0.020モル）で処理する。混
合物を室温で１時間撹拌し、氷水中で急冷し次
にエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液
を水で洗滌し次に1.2N水性塩酸12.5mlづつで２
回抽出する。合した水性酸抽出液を蒸気浴上で
30分加熱し、ベンゼンで抽出してベンズアルデ
ヒドを除去し、水酸化ナトリウムで塩基性とな
し次にＳ−５−（３−第３級ブチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕
ピリジン塩酸塩の塩基を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、次に真空濃縮して油を得、これ
をイソプロパノール50ml中でエタノール性塩化
水素６mlで処理してジ塩酸塩を得る。エタノー
ルエーテルから再結晶せしめてＳ−５−（３−
第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）イミダゾ〔１・2a〕ピリジン塩酸塩３ｇを
得る。融点196〜197゜。 ５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン反応剤
に対して適当な例１の中間体を使用する以外実施
例１(B)の方法を使用して、本発明の他のイミダゾ
ピリジンを製造する。化合物及び中間体は以下の
表に示す通りである。
働遮断剤として使用するのに、本発明の化合物
は、経口的にまたは非経口的即ち静脈内的、腹腔
内的になどによつて、そして適当な使用形態で投
与することができる。化合物は、経口的投与に
対してはタルク、植物油ポリオール、ベンジルア
ルコール、澱粉、ゼラチンなどのような貫習的に
使用される他の配合成分（稀釈剤または担体）と
組合せた錠剤のような形態、または適当な液状担
体に溶解、分散または乳濁せしめた形態または適
当なカプセル材料中に入れた形態で与えられるま
たは(2)非経口的投与に対しては、適当な液液担体
または稀釈剤中に溶解、分散または乳濁せしめた
形態で与えられる。活性成分（本発明のイミダゾ
化合物）：配合成分の比は、必要とする使用形態
によつて変化する。医薬処方物を製造するために
普通の方法が使用される。 β−アドレナリン作働遮断としての本発明の化
合物の１日当りの使用量は、体重１Kg当り約0.01
〜100mgに変化し得る。約0.01〜50mg／Kgの１日
当りの使用量が好適であるそして約0.01〜1.25
mg／Kgがより好適な範囲である。 抗高血圧剤としての本発明の化合物の１日当り
の使用量は、１mg／Kg〜50mg／Kgの範囲に変化し
得る。好適な１日当りの使用量範囲は１〜25mg／
Kgである。 単一または多数回の１日当りの使用量を単位使
用形態によつて投与し得る。 以下の例は、本発明の代表的な化合物の製造を
示す。特に説明しない限り部はすべて重量部であ
る。 参考例１は本発明のイミダゾ化合物の製造に使
用される中間体の製造を示す。 参考例 １ Ａ ３−トリフルオロメチルチオ−５−ブロモ−
イミダゾ〔１・2a〕ピリジン テトラヒドロフラン90ml中の５−ブロモ−イ
ミダゾ〔１・2a〕ピリジン14.1ｇ（0.072モ
ル）の溶液を窒素下で−10℃で撹拌し次にアン
プルから蒸溜したガス状ClSCF3の流れで処理
する。おだやかな発熱反応を−10〜０℃で１時
間保持し、注意深く＋10゜次に室温に加温しそ
れから過する。ケーキを無水エタノールから
再結晶せしめて３−トルフルオロメチルチオ−
５−ブロモ−イミダゾ〔１・2a〕ピリジン化合
物の白色固体の塩酸塩4.0ｇを得る。融点205〜
206℃。 CH2Cl2による水性炭酸ナトリウムからの抽
出次で抽出液の蒸発によつて得られた残留物の
昇華によつて塩酸塩から３−トリフルオロメチ
ルチオ−５−ブロモ−イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジン塩基を得る。結晶1.5ｇ。融点59〜60℃。 Ｂ ３・５−ジブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ン ５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（6.0ｇ、0.032モル）を冷クロロフオルム50ml
中のＮ−ブロモサクシンイミド6.0ｇ（0.034モ
ル）の溶液に加える。おだやかな発熱後に、混
合物を室温で２時間放置し次にシリカゲル75ｇ
のカラムに通す。カラムをクロロフオルムで溶
離して明るいオレンジ色のフラクシヨンを得
る。これを真空濃縮し次に残留物を昇華せしめ
て３・５−ジブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ン6.25ｇを得る。融点92〜94℃。 Ｃ ３−クロロ−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕
ピリジン 四塩化炭素50ml中の５−ブロモイミダゾ−
〔１・2a〕ピリジン（6.0ｇ、0.031モル）及び
Ｎ−クロロサクシンイミド５ｇの懸濁液を20分
沸点に加熱し、冷却し次に過する。液を真
空濃縮して暗色の固体を得これを沸騰エタノー
ルに溶解する。エタノール溶液を木炭で処理
し、過し次に冷却した液をシリカゲル75ｇ
上でクロマトグラフイー処理する。３−クロロ
−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（4.5ｇ）をクロロフオルムで溶離し次に昇華に
よつて精製する。融点99〜101℃。 Ｄ ３−トルフルオロメチル−５−ブロモイミダ
ゾ〔１・2a〕ピリジン １・２−ジメトキシエタン50ml中の２−アミ
ノ−６−ブロモピリジン〔5.2、0.030モル）の
撹拌溶液に、室温で１・１・１−トリフルオロ
−３−ブロモ−２−プロパノン11.3ｇ（0.06モ
ル）を加える。混合物を18時間撹拌し次に過
して２−（１・１・１−トリフルオロ−２−ケ
ト−１−プロパンアミノ）−６−ブロモピリジ
ン臭化水素酸塩10.9ｇを得る。融点250℃（分
解）。この臭化水素酸塩をトリフルオロ酢酸25
mlに溶解し次に溶液をトリフルオロ酢酸無水物
25mlで処理する。混合物を室温で３時間撹拌
し、真空濃縮し次に残留油を注意深く氷温度で
稀水性重炭酸ナトリウムで中和する。沈澱した
３−トリフルオロメチル−５−ブロモイミダゾ
〔１・2a〕ピリジン（6.6ｇ）を昇華によつて精
製する。融点130〜132℃。 Ｅ ２・３−ジメチル−５−ブロモイミダゾ
〔１・2a〕ピリジン エタノール40ml中の６−ブロモ−２−アミノ
ピリジン10.4ｇ（0.060モル）及び３−ブロモ
−２−ブタノン9.0ｇ（0.06モル）の混合物
を、６時間還流し次に室温で18時間保持する。
混合物を４倍量のエーテルでうすめて２・３−
ジメチル−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンの臭化水素酸塩を沈澱させる。6.0ｇ、融
点270〜272℃。粗製臭化水素酸塩をクロロフオ
ルム及び水性炭酸ナトリウム間に分配し次に
CHCl3可溶性物質の昇華によつて２・３−ジメ
チル−５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
を得る。4.4ｇ。融点69〜71゜ Ｆ １−ブロモ−６・７・８・９−テトラヒドロ
ピリド〔１・2a〕ベンズイミダゾール・HBr 同様に、２−クロロシクロヘキサノン（4.0
ｇ、0.03モル）をイソプロパノール30ml中で18
時間還流下で６−ブロモ−２−アミノピリジン
（5.2ｇ、30ミリモル）と反応せしめて、48％水
性臭化水素酸４mlによる処理後に、１−ブロモ
−６・７・８・９−テトラヒドロピリドイミダ
ゾ〔１・2a〕ベンズイミダゾール臭化水素酸塩
の白色結晶4.7ｇを得る。 Ｇ ８−フエニル−５−クロロイミダゾ〔１・
2a〕ピリジン ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
13ml、水（13ml）及び40％水性臭化水素酸の混
合物を1.5時間はげしく還流し、冷却し、１・
２−ジメトキシエタンで300mlにうすめ次に重
炭酸ナトリウム33ｇで処理する。二酸化炭素発
生が止んだ後に、混合物を過し次に液を６
−クロロ−３−フエニル−２−アミノピリジン
12.2ｇ（0.0595モル）で処理する。得られた混
合物を16時間還流し、真空濃縮し次に残留物を
トリフルオロ酢酸50mlに溶解する。暗色の溶液
をトリフルオロ酢酸無水物20mlで処理しそして
発熱後室温で３時間撹拌する。混合物を真空濃
縮し次に残留物を酢酸エチル及び水性炭酸ナト
リウム間に分配する。酢酸エチル抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮し
て油を得、これをイソプロパノール100ml中で
40％水性臭化水素酸10mlで処理する。８−フエ
ニル−５−クロロイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
の結晶化臭化水素酸塩（11.0ｇ、融点243〜245
℃）を例えば工程Ａにおけるようにして８−フ
エニル−５−クロロイミダゾ〔１・2a〕ピリジ
ンに変換する。そして８−フエニル−５−クロ
ロイミダゾ〔１・2a〕ピリジンをヘキサンから
の再結晶によつて精製する。8.4ｇ。融点66〜
68℃。 Ｈ ８−ヒドロキシイミダゾ〔１・2a〕ピリジン 工程Ｇにおけるようにしてジエチルアセター
ル20ｇから製造した無水エタノール200ml中の
ブロモアセトアルデヒドの溶液を、２−アミノ
−３−ヒドロキシピリジン7.1ｇ（0.065モル）
で処理し次に混合物を３時間還流し、冷却し、
スチレンポリアミンイオン−交換樹脂で溶液が
中性となるまで処理し次に過する。液を真
空濃縮して75mlとなし次に８−ヒドロキシイミ
ダゾ〔１・2a〕ピリジン6.0ｇを吸引によつて
集める。融点175℃。 実施例 １ (A) Ｓ−８−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンセスキオキザレートヘミヒドレート ピリジン14ml中のｐ−トルエンスルフオニル
