JPS631308B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS631308B2
JPS631308B2 JP53065018A JP6501878A JPS631308B2 JP S631308 B2 JPS631308 B2 JP S631308B2 JP 53065018 A JP53065018 A JP 53065018A JP 6501878 A JP6501878 A JP 6501878A JP S631308 B2 JPS631308 B2 JP S631308B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
tert
thiazole
butylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53065018A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS543063A (en
Inventor
Jee Boorudoin Jon
Esu Honteisero Jerarudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPS543063A publication Critical patent/JPS543063A/ja
Publication of JPS631308B2 publication Critical patent/JPS631308B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−アドレナリン作動閉塞剤（β−
adrenergic blocking agent）としての薬理学的
作用を持つ新規なジーおよびトリー置換チアゾー
ルに関する。 ２−位置にアミノヒドロキシプロポキシ置換分
を持ち、且つその４−または５−位置にさらに特
定の置換分を有するか或いは有しないチアゾール
類は公知であり、β−アドレナリン作動刺激作用
を有することが知られている（米国特許第
3850945号明細書）。さらに、４−または５−位置
にアミノヒドロキシプロポキシ置換分を持ち、他
には置換分を有しないチアゾールも公知に属しそ
してβ−アドレナリン作動刺激作用を有すること
が知られている（米国特許第3850947号および第
3850946号各明細書）。２−位置にアミノヒドロキ
シプロポキシ置換分を持ち且つその４−または５
−位置にアミノカルボニル、ホルムアミド、置換
オキシカルボニルアミノ基を有するチアゾールも
公知でありそしてβ−アドレナリン作動閉塞作用
を持つことが知られている（米国特許第3897411
号明細書）。 下記式 のチアゾールも公知でありそしてβ−アドレナリ
ン作動閉塞剤であることが知られている（米国特
許第3897442号明細書）。さらに、式 のチアゾールが公知となつておりそしてβ−アド
レナリン作動受容体を閉塞することが知られてい
る（米国特許第3932400号明細書）。 ここに、本発明によつて４−（３−アミノ−２
−OR−プロポキ）置換分を有する新規なジ−お
よびトリー置換チアゾールが発見された。本新規
なチアゾールはβ−アドレナリン作動閉塞剤とし
ての活性を示す。 したがつて、本発明は４−（３−アミノ−２−
OR−プロポキシ）基を有するジ−およびトリー
置換チアゾールならびにその薬物学的使用に関す
るものである。 本発明による新規化合物は下記一般式で示さ
れる： 式中、 Ｒは水素またはC2−C12アシル、 R1はC1−C12アルキル、 R2は水素、CF3、C6−C12炭素環式アリール、
６員のＮ−複素環式アリール、C1−C6アルキル、
C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフイ
ニル、C1−C6アルキスルホニル、チエニルおよ
びフルフリル、 R3はC1−C6アルキル、−COOC1−C6アルキル、
COOC6−C12アリール、シアノ、C6−C12炭素環
式アリール、CF3または【式】（ここ に、R4とR5とは互に独立的にＨおよびC1−C6ア
ルキルからなる群から選択されるか、或いは両者
は一緒に 【式】【式】 または【式】 を形成する）を意味するが、ただし、R2がフエ
ニルである場合は、R3はC1−C6アルキルまたは
COOC1−C6アルキル以外のものを意味する。 上記式の化合物の薬物学的に許容される塩類
も本発明に包含されるものであり、それら塩は式
の遊離塩基の酸付加塩である。塩形成のために
は無機酸も有機酸もこれに適する。適当な有機酸
を例示すれば、カルボン酸としては、酢酸、パモ
酸（pamoicacid）、マレイン酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、シユウ酸、リンゴ酸、ピバル酸、
ヘプタン酸、ラウリン酸、プロパン酸、ペラルゴ
ン酸、オレイン酸等が挙げられそしてカルボン酸
でないものとしてはイセチオン酸、
（isethionicacid）が挙げられる。適当な無機酸を
