PL132199B1 - Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL132199B1 PL132199B1 PL1982238960A PL23896082A PL132199B1 PL 132199 B1 PL132199 B1 PL 132199B1 PL 1982238960 A PL1982238960 A PL 1982238960A PL 23896082 A PL23896082 A PL 23896082A PL 132199 B1 PL132199 B1 PL 132199B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- aryl
- pharmaceutically acceptable
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, zwla- szcza pewnych pochodnych 1,4-dihydropirydyny z zasadowym podstawnikiem zawierajecym grupe aminowe przylaczonym w pozycji 2, majecych wzór ogólny 1, w którym Y oznacza grupe -/CH^-" lub "/chVt"' R oznacza grupe arylowe lub heteroarylowe, R i R oznaczaje niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetylowe, R i R oznaczaj9 niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegla lub aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R i R razem z atomem azotu, do którego se przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5, 5 przy czym R we wzorze 5 oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, aryl, aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-/ ,N-dwualklloaroino/etyl o 1-4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym lub cyklopropylometyl a takze ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, o dzialaniu przeclwnadcisnleniowym i przeciw niedokrwistosci.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajece jedno lub wiecej centrum asymetrii istnieje w postaci Jednej lub wiecej par enancjomerów, przy tym takie pary enancjomerów lub poszcze* gólne izomery mozna wydzielac metodami fizycznymi, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwlezków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli albo na drodze chromatografii tych zwlezków w postaci wolnych zasad. Tak wiec, zwiezkl te wytwarza sie w postaci wydzie¬ lonych par enancjomerów jak równiez ich mieszanin, takich jak mieszaniny racemiczne lub rozdzielonych postaci L- i D-izomerów optycznie czynnych.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwlezków o ogólnym wzorze 1 se solami utworzonymi z kwasami tworzacymi nietoksyczne sole addycyjne, zawierajecyni farma¬ ceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany lub wodorosiarczany, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fuma* rany, mleczany, winiany, cytryniany, glukonlany i cukrzany.2 132 199 Okreslania "grupa arylowa* stosowane w opisie, obejmuje np. fenyl ewentualnie podsta¬ wiony Jedny« lub dwoma podstawnikami takimi Jak grupa nitrowa, atom chlorowca, alkil o 1-4 atomach weglaf grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, trólfluorometyl i grupa cyjanowa.Obejmuje ono takze 1- i 2-naftyl.Okreslenie "grupa heteroarylowa" stosowane w opisie, obejmuje np. benzofuranyl, benzd- tienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony Jedna grupa metylowe lub cyjanowe, chinolil, benzoksazolll, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl i tienyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca lub alkilem o 1-4 atomach wegla.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub Jodu, Alklle o 3 1 4 atomach wegla oraz grupy alkoksylowe o 3 i 4 atomach wegla moga mlec lancuchy proste lub rozgalezione.Korzystne se zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1-naftyl, fenyl ewentual¬ nie jednopodstawlony atomem chlorowca, trójfluorometylem, grupe cyjanowe lub nitrowe, tie¬ nyl ewentualnie Jednopodstawlony atomem chlorowca, pirydyl lub chinolil, a R IR kazdy niezaleznie oznacza alkil o 1-4 atomach wegla lub benzyl ewentualnie jednopodstawlony w pierscieniu aromatycznym atomem chlorowca lub grupe alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, 3 4 albo R i R razem z atomem azotu, do którego se przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, c 3 lub 5, przy czym we wzorze 5 R oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, fenyl ewentualnie Jednopodstawlony atomem chlorowca, benzyl ewentualnie jednopodstawlony w pierscieniu aro¬ matycznym atomem chlorowca, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-dwumetyloaminoetyl lub cyklopro- pylometyl. Szczególnie korzystne ee zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe 1 2 -/GH^^-, R oznacza 1-naftyl lub 2-chlorof enyl, R IR oznaczaje kazdy niezaleznie metyl lub etyl, a R i R oba oznaczaje metyl.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku opózniaje lub zapobiegaje skurczom serca, o których sedzi sie, ze se powodowane gromadzeniem sie wewnetrzkomórkowego wapnia w warun¬ kach niedokrwistosci /P.D.Henry i inni, Am.O.Physiol. 