PL132199B1 - Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL132199B1 PL132199B1 PL1982238960A PL23896082A PL132199B1 PL 132199 B1 PL132199 B1 PL 132199B1 PL 1982238960 A PL1982238960 A PL 1982238960A PL 23896082 A PL23896082 A PL 23896082A PL 132199 B1 PL132199 B1 PL 132199B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- aryl
- pharmaceutically acceptable
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- -1 aryl-(C1-C4 alkyl) Chemical group 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, zwla- szcza pewnych pochodnych 1,4-dihydropirydyny z zasadowym podstawnikiem zawierajecym grupe aminowe przylaczonym w pozycji 2, majecych wzór ogólny 1, w którym Y oznacza grupe -/CH^-" lub "/chVt"' R oznacza grupe arylowe lub heteroarylowe, R i R oznaczaje niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetylowe, R i R oznaczaj9 niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegla lub aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R i R razem z atomem azotu, do którego se przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5, 5 przy czym R we wzorze 5 oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, aryl, aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-/ ,N-dwualklloaroino/etyl o 1-4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym lub cyklopropylometyl a takze ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, o dzialaniu przeclwnadcisnleniowym i przeciw niedokrwistosci.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajece jedno lub wiecej centrum asymetrii istnieje w postaci Jednej lub wiecej par enancjomerów, przy tym takie pary enancjomerów lub poszcze* gólne izomery mozna wydzielac metodami fizycznymi, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwlezków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli albo na drodze chromatografii tych zwlezków w postaci wolnych zasad. Tak wiec, zwiezkl te wytwarza sie w postaci wydzie¬ lonych par enancjomerów jak równiez ich mieszanin, takich jak mieszaniny racemiczne lub rozdzielonych postaci L- i D-izomerów optycznie czynnych.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwlezków o ogólnym wzorze 1 se solami utworzonymi z kwasami tworzacymi nietoksyczne sole addycyjne, zawierajecyni farma¬ ceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany lub wodorosiarczany, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fuma* rany, mleczany, winiany, cytryniany, glukonlany i cukrzany.2 132 199 Okreslania "grupa arylowa* stosowane w opisie, obejmuje np. fenyl ewentualnie podsta¬ wiony Jedny« lub dwoma podstawnikami takimi Jak grupa nitrowa, atom chlorowca, alkil o 1-4 atomach weglaf grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, trólfluorometyl i grupa cyjanowa.Obejmuje ono takze 1- i 2-naftyl.Okreslenie "grupa heteroarylowa" stosowane w opisie, obejmuje np. benzofuranyl, benzd- tienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony Jedna grupa metylowe lub cyjanowe, chinolil, benzoksazolll, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl i tienyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca lub alkilem o 1-4 atomach wegla.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub Jodu, Alklle o 3 1 4 atomach wegla oraz grupy alkoksylowe o 3 i 4 atomach wegla moga mlec lancuchy proste lub rozgalezione.Korzystne se zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1-naftyl, fenyl ewentual¬ nie jednopodstawlony atomem chlorowca, trójfluorometylem, grupe cyjanowe lub nitrowe, tie¬ nyl ewentualnie Jednopodstawlony atomem chlorowca, pirydyl lub chinolil, a R IR kazdy niezaleznie oznacza alkil o 1-4 atomach wegla lub benzyl ewentualnie jednopodstawlony w pierscieniu aromatycznym atomem chlorowca lub grupe alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, 3 4 albo R i R razem z atomem azotu, do którego se przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, c 3 lub 5, przy czym we wzorze 5 R oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, fenyl ewentualnie Jednopodstawlony atomem chlorowca, benzyl ewentualnie jednopodstawlony w pierscieniu aro¬ matycznym atomem chlorowca, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-dwumetyloaminoetyl lub cyklopro- pylometyl. Szczególnie korzystne ee zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe 1 2 -/GH^^-, R oznacza 1-naftyl lub 2-chlorof enyl, R IR oznaczaje kazdy niezaleznie metyl lub etyl, a R i R oba oznaczaje metyl.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku opózniaje lub zapobiegaje skurczom serca, o których sedzi sie, ze se powodowane gromadzeniem sie wewnetrzkomórkowego wapnia w warun¬ kach niedokrwistosci /P.D.Henry i inni, Am.O.Physiol. 