KR860001579B1 - 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR860001579B1
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Abstract

내용 없음.

Description

1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 허혈성 질환 및 고혈압 치료제로 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
Y는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이며 ;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 2-메톡시에틸이며 ;
R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 아릴-(C1내지 C4알킬)이거나 ;
R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00002
[여기에서, R5는 C1내지 C4알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C4알킬), 벤즈 히드릴, 2-메톡시에틸, 2-(N, N-디[C1내지 C4알킬] 아미노) 에틸 또는 사이클로프로필메틸이다].
본 발명 화합물은 허혈상태하에서의 세포내 칼슘 축적에 의해 야기되는 것으로 믿어지는 심장 경축을 지연시키거나 방지한다(Henry, P.D. 등, Am. J. Physiol 233, H677, 1977). 허혈상태에서, 칼슘이 지나치게 많으면 허혈성 심근층에 더 나쁜 영향을 미치는 여러가지 추가의 부작용을 나타낼 수 있다. 이러한 현상에는 ATP생성에 있어서 효율이 낮은 산소 이용 (Peng, C.F. 등, Circ, Res. 41, 208, 1977), 미토콘드리아성 지방산 산화의 활성화(Otto, D.A. 및 Ontko, J.A., J. Biol. Chem., 253, 789, 1978) 및 때에 따라선 세포 괴사의 촉진(Wrogemann, K. 및 Pena, S.D.J. Lancet March 27, p.672, 1976)이 포함된다.
따라서 본 발명의 화합물은 협심증, 심부정맥, 심장 발작 및 심장비대와 같은 심장질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한 본 발명 화합물은 혈관 확장 작용을 가지고 있으므로 고혈압 치료제 및 관상혈관경련의 치료제로 유용하다.
본 발명에 따르면, 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염이 제공된다.
Figure kpo00003
상기식에서,
Y는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이며 ;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 메톡시에틸이며 ;
R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 아릴-(C1내지 C4알킬)이거나 ;
R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00004
[여기에서, R5는 C1내지 C4알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C4알킬), 벤즈히드릴, 2-메톡시에틸, 2-(N, N-디[C1내지 C4알킬]아미노) 에틸 또는 사이클로프로필메틸이다].
하나 이상의 비대칭 중심이 함유된 일반식(Ⅰ) 화합물은 하나이상의 에난티오머 쌍으로 존재할 수 있으며 이러한 쌍이성체 또는 개개 이성체는 물리적인 방법, 예를 들어 유리염기 또는 적합한 염의 분별 결정이나 유리염기의 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다. 본 발명에는 분리된 에난티오머쌍뿐 아니라 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 분리된 D- 및 L-광학적 활성 이성체 형태가 포함된다.
일반식(Ⅰ)화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산성인산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트, 시트레이트, 글루코네이트 및 사카레이트와 같은 염을 형성하는 산으로부터 형성된 염이다.
본 명세에서 사용된 용어 "아릴"은 예를 들어 니트로, 할로, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐을 포함한다. 또한 1- 및 2-나프틸도 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤레로아릴"에는 예를 들어 벤조푸라닐 ; 벤조티에닐 ; 메틸 또는 시아노에 의해 임의로 일치환된 피리딜 ; 퀴놀릴 ; 벤즈옥사졸릴 ; 벤즈티아졸릴 ; 푸릴 ; 피리미디닐 ; 및 할로 또는 C1내지 C4알킬에 의해 임의로 일치환된 티에닐이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
C3및 C4알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
바람직한 일반식(Ⅰ)화합물은, R이 1-나프틸 ; 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 티에닐 ; 피리딜 ; 또는 퀴놀릴이고, R3및 R4가 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬, 또는 방향족 환 부위에서 할로 또는 C1내지 C4-알콕시에 의해 임의로 일치환된 벤질이거나 R3및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타내는 화합물이다.
Figure kpo00005
[여기에서, R5는 C1내지 C4알킬 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 방향족 환 부위에서 할로에 의해 임의로 일치환된 벤질 ; 벤즈히드릴 ; 2-메톡시에틸 ; 2-디메틸아미노에틸 ; 또는 사이클로프로필메틸이다].