233, H677, 1977/. Nadmiar wapnia, podczas niedokrwistosci, moze wywierac szereg dodatkowych niekorzystnych dzialan, które moglyby powodowac dalsze niedokrwistosc miesnia sercowego. Obejmuje one mniej skuteczne wykorzystywania tlenu do wytwarzania ATP /Peng, C.F. i inni, Circ. Res. 41, 208, 1977/, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego /Otto, D.A. i Ontko, O.A., 3. Biol. Chem. 253, 789, 1978/ i ewentualnie przyspieszanie obumierania komórek /Wrogemann, K. i Pena, S.D.J., Lancet, 27 Marzec, str. 672, 1976/. Tak wiec zwiezki o wzorze 1 se przydatne do leczenia lub zapobiegania chorobom serca, takim jak angina pectoris, arytmla, ataki serca 1 przerost miesnia sercowego. Zwiezki te wykazuje równiez dzialanie rozsze¬ rzaj ece naczynia krwionosne i dlatego se przydatne Jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia skurczu naczyn wiencowych.Ceche sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwlezek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie 1 ^ T A. reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R, R , R , R , R i Y maje wyzej podane znaczenia, po czym ewentualnie otrzymany zwiezak o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowadzajec go w farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku krotonian o wzorze 7 zwykle wytwarza sie in situ, poddajec reakcji odpowiedni acetoocten o ogólnym wzorze 8 z octanem amonu, np* przez ogrzewania w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, np. w alkoholu o 1-4 atomach wegla, takim jak etanol, w clegu np. 1 godziny. Na¬ stepnie krotonian o ogólnym wzorze 7 poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 6, zwykle przez ogrzewanie w rozpuszczalniku w ciegu do 5 godzin w temperaturze 60-130°C.Produkt o ogólnym wzorze 1 izoluje sie nastepnie w znany sposób.Zwiezki wyjsciowa o ogólnym wzorze 6 se albo znane albo wytwarza sie je sposobem ana¬ logicznym do sposobów znanych, patrz np. Can. 0. Chem., 1967, 45, £001.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiezków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie, trektujec roztwór wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym roztworem odpo¬ wiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól addycyjne z kwasem mozna wytrecac z roztworu lub odzyskiwac w znany sposób.132 199 3 Przeciwniedokrwistosciowe dzialanie zwlezków o ogólnym wzorze 1 wykazano na podstawie skutecznosci Ich dzialania w Jednej lub wiecej sposród nastepujecych prób: a/ opóznienie poczatku wzrostu napiecia w stanie spoczynku /znanego takze jako steze¬ nie, kontraktura/, niedokrwionych wyizolowanych serc swinek morskich, i b/ zmniejszenie uszkodzenia spowodowanego niedokrwieniem, wywolanego in vivo w sercu swinki morskiej po wstrzyknieciu dozylnie tnikrakulistych czastek.W próbie a/ wyizolowane, wzbudzane elektrycznie serca meskich osobników swinek mor¬ skich poddaje sie metode Lsngendorffa w temperaturze 37°C perfuzji stosujac roztwór soli fizjologicznej /PSS/. Do roztworu soli fizjologicznej dodaje sie badany zwlezek lub nos¬ nik i po uplywie pewnego okresu czasu /zwykle 20 minut/ zmniejsza sie do zera przeplyw plynu perfuzyjnego przez serce.Podczas fazy niedokrwienia napiecie serca w stanie spoczynku /rejestrowana miernikiem naprezenia przyleczonym do koniuszka serca/ wzrasta i uznaje sie, ze badany zwiazek w sto¬ sowanym stezeniu musi zapobiegac lub opózniac skutki niedokrwienia, o ile wzrost napiecia serca w stanie spoczynku w ciegu pewnego okresu czasu /zwykle 35 minut/ Jest mniejszy niz 4 g. Zwiazki o wzorze 1 bada sie w róznych stezeniach na kolejnych preparatach serca, aby ustalic przyblizone minimalne skuteczne dawke.W próbie b/, zawiesine mikrokulistych czestek wstrzykuje sie do lewej komory serca swinki morskiej w stanie narkozy. Pewna ilosc tych czestek jest unoszona przez krew do obwodu krezenia wiencowego, gdzie powoduje blokowanie niektórych malych naczyn krwionos¬ nych. Konsekwencje takiego niedokrwienia mozna oceniac na podstawie zmian w elektrokardio¬ grafie w ciegu 30 minut lub gromadzenia tetracykliny znaczonej trytem w uszkodzonej tkance serca lub uwalniania enzymów z serca do krwi. W tych dwóch ostatnich przypadkach zwierzeta mozna wyprowadzic ze etanu narkozy 1 pozwolic na zachodzenie zmian w ciegu wydluzonego okresu czasu /np. 24 godziny/.Badany zwlezek lub nosnik podaja sie zwierzeciu w stanie narkozy lub podaje przed narkoze.Dzialanie przeclwnadclsnieniowe zwlezków o wzorze 1 ocenia sie po podaniu doustnym szczurom z wrodzonym nadcisnieniem lub psom z nadcisnieniem wywolanym dzialaniem nerek.Ocenia sie takze zdolnosc zwlezków o ogólnym wzorze 1 do przeciwdzialania efektom wywo¬ lywanym w róznych tkankach przez Ca+*, np. w aorcie szczura.