233, H677, 1977/. Nadmiar wapnia, podczas niedokrwistosci, moze wywierac szereg dodatkowych niekorzystnych dzialan, które moglyby powodowac dalsze niedokrwistosc miesnia sercowego. Obejmuje one mniej skuteczne wykorzystywania tlenu do wytwarzania ATP /Peng, C.F. i inni, Circ. Res. 41, 208, 1977/, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego /Otto, D.A. i Ontko, O.A., 3. Biol. Chem. 253, 789, 1978/ i ewentualnie przyspieszanie obumierania komórek /Wrogemann, K. i Pena, S.D.J., Lancet, 27 Marzec, str. 672, 1976/. Tak wiec zwiezki o wzorze 1 se przydatne do leczenia lub zapobiegania chorobom serca, takim jak angina pectoris, arytmla, ataki serca 1 przerost miesnia sercowego. Zwiezki te wykazuje równiez dzialanie rozsze¬ rzaj ece naczynia krwionosne i dlatego se przydatne Jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia skurczu naczyn wiencowych.Ceche sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwlezek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie 1 ^ T A. reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R, R , R , R , R i Y maje wyzej podane znaczenia, po czym ewentualnie otrzymany zwiezak o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowadzajec go w farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku krotonian o wzorze 7 zwykle wytwarza sie in situ, poddajec reakcji odpowiedni acetoocten o ogólnym wzorze 8 z octanem amonu, np* przez ogrzewania w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, np. w alkoholu o 1-4 atomach wegla, takim jak etanol, w clegu np. 1 godziny. Na¬ stepnie krotonian o ogólnym wzorze 7 poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 6, zwykle przez ogrzewanie w rozpuszczalniku w ciegu do 5 godzin w temperaturze 60-130°C.Produkt o ogólnym wzorze 1 izoluje sie nastepnie w znany sposób.Zwiezki wyjsciowa o ogólnym wzorze 6 se albo znane albo wytwarza sie je sposobem ana¬ logicznym do sposobów znanych, patrz np. Can. 0. Chem., 1967, 45, £001.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiezków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie, trektujec roztwór wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym roztworem odpo¬ wiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól addycyjne z kwasem mozna wytrecac z roztworu lub odzyskiwac w znany sposób.132 199 3 Przeciwniedokrwistosciowe dzialanie zwlezków o ogólnym wzorze 1 wykazano na podstawie skutecznosci Ich dzialania w Jednej lub wiecej sposród nastepujecych prób: a/ opóznienie poczatku wzrostu napiecia w stanie spoczynku /znanego takze jako steze¬ nie, kontraktura/, niedokrwionych wyizolowanych serc swinek morskich, i b/ zmniejszenie uszkodzenia spowodowanego niedokrwieniem, wywolanego in vivo w sercu swinki morskiej po wstrzyknieciu dozylnie tnikrakulistych czastek.W próbie a/ wyizolowane, wzbudzane elektrycznie serca meskich osobników swinek mor¬ skich poddaje sie metode Lsngendorffa w temperaturze 37°C perfuzji stosujac roztwór soli fizjologicznej /PSS/. Do roztworu soli fizjologicznej dodaje sie badany zwlezek lub nos¬ nik i po uplywie pewnego okresu czasu /zwykle 20 minut/ zmniejsza sie do zera przeplyw plynu perfuzyjnego przez serce.Podczas fazy niedokrwienia napiecie serca w stanie spoczynku /rejestrowana miernikiem naprezenia przyleczonym do koniuszka serca/ wzrasta i uznaje sie, ze badany zwiazek w sto¬ sowanym stezeniu musi zapobiegac lub opózniac skutki niedokrwienia, o ile wzrost napiecia serca w stanie spoczynku w ciegu pewnego okresu czasu /zwykle 35 minut/ Jest mniejszy niz 4 g. Zwiazki o wzorze 1 bada sie w róznych stezeniach na kolejnych preparatach serca, aby ustalic przyblizone minimalne skuteczne dawke.W próbie b/, zawiesine mikrokulistych czestek wstrzykuje sie do lewej komory serca swinki morskiej w stanie narkozy. Pewna ilosc tych czestek jest unoszona przez krew do obwodu krezenia wiencowego, gdzie powoduje blokowanie niektórych malych naczyn krwionos¬ nych. Konsekwencje takiego niedokrwienia mozna oceniac na podstawie zmian w elektrokardio¬ grafie w ciegu 30 minut lub gromadzenia tetracykliny znaczonej trytem w uszkodzonej tkance serca lub uwalniania enzymów z serca do krwi. W tych dwóch ostatnich przypadkach zwierzeta mozna wyprowadzic ze etanu narkozy 1 pozwolic na zachodzenie zmian w ciegu wydluzonego okresu czasu /np. 24 godziny/.Badany zwlezek lub nosnik podaja sie zwierzeciu w stanie narkozy lub podaje przed narkoze.Dzialanie przeclwnadclsnieniowe zwlezków o wzorze 1 ocenia sie po podaniu doustnym szczurom z wrodzonym nadcisnieniem lub psom z nadcisnieniem wywolanym dzialaniem nerek.Ocenia sie takze zdolnosc zwlezków o ogólnym wzorze 1 do przeciwdzialania efektom wywo¬ lywanym w róznych tkankach przez Ca+*, np. w aorcie szczura.