가장 바람직한 것은 Y가(CH2)2이고, R이 1-나프틸 또는 2-클로로페닐이며, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R3및 R4둘다 메틸인 경우이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 항-허혈성 작용은 다음과 같은 여러 시험에 있어서의 화합물의 유효성으로 입증되었다 :
(a) 적출된 허혈성기니아-피그 심장의 휴지기 긴장(경직, 경축으로도 알려짐)발현의 지연시험, 및
(b) 소구상 입자(microspherical particles)의 심실내 주입에 의해 기니아-피그 심장에서 생체내 발생된 허혈성 손상의 감소 시험
시험(a)에서는, 숫컷 기니아-피그로부터 적출하여, 전기적 처리를 한 심장을 랑겐도르프(Langendorff) 방법에 따라 37℃에서 생리식염수(PSS)로 관류시킨다. 시험 화합물 또는 부형제를 PSS에 가하고 일정시간(대표적으로는 20분)이 경과한 후 심장을 통한 관류액의 유출량을 0으로 감소시킨다(허혈 상태).
허혈 상태가 지속되는 동안, 심장의 휴지기긴장(심장상부에 부착된 스트레인-게이지(strain-guage)로 기록)은 증가하고, 일정시간(대표적으로는 35분)에 걸쳐 휴지기 긴장의 증가가 4g 미만인 경우, 사용된 농도에서 시험화합물은 허혈증의 발생을 예방 또는 지연시키는 것으로 간주된다.
화합물의 대략적인 최소 유효량을 측정하기 위해 연속적으로 심장 추출물을 사용하여 여러 농도에서 시험하였다.
시험(b)에서, 소구성 입자의 현탁액을 마취한 기니아-피그 심장의 좌심실에 주사한다. 입자의 일부는 혈액에 의해 관상 순환계로 운반되어 소혈관의 차단을 일으킨다. 이 허혈증의 결과를 30분에 걸쳐 손상된 심상 조직 내로의 트리티움 표지된 테트라사이클린의 OR 축적 및 심장으로부터 혈액 내로의 효소의 OR 방출의 심전도 상에서의 변화로 측정할 수 있다. 마지막 두가지 조작에서는 동물이 마취상태에서 깨어나며, 연장된 기간(에 : 24시간)에 걸쳐 변화가 일어나도록 한다.
시험 화합물 또는 부형제는 마취된 시험동물에서 투여하거나, 마취전의 동물에게 투여한다.
본 발명 화합물의 혈압 강하 작용은 특발성 고혈압쥐 또는 신성 고혈압 개에게 화합물을 경구투여 한후 평가한다.
여러 조직내에서 Ca++의 작용에 길항하는 이들 화합물의 효력은 예를 들어 쥐의 대동맥에서 측정한다.
본 발명 화합물은 다음과 같은 여러 방법으로 제조할 수 있다 :
1) 본 발명의 화합물은 다음 반응도식과 같은 한쯔쉬(Hantzch)합성법에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
대표적인 방법에 있어서, 케토에스테르(Ⅲ) 및 알데히드를 적합한 유기용매(예 : 에탄올과 같은 C1내지 C4알칸올)중에서 약 15분간 환류하에 가열한 다음 크로토네이트(Ⅱ)를 가한다. 크로토네이트(Ⅱ), 케토에스테르(Ⅲ) 및 알데히드를 용매중에서 함께 가열할 수도 있다. 바람직하게는, 아세트산과 같은 저급 알카노산을 소량 가하여 용액을 중화시킨다. 다음에, 생성된 용액은 60 내지 130℃에서, 바람직하게는 환류하에서, 반응이 완결될때까지, 전형적으로는 24시간 또는 그 이하의 시간동안 가열할 수 있다. 다음에 일반식(Ⅰ)의 생성물은 통상적인 방법으로 분리하여 정제할 수 있다.
케토 에스테르(Ⅲ)는 공지의 화합물이거나 또는 후술하는 제법에 기술된 방법과 같은 선행기술의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. [참조. Troostwijk 및 kellogg의 방법, J.C.S. Chem. Comm., 1977, p.932]. 유사하게, 아미노-크로토네이트(Ⅱ) 역시 공지의 화합물이거나 또는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 알데히드 또한 공지의 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
2) 본 발명 화합물은 다음과 같은 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
크로토네이트(Ⅴ)는 대표적으로 상응하는 아세토 아세테이트(Ⅵ)를 암모늄 아세테이트와, 예를들면 적합한 유기용매(예 : 에탄올과 같은 C1내지 C4알칸올)중에서 약 1시간까지 환류, 반응시켜 동일반응계내에서 제조한다.