例示すれば、HCl、HBr、HIのごときハロゲン
化水素酸、リン酸、硫酸等が挙げられる。ハロゲ
ン化水素酸の塩特に塩酸塩およびマレイン酸の特
にマレイン酸水素塩が好ましい。 Ｒは水素またはC2−C12アシルでありうる。C2
−C12アシル基にはアルカノイル基たとえばアセ
チル、ピバロイル、ドデカノイル、ヘキサノイ
ル、スクシノイル等および炭素環式アロイル基た
とえばベンゾイル、１−または２−ナフトイル、
ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−フエニルベンゾイル
等が含まれる。好ましいアシル基はC2−C6アル
カノイルおよびベンゾイル基である。最も好まし
くはＲは水素である。 R1はC1−C12アルキル基であり、好ましくはC1
−C6アルキル基である。例示すればメチル、
C12H25、ヘキシル、２−エチルヘキシル、イソ
プロピル、sec−ブチル、ヘプチル等である。よ
り好ましくはR1はC3−4分枝鎖アルキル基であ
り、ｔ−ブチルが最も好ましい。 R2はＨ、CF3、C6−C12炭素環式アリールたと
えばフエニル、モノ置換フエニル例えばｐ−トリ
ル、ｏ−ハロフエニル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ
−メトキシフエニルおよびｐ−ハロフエニル；イ
ンダニル；１−または２−ナフチル等、６環員の
Ｎ−複素環式アリールたとえば２−・３−または
４−ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリ
ミジニル等；チエニル、フルフリル、C1−C6ア
ルキルたとえばメチル、ｎ−ヘキシル、イソプロ
ピル、sec−ブチル、エチル等、C1−C6アルキル
チオおよびそのスルフイニルおよびスルホニル誘
導体たとえばC2H5−Ｓ、C4H9−SO、C6−H13−
SO2、CH（CH3）2、CH3−SO、ｔ−ブチル−Ｓで
ある。好ましくはR2は水素、C1−C6アルキルお
よびC1−C6アルキルチオ特にCH3−Ｓである。 R3はCF3、C1−C6アルキル、CN、C6−C12炭
素環式アリールたとえばフエニル、カルボン酸エ
ステルおよびアミド類を含む。C1−C6アルキル
の例はCH3、イソプロピル等である。エステル基
は−COOCH3、−COOC6H13、−COOCH（CH3）2、
−COOC2H5を例とするC1−C6アルキルエステル
およびC6H5−OOC−、Ｐ−CH3−C6H5−OOC
−、Ｐ−C6H5−C6H4−OOC−、C9H9−OOC等
を例とする好ましくは炭素環式アリールである
C6C12アリールエステルである。アミド基は−
CON（CH3）2、C1−C6置換アミド基たとえば−
CON（CH3）2、−CON（C6H13）2、−CONHC2H5、
−CON（sec−ブチル）2等ならびにカルボニル複
素環式基たとえば、 【式】 【式】 および【式】 等を包含する。 R3としてはCN、CF3およびアミド特に
CONH2が好ましい。 式の化合物は不整中心（プロポキシ置換分中
の第２の炭素原子において）を持ち、それ故光学
活性異性体を与える。光学異性体は慣用的にＬと
Ｄ、ｌとｄ、＋と−、およびＳとＲ、あるいはこ
れら符号の組合せによつて表わされる。本明細書
でその式または化合物名がこれら符号で特別に表
記されていない場合は、それらの式または名称は
それぞれの異性体、それらの混合物およびラセミ
体をすべて包含するものである。 下記式で表わされるものは本発明における好
ましいチアゾール化合物のグループである： R2がＨ、C1−C6アルキルチオ好ましくはCH3
−Ｓ−あるいは上記ヘテロアリール基特にピリジ
ル、R3がCN、CF3、アミド、C1−C6−アルキル
または上記エステルそしてR1がC1−C6アルキル
特にC3−C4分枝鎖アルキルである式の化合物
は一層好ましい。 最も好ましい式の化合物は、R2が上記アル
キルチオまたはヘテロアリール、R3がCN、CF3、
CONH2、C1−C6アルキルまたは上記したそのエ
ステルそしてR1がC3−C4分枝鎖アルキルである
ものである。 いま１つの好ましいチアゾールのグループは下
記式を有するものである： R2がＨ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチ
オまたはピリジル、R3がCN、CF3C1−C6アルキ
ルまたはCONHであるものが好ましい。最も好
ましい式のチアゾールは、その分枝鎖アルキル
がtert−ブチル、R2がＨ、CH3、CH3Sまたはピ
リジルそしてR3がCN、CH3、CONH2またはCF3
であるものであり、特にその分枝鎖アルキルが
tert−ブチル、R2がＨ、CH3Sまたはピリジルそ
してR3がCNまたはCONH2であるものは格別に
好ましい。 光学異性体のうち好ましいのはＳ−異性体立体
配置を有するものである。 本発明のチアゾールはβ−アドレナリン作動閉
塞作用を示す。この作用は試験動物として犬を用
いた生体実験によつて確認された。この実験にお
いて、本発明のチアゾール化合物がイソプロテレ