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna podawac same, lecz zwykle podaje sie js z farmaceuty¬ cznym nosnikiem, dobranym z uwzglednieniem zamierzonej drogi podawania i standardowej pra¬ ktyki farmaceutycznej. Mozna je np. podawac doustnie w postaci tabletek zawierajecych ta¬ kie zarobki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach zawierajecych sam zwiezsk lub w mie¬ szaninie z zarobkami, bedz w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajecych srodki smakowe lub barwiece. Zwiezkl o wzorze 1 mozna tez wstrzykiwac pozajelltowo, np. dozylnie, do¬ miesniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sie je w postaci jalowych roztworów wodnych, które moge zawierac rozpuszczone inne substancje, np. sole lub glikoze aby uczynic roztwór izotonicznym.Przy podawaniu zwlezków o wzorze 1 ludziom w celach leczenia lub profilaktyki chorób serca 1 nadcisnienia, oczekuje sie, ze dla przecietnego doroslego pacjenta /70 kg/ dawka dzienna bedzie wynosic 2-50 mg. I tak dla typowego doroslego pacjenta, poszczególne ta¬ bletki lub kapsulki moge zawierac 1-10 mg zwiezku o wzorze 1, w odpowiednim farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym nosniku stalym lub cieklym. Wymagane dawki do podawania dozylnego wyno¬ sze 1-10 mg. Zwiezkl o ogólnym wzorze 1 stosuje sie w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierajecych ten zwlezek lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sól addycyjne z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik.Zwiezkl wytworzone sposobom wedlug wynalazku chronie serce zwierzet a takze czlowieka od szkodliwego wplywu niedokrwienia. Ochrona ta polega na podawaniu zwierzeciu lub czlo¬ wiekowi zwiezku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub wspomnianej poprzednio kompozycji farmaceutycznej. Zwiezkl o wzorze 1 stosuje sie4 132 199 takze do leczenia nadcisnienia u ludzi, polegajecego na podawaniu dzialajecej przec^ w- nadcisnieniowej ilosci tego zwiezku lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyj¬ nej z kwasem badz tez wspomnianej poprzednio kompozycji farmaceutycznej. } Wynalazek Jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach, w których wszystkie tempe¬ ratury podano w°C. } Przyklad I. Wytwarzanie 4-/2-chlorof enylo/-2-^~3-/dwumetyloamino/propoktiymetylqJ -3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l,4-dihydropirydyny.Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie, 23 g 4-/" 3-/dwunetYloa,nino/propoksy3 acetooctanu etylu przeksztalca sie w odpowiedni ester kwasu 3-aminokrotonowego, przez ogrzewanie w 50 ml etanolu z 8 g octanu amonu w ciegu 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne. Nastepnie dodaje sie 26 g 2-/2-chlorobenzylldeno/acetooctanu metylu i kontynuuje ogrzewanie w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne w ciegu 2,5 godziny.Mieszanine reakcyjne odparowuje sie do sucha 1 rozdziela pomiedzy 200 ml toluenu 1 100 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodu w celu usuniecia kwasu octowego. Warstwe tolu- enowe ekstrahuje sie 200 ml i 100 ml 2N kwasu solnego i poleczone eketrakty kwasowe zobo¬ jetnia sie do pH 6 dodatkiem stalego weglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu 1 dokladnie ekstrahuje /3x200 ml/ octanem etylu. Poleczone ekstrakty octanowe suszy sie /Na2C0,/, se- czy 1 odparowuje do sucha. Pozostalosc podaje sie w niewielkiej ilosci toluenu na kolumne z 27 g zelu krzemionkowego o nazwie handlowej Merck TLC uzupelnionej 60°/80° eterem nafto¬ wym zawierajecym 20 % chlorku metylenu. Eluowanle zaczyna sie te ostatnie mieszanine roz¬ puszczalników, przechodzec stopniowo do eluowania samym chlorkiem metylenu. Odpowiednie frakcje leczy sie, odparowuje do sucha i krystalizuje z etanolu i 40°/60 eteru naftowego /2:l/f otrzymujec tytulowy zwiezek w ilosci 6,3 g w postaci bezbarwnych krysztalów o tern- pereturze topnienia 77-78°. Wyniki analizy elementarnej dla c23H31ClN2°5: Obliczono: C - 61,26 H - 6,93 N - 6,21 Znaleziono: C - 61,01 H - 6,90 N - 6,30.Przyklady II- VIII. Postepujec tak jak w przykladzie I, wytwarza sie zwie- zkl o wzorze 1 scharakteryzowana w tabeli.Przy¬ klad nr 1 II III IV V VI VII VIII 1 R 2 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 9 wzór 9 R2 3 -CH2CH3 -CH/CH3/? -CH2CH3 -CH2CH3 -CH2CH3 -CH2CH3- -CH2CH3- Y 4 VCH2/3- -/CH2/3- «CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -N R3R4 5 wzór 12 wzór 12 wzór 11 -N/CH3/2 wzór 13 i wzór 3 wzór 14 Wyizolo¬ wana I postac 6 2,5-male- inian bis-male- inian bis-szcza- wian chlorowo¬ dorek szczawian wolna zasada 1 bis-szczaJ wian Tempe¬ ratura topnie¬ nie A/ | 7 180 172- 174 216- 217 174- 175 93-95 72-74 212- 213 Wyniki analizy elemen¬ tarnej /%/ /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C 8 54,36 /54,30 : 55,27 /55,88 53,75 /53,71 54,02 /54,60 58,08 /58,03 60,39 /60,18 55,80 /56,19j 1 H 1 9 1 5,90 1 5,82 1 6,14 6,16 i 5,26 5,28 6,34 6,25 5,81 5,50 6,92 6,52 5,62 5.66 N 1 10 i 5,45 1 5,28/ | i 5*33 1 i 5'59/ 5,20 1 ! 