クロライド7.12ｇで20〜30℃で４時間処理して
次で水性炭酸カリウムからのベンゼン抽出によ
つて、Ｓ−２−フエニル−３−第３級ブチル−
５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン（8.8
ｇ、0.040モル）の溶液をその粗製トシレート
13.6ｇに変換する。 ８−ヒドロキシイミダゾ〔１・2a〕ピリジン
（4.72ｇ、0.035モル）をＮ・Ｎ−ジメチルフオ
ルムアミド７ml中の50％NaH−鉱油1.48ｇで、
そのナトリウム塩に変換し次に得られた溶液を
Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド13ml中の上記
の粗製トシレートで処理する。得られた混合物
を窒素下で撹拌しながら６時間100〜105゜に加
熱し、氷水中で急冷し次にクロロフオルムで抽
出する。クロロフオルム抽出液を水で洗滌し、
1.2N水性塩酸で抽出し次に水性酸抽出液を水
酸化ナトリウムで塩基性となし次に1.2N水性
塩酸で抽出し次に水性酸抽出液を水酸化ナトリ
ウムで塩基性となし次に酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮し次に中性アルミナ上でクロマトグ
ラフイー処理する。Ｓ−８−（３−第３級ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イミダ
ゾ〔１・2a〕ピリジン1.2ｇをクロロフオルム
中の１％メタノールで溶離し次に熱エタノール
中の蓚酸0.45ｇの溶液で処理する。Ｓ−８−
（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリジンセスキ
オキザレートヘミヒドレート（融点157−158
℃）を溶液から析出させ次に吸引によつて集め
る。 (B) Ｓ−５−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロボキシ）イミダゾ〔１・2a〕ピリ
ジンジ塩酸塩 Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド40ml中の窒
素下の傾瀉によつてヘキサンで油を洗滌除去し
た約50重量％水素化ナトリウム−鉱油エマルジ
ヨン１ｇの撹拌懸濁液を、Ｓ−２−フエニル−
３−第３級ブチル−５−ヒドロキシメチルオキ
サゾリジン4.71ｇ（0.020モル）で処理し次に
混合物を室温で２時間水素発生が止むまで撹拌
する。混合物を５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕
ピリジン3.94ｇ（0.020モル）で処理する。混
合物を室温で１時間撹拌し、氷水中で急冷し次
にエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液
を水で洗滌し次に1.2N水性塩酸12.5mlづつで２
回抽出する。合した水性酸抽出液を蒸気浴上で
30分加熱し、ベンゼンで抽出してベンズアルデ
ヒドを除去し、水酸化ナトリウムで塩基性とな
し次にＳ−５−（３−第３級ブチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）イミダゾ〔１・2a〕
ピリジン塩酸塩の塩基を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、次に真空濃縮して油を得、これ
をイソプロパノール50ml中でエタノール性塩化
水素６mlで処理してジ塩酸塩を得る。エタノー
ルエーテルから再結晶せしめてＳ−５−（３−
第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）イミダゾ〔１・2a〕ピリジン塩酸塩３ｇを
得る。融点196〜197゜。 ５−ブロモイミダゾ〔１・2a〕ピリジン反応剤
に対して適当な例１の中間体を使用する以外実施
例１(B)の方法を使用して、本発明の他のイミダゾ
ピリジンを製造する。化合物及び中間体は以下の
表に示す通りである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物及びその医薬的に使用し得る塩 〔式中、Ｚは−CH2−CHOH−CH2−NHR4（R4は
低級アルキルである。）であり、 Ｒは、Ｈ、またはフエニルであり、 R1はＨ、C1〜6アルキル、ハロゲン、−CF3また
はSCF3であり、 R2はＨまたはC1〜6アルキルであり、そして R1及びR2は一緒になつている場合は−（CH2）4
−である。〕。 ２ R4がC3〜4有枝鎖状アルキルである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｓ−異性体配置を有する特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 式 【式】または 【式】 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R4がC3〜4有枝鎖状アルキルである特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 ６ 式 を有する特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ R4がC3〜4有枝鎖状アルキルである特許請求