ノールのβ−アドレナリン作動刺激作用に対抗す
るよう働くことが確認された。 本発明のチアゾールのうちある種のものはさら
に自発性高血圧（SH＝
spontaneouslyhypertensive）ラツトに投与した
場合に、即効的抵高血圧作用を示した。かかる化
合物の代表的なものは下記式で示される： および 本チアゾールはまたランダムな血管拡張作用を示
す。 本発明のチアゾールは人体においてβ−アドレ
ナリン作動閉塞の効果をもたらす。このβ−アド
レナリン作動閉塞作用は狭心症、不整脈等のごと
き各種の心臓血管症状の治療的処置に有用であ
る。β−アドレナリン作動閉塞作用を目的として
式の化合物を投与する場合、その一日当りの投
与量は約1.5mgから約3000mgまでの範囲である。
好ましい一日当りの投与量は約6.5mgから約200mg
までである。経口投与ならびに避腸的投与たとえ
ば静脈注射、腹膜内注射等に適当な常用の投与薬
剤形態が採用できる。径口薬剤の形態としては錠
剤、カプセル、トローチ、液体製剤たとえば溶
液、エラルジヨン、エリキシ−ル剤等が考慮さ
れ、避腸的投与のための形態としては液体製剤特
に溶液が考慮される。薬剤組成物は常法を用いて
調製できそしてでんぷん、蒸留殺菌水、芳香添加
剤、酸化防止剤、バインダー、植物油、甘味剤、
グリセリン等の成分を配合することができる。 即効性抗高血圧作用を有するチアゾールを高血
圧患者の処置のために使用する場合は、経口的ま
たは避腸的投与形態で１日当り約100mgから約
3000mgまでの投与量を用いることができる。 本発明の新規チアゾールは任意適当な常用の方
法によつて製造することができる。 そのような方法の１つは、適当に置換されたチ
アゾールを適当に置換されたオキサゾリジンとカ
ツプリングしそして得られた反応生成物を加水分
解する方法である。この方法は下記反応式で示さ
れる： Ｚはアルキルまたはアリールスルホニル基であ
る。スルホニル基の例はCH3−SO2−、C6H5−
SO2−、NO2−C6H4−SO2−、Ｐ−CH3−C6H4
−SO2−、メシチレン−SO2−等である。適当な
塩基はアルカリ金属塩基たとえばK2CO3、Ｋ−
Ｏ−Ｃ（CH3）3、NaH、オルガノリチウムたとえ
ばフエニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド等である。 R6は水素または適当なアルデヒド【式】 のC1−C12アルキルまたはC6−C12炭素環式アリー
ル残分である。適当なアルデヒドの例を挙げれ
ば、アリールアルデヒドたとえばベンズアルデヒ
ド、ナフトアルデヒド、４−フエニルベンズアル
デヒド、フルフラール、ブロモベンズアルデヒ
ド、トルアデヒド、メチシトアルデヒド等または
アルカナールたとえばアセトアルデヒド、ブチロ
アルデヒド、【式】等である。Ｚが水 素であるオキサゾリジンの製造法（および関連す
るカツプリング反応）は米国特許第3718647号お
よび第3657237号各明細書に開示されておりそし
て必要な程度までは参考的に本明細書にも記載が
なされている。 上記カツプリング反応は約０℃乃至130℃の温
度で実施できる。50℃乃至130℃の温度が好まし
い温度範囲である。一般にこの反応は溶剤中で実
施される。任意適当な溶剤が使用可能である。例
示すればジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホアミド、ｔ−ブタノ
ール、ジオキサン、トルエン、アセトン等であ
る。加水分解は通常の酸素を用いて、たとえば
HCl、H2SO4、CH3COOH等の適当な酸の溶液で
処理することにより実施される。加水分解生成物
はその加水分解のために使用した酸として直接的
に得ることができる。通常は常法によりその塩を
中和したのちに遊離塩基として生成物1Aが回収
される。 上記カツプリングは通常は大気圧で実施され
る。所望ならば高圧を使用してもよい。 ラセミ体のオキサゾリジン（式Ｖ）が反応体と
して使用されると、その生成物はラセミ化合物と
して得られる。このラセミ化合物は慣用のラセミ
分割技術によつてそれぞれの鏡像異性体に分割す
ることができる。 オキサゾリジン中（式Ｖまたは）でのR6が
水素以外のものである場合には、オキサゾリジン
５−位置の不整中心に加えて、さらに２−位置に
第２の不整中心が存在することとなる。しかしな
がら、オキサゾリジンがたとえば（Ｓ）、（Ｒ）ま
たは（Ｒ、Ｓ）の符号で表記される場合には、こ
の符号は単にその５−位置の炭素原子に関する光
学的立体配置を指示するにすぎない。 上記反応において式のオキサゾリジンのただ
１つの光学異性体を用いれば、チアゾール生成物
（1A）は単一の鏡像異性体として直接的に得るこ
とができる。これは当該チアゾールの各個の異性
体を直接的に製造するための好都合な方法であ
る。 Ｒが水素以外のものを意味する式のチアゾー
ルは、Ｒが水素である対応するチアゾールを適当
なアシル化剤で処理することにより都合よく製造
される。アシル化剤としては塩化ウンデカノイ
ル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−
メトキシベンゾイル等を例とするハロゲン化アシ
ル、酢酸無水物を例とする無水物などが使用され
うる。この反応は下記反応式で示される： 本発明の化合物には上記した新規なチアゾール
の薬物学的に許容される塩類も含まれる。これら
塩類は通常は溶剤中で例えばそのチアゾールを該
当する酸の適当量で処理することにより都合よく
製造できる。 その他の特定の置換分を有するチアゾールを製
造するためのその他の製造方法は下記反応図式に
示される。通常の反応条件がこの場合使用され
る。符号Ｌは−CH2−CHOR−CH2−NR1基を表
わす。 反応図式１ 反応図式２ アルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニ
ル置換分を有するチアゾールは対応するC1−C6
アルキルチオ含有化合物を酸化することによつて
製造される。適当な酸化剤たとえばH2O2が使用
できる。この反応は下記反応式で示される： 上記したオキサゾリジンカツプリング反応で使
用される４−OH置換チアゾール中間体は下記反
応式に示される従来法を用いて製造される： 反応Ａ 反応Ｂ 以下、本発明の代表的チアゾールの製造の実施
例を示す。温度はすべて℃である。 実施例 １ （Ｓ）５−メチル−２−フエニル−４（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾールマレイン酸水素塩 （Ｓ）２−フエニル−３−tert−ブチルアミノ
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン（2.5ｇ、
0.01モル）と乾燥ピリジン（５ml）との撹拌溶液
に、反応温度を30℃以下に保持しながら塩化ｐ−
トルエンスルホニル（５ml）を滴下して加える。
添加終了後、この混合物を室温で３時間撹拌す
る。この固体混合物にH2O（10ml）中K2CO3（1.4
ｇ0.01モル）の溶液を添加しそしてその容液を
CHCl3で（３×25ml）抽出する。その有機層を
Na2SO4で乾燥し、過しそして50℃以下で乾操
体まで濃縮する。しかして（Ｓ）２−フエニル−
３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシメチル
オキサゾリジンのトシル塩が得られる。これはさ
らに精製することなく次の工程に使用される。 N2雰囲気の乾操フラスコに４−ヒドロキシ−
５−メチル−２−フエニルチアゾール（1.91ｇ、
0.1モル）ジメチルホルムアミド（DMF）（20ml）
およびNaH（50％鉱油、0.5ｇ、0.01モル）を装填
する。室温で15分間撹拌したのち、（Ｓ）２−フ
エニル−３−tert−ブチルアミノ−５−ヒドロキ
シメチルオキサゾリジンのトシル塩（0.01モル、
DMF20ml中）を加えそしてこの溶液を撹拌しな
がら還流加熱する。12時間後に溶剤を減圧（1.5
mm）して除去する。残留物を1NHCl（100ml）で
処理しそして蒸気浴で3/4時間加熱する。冷却後、
その水性層をエーテルで（２×50ml）抽出し、胞
和Na2CO3で中和しそしてCHCl3で（３×100ml）
抽出する。その有機層をNa2SO4で乾燥し、過
しそして乾燥体まで濃縮する。この残留物をシリ
カゲル60のクロマトグラフイーにかけ、10％
MeOH−CHCl3で溶離する。得られた粗生成物
をイソプロパノール（IPA）−MeOH中マレイン
酸を用いて結晶化させる。しかして５−メチル−
２−フエニル−４（３−tert−ブチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）チアゾールマレイン酸
水素塩0.25ｇ（６％）を得る。融点は176〜６℃ 実施例 ２ （Ｓ）５−カルバモイル−２−フエニル−４−
（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩 Ａ N2雰囲気下、乾燥フラスコにエチル４−ヒ
ドロキシ−２−フエニルチアゾール−５−カボ
キシレート（2.5ｇ、0.01モル）DMF（20ml）お
よびNaH（50％鉱油、0.5ｇ、0.01モル）を装填
し、15分撹拌したのち０〜４℃の温度でDMF
（15ml）中（Ｓ）−２−フエニル−３−tert−ブ
チルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリ
ジンのトシル塩（0.01ル）の溶液を加える。次
いで、この溶液を100℃に撹拌しながら加熱す
る。15時間後、この溶液を０〜10℃まで冷却
し、H2O（100ml）中に注ぎ入れそしてエーテ
ルで３×100ml）抽出する。その有機層を１Ｎ
HClで（２×50ml）で抽出しそしてその酸性層
をNaOAc（8.2ｇ、0.1モル）に加える。５時間
後にこの溶液をエーテル（２×50ml）で抽出す
る。その水性層を飽和Na2CO3で中和しそして
CHCl3で（３×100ml）で抽出する。その有機
層をNa2SO4で乾燥し、過しそして乾燥体ま
で濃縮する。残留物をアルミナ（活性度、E.
Merck）のクロマトグラフイーにかけそして
25％ヘキサン−CHCl3で溶離する。この粗生成
物をCH3CN−エーテル中のマレイン酸で結晶
化する。しかして、（Ｓ）エチル−２−フエニ
ル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）チアゾール−５−カボキシ
レートマレイン酸水素塩0.7ｇ（14％）を得る。
融点：165〜７℃ Ｂ 上記Ａ段階の生成物を中和して得た（Ｓ）エ
チル−２−フエニル−４−（３−tert−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾー
ル−５−カルボキシレート（4.7ｇ0.012モル）、
MeOH（90ml）および液体NH3（22ｇ）の混合
物を密封管内で100℃に加熱する。24時間後、
この反応混合物を乾操体まで濃縮する。この残
留物をアルミナ（活性度、E.Merck）のクロ
マトグラフイーにかけてCHCl3で溶離する。得
られた粗生成物をIPA中のマレイン酸で結晶化
して1.65ｇ（30％）の（Ｓ）５−カルバモイル
−２−フエニル−４−（３−tert−ブチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾールマ
レイン酸水素塩を得る。融点：184〜５℃。 実施例 ３ （Ｓ）５−シアノ−２−フエニル−４−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾールマレイン酸水素塩半水和物 CH2Cl2（20ml）中の酸化トリフエニルホスフイ
ン（2.25ｇ、0.008モル）に０〜４℃の温度で
CH2Cl2（15ml）中トリフリツク無水物（1.4ｇ、
0.0089モル）の溶液を滴下して加える。15分後に
（Ｓ）５−カルバセイル−２−フエニル−４−（３
−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾール（1.4ｇ、0.004モル）を加えそし
てこの溶液を放置して室温とする。一晩室温で撹
拌したのち、この混合物を飽和Na2CO3（100ml）
中に注ぎ入れそしてこの溶液をCH2Cl2（３×400
ml）で注出する。その有機層をNa2SO4で乾燥
し、過しそして乾燥体まで濃縮する。この残留
物をアルミナ（活性度、E.Merck）のクロマト
グラフイーにかけてCHCl3で溶離する。得られた
粗生成物をIPA中のマレイン酸で結晶化して0.3
ｇ（16％）の（Ｓ）５−シアノ−２−フエニル−
４−（３−tert−ブチルアミノ−ヒドロキシプロ
ポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩半水和物を
得る。融点：204〜６℃ 実施例 ４ （Ｓ）エチル−２−メチルチオ−４−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾール−５−カルボキシレートマレイ
ン酸水素塩 N2雰囲気下、乾燥したフラスコにエチル−４
−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−５−カル
ボキシレート（20ｇ、0.091モル）、DMF（200ml）
およびNaH（50％鉱油、5.0ｇ、0.104モル）を装
填する。15分間撹拌したのち、DMF（150ml）中
（Ｓ）２−フエニル−３−tert−ブチルアミノ−
５−ヒドロキシメチルオキサゾリジンのトシル塩
（0.106モル）の溶液を室温で添加しそしてこの溶
液を撹拌しながら蒸気浴上で加熱する。15時間
後、この溶液を０〜10℃まで冷却し、H2O（１
）中に注ぎ入れそしてエーテルで（２×300ml）
抽出する。その有機層をH2O（２×300ml）と１
ＮHCl（３×233ml）で抽出する。その酸層を
NaOAc・3H2O（95ｇ、0.7ml）に加える。５時間
後、この溶液をエーテルで（２×200ml）抽出し、
飽和Na2CO3で中和しそしてCHCl3（３×300ml）
で抽出する。この有機層をNa2SO4で乾燥し、
過しそして乾燥体まで濃縮する。その残留物をア
ルミナ（活性度、E.Merck）上のクロマトグラ
フイーにかけてCHCl3で溶離する。得られた粗生
成物をIPA−Et2O中のマレイン酸で結晶化する。
しかして（Ｓ）エチル−２−メチルチオ−４−
（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）−チアゾール−５−カルボキシレートマ
レイン酸水素塩8.8ｇ（21％）を得る。融点：114
〜116℃。 実施例 ５ （Ｓ）５−カルバモイル−２−メチルチオ−４
−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩 実施例2Bに記載した操作方法に準じて、（Ｓ）
エチル−２−ザチルチオ−４−（３−tert−ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾー
ル−５−カルボキシレート（5.2ｇ、0.015モル）、
MeOH（90ml）および液体アンモニア（33ｇ）を
加熱して（Ｓ）５−カルバモイル−２−メチルチ
オ−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩
0.9ｇ（14％）を得る。融点：180〜２℃。 実施例 ６ ５−カルバモイル−２−メチル−４−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾールマレイン酸水素塩半水和物 Ａ 実施例2Aに記載した操作方法に従つて、エ
チル４−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−
５−カルボキシレート（9.35ｇ、0.005モル）、
DMF（100ml）、NaH（57％鉱油、2.5ｇ、0.052
モル）およびDMF（100ml）中の２−フエニル
−３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン（0.053モル）を反応させ
てエチル２−メチル−４−（３−tert−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾー
ル−５−カルボキシレート4.7ｇ（30％）を得
る。 Ｂ 実施例2Bの操作方法を用いて、エチル２−
メチル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）チアゾール−５−カル
ボキシレート（４ｇ、0.014モル）、MeOH（90
ml）および液体NH3（33ｇ）を加熱して、５−
カルバモイル−２−メチル−４−（３−tert−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チ
アゾールマレイン酸水素塩半水和物1.3ｇ（22
％）を得る。融点：177〜78℃。 実施例 ７ ５−カルバモイル−２−メチル−４−（３tert
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
チアゾールマレイン酸水素塩半水和物 Ａ 実施例2Aに記載した方法に従つて、エチル
４−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−５−
カルボキシレート（28ｇ、0.15モル）、DMF
（500ml）、NaH（50％鉱油、7.5ｇ、0.16モル）
およびDMF（100ml）中の（Ｓ）２−フエニル
−３−tert−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン（0.15モル）を反応させ
て、（Ｓ）エチル２−メチル−４−（３−tert−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロボキシ）チ
アゾール−５−カルボキシレート9.8ｇ（20％）
を得る。 Ｂ 実施例2Bに記載した操作方法を用いて、
（Ｓ）エチル２−メチル−４−（３−tert−ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾ
ール−５−カルボキシレート（9.8ｇ0.034モ
ル）、メタノール（185ml）および液体NH3（8.5
ｇ）を加熱して、（Ｓ）５−カルバモイル−２
−メチル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）チアゾールマレイン
酸水素塩3.6ｇ（29％）を得る。融点：161〜
163℃。 実施例 ８ （Ｓ）５−シアノ−２−メチル−４−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）チアゾールマレイン酸水素塩 実施例３に記載した方法に従つて、CH2Cl2（20
ml）中の酸化トリフエニルホスフイン（2.78ｇ、
0.01モル）と（Ｓ）５−カルバモイル−２−メチ
ル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）チアゾール（1.4ｇ、0.005モ
ル）を反応させて、（Ｓ）５−シアノ−２−メチ
ル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩
0.9ｇ（47％）を得る。融点：172〜174℃。 実施例 ９ （Ｓ）５−メチル−２−（4′−ピリジル）−４−
（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシロ
ポキシ）チアゾール 実施例2Aに記載した方法に従つて、４−ヒド
ロキシ−５−メチル−２−（4′−ピリジル）チア
ゾール（3.65ｇ、0.019モル）DMF（50ml）、NaH
（57％鉱油、0.95ｇ、0.02モル）およびDMF（20
mm）中の（Ｓ）２−フエニル−３−tert−ブチル
アミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジンの
トシル塩（0.02モル）を反応させて、（Ｓ）５−
メチル−２−（4′−ピリジル）−４−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チアゾ
ール0.6ｇ（10％）を得る。融点：102〜104℃。 実施例 10 エチル４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−チアゾール−５−カル
ポキシレートマレイン酸水素塩半水和物 ３ＮCl（20ml）中（Ｓ）エチル２−メチルチオ
−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）チアゾール−５−カルボキシレー
ト（3.6ｇ、0.01モル）の溶液に撹拌しながら亜
鉛末（2.6ｇ）を少部量ずつ加える。室温で3.5時
間経過した後に、この混合物を飽和Na2CO3中に
注ぎ入れる。この懸濁物を過した場合には、そ
の床をCHCl3で洗う。水性層をCHCl3で（３×
75ml）抽出する。１つに集めたCHCl3抽出物を
Na2CO4で乾燥し、過しそして乾燥体まで濃縮
する。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
イーにかけて水性アンモニアで飽和させたCHCl3
で溶離する。得られた粗生成物をEtOH−Et2O中
のマレイン酸で結晶化させる。しかして（Ｓ）エ
チル４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−チアゾール−５−カルボキシ
レートマレイン酸水素塩半水和物0.4ｇ（９％）
を得る。融点：103〜105℃。 実施例 11 （Ｓ）５−カルバモイル−４−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チ
アゾール 実施例10に記載した方法に従つて、（Ｓ）５−
カルバモイル−２−メチルチオ−４−（３−tert
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）チ
アゾール（1.7ｇ、0.005モル）、３ＮHCCl（10ml）
および亜鉛末（0.94ｇ）を反応させる。その水性
層をエーテルで抽出して未反応出発物質を分割
し、ついでCHCl3で抽出する。しかして５−カル
バモイル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）チアゾール0.7（48％）を
得る。 実施例 12 （Ｓ）５−シアノ−４−（３−tert−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チアゾー
ルマレイン酸水素塩 実施例３に記載した方法に従つて、CH2Cl2（10
ml）中の酸化トリフエニルホスフイン（1.42ｇ、
0.005モル）、CH2Cl2（10ml）中のトリフリツク無
水物（0.78ml、0.005モル）よび（Ｓ）５−カル
バモイル−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）チアゾール（0.7ｇ、
0.0026モル）を反応させて、（Ｓ）５−シアノ−
４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）チアゾールマレイン酸水素塩0.18ｇ
（19％）を得る。融点：168〜170℃。 比較試験 前記実施例によつて得られた化合物の血管拡張
作用およびＢ−アドレナリン閉塞作用について動
物実験を行ない表および表に示すような結果
を得た。 血管拡張作用については、自発性高血圧ラツト
を用い１回の経口投与による動脈圧効果の測定を
行なつて、その作用を評価した。 【表】 【表】 β−アドレナリン作動閉塞作用の測定には、体
重８〜13Kgの雑種犬をビンバルビタール（50mg／
Kg静脈注）で麻酔して用いた。迷走神経を切り、
大腿部の動脈カテーテルを通して血圧を記録し
た。イソプロテレノールを0.5μｇ／Kg静脈注射
し、その結果発生した低血圧および頻脈を測定し
た。テスト化合物はイソプロテレノールの影響が
殆ど完全に抑制されるまで累積的に投与された。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ｒは水素またはC2−C12アシル、 R1はC1−C12アルキル、 R2は水素、CF3、C6−C12炭素環式アリール、
    ６員のＮ−複素環式アリール、C1−C6アルキル、
    C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフイ
    ニル、C1−C6アルキルスルホニル、チエニルお
    よびフルフリル、 R3はC1−C6アルキル、−COOC1−C6アルキル、
    COOC6−C12アリール、シアノ、C6−C12炭素環
    式アリール、CF3または、【式】（こ こに、R4とR5とは互いに独立的にＨおよびC1−
    C6アルキルからなる群から選択されるか、或い
    は両者は一緒に 【式】【式】 または【式】 を形成する）を意味するが、ただしR2がフエニ
    ルである場合は、R3はC1−C6アルキルまたは−
    COOC1−C6アルキル以外のものを意味する〕の
    化合物およびその薬物学的に許容される塩類。 ２ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項の化合
    物。 ３ R1がC3−C4分枝鎖アルキルである特許請求
    の範囲第２項の化合物。 ４ R2がC1−C6アルキルである特許請求の範囲
    第３項の化合物。 ５ R2がC6−C12炭素環式アリールである特許請
    求の範囲第３項の化合物。 ６ R2がC1−C6アルキルチオである特許請求の
    範囲第３項の化合物。 ７ R3が−COOC2H5である特許請求の範囲第６
    項の化合物。 ８ R3が−CN、【式】またはC1−C6アル キルである特許請求の範囲第３項の化合物。 ９ R3が−CNである特許請求の範囲第８項の化
    合物。 １０ R3が−CONH2である特許請求の範囲第８
    項の化合物。 １１ R1がｔ−ブチル、R2がフエニルそしてR3
    が【式】または−CNである特許請求の 範囲第３項の化合物。 １２ R1がｔ−ブチル、R2がCH3−Ｓ−そして
    R3が−COOC2H5または【式】である特 許請求の範囲第３項の化合物。 １３ R1がｔ−ブチル、R2が−CH3そしてR3が
    【式】または−CNである特許請求の範 囲第３項の化合物。 １４ R1がｔ−ブチル、R2がＨそしてR3が−CN
    である特許請求の範囲第３項の化合物。 １５ Ｓ−異性体立体配置を有する特許請求の範
    囲第１項の化合物。 １６ 式 〔式中、 Ｒは水素、 R1はC1−C12アルキル、 R2は水素、CF3、C6−C12炭素環式アリール、
    ６員のＮ−複素環式アリール、C1−C6アルキル、
    C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフイ
    ニル、C1−C6アルキルスルホニル、チエニルお
    よびフルフリル、 R3はC1−C6アルキル、−COOC1−C6アルキル、
    COOC6−C12アリール、シアノ、C6−C12炭素環
    式アリール、CF3または、【式】（こ こに、R4とR5とは互いに独立的にＨおよびC1−
    C6アルキルからなる群から選択されるか、或い
    は両者は一緒に 【式】【式】 または【式】 を形成する）を意味するが、ただしR2がフエニ
    ルである場合は、R3はC1−C6アルキルまたは−
    COOC1−C6アルキル以外のものを意味する〕の
    化合物の製造法において、式 （式中、R6は水素、C1−C12アルキルまたはC6−
    C12炭素環式アリールを意味する）のオキサゾリ
    ジンを加水分解することを特徴とする方法。 １７ 式 〔式中、 ＲはC2−C12アシル、 R1はC1−C12アルキル、 R2は水素、CF3、C6−C12炭素環式アリール、
    ６員のＮ−複素環式アリール、C1−C6アルキル、
    C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフイ
    ニル、C1−C6アルキルスルホニル、チエニルお
    よびフルフリル、 R3はC1−C6アルキル、−COOC1−C6アルキル、
    COOC6−C12アリール、シアノ、C6−C12炭素環
    式アリール、CF3または、【式】（こ こに、R4とR5とは互いに独立的にＨおよびC1−
    C6アルキルからなる群から選択されるか、或い
    は両者は一緒に 【式】【式】 または【式】 を形成する）を意味するが、ただしR2がフエニ
    ルである場合は、R3はC1−C6アルキルまたは−
    COOC1−C6アルキル以外のものを意味する〕の
    化合物の製造法において、式 の化合物をアシル化することを特徴とする方法。
JP6501878A 1977-06-01 1978-06-01 Novel dii and trii substituted thiazole * composition and production thereof Granted JPS543063A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80240377A 1977-06-01 1977-06-01
US05/897,075 US4260609A (en) 1977-06-01 1978-04-17 Di- and tri- substituted thiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS543063A JPS543063A (en) 1979-01-11
JPS631308B2 true JPS631308B2 (ja) 1988-01-12

Family

ID=27122448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6501878A Granted JPS543063A (en) 1977-06-01 1978-06-01 Novel dii and trii substituted thiazole * composition and production thereof

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4260609A (ja)
EP (1) EP0000032B1 (ja)
JP (1) JPS543063A (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4528291A (en) * 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US4571402A (en) * 1982-06-22 1986-02-18 Schering Corporation Anti-bronchoconstriction 2-(4'-pyridinyl)-thiazole derivatives, composition, and method of use therefor
US4446150A (en) * 1982-09-21 1984-05-01 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Naphthalenylthiazole derivatives
JP2877508B2 (ja) * 1989-02-08 1999-03-31 アボツト・ラボラトリーズ ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2007021674A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of acylating maytansinol with chiral amino acids
EP1806365A1 (en) 2006-01-05 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4849758A (ja) * 1971-10-27 1973-07-13
US3850947A (en) * 1972-07-10 1974-11-26 Syntex Inc 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3850946A (en) * 1972-07-10 1974-11-26 Syntex Inc 3-thiazol-5'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4849758A (ja) * 1971-10-27 1973-07-13
US3850947A (en) * 1972-07-10 1974-11-26 Syntex Inc 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS543063A (en) 1979-01-11
US4260609A (en) 1981-04-07
EP0000032A1 (en) 1978-12-20
EP0000032B1 (en) 1982-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860001579B1 (ko) 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
US4166851A (en) Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
JPH05213879A (ja) 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体
JPWO2011148956A1 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
US4408047A (en) Imidazodiazines
JPS631308B2 (ja)
HU199418B (en) Process for producing new, substituted anilide derivatives
US4259341A (en) Di- and tri-substituted thiazoles
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
Kinney et al. N-Phenyl-2-pyridinecarbothioamides as gastric mucosal protectants
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
US4233301A (en) Novel imidazoazines and imidazodiazines
JPH032158B2 (ja)
US4176183A (en) Novel naphthyridines
US4169835A (en) 2-amino propanol isothiozol-3-ones
IE47903B1 (en) Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-r o-propoxy) pyridines,process for preparing the same,and pharmaceutical compositions containing the same
IE46874B1 (en) Naphthyridines
DE69002852T2 (de) Thioformamidderivate.
DE2501286A1 (de) Neue thioamide
JPS6168488A (ja) 新規なピリジルエチル‐ジヒドロピリジン類
US4330543A (en) Imidazoazines and imidazodiazines
IE46911B1 (en) Di- and tri-substituted thiazoles,their preparation,their use in pharmaceuticals and intermediate compounds
US5126357A (en) Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof
KR860001314B1 (ko) 티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법
US5192795A (en) 2-(aminoalkyl)pyrrolealdehydes, process for their preparation and their use