5,37/ 1 8,72 1 8,68/ | 6,53 1 6,55/ 1 5,54 5,85/ 1 5,89 1 5.62/ 11Z'A199 5 Zastrzeze (nia patentowa 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/CHy'- lub ~/CH^/ -, R oznacza grupe arylowe lub heteroarylowe, R i R ozneczaje niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegls lub grupe 2-metoksyetylowe, R i R ozna¬ czaj e niezaleznie alkll o 1-4 atomach wonla lub aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R i R razeo z ^torseot azotu, do którego sa przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, 3# 4 lub 5, przy czym R^ we wzorze 5 oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, aryl, aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, benzhydryl, 2-metoksyetyl# 2-/N,N-dwu- alklloamino/etyl o 1-4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym lub cyklopropylometyl, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze zwiezek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R, R~, R , R , R i Y maje wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzy- many zwiezek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowadzajec go w farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem. 2, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie ogrzewajec reagenty w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 60-130°C.R-OOC^j^cOOR' XX Hf N CHr0-Y-NRV HZOr 1 ¦H ¦O *mr 2 N20r 3 -fQ-R HZOT 4 uzor S R'°°CvCH Hzór 6 /COOR2 CH i C NHax NCHr0-Y-NR*R4 wzór 7132 199 /COOR5 ^H2 S 3i-,4 (f THrO-Y-NR3R HZGt 8 Xi %/zor 9 ^YNOs -f{j-cH4--Q^a hfZOr tO Hzor 11 N $"CH' ~VO-och, */r0/- 12 uzor 13 -0-CH.-<3 *//or 14 + CHC00CH,CH3 CHl00C^y00CaCH< Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8108088 | 1981-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238960A1 PL238960A1 (en) | 1983-07-18 |
| PL132199B1 true PL132199B1 (en) | 1985-02-28 |
Family
ID=10520395
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238960A PL132199B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
| PL1982235363A PL131190B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982235363A PL131190B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4430333A (pl) |
| EP (1) | EP0060674B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57206659A (pl) |
| KR (1) | KR860001579B1 (pl) |
| AT (1) | ATE15660T1 (pl) |
| AU (1) | AU529854B2 (pl) |
| CA (1) | CA1205480A (pl) |
| CS (1) | CS228917B2 (pl) |
| DD (1) | DD202430A5 (pl) |
| DE (1) | DE3266272D1 (pl) |
| DK (1) | DK155601C (pl) |
| ES (2) | ES8305330A1 (pl) |
| FI (1) | FI78470C (pl) |
| GR (1) | GR75895B (pl) |
| HU (1) | HU187657B (pl) |
| IE (1) | IE52632B1 (pl) |
| IL (1) | IL65222A (pl) |
| NO (1) | NO159085C (pl) |
| NZ (1) | NZ199990A (pl) |
| PH (1) | PH17585A (pl) |
| PL (2) | PL132199B1 (pl) |
| PT (1) | PT74571B (pl) |
| YU (2) | YU42461B (pl) |
| ZA (1) | ZA821670B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| HU197881B (en) * | 1982-08-06 | 1989-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| PT77842B (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-05 | Pfizer | Process for preparing dihydropyridines |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4568677A (en) * | 1983-07-23 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0168841B1 (en) * | 1983-12-19 | 1988-09-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine intermediate |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4895846A (en) * | 1984-04-11 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties |
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8415386D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR851819B (pl) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DE3675747D1 (de) * | 1985-08-21 | 1991-01-03 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridinverbindungen und ihre herstellung und pharmazeutische formulierung. |