の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｒが水素である特許請求の範囲第６項記載の
化合物。 ９ R1及びR2が共にCH3でありそしてR4がｔ−
ブチルである特許請求の範囲第８項記載の化合
物。 １０ R2が水素でありそしてR1がSCF3でありそ
してR4がｔ−ブチルである特許請求の範囲第８
項記載の化合物。 １１ R1及びR2が−CH2−CH2−CH2−CH2−で
ありそしてR4がｔ−ブチルである特許請求の範
囲第８項記載の化合物。 １２ R1及びR2がそれぞれ水素でありそしてR4
がｔ−ブチルである特許請求の範囲第８項記載の
化合物。 １３ 式 を有する特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １４ R4がC3〜4有枝鎖状アルキルである特許請
求の範囲第１３項記載の化合物。 １５ R4がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
１４項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/796,958 US4166851A (en) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53141292A JPS53141292A (en) | 1978-12-08 |
| JPS623153B2 true JPS623153B2 (ja) | 1987-01-23 |
Family
ID=25169498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5723378A Granted JPS53141292A (en) | 1977-05-16 | 1978-05-16 | Novel imidazoazine and * imidazodiazine |
Country Status (13)
| Country | Link |
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| US (1) | US4166851A (ja) |
| JP (1) | JPS53141292A (ja) |
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| CH (1) | CH639662A5 (ja) |
| DE (1) | DE2820938A1 (ja) |
| DK (1) | DK180878A (ja) |
| FR (1) | FR2391215A1 (ja) |
| GB (1) | GB1601041A (ja) |
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| IT (1) | IT1156737B (ja) |
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| SE (1) | SE7804777L (ja) |
Families Citing this family (20)
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|---|---|---|---|---|
| US4233301A (en) * | 1977-05-16 | 1980-11-11 | Merck & Co., Inc. | Novel imidazoazines and imidazodiazines |
| US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
| US4330543A (en) * | 1978-12-14 | 1982-05-18 | Merck & Co., Inc. | Imidazoazines and imidazodiazines |
| US4442094A (en) * | 1980-12-23 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds |
| US4349673A (en) * | 1980-12-23 | 1982-09-14 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazines |
| US4331679A (en) * | 1980-12-23 | 1982-05-25 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds |
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