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna podawac same, lecz zwykle podaje sie js z farmaceuty¬ cznym nosnikiem, dobranym z uwzglednieniem zamierzonej drogi podawania i standardowej pra¬ ktyki farmaceutycznej. Mozna je np. podawac doustnie w postaci tabletek zawierajecych ta¬ kie zarobki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach zawierajecych sam zwiezsk lub w mie¬ szaninie z zarobkami, bedz w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajecych srodki smakowe lub barwiece. Zwiezkl o wzorze 1 mozna tez wstrzykiwac pozajelltowo, np. dozylnie, do¬ miesniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sie je w postaci jalowych roztworów wodnych, które moge zawierac rozpuszczone inne substancje, np. sole lub glikoze aby uczynic roztwór izotonicznym.Przy podawaniu zwlezków o wzorze 1 ludziom w celach leczenia lub profilaktyki chorób serca 1 nadcisnienia, oczekuje sie, ze dla przecietnego doroslego pacjenta /70 kg/ dawka dzienna bedzie wynosic 2-50 mg. I tak dla typowego doroslego pacjenta, poszczególne ta¬ bletki lub kapsulki moge zawierac 1-10 mg zwiezku o wzorze 1, w odpowiednim farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym nosniku stalym lub cieklym. Wymagane dawki do podawania dozylnego wyno¬ sze 1-10 mg. Zwiezkl o ogólnym wzorze 1 stosuje sie w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierajecych ten zwlezek lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sól addycyjne z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik.Zwiezkl wytworzone sposobom wedlug wynalazku chronie serce zwierzet a takze czlowieka od szkodliwego wplywu niedokrwienia. Ochrona ta polega na podawaniu zwierzeciu lub czlo¬ wiekowi zwiezku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub wspomnianej poprzednio kompozycji farmaceutycznej. Zwiezkl o wzorze 1 stosuje sie4 132 199 takze do leczenia nadcisnienia u ludzi, polegajecego na podawaniu dzialajecej przec^ w- nadcisnieniowej ilosci tego zwiezku lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyj¬ nej z kwasem badz tez wspomnianej poprzednio kompozycji farmaceutycznej. } Wynalazek Jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach, w których wszystkie tempe¬ ratury podano w°C. } Przyklad I. Wytwarzanie 4-/2-chlorof enylo/-2-^~3-/dwumetyloamino/propoktiymetylqJ -3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l,4-dihydropirydyny.Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie, 23 g 4-/" 3-/dwunetYloa,nino/propoksy3 acetooctanu etylu przeksztalca sie w odpowiedni ester kwasu 3-aminokrotonowego, przez ogrzewanie w 50 ml etanolu z 8 g octanu amonu w ciegu 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne. Nastepnie dodaje sie 26 g 2-/2-chlorobenzylldeno/acetooctanu metylu i kontynuuje ogrzewanie w warunkach wrzenia pod chlodnice zwrotne w ciegu 2,5 godziny.Mieszanine reakcyjne odparowuje sie do sucha 1 rozdziela pomiedzy 200 ml toluenu 1 100 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodu w celu usuniecia kwasu octowego. Warstwe tolu- enowe ekstrahuje sie 200 ml i 100 ml 2N kwasu solnego i poleczone eketrakty kwasowe zobo¬ jetnia sie do pH 6 dodatkiem stalego weglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu 1 dokladnie ekstrahuje /3x200 ml/ octanem etylu. Poleczone ekstrakty octanowe suszy sie /Na2C0,/, se- czy 1 odparowuje do sucha. Pozostalosc podaje sie w niewielkiej ilosci toluenu na kolumne z 27 g zelu krzemionkowego o nazwie handlowej Merck TLC uzupelnionej 60°/80° eterem nafto¬ wym zawierajecym 20 % chlorku metylenu. Eluowanle zaczyna sie te ostatnie mieszanine roz¬ puszczalników, przechodzec stopniowo do eluowania samym chlorkiem metylenu. Odpowiednie frakcje leczy sie, odparowuje do sucha i krystalizuje z etanolu i 40°/60 eteru naftowego /2:l/f otrzymujec tytulowy zwiezek w ilosci 6,3 g w postaci bezbarwnych krysztalów o tern- pereturze topnienia 77-78°. Wyniki analizy elementarnej dla c23H31ClN2°5: Obliczono: C - 61,26 H - 6,93 N - 6,21 Znaleziono: C - 61,01 H - 6,90 N - 6,30.Przyklady II- VIII. Postepujec tak jak w przykladzie I, wytwarza sie zwie- zkl o wzorze 1 scharakteryzowana w tabeli.Przy¬ klad nr 1 II III IV V VI VII VIII 1 R 2 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 9 wzór 9 R2 3 -CH2CH3 -CH/CH3/? -CH2CH3 -CH2CH3 -CH2CH3 -CH2CH3- -CH2CH3- Y 4 VCH2/3- -/CH2/3- «CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -N R3R4 5 wzór 12 wzór 12 wzór 11 -N/CH3/2 wzór 13 i wzór 3 wzór 14 Wyizolo¬ wana I postac 6 2,5-male- inian bis-male- inian bis-szcza- wian chlorowo¬ dorek szczawian wolna zasada 1 bis-szczaJ wian Tempe¬ ratura topnie¬ nie A/ | 7 180 172- 174 216- 217 174- 175 93-95 72-74 212- 213 Wyniki analizy elemen¬ tarnej /%/ /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C 8 54,36 /54,30 : 55,27 /55,88 53,75 /53,71 54,02 /54,60 58,08 /58,03 60,39 /60,18 55,80 /56,19j 1 H 1 9 1 5,90 1 5,82 1 6,14 6,16 i 5,26 5,28 6,34 6,25 5,81 5,50 6,92 6,52 5,62 5.66 N 1 10 i 5,45 1 5,28/ | i 5*33 1 i 5'59/ 5,20 1 ! 