Figure kpo00008
다음에 크로토네이트를 화합물(Ⅳ)와 대표적으로는 60 내지 130℃에서 약 5시간 동안 용매중에서 가열하여 반응시킨다. 다음에, 생성물(Ⅰ)은 통상적인 방법에 따라 분리하여 정제할수 있다.
출발물질(Ⅳ)은 공지의 화합물이거나 선행기술의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. [참조. Can. J. Chem., 1967, 45, 1001]
약학적으로 허용되는 산부가염은 적합한 유기용매중의 유리 염기 용액을 적합한 유기용매 중의 적절한 산용액으로 처리하여 제조할 수 있다. 산부가염은 용액으로부터 침전시킬 수 있거나, 통상적인 방법으로 회수할 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로는 목적한 투여 경로 및 표준 약학적 시행방법에 따라 선택된 약학적 담체와의 혼합물로서 투여한다. 예를 들면 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제형태로 경구 투여하거나, 화합물만을 또는 부형제와의 혼합물을 함유하는 캅셀제 형태로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 하여 경구 투여할 수 있다. 본 화합물은 비경구적으로 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사할 수 있다. 비경구투여용으로는, 등장성 용액을 만들기에 충분한 량의 염 또는 글루코즈와 같은 다른 용질을 함유할 수 있는 멸균수용액형태를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
심장 질환 및 고혈압 치료 또는 예방을 위해 인체에 투여시에는 본 발명 화합물의 경구용량은 성인환자(70kg)의 경우, 1일 2 내지 50mg의 범위내에서 투여할 수 있다. 따라서 일반적인 성인 환자용으로, 개개 정제 또는 캅셀제에는 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제중에 활성 화합물 1내지 10mg을 함유시킨다. 정맥내투여 용량은 필요에 따라 1회 투여 용량당 1 내지 10mg 범위내로 할 수 있다.
본 발명의 또다른 관점은, 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)화합물의 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 도는 상술한 바와같은 약학적 조성물을 동물에 투여함을 특징으로 하여, 허혈증에 기인한 나쁜 영향으로부터 인체를 비롯한 동물의 심장을 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또상술한 바와같은 약학적조성물의 혈압강하량을 인체에 투여함을 특징으로 하여, 인체의 고혈압을 치료하는 방법도 포함한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이며, 모든 온도는 섭씨(℃)이다.
[실시예 1]
디메틸 2-[2-(디메틸아미노)에톡시메틸]-6-메틸-4-(1-나프틸)-1,4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실레이트 및 이의 말리에이트
Figure kpo00009
에탄올 15㎖ 중의 에틸 4-[2-(디메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 4.5g 및 1-나프트알데히드 3.1g을 15분간 환류하에 가열한 다음, 에틸 3-아미노크로토네이트 2.6g 및 아세트산 1㎖를 가하고 밤새(16시간) 가열을 계속한다. 다음에 냉각한 반응 혼합물을 증발, 건고시키고, 톨루엔 50㎖ 및 포화탄산나트륨 수용액 10㎖를 가해 분해시켜 아세트산을 제거한다. 다음에 톨루엔 용액을 2N 염산 및 메탄올(8:1, 100㎖ 및 10㎖)로 추출한다. 수성산을 톨루엔 25㎖로 다시 세척한 다음 암모니아를 가해 염기성으로 만들고 클로로포름(2×30㎖)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 건조시키고(Na2Co3), 여과하여 증발 건조시킨다. 잔사를 중압 컬럼을 사용하여 실리카겔(Merck "kieselgel"(상품명) 60H, 15g)상에서 메틸렌클로라이드 및 60°/80°페트롤(2:3)으로부터 용출을 시작하여 점차적으로 변화시켜 메틸렌 클로라이드만으로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 후자의 용출된 생성물을 에테르로 결정화하고 에테르로 재결정화하여 융점 111 내지 112°의 표제 유리염기 1.25g을 수득한다.