| CA1337295C (en) * | 1985-08-21 | 1995-10-10 | Claudio Semeraro | Dihydropyridine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| FR2602231B1 (fr) * | 1986-08-04 | 1988-10-28 | Adir | Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU7810087A (en) * | 1986-08-14 | 1988-03-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New piperidines |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPH0688973B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1994-11-09 | 京都薬品工業株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| IT1205114B (it) * | 1987-05-29 | 1989-03-15 | Boehringer Biochemia Srl | 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| US4978533A (en) * | 1988-11-01 | 1990-12-18 | Pharmaconsult, Inc. | Liquid nifidipine composition |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| EP1309555B1 (en) * | 2000-12-29 | 2005-07-27 | Pfizer Limited | Process for making amlodipine maleate |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| WO2016155815A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Ceva Sante Animale | Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof |
| KR102719122B1 (ko) * | 2019-06-19 | 2024-10-17 | 현대자동차주식회사 | 차량의 통합열관리모듈 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2248150A1 (de) | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3946027A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3946028A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3943140A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives |
| BE843576A (fr) | 1975-04-03 | 1976-12-29 | Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation | |
| GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| DE2715182A1 (de) | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4307103A (en) | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1982
- 1982-03-08 CS CS821571A patent/CS228917B2/cs unknown
- 1982-03-09 PL PL1982238960A patent/PL132199B1/pl unknown
- 1982-03-09 DE DE8282301210T patent/DE3266272D1/de not_active Expired
- 1982-03-09 HU HU82722A patent/HU187657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 AT AT82301210T patent/ATE15660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 PL PL1982235363A patent/PL131190B1/pl unknown
- 1982-03-09 EP EP82301210A patent/EP0060674B1/en not_active Expired
- 1982-03-11 DD DD82238073A patent/DD202430A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 US US06/357,229 patent/US4430333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-11 GR GR67557A patent/GR75895B/el unknown
- 1982-03-11 FI FI820840A patent/FI78470C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 IL IL65222A patent/IL65222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 AU AU81364/82A patent/AU529854B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 PT PT74571A patent/PT74571B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 ES ES510402A patent/ES8305330A1/es not_active Expired
- 1982-03-12 DK DK109982A patent/DK155601C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 IE IE572/82A patent/IE52632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 CA CA000398201A patent/CA1205480A/en not_active Expired
- 1982-03-12 NZ NZ199990A patent/NZ199990A/en unknown
- 1982-03-12 PH PH26986A patent/PH17585A/en unknown
- 1982-03-12 YU YU550/82A patent/YU42461B/xx unknown
- 1982-03-12 ZA ZA821670A patent/ZA821670B/xx unknown
- 1982-03-12 NO NO820825A patent/NO159085C/no unknown
- 1982-03-13 JP JP57040082A patent/JPS57206659A/ja active Granted
- 1982-03-13 KR KR8201101A patent/KR860001579B1/ko not_active Expired
- 1982-12-22 ES ES518489A patent/ES8402273A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1558/84A patent/YU42902B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL132199B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| Guzman et al. | Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes | |
| HUP0400362A2 (hu) | Antiaritmiás hatású helyettesített benzopiránszármazékok | |
| EP0097821A2 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5254555A (en) | Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension | |
| US4162321A (en) | Sulphur-containing amino-dihydropyridines, and their use as medicants | |
| EP0206747B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives | |
| US4080463A (en) | 2-Substituted-aminopropoxy indoles | |
| IE912160A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor¹properties | |
| US4505920A (en) | Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4500532A (en) | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines | |
| US3944671A (en) | Treatment of adrenal malfunction | |
| PL149828B1 (en) | Method of obtaining novel alkanol amine derivatives | |
| JPH03151381A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5274000A (en) | Benzofuran and benzothiophene derivatives, anti-hyperuricemia agents | |
| US5444077A (en) | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives |