JPS6115875B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な薬物活性を有する新規な３−ア
ミノ−２−OR−プロポキシ置換ナフチリジンに
関するものである。 β−アドレナリン性遮断活性を有するＮ−ヘテ
ロ単環式３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
置換化合物は公知である（米国特許第4000282
号：南アフリカ特許第74／01070号）。β−アドレ
ナリン性遮断有効性を示すモノ−Ｎ−ヘテロ二環
式３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ置換化
合物は公知である〔クラウザー等、J.Med.Chem.
第15巻、第260〜266頁（1972年）〕 新規なジ−Ｎ−ヘテロ二環式化合物、言換えれ
ば３−アミノ−２−OR−プロポキシナフチリジ
ンが開示される。化合物はβ−アドレナリン性遮
断活性および直接初期の抗高血圧活性を有する。 具体的には本発明は式 または を有する化合物およびその製薬上認められる塩
〔式中、Ｚは−CH₂−CHOH−CH₂−NHR₁（式中
R₁はC₁−C₁₂アルキルである。）である。〕であ
る。 ナフチリジン式−内の数は環の位置を示
す。 製薬上認められる塩はナフチリジン遊離塩基の
酸付加塩である。好適な酸は有機並びに無機酸を
包含する。使用される有機酸の具体例は酢酸、パ
モイツクアシツド、マレイン酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、シユウ酸、リンゴ酸、ピバル酸、
エナント酸、ラウリン酸、プロピオン酸、ペラル
ゴン酸、オレイン酸等のカルボン酸およびイセチ
オン酸のような非カルボン酸である。使用される
無機酸の具体例はハロゲン化水素即ちHCl、
HBr、HI、リン酸、硫酸等である。ハロゲン化
水素塩、特に塩化水素およびマレイン酸特にマレ
イン酸水素塩が好ましい。 R₁置換基はC₁−C₁₂アルキル基を包含しC₁−C₆
アルキル基が好ましい。アルキル基の具体例はメ
チル、C₁₂H₂₅−、ヘキシル、２−エチルヘキシ
ル、イソプロピル、sec−ブチル、ヘプチル等で
ある。C_3-4分枝鎖アルキルR₁基がさらに好まし
く、ｔ−ブチルは非常に好ましい。 ナフチリジン化合物は光学的活性を与える一つ
のチラル（chiral）中心を有する。光学異性体は
通常ＬおよびＤ、ｌおよびｄ、＋および−、Ｓお
よびＲとしてまたはこれらの記号の組み合わせに
よつて明示される。ここにおいて式または化合物
の名前が特定の記号を持つていない式または化合
物は個々の異性体、その混合体およびラセミ化合
物を包含する。 好ましいナフチリジン類は環の窒素に対してオ
ルト位に−OZ基を有するものである。 さらに好ましいナフチリジン類においてはR₂
置換体はまた−OZ基に対してオルトである。 さらに好ましいナフチリジン類は式： または を有する。 最も好ましいナフチリジンにおいてはR₂はシ
アノでありＺは−CH₂−CHOH−CH₂−NHR₁で
R₁はC₁−C₆アルキルで好ましい基としてはC₃−
C₄分枝アルキルで大抵好ましくはｔ−ブチルを
有している。 ナフチリジン類はすべて光学異性体および混合
体を包含するがＳ−異性体の形が好ましい。 本発明のナフチリジン類はあらゆる好都合な方
法によつて製造することができる。 かかる方法の一つはハロナフチリジンと好適な
置換オキサゾリジンとのカツプリングと得られた
反応生成物の加水分解を包含する。この方法は次
の反応式によつて説明される。 ハロはCl、BrおよびＩであることができるが
Clであることが好ましい。Ｍはアルカリ金属で
あり、カリウムまたはナトリウムが好ましい。
R′は水素またはあらゆる好適なアルデヒド

【式】例えばベンツアルデヒド、ナフトア ルデヒド、ｍ−NO₂−ベンツアルデヒド、ｐ−フ
エニルベンツアルデヒド、トルアルデヒド等の
C₆−C₁₂アリールアルデヒド、フルフラールまた
はアセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、

【式】２−エチル−ヘキサノール等の ようなC₂−C₁₂アルカナールのアルキルまたはア
リール残基である。Ｍが水素であるオキサゾリジ
ン類を製造する方法（および関連したカツプリン
グ反応）は米国特許第3718447号および米国特許
第3657237号に開示され、適当な説明を必要とす
る範囲までは参考文献によつてここに取入れられ
る。オキサゾリジン金属塩は対応するヒドロキシ
メチルオキサゾリジンと適当量のアルカリ塩基反
応物との反応によつて通常の方法で製造される。
しかしながらこの反応はさらに好都合にK₂CO₃、
アルカリ金属アルコキサイド〔例えばＫ−Ｏ−Ｃ
（−CH₃）₃〕水素化ナトリウム、有機リチウム、例
えばフエニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド等の好適な塩基の存
在下、オキサゾリジンを 式ナフチリジンと反応させることによつてア
ルカリ金属オキサゾリジン塩（式）の現場での
生成で実施される。 カツプリング反応は約０〜100℃の範囲の温度
で実施される。約10〜50℃の温度範囲が好まし
い。反応は一般に溶媒中で実施される。あらゆる
好適な溶媒が使用される。有用な溶媒の具体例は
ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
ヘキサメチルホスホルアミド、ｔ−ブタノール、
アセトン、アルカノール等である。加水分解は通
常の酸加水分解試薬と技術例えばCH₃COOH、
HClまたはH₂SO₄のようなあらゆる好適な酸溶液
処理を使用して行なわれる。加水分解生成物は、
直接、加水分解用に使用された酸の塩として得ら
れる。通例生成物は塩の通常の中和後遊離塩基と
して回収される。 カツプリング反応は通例大気圧で実施される。
希望するならば高圧が使用される。 ラセミオキサゾリジン（式またはＸが反応物
として使用される場合、生成物はラセミ化合物と
して得られる。ラセミ化合物は通常の分割技術に
よつて個々のエナンチオマーに分離することがで
きる。 オキサゾリジン（例えば式、または）の
R′が水素以外のものである場合、オキサゾリジ
ンの５の位置でのチラル中心に加えて２の位置の
第二のチラル中心がある。しかしオキサゾリジン
が例えば（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ、Ｓ）として示
される時にはこの記号は単に５の位置の炭素原子
のまわりの光学的配置に言及される。 上記の反応における式またはオキサゾリジ
ンの単一光学異性体を使用することによつてナフ
チリジン生成物は単一のエナンチオマーとして直
接得ることができる。従つてオキサゾリジンのＳ
−異性体が使用されるならばその時得られる生成
物はＳ−異性体である。これは本発明のナフチリ
ジン類の個々の異性体を直接製造するための通常
の手段を提供する。 Ｒや水素以外のものであるナフチリジン類は通
常、Ｒが水素である相当する化合物をアシルハラ
イド例えばウンデカノイルクロライド、ピバロイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、ｐ−メト
キシベンゾイルクロライド、無水物例えば酢酸無
水物等のような適切なアシル化剤と処理すること
によつて製造される。反応は次の式によつて説明
される： また本発明の化合物は新規なナフチリジン類の
製薬上認められる塩を包含する。これらの塩は例
えば一般に好適な溶媒中ナフチリジンを適当量の
有用な塩と処理することによつて通常製造され
る。 ある種の他の置換体を有するナフチリジン類を
製造する追加の方法は次の式順序によつて説明さ
れる。通常の反応条件が使用される。 操作１ 操作２ アルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニ
ル置換基を有するナフチリジン類は対応するC₁
−C₆アルキルチオ含有化合物を酸化することに
よつて製造される。あらゆる好適な酸化剤例えば
H₂O₂が使用される。次の式は反応を示す。 ある種のナフチリジン中間体は次の反応順序に
よつて説明される方法を使用して製造される。通
常の操作および試薬が使用される。 操作Ａ 操作Ｂ 操作Ｃ 操作Ｄ 本発明の化合物は急性初期の抗高血圧活性を有
しまたβ−アドレナリン性遮断剤である。この抗
血圧活性はβ−アドレナリン遮断に直接関係しな
い機構を経て末梢血管拡張を生じると考えられ
る。本発明のナフチリジン類が通常のβ−アドレ
ナリン剤以上である一つの利点は抗高血圧効果が
直接であり一般に延長期間であることにある。 この急性初期抗高血圧活性は本発明の代表的な
化合物を自発性高血圧（SH）ラツトに投与し血
圧で効果を測定することによつて同定される。こ
の試験方法を用いて代表的なナフチリジンが経口
的に投与された時直接切期のこの抗高血圧活性を
有することが見出された。 本発明のβ−アドレナリン性遮断活性は生体内
で心摶度数増加、低血圧および気管支拡張のよう
なβ−アドレナリン性興奮効果を減じるイソプロ
テレノールをブロツクする代表的な化合物の能力
を測定することによつて同定される。代表的なナ
フチリジンはこの生体内試験操作を用いてβ−ア
ドレナリン性遮断活性を有することが明示され
た。 SHラツト中の血圧を急激に減じる本発明のナ
フチリジン類の能力は本発明の化合物がヒトの高
血圧症を治療するのに有用であることを示す。ま
たβ−アドレナリン性遮断活性が観察されるこれ
らの化合物はそれらが狭心性、不整脈等のような
心臓血管症状を治療するβ−アドレナリン性遮断
剤としてヒトに有用であることを示す。 抗高血圧および／またはβ−アドレナリン性遮
断剤としての用途として本発明の化合物は経口的
にまたは非経口的に即ち静脈内、腹腔内等でそし
てあらゆる好的な用量形態で投与されることがで
きる。化合物は(1)経口投与として例えばタルク、
植物油、ポリオール、ベンジルアルコール、デン
プン、グリセリン等慣例上用いられる−または好
適な液状担体中に溶解、分散または乳化した−他
の混和成分（希釈剤または担体）と組合わせた錠
剤としてまたはカプセル剤でまたは好適なカプセ
ル化材料でカプセル化した経口投与としてまたは
(2)好適な液状担体または希釈剤中に溶解、分散ま
たは乳化した非経口投与としての形態で提供され
ることができる。活性成分（本発明のナフチリジ
ン）の混和成分に対する割合は用量形態として変
化し薬学的効果が必要である。通常の操作が製薬
処方を調製するために使用される。 本発明の化合物に対する１日の用量レベルは体
重１Kg当り約0.02〜50mgで変化することができ
る。約0.05〜25mg/Kgの範囲の日用量が好まし
く、約0.1〜15mg/Kgがさらに好ましい範囲であ
る。一回または複数回の日用量いずれも単位服用
量に依存して投与することができる。 従つて本発明の他の具体例は本発明の治療上有
効な量の化合物を含有する製薬組成物である。 次の実施例は本発明の代表的なナフチリジン類
の製造を説明するものである。部はすべて特にこ
とわらない限り重量部である。温度はすべて℃で
ある。本発明のナフチリジンの製造に有用ないく
つかの中間体はハウエス等J.Med.Chem.第16巻、
第849−853頁（1973年）に開示される。 実施例 １ Ａ ２−ヒドロキシ−３−シアノ−１・８−ナフ
チリジン ２−アミノニコチンアルデヒド（2.44ｇ、
0.02モル）、エチルα−シアノアセテート
（4.52ｇ、0.04モル）、無水エタノール（50ml）
およびピペリジン（0.5ml）の混合液を還流下
に撹拌した。１時間後溶液を０〜４℃に冷却し
た。黄色固体を過し乾燥して２−ヒドロキシ
−３−シアノ−１・８−ナフチリジン、m.
p.300℃2.5ｇ（73％）を生成した。 Ｂ ２−クロロ−３−シアノ−１・８−ナフチリ
ジン 塩化リン（12.2ｇ、0.059モル）オキシ塩化
リン（44ml）および２−ヒドロキシ−３−シア
ノ−１・８−ナフチリジン（2.3ｇ、0.013モ
ル）の混合液を環流下に撹拌した。１時間後過
剰のオキシ塩化リンを減圧下（20〜30mm）留去
した。残渣を氷で処理し溶液を固体Na₂CO₃で
中和した。水溶液をCHCl₃（３×100ml）で抽
出した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、過
して濃縮乾固した。残渣を140〜150℃、0.3mm
で昇華し２−クロロ−３−シアノ−１・８−ナ
フチリジンm.p.273℃1.2ｇ（81％）を生成し
た。 Ｃ （Ｓ）３−シアノ−２−（３−ｔ−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１・８−
ナフチリジン N₂下、乾燥フラスコに（Ｓ）−２−フエニル
−３−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジン（2.4ｇ、0.01モル）、ジメチルホ
ルムアミド（15ml）およびNaH（50％鉱物油
0.5ｇ、0.01モル）を入れ混合液を蒸気浴上に
５分間加熱した。室温に冷却後２−クロロ−３
−シアノ−１・８−ナフチリジン（1.89ｇ、
0.01モル）を添加し溶液を室温で撹拌した。一
晩中撹拌後、混合液をH₂O（200ml）に注入し
エーテル（４×100ml）で抽出した。有機相を
H₂O（２×50ml）および冷1N HCl（２×100
ml）で洗浄した。酸相をNaOAc・3H₂O（17
ｇ、0.2モル）に注入し溶液を室温で撹拌し
た。５時間後溶液をエーテル（２×75ml）で抽
出した。水相を飽和Na₂CO₃で中和しCHCl₃
（３×100ml）で抽出した。有機相をNa₂SO₄で
乾燥し、過し濃縮乾固した。残渣をCH₃CN
で結晶させ（Ｓ）３−シアノ−２−（３−ｔ−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−
１・８−ナフチリジン、m.p.152〜３℃0.85
（20％）を生成した。 実施例１段階Ｃにおける２−クロロ−３−シア
ノ−１・８−ナフチリジンの代わりに２−クロロ
−３−シアノ−１・６−ナフチリジンを使用して
（Ｓ）３−シアノ−２−（３−ｔ−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−１・６−ナフチリ
ジンを得た。 実施例 ２ （Ｓ）３−シアノ−２−（３−ｔ−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）−１・６−ナフ
チリジンジヒドロクロリド N₂下乾燥フラスコに（Ｓ）２−フエニル−３
−ｔ−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキ
サゾリジン（４ｇ、0.07モル）、DMF（25ml）お
よびNaH（50％鉱物油0.85ｇ、0.018モル）を入
れ蒸気浴上で５分間加熱した。室温に冷却後２−
クロロ−３−シアノ−１・６−ナフチリジン
（3.3ｇ、0.017モル）を添加し混合液を室温で撹
拌した。一晩中撹拌した後、混合液をH₂O（200
ml）に注入し、エーテル（４×100ml）で抽出し
た。有機相をH₂O（２×50ml）および冷1N HCl
（２×100ml）で洗浄した。酸相をNaOAc・3H₂O
（27ｇ、0.2モル）に注ぎ溶液をエーテル（２×75
ml）で抽出した。水相を飽和Na₂CO₃で中和し
CHCl₃（３×100ml）で抽出した。水相をNa₂SO₄
で乾燥し過して濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ル60でクロマトグラフし生成物を水性NH₃で飽和
したCHCl₃で溶解した。粗生成物をメタノール性
HClとイソプロパノール（IPA）から結晶させ
（Ｓ）３−シアノ−２（３−ｔ−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−１・６−ナフチリ
ジンジヒドロクロリドm.p.215〜17℃0.32ｇ（５
％）を生成した。 実施例２の（Ｓ）２−フエニル−３−ｔ−ブチ
ルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
の代わりに（Ｒ・Ｓ）２−メチル−３−イソプロ
ピルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ンを使用して（Ｒ・Ｓ）３−シアノ−２−（３−
イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）１・６−ナフチリジンのジヒドロクロリドを
得た。 実施例 ３ （Ｓ）１−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−２・７−ナフチリジンハイ
ドロジエンマレート塩 N₂下乾燥フラスコに（Ｓ）−２−フエニル−３
−ｔ−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキ
サゾリシン（2.5ｇ、0.01モル）、ｔ−ブタノール
（50ml）、カリウムｔ−ブトキサイド（1.3ｇ、
0.011モル）および１−クロロ−２・７−ナフチ
リジン（1.67ｇ、0.01モル）を入れ撹拌しながら
40℃で加熱した。15時間後溶液を濃縮乾固した。
酢酸（7.2ｇ、0.12モル）およびH₂O（120ml）を
残渣に添加し溶液を室温で撹拌した。５時間後溶
液をエーテル（２×100ml）で抽出した。水相を
飽和Na₂CO₃で中和し、CHCl₃（３×100ml）で抽
出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、過して濃
縮乾固した。残渣をシリカゲル60でクロマトグラ
フし生成物を20％MeOH−CHCl₃で溶離した。粗
生成物をIPA中でマレイン酸で結晶させ（Ｓ）１
−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）−２・７−ナフチリジンハイドロジエン
マレエート塩m.p.117−９℃0.4ｇ（10％）を生成
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 または を有する化合物およびその製薬上認められる塩 〔式中、Ｚは−CH₂−CHOH−CH₂−NHR₁である （式中、R₁はC₁−C₁₂アルキルである。）。〕 ２ −CNが−OZ基に対してオルトである特許請
   求の範囲第３項の化合物。 ３ R₁がC₃−C₄分枝アルキルである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ４ R₁がｔ−ブチルである特許請求の範囲第３
   項の化合物。 ５ Ｓ−異性体配置を有する特許請求の範囲第４
   項の化合物。 ６ 式 を有する特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ R₁がC₃−C₄アルキルである特許請求の範囲
   第６項の化合物。 ８ −R₁がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
   ７項の化合物。 ９ Ｓ−異性体配置を有する特許請求の範囲第８
   項の化合物。 １０ 式 を有する特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ R₁がC_3-4アルキルおよびR₂が−CNである
   特許請求の範囲第１０項の化合物。 １２ R₁がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
   １１項の化合物。 １３ Ｓ−異性体配置を有する特許請求の範囲第
   １２項の化合物。 １４ 式 を有する特許請求の範囲第１項の化合物。 １５ R₁がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
   １４項の化合物。