원소분석 : C27H34N2O5
계산치(%) : C69.50 H7.42 N6.01
실측치(%) : C69.33 H7.39 N5.86
표제 유리염기를 아세톤에 용해시키고 이어서 약간 과량의 아세톤중의 말레산을 첨가하여 말리에이트염으로 전환시킨다. 용액을 농축하고 에테르를 가하여 융점 159 내지 160℃인 무색결정의 표제 말리에이트염을 수득한다.
원소분석 : C27H34N2O5·C4H4O4
계산치(%) : C63.90, H6.57, N4.81
실측치(%) : C63.54, H6.61 N4.67.
[실시예 2 내지 30]
다음 화합물은 실시예 1에 기술된 방법과 유사하게 제조하여 물리적 및 화학적 특성을 하기에 기술하였다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 31]
4-(2-클로로페닐)-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시메틸]-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘
Figure kpo00014
에틸 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시] 아세토 아세테이트 23g을 에탄올 50㎖ 중에서 암모늄아세테이트 8g과 함께 환류하에 20분간 가열하여 상응하는 3-아미노크로토네이트 에스테르로 전환시킨다. 메틸 2-(2-클로로벤질리딘)아세토아세테이트 26g을 가하고 환류하에 2.5시간동안 가열을 계속한다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고 톨루엔 200㎖ 및 포화탄산나트륨용액 100㎖ 사이에 분배시켜 아세트산을 제거한다. 다음에 톨루엔층을 2N 염산 200㎖ 및 100㎖로 추출하고, 수성산 추출물을 합쳐 고체 탄산나트륨으로 중화(pH 6)한다음 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 완전히 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 건조시키고(Na2Co3) 여과하여 증발건고시킨다. 소량의 톨루엔중의 잔사를 20% 메틸렌 클로라이드가 함유된 60/80°페트롤로 처리한 실리카("Merck", 상품명 TLC용) 27g의 컬럼에 가한다. 용출은 후자의 용매 혼합물로 시작하여 점차로 변화시켜 순수한 메틸렌 클로라이드 용매로 용출시킨다. 적합한 분획을 합하여 증발 건고시키고 에테르 및 40/60°페트롤(2:1)로 결정화하여 융점 77 내지 78℃인 무색결정의 표제 화합물 6.3g을 수득한다.
원소분석 C23H31ClN2O5
계산치(%) : C61.26 H6.93 N6.21
실측치(%) : C61.01 H6.90 N6.30
[실시예 32 내지 38]
다음 화합물은 실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00015
다음 제법은 β-케토에스테르 출발물질의 제법을 설명한 것이다. 모든 온도는 섭씨(℃)이다.
[제법]
에틸 4-[2-(디에틸아미노)에톡시] 아세토아세테이트
수소화 나트륨(오일중 50%) 12g을 질소대기하에 무수 테트라하이드로푸란(THF) 150㎖ 중에서 교반하고 2-(디메틸아미노)에탄올 21㎖를 서서히 가한다. 생성된 가온 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 빙욕 중에서 냉각하는데 이때 무수 THF 50㎖ 중의 에틸 4-클로로-아세토 아세테이트 20g의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온(20℃)에서 밤새 교반한후 빙수 100㎖ 및 농염산 20㎖의 혼합물에 붓는다. 염을 가하여 수층(pH 8)을 포화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(4×200㎖)로 완전히 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 아세토니트릴 100㎖에 용해하고 페트롤(60°/80°)50㎖로 세척하여 광물성 오일을 제거한다. 아세토니트릴을 증발시켜 에틸 4-[2-(디에틸아미노)에톡시아세토아세이트 16.5g(62%)을 오일로서 수득한다.
N.M.R 스펙트럼, δ(CDCl3) ppm : 1.26(3H,t) 2.26(6H,s), 2.52(2H,t), 3.59(2H,t), 3.6(2H,브로드), 4.11(2H,s), 4.16(2H,q).
다음 케토에스테르는 상기와 유사한 방법으로 제조되며 NMR 분석으로 동정하였다.
에틸 4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(3-{4-클로로벤질}-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-{4-플루오로페닐}-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
2-메톡시에틸 4-[2-(디메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
이소-부틸 4-[2-(디메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(모르폴리노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(N-{4-플루오로벤질}메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(N-{4-메톡시벤질}메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-벤즈히드릴-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(N-벤질메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-사이클로프로필메틸-1-피페라지닐)에톡시]-아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-{2-메톡시에틸}-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-(4-{2-디메틸아미노에틸}-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시] 아세토 아세테이트 ;
에틸 4-[2-디메틸아미노)에톡시] 아세토 아세테이트 ; 및
에틸 4-[2-(4-이소프로필-1-피페라지닐)에톡시] 아세토 아세테이트.
이들 케토 에스테르는 실온에서 저장중에 중합화하는 경향이 있으나 0℃에서 수주동안 보관할 수 있다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 RCHO의 알데히드 및 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기식에서, Y는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 이며 ; R은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 2-메톡시에틸이며 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 아릴(C1내지 C4알킬)이거나, R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타낸다.
    Figure kpo00018
    [여기에서, R5는 C1내지 C4알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C4알킬), 벤즈히드릴, 2-메톡시에틸, 2-(N,N-디[C1내지 C4-알킬]아미노)에틸 또는 사이클로프로필메틸이다].
  2. 제 1 항에 있어서, "아릴"은 니트로, 할로, C1내지 C4-알킬, C1내지 C4알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 한개 또는 두 개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나 1-또는 2-나프틸이며, "헤테로아릴"은 벤조푸라닐 ; 벤조티에닐 ; 메틸 또는 시아노에 의해 임의로 일치환된 피리딜 ; 퀴놀릴 ; 벤즈옥사졸릴 ; 벤즈티아졸릴 ; 푸릴 ; 피리미디닐 ; 또는 할로 또는 C1내지 C4알킬에 의해 임의로 일치환된 티에닐인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이 1-나프틸 ; 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 티에닐 ; 피리딜 ; 또는 퀴놀릴이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 방향족 환 부위에서 할로 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 임의로 일치환된 벤질이거나 R3및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    [여기에서, R5는 C1내지 C4알킬 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 방향족 환 부위에서 할로에 의해 임의로 일치환된 벤질 ; 벤즈히드릴 ; 2-메톡시에틸 ; 2-디메틸아미노에틸 또는 사이클로프로필메틸이다].
  4. 제 1 항에 있어서, Y는 (CH2)2이며, R은 1-나프틸 또는 2-클로로페닐이고 R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이며, R3및 R4둘다 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 유기 용매중의 반응물을 60 내지 130℃에서 가열하여 수행하는 방법.
  6. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, Y는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이고 ; R은 아릴 또는 헤테로아릴이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 2-메톡시에틸이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 아릴 (C1내지 C4알킬)이거나, R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타낸다.
    Figure kpo00021
    [여기에서, R5는 C1내지 C4알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C4알킬), 벤즈 히드릴, 2-메톡시에틸, 2-(N,N-디[C1내지 C4-알킬]아미노)에틸 또는 사이클로프로필메틸이다]
  7. 제 6 항에 있어서, "아릴"은 니트로, 할로, C1내지 C4-알킬, C1내지 C4알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 한개 또는 두 개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나 1-또는 2-나프틸이며, "헤레로아릴"은 벤조푸라닐 ; 벤조티에닐 ; 메틸 또는 시아노에 의해 임의로 일치환된 피리딜 ; 퀴놀릴 ; 벤즈옥사졸릴 ; 벤즈티아졸릴 ; 푸릴 ; 피리미디닐 ; 또는 할로 또는 C1내지 C4알킬에 의해 임의로 일 치환된 티에닐인 방법.
  8. 제 6 항 또는 7항에 있어서, R이 1-나프틸 ; 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 티에닐 ; 피리딜 ; 또는 퀴놀릴이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 방향족 환 부위에서 할로 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 임의로 일치환된 벤질이거나 R3및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 다음 일반식의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    [여기에서, R5는 C1내지 C4알킬 ; 할로에 의해 임의로 일치환된 페닐 ; 방향족 환 부위에서 할로에 의해 임의로 일치환된 벤질 ; 벤즈히드릴 ; 2-메톡시에틸 ; 2-디메틸아미노에틸 또는 사이클로프로필메틸이다].
  9. 제 6 항에 있어서, Y는 (CH2)2이며, R은 1-나프틸 또는 2-클로로페닐이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이며, R3및 R4둘다 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 유기 용매중의 반응물을 60 내지 130℃에서 가열하여 수행하는 방법.
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