5,37/ 1 8,72 1 8,68/ | 6,53 1 6,55/ 1 5,54 5,85/ 1 5,89 1 5.62/ 11Z'A199 5 Zastrzeze (nia patentowa 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/CHy'- lub ~/CH^/ -, R oznacza grupe arylowe lub heteroarylowe, R i R ozneczaje niezaleznie alkil o 1-4 atomach wegls lub grupe 2-metoksyetylowe, R i R ozna¬ czaj e niezaleznie alkll o 1-4 atomach wonla lub aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R i R razeo z ^torseot azotu, do którego sa przyleczone oznaczaje grupe o wzorze 2, 3# 4 lub 5, przy czym R^ we wzorze 5 oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, aryl, aryloalkil o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, benzhydryl, 2-metoksyetyl# 2-/N,N-dwu- alklloamino/etyl o 1-4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym lub cyklopropylometyl, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze zwiezek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R, R~, R , R , R i Y maje wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzy- many zwiezek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowadzajec go w farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem. 2, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie ogrzewajec reagenty w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 60-130°C.R-OOC^j^cOOR' XX Hf N CHr0-Y-NRV HZOr 1 ¦H ¦O *mr 2 N20r 3 -fQ-R HZOT 4 uzor S R'°°CvCH Hzór 6 /COOR2 CH i C NHax NCHr0-Y-NR*R4 wzór 7132 199 /COOR5 ^H2 S 3i-,4 (f THrO-Y-NR3R HZGt 8 Xi %/zor 9 ^YNOs -f{j-cH4--Q^a hfZOr tO Hzor 11 N $"CH' ~VO-och, */r0/- 12 uzor 13 -0-CH.-<3 *//or 14 + CHC00CH,CH3 CHl00C^y00CaCH< Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8108088 | 1981-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238960A1 PL238960A1 (en) | 1983-07-18 |
| PL132199B1 true PL132199B1 (en) | 1985-02-28 |
Family
ID=10520395
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982235363A PL131190B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
| PL1982238960A PL132199B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982235363A PL131190B1 (en) | 1981-03-14 | 1982-03-09 | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4430333A (pl) |
| EP (1) | EP0060674B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57206659A (pl) |
| KR (1) | KR860001579B1 (pl) |
| AT (1) | ATE15660T1 (pl) |
| AU (1) | AU529854B2 (pl) |
| CA (1) | CA1205480A (pl) |
| CS (1) | CS228917B2 (pl) |
| DD (1) | DD202430A5 (pl) |
| DE (1) | DE3266272D1 (pl) |
| DK (1) | DK155601C (pl) |
| ES (2) | ES8305330A1 (pl) |
| FI (1) | FI78470C (pl) |
| GR (1) | GR75895B (pl) |
| HU (1) | HU187657B (pl) |
| IE (1) | IE52632B1 (pl) |
| IL (1) | IL65222A (pl) |
| NO (1) | NO159085C (pl) |
| NZ (1) | NZ199990A (pl) |
| PH (1) | PH17585A (pl) |
| PL (2) | PL131190B1 (pl) |
| PT (1) | PT74571B (pl) |
| YU (2) | YU42461B (pl) |
| ZA (1) | ZA821670B (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| HU192166B (en) * | 1982-08-06 | 1987-05-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| PL140069B1 (en) * | 1982-12-21 | 1987-03-31 | Pfizer | Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4568677A (en) * | 1983-07-23 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0168841B1 (en) * | 1983-12-19 | 1988-09-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine intermediate |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4895846A (en) * | 1984-04-11 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties |
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8415386D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (pl) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| NZ217282A (en) * | 1985-08-21 | 1989-01-27 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| FR2602231B1 (fr) * | 1986-08-04 | 1988-10-28 | Adir | Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1988001266A1 (en) * | 1986-08-14 | 1988-02-25 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New piperidines |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPH0688973B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1994-11-09 | 京都薬品工業株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| IT1205114B (it) * | 1987-05-29 | 1989-03-15 | Boehringer Biochemia Srl | 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| US4978533A (en) * | 1988-11-01 | 1990-12-18 | Pharmaconsult, Inc. | Liquid nifidipine composition |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| ES2151850B1 (es) | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| BR0116557A (pt) * | 2000-12-29 | 2003-10-28 | Pfizer Ltd | Processo, processo para fabricação de um sal de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina, processo para purificação, maleato de amlodipina, composição farmacêutica para tratar ou prevenir angina ou hipertenção, método para tratar hipertenção, angina ou ataque cardìaco, benzeno sulfonato de amlodipina, hidrocloreto de amlodipina e uso de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| WO2016155815A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Ceva Sante Animale | Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946027A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3946028A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3943140A (en) | 1972-09-30 | 1976-03-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE2248150A1 (de) | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| BE843576A (fr) | 1975-04-03 | 1976-12-29 | Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation | |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2715182A1 (de) | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| US4307103A (en) | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1982
- 1982-03-08 CS CS821571A patent/CS228917B2/cs unknown
- 1982-03-09 DE DE8282301210T patent/DE3266272D1/de not_active Expired
- 1982-03-09 AT AT82301210T patent/ATE15660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 HU HU82722A patent/HU187657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 PL PL1982235363A patent/PL131190B1/pl unknown
- 1982-03-09 PL PL1982238960A patent/PL132199B1/pl unknown
- 1982-03-09 EP EP82301210A patent/EP0060674B1/en not_active Expired
- 1982-03-11 FI FI820840A patent/FI78470C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 US US06/357,229 patent/US4430333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-11 IL IL65222A patent/IL65222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 DD DD82238073A patent/DD202430A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 GR GR67557A patent/GR75895B/el unknown
- 1982-03-12 CA CA000398201A patent/CA1205480A/en not_active Expired
- 1982-03-12 YU YU550/82A patent/YU42461B/xx unknown
- 1982-03-12 NO NO820825A patent/NO159085C/no unknown
- 1982-03-12 NZ NZ199990A patent/NZ199990A/en unknown
- 1982-03-12 PH PH26986A patent/PH17585A/en unknown
- 1982-03-12 ZA ZA821670A patent/ZA821670B/xx unknown
- 1982-03-12 PT PT74571A patent/PT74571B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 AU AU81364/82A patent/AU529854B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 IE IE572/82A patent/IE52632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 DK DK109982A patent/DK155601C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 ES ES510402A patent/ES8305330A1/es not_active Expired
- 1982-03-13 KR KR8201101A patent/KR860001579B1/ko active
- 1982-03-13 JP JP57040082A patent/JPS57206659A/ja active Granted
- 1982-12-22 ES ES518489A patent/ES518489A0/es active Granted
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1558/84A patent/YU42902B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL132199B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| Guzman et al. | Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes | |
| US5254555A (en) | Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension | |
| US4162321A (en) | Sulphur-containing amino-dihydropyridines, and their use as medicants | |
| FR2528431A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0206747B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives | |
| US4080463A (en) | 2-Substituted-aminopropoxy indoles | |
| IE912160A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor¹properties | |
| US4505920A (en) | Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4500532A (en) | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US3944671A (en) | Treatment of adrenal malfunction | |
| PL149828B1 (en) | Method of obtaining novel alkanol amine derivatives | |
| JPH03151381A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5494923A (en) | Method of ameliorating cerebral circulation | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives |