CS228917B2 - Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
CS228917B2
CS228917B2 CS821571A CS157182A CS228917B2 CS 228917 B2 CS228917 B2 CS 228917B2 CS 821571 A CS821571 A CS 821571A CS 157182 A CS157182 A CS 157182A CS 228917 B2 CS228917 B2 CS 228917B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
halogen
aryl
Prior art date
Application number
CS821571A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Peter E Cross
John K Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS83125A priority Critical patent/CS228943B2/cs
Publication of CS228917B2 publication Critical patent/CS228917B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu
Vynález popisuje určité dihydropyridiny, konkrétně určité 1,4-dihydropyridiny nesoucí v poloze 2 bazický zbytek obsahující substituovanou aminoskupinu, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako antilschemická a antlhypertensivní činidla.
Sloučeniny podle vynálezu oddalují nebo zabraňují srdeční kontraktuře, o .níž se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř buněk v ischemických podmínkách (P. D. Henry a spol., Am. J. Physiol. 233, H677, 1977).
Nadbytek vápníku během ischemie může· mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP (C. F. Peng a spol., Circ. Res. 41, 208, 1977), aktivování oxidace mitochondriální mastné kyseliny (D. A. Otto a J. A. Ontko, J. Biol. Chem., 253, 789, 1978) a možná i vyvolávání buněčné nekrosy (K. Wrogemlann a S. D. J. Pěna, Lancet, 27. březen, str. 672, 1976).
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofio. Popisované sloučeniny rovněž vykazují vasodilatační účinnost a jsou te dy užitečné jako antihyertensiva a k léčbě spasmu koronárních cév.
V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, popisuje vynález nové 1,4-dihydro-pyrldinové deriváty obecného vzorce I
COOR2' rooc (I) ve kterém
Y znamená skupinu — (CH2)2— nebo ~(CH2hR představuje arylcvý nebo· heteroarylový zbytek,
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylovou skupinu a
R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 soplečně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří zbytek vzorce
/~\ .5 nebo —__N-R kde
R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Brýlovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, benzhydrylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-(N,N-dialkylami.no) ethylovou, skupinu obsahující v každé alkylová části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho· nebo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno rozdělovat fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci volných bází či vhodných solí nebo chromatografií volných bází. Vynález zahrnuje jak oddělené páry, tak jejich směsi, racemické směsi nebo oddělené Da L-opticky aktivní isomerní formy.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční · soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, · · · hydrojodidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty a sacharáty.
Výraz „aryl“, používaný v · tomto textu, znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny Nahrnující nitro-, skupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy · uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, nebo znamená 1-naftylovou či 2-naftylovou skupinu a používaný výraz „heteroaryl“ znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou methylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem „halogen“ se míní fluor, chlor, brom nebo jód.
Alkylové a alkoxylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku · mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R znamená 1-naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou · halogenem, tri^fh^c^i^n^el^h^y^k^v^ou skupinou, kyanoskupinou nebo nitrcskupmcu, Шопу^^ skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu a
R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem nebo alkcxyskupincu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří zbytek vzorce
nebo
Λ“\ s
-N. Ν4Γ \__/
kde
R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě mcnosubstituovanou halogenem, benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem, benzhydrylcvou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethytovou skupinu nebo · cyklopropylmethylovou skupinu.
Nejvýhodnější . jsou pak · ty látky · shora uvedeného obecného vzorce . I, v němž
Y znamená skupinu (0¾½.
R představuje 1-naftylovou nebo 2-chlorfenylovou skupinu,
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a
R3 a R4 představují methylové skupiny.
Antiischemickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I dokládá jejich účinnost v jednom nebo několika z následujících testů:
(a) oddálení · začátku vzestupu zbytkového napětí (známé rovněž jako tuhost . · nebo kontraktura) u izolovaných ischemických morčecích srdcí, . a (b) redukce isochemického poškození vyvolaného in vivo na· morčecím1 srdci intraventrikulární injekcí · · mikrosférických částic.
Při testu (a) se izolovaná, elektricky řízená srdce morčecích samců promývají při teplotě 37 °C podle Langendorffa fyziologickým solným roztokem. Do fyziologické228917 ho solného roztoku se přidá testovaná sloučenina nebo nosné prostředí a po· určité době (obvykle 20 minut) se průtok promývací kapaliny srdcem sníží na nulu (ischemícká fáze).
Během ischemické fáze vzrůstá zbytkové napětí srdce, které se zaznamenává pomocí extensomotru spojeného se srdečním hrotem·. Testovaná sloučenina v použité koncentraci se pokládá za schopnou zabránit nebo oddálit následky ischemie v případě, že vzestup zbytkového napětí během určité doby (obvykle 35 minut) je nižší než 4 g.
K zjištění přibližné minimální účinné dávky se sloučeniny testují v rozdílných koncentracích na různých srdečních preparátech.
Při testu (b) se do levé komory srdce anestetizovaného morčete injekčně aplikuje suspenze mikrosférických částic. Určitý podíl těchto částic se krví přenáší do koronárního oběhu, kde způsobuje blokádu některých malých cév. Důsledky této ischemie je možno detekovat změnami v elektrokardiogramu během tricetiminutového intervaRJOOC H \/
C
II /\
H3C nh2 (Π)
COOR2 /
CH2 c
ΙΠ lu nebo nahromaděním tetracyklinu značeného tritiem v poškozené srdeční tkáni, nebo uvolňováním enzymů ze srdce do krve. V případě posledních dvou postupů je •možno u zvířat po jejich zotavení z narkosy nechat příslušné změny probíhat delší dobu (například 24 hodiny).
Testovaná sloučenina nebo nosné prostředí se podávají buď anestetizovaným zvířatům, nebo se aplikují před anestezií.
Antihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin se vyhodnocuje po jejich orální aplikaci spontánně hypertensivním krysám nebo renálně hypertensivním psům.
Zjišťuje se rovněž schopnost sloučenin podle · vynálezu antagonisovat účinek · iontů Ca++ v různých tkáních, například v aortě krysy.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného · vzorce I připravují tzv. Hantzschovou syntézou spočívající ve vzájemné reakci sloučenin obecných vzorců II, RCHO a III, ve smyslu následujícího reakčního schématu:
CH2—O—Y—NR3RZ'
R1OOC.
--->
H
(1)
COORZ
CH^O-Y-NR3^
V souhlase s typickým provedením, této reakce se ketoester vzorce III a aldehyd zahřívají k varu pod zpětným chladičem ve vhodném organickém rozpouštědle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, ja.ko v ethanolu, po dobu zhruba 15 minut, načež se přidá krotonát vzorce II. Alternativně je možno společně zahřívat v rozpouštědle krotonát vzorce II, ketoester vzorce III a aldehyd. K neutralizování roztoku se s výhodou přidává malé množství nižší alkanové kyseliny, jako· kyseliny octové. Výsledný roztok je pak možno zahřívat na 60 až 130 °C, s výhodou k varu pod zpětným chladičem, až do prakticky úplného ukončení reakce, což trvá obvykle 24 hodiny nebo méně. Produkt obecného vzorce · I je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem.
Ketoestery obecného vzorce III jsou buď známé, nebo je lze připravit metodami ana logickými postupům známým z dosavadního stavu techniky, jako metodou ilustrovanou níže uvedenou přípravou, která v podstatě odpovídá postupu, jenž popsali Troostwijk a Kellogg, J. C. S, Chem. Comm., 1977, str. 932. Obdobně i aminokrotonáty obecného vzorce II jsou buď známé, nebo· je lze připravit běžným způsobem. Rovněž výchozí aldehydy jsou známé nebo je lze získat známými postupy.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami lze připravit tak, že se k roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle přidá roztok příslušné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle. Adičnů sůl s kyselinou · je možno z roztoku vysrážet nebo ji lze izolovat jiným·· běžným způsobem.
Sloučeniny •obecného vzorce I jo možno aplikovat jako takové, obvykle se však aplikují ve formě farmaceutických ' prostředků, v nichž jsou obsaženy ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob či laktosu, nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Účinné látky podle vynálezu je možno aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně.
K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nojvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat -další rozpustné látky, například soli či glukosu k isotonické úpravě roztoku.
K aplikaci v humánní medicíně ke kura tivnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálním podání průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 50 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle· obsahovat 1 až 10 mg účinné látky k kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Při intravenosní aplikaci - se bude dávkování v případě jednotlivé dávky pohybovat podle potřeby v -rozmezí od 1 do 10 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, - jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava diethy 1-2- (2- (dimethy lamino) ethoxymethyl ] -6-methyl-4- (1-naf tyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu a jeho maleátu
H +
CHO
CHZCOZ CHzCh----» еоси£ оси, cm, w i c4Oz
4,5 g ethyl-4-[2-(dimethylamino)ethoxyjacetoacetátu -a 3,1 g 1-naftaldehydu v 15 ml ethanolu se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se přidá 2,6 g ethyl-3-aminokrotonátu a 1 ml kyseliny octové a v zahřívání se pokračuje přes noc (16 hodin). Ochlazená reakční směs se -odpaří k suchu, odparek se roztřope k odstranění kyseliny mezi 50 ml toluenu a 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a toluenová vrstva se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a methanolem (8:1, 100 ml a 10 ml). Kyselý vodný roztok -se znovu promyje 25 m.l toluenu, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml chloroformu. Chloroformové extriakty se vysuší uhličitanem sodným a po. filtraci se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu ve středotlaké koloně. Sloupec se· začne vymývat směsí methylenchloridu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 2 : : 3, načež se v elučním činidle postupně zvy šuje -obsah methylenchloridu až k čistému methylenchloridu. Methylenchloridem se vymyje produkt, který po krystalizaci a následujícím překrystalování z etheru poskytne 1,25 g volné báze uvedené v názvu, tající při 111 až 112 °C.
Analýza: pro C27H34N2O5 vypočteno:
69,50 0/0 C , 7,4^2 % H, 6,01 % N; nalezeno:
69,33 % C, 7,39 % H, - 5,86 % N.
Volná báze uvedená v názvu se převede na sůl s kyselinou maleinovou -rozpuštěním v acetonu a následujícím přidáním mírného nadbytku kyseliny maleinové v acetonu. Po zahuštění roztoku a přidání etheru se získá maleát uvedený v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání- 159 až 160 °C.
Analýza: pro C27HMN2O5. C4H4O4 vypočteno:
63,90 O/o! C, 6,57 % H, 4,81 % N; nalezeno :
63,54 % C, 6,61 % H, 4,67 % N.
Příklady 2 až 30 se připraví níže uvedené sloučeniny charakterizované v uvedené formě.
CO,RL
CH^O-Y-NfťR
Analogickým postupem jako v příkladu 1
00 r-< O Ю on rH СО ’Ф co on O ID
CD Ьч 00 t> 00 ь*^ ''l CD CD
CD D D cd TjT хф líf cď 1П <D
0П CD CM Ьч ь> о тЧ СО о о О) т-Ч о СО 1Г)
°4 Q 00 ’Ф о о о ю D CD~ тф~ оо CN оэ
oo cd θ' CD Л г-Г оо оо гЧ гЧ со скГ r-Γ СО оо
CD CO со со со со ш ю Ю Ю ю ю СО СО ю
*—*
Ό Ό CD
CÚ р—Ч Ьч N 5 гЧ 00
де Ьч О оо |
Е0 О Р< гЧ СО Ы о н Q0 00
40 4—* 4-»
Ф N Od дэ .2 “ S? 4Ú я X О 4Ú г—1 cd X о
А
О 0.
А г ι^Ί еч
еч х X ď
ч ч ч
X X X
и о и
со X со X со X со X со X со X X
ч ч Ч Ч ч ω еч ч
X X X X X X X
о о о ω о о
hydrát (58,83 6,99 5,72)
CO 00 CD CD CO CM СО гЧ СО 00 00 00 Ю
co 00 cm oo^ Ю ОО~С0 CD CD σγσγ
LO UO 1Л co irT LO 1Л LO LÍ0 1гГ со со
CD 1Л О гЧ LÍ0 т-Ч 00 см (D СТ)
о. ою со κγ со оо
со г>? со со ш ю ιο ю
со ь* о. со ’ф со TJ1 СМ т-Ч СТ)
ТГ CD со сэ СО О ю аэ см
стГ сл cd 0 оо со г< оо ю U0 со
со со ю со со со ю ио Ю ю со
CD гЧ Ьч
U0 о СТ) гЧ оо
00 т-Ч 1Г^ гЧ гЧ т-Ч
I | ю 1 I I СТ)
1 со 1 со со см 1 о 1 со 1 00
00 о CD т-Ч 00
т-Ч гЧ гЧ гЧ
CH2CH3 —CH2CH(CH3)2 —CH2CH2— —N(CHa)2 oxalát 167—169 63,25 6,82 4,81 (63,68 6,90 4,79)
0Э 1П Т—I 0Q
СО^ со^ Ю' со iry 'ф' CD СО 1П
сл ιη о in CM
1П~ CD 00 cd rH
ιη ιτΓιη к
СО О СО О)
1П ΐτγ см СЛ ιη ιτΓ 1П st?
in in rH CD OO co о in о см *Ф Г- см
OD οθ~ rH í-j rH rH^ °θ со со сл см
in' in co co ιη ιη ссГ со CD* cd - ιη cd
см ш ιη сл CD oo rH 00 00 СО гН СО ’Φ ο
Ογ CO' cd in^oo^ ιη~ 00^ S. ιη~ 00 СМ
CD СП сл η·? in m *φ г—1 τ-Η со со со
ιη ιη in g ιη ιη ιη ιη CD СО ιη ιη Ш ιη
со
00 со
со I rH | гН I
1 со 1 см 1 ιη
CD о со
гН гН
IS о
> о
'cd 'Ctí , 4-J 'td 4-» . 40
rj Φ 13 N Ο 'Ctí сл до ф сл ω S ®
© > rQ в S
I I 'СО
С-1 тз >. д tri- 167—169 . 53,41 5,91 6,14
-maleát (53,54 5,95 6,24)
М U-
сч д со д1 д’ д
сч X %
д ω д Д д
ω о Q сэ
со д СО д СО д со д со д со д СО д СО д
о сч ω со сэ сч сэ сч ¾
д д д Д Д Д д д
о о о о О о и ω
со Č0 со со
д Д д д
о Í О 1 ω 1 О 1
00 СЛ О гН см со •’ф ш
гН гН СМ СМ см СМ см см
CO rH o co CM O) Mi ts ao co
CD 'Φ 0-» CO ιτγιτγ Ож cm t>« oo
co o' CO CO lA Uý σΓ cn CD' Cd
аз
co' Ml ID rH ao co co CD aO Mi
co aa^ OD. CD CD CO co 00 cocc
К t< CD CD IC? in (O CD co ao
rH Ή rH o °D CD Mi O rH CM
CO. in Гх oo m cm rH °\ rH
cm co oo co co aa in in co a LD LD oo co co co in CD m CO
Он Φ
Д 'CO
rH O tH 1 oo CD O CD 1
O CD
o aó
tH
CD
CM
CO CM id
O 'cd Ol ČŮ > o o
N
CO
B
C-h O <*-4
'2 CD ° N '2 φ ň N = s
OS ?s gs
'CO rS o >
Ф N 'CO S 'Od й o
>
φ
N 'cd 40 co
E
CM co z
o
Z
CM CM ем
CO co °Ó
E Z z
o ω o
\_______>
z z z
<N co E o Z
°M Z CM E cm E CM E CM E
o O O O O
CM CM CS1 CM CM
E E E E E
O O ω O ω
ем
P4
cO E co E co E co E гл E
ω ω ω ω O
τ3 co o
S 3
Z ю
Λ
CD O OO CD Q
CM CM CM CM co
2.8 9 17
Následující příprava ilustruje výrobu výchozího /-ketoesteru.
Příprava
Ethyl-4- [ 2- (dimethylamino j ethoxy jaceíoacetát
K 12 g natriumhydridu (50% disperze v oleji) ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem pomalu přidá 21 ml 2-(dimethylamino)eth^nolu. Vzniklá teplá směs se 1 hodinu míchá a pak se e ní za chlazení v ledu během 1 hodiny přikape roztok 20 g ethyM-chlor-acetoacetátu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti (20 °C), hačež se vylije do· směsi 100 ml vody s ledem a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva (pH 8) se nasytí chloridem sodným a směs se důkladně extrahuje čtyřikrát vždy 200 mililitry ethylacetátu.
Extrakty se vysuší síranem horečnatým., zfiltrují se a odpaří se na olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 100 ml acetonřtrilu · · a k odstranění minerálního oleje se promyje 50 ml petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia). Po odpaření acetonitrilu se získá 16,5 g (62 %) olejovitého ethyl-4-[2- (dimethylamino) ethoxy ] acetoacetátu charakterizovaného NMR spektroskopií.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1.26 (3H, triplet),
2.26 (6H, singlet),
2,52 (2H, triplet),
3,59 (2H, triplet·), cca 3,6 (2H, široký signál), 4,11 (2H, singlet), 4,16 (2H, kvartet).
Analogickým postupem jako výše byly rovněž připraveny následující ketoestery charakterizované NMR spektroskopií:
ethyl-4- [ 2- (1-pyr r olidiny 1) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-/4-chlorbenzyll-l-piperazinyl) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-be nzy El-p ipe· razí ny i ) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-methylll-piperazinyl) ethoxy] acetoacetát, ethyl-4- [ 3- (dimethylamino) propoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-/4-f luOi]tfetΈyll/l-piperazinyl) ethoxy ] acetoacetát,
2-mothoxyethyl-4-· [ 2- (dimethylamino) ethoxy] acetoacetát, isobutyl-4- [ 2- (dimethylamino) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4-[2-(morfolino) ethoxy ]acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (N-/4-f luorbenzyl/methy lamino) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4-[2-(N-/4-met.hoxybenzyl/methylamino) ethoxy ] · acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-benzhydryl- 1-piper azinyl) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (N-benzy lmethy lamino) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 2- (4-cykl op ropylme ehylll-piperazinyHethcxy^cetoacetát, , ethyl-4- [ 2- (4-/2-methoxyethyl/-l-piperazin.yl) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4-[2- (4-/2-dimethyliaminoelthy 1/-1-piperazlnyl) ethoxy ] acetoacetát, ethyl-4- [ 3- (4-methylll-piperazinyl) propoxy ] acetoacetát..
methyl-4- [ 2- · (dimethylamino) ethoxy ] acetoacetát a ethyl-4- [ 2- (4-isopropylll-piperazinyl) ethoxy ] acetoacetát.
Tyto ketoestery při skladování při teplotě místnosti mají tendenci polymerovat, při teplotě 0 °C je však lze skladovat několik málo týdnů.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob výroby substituovaných derivá-
    tů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I . у ROOC^><\ .COOR AxA H3c N 'сн3о-у-ык№ H Í/J
    ve kterém
    Y znamená skupinu — (CH2J2— nebo - (CH2).,-,
    R představuje arylový nebo heteroarylový zbytek,
    Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-meíhoxyethylovou skupinu a
    R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány tvoří zbytek vzorce -a
    -o nebo
    -N. N-R5 \—f kde
    R5 představuje alkylovou skuipnu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzhydrylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-(N,N-dialkyIamino) ethylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu, přičemž shora zmíněný výraz aryl znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, nebo znamená 1-naftylovou či 2-naftylovou skupinu a shora zmíněný výraz heteroaryl znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou methylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, bonzthrazolylovou skupinu, -furylovou skupinu, pyrimldinylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 . až 4 -atomy uhlíku a jejich farmaceuticky upotřebitelných . -adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve smyslu Mantzschovy syntézy nechají navzájem reagovat sloučeninu obecného vzorce II
    R'OOC \
    CH
    II
    C
    CH3 nh2 (II) sloučenina -obecného vzorce
    RCHO a sloučenina obecného- vzorce III
    COOR2 z
    ch2
    I c
    z \
    O CH2—O—Y—NR3R4 (III) v -nichž
    R, R1, R2, R3, R4 a Y mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle při teplotě 60 až 130 QC, -a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě reakcí s kyselinou převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky obecných vzorců II, RCHO a III, za.- vzniku sloučenin -obecného vzorce I, ve kterém
    Y znamená skupinu — (CH2)2—,
    R představuje 2-chlorfenylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu,
    R2 představuje ethylovou skupinu,
    R3 a R4 mají význam jako v bodu 1 -a
    R5 znamená 2-methoxyethylovou, 2-dimethylaminoethylovou -nebo cyklopropylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí -s kyselinami.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že* se použijí -odpovídající výchozí látky obecných vzorců II, RCHO a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kteremi
    Y, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam- jako v bodu 1 a
    R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až
  4. 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, -arylal228917 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzhydrylovou skupinu, přičemž výraz aryl má význam jako· v bodu 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
    4. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačující se· tím, že se použijí odpovídající výchozí látky obecných vzorců II, RCHO a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Y, R1 a R2 mají význam jako v bodu 1,
    R znamená 1-naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu, a
    R3 a R4 buď nezávisle· na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří zbytek vzorce nebo K/~\ s kde
    R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem, nebo· benzhydrylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 a 3· vyznačující se tím, že se· použijí odpovídající výchozí látky obecných vzorců II, RCHO a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Y znamená skupinu (СЩЬ,
    R představuje 1-naftylovou nebo 2-chlorfenylovou skupinu,
    R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a
    R3 a· R4 představují methylové skupiny, ia jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
CS821571A 1981-03-14 1982-03-08 Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine CS228917B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS83125A CS228943B2 (cs) 1981-03-14 1982-03-08 Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8108088 1981-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228917B2 true CS228917B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=10520395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821571A CS228917B2 (en) 1981-03-14 1982-03-08 Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4430333A (cs)
EP (1) EP0060674B1 (cs)
JP (1) JPS57206659A (cs)
KR (1) KR860001579B1 (cs)
AT (1) ATE15660T1 (cs)
AU (1) AU529854B2 (cs)
CA (1) CA1205480A (cs)
CS (1) CS228917B2 (cs)
DD (1) DD202430A5 (cs)
DE (1) DE3266272D1 (cs)
DK (1) DK155601C (cs)
ES (2) ES510402A0 (cs)
FI (1) FI78470C (cs)
GR (1) GR75895B (cs)
HU (1) HU187657B (cs)
IE (1) IE52632B1 (cs)
IL (1) IL65222A (cs)
NO (1) NO159085C (cs)
NZ (1) NZ199990A (cs)
PH (1) PH17585A (cs)
PL (2) PL131190B1 (cs)
PT (1) PT74571B (cs)
YU (2) YU42461B (cs)
ZA (1) ZA821670B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
HU197881B (en) * 1982-08-06 1989-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
US4895846A (en) * 1984-04-11 1990-01-23 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (cs) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4652573A (en) * 1985-03-14 1987-03-24 Nelson Research & Development Co. Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE3675747D1 (de) * 1985-08-21 1991-01-03 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridinverbindungen und ihre herstellung und pharmazeutische formulierung.
CA1337295C (en) * 1985-08-21 1995-10-10 Claudio Semeraro Dihydropyridine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU7810087A (en) * 1986-08-14 1988-03-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New piperidines
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH0688973B2 (ja) * 1987-03-12 1994-11-09 京都薬品工業株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4978533A (en) * 1988-11-01 1990-12-18 Pharmaconsult, Inc. Liquid nifidipine composition
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
PL362660A1 (en) * 2000-12-29 2004-11-02 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
WO2016155815A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
KR102719122B1 (ko) * 2019-06-19 2024-10-17 현대자동차주식회사 차량의 통합열관리모듈

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946028A (en) 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946027A (en) 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
BE843576A (fr) 1975-04-03 1976-12-29 Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2715182A1 (de) 1977-04-05 1978-10-19 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4307103A (en) 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL65222A (en) 1985-08-30
KR860001579B1 (ko) 1986-10-10
YU42461B (en) 1988-08-31
PT74571A (en) 1982-04-01
DK155601C (da) 1989-09-11
EP0060674B1 (en) 1985-09-18
IE820572L (en) 1982-09-14
PL238960A1 (en) 1983-07-18
DK155601B (da) 1989-04-24
JPS57206659A (en) 1982-12-18
DD202430A5 (de) 1983-09-14
US4430333A (en) 1984-02-07
YU155884A (en) 1985-03-20
FI820840L (fi) 1982-09-15
HU187657B (en) 1986-02-28
YU55082A (en) 1984-12-31
ZA821670B (en) 1983-01-26
NO159085C (no) 1988-11-30
NZ199990A (en) 1984-07-06
AU8136482A (en) 1982-11-04
ES8305330A1 (es) 1983-04-01
ES518489A0 (es) 1984-01-16
AU529854B2 (en) 1983-06-23
PL131190B1 (en) 1984-10-31
PH17585A (en) 1984-10-02
GR75895B (cs) 1984-08-02
FI78470B (fi) 1989-04-28
IL65222A0 (en) 1982-05-31
PL235363A1 (en) 1983-03-14
EP0060674A1 (en) 1982-09-22
JPS6155907B2 (cs) 1986-11-29
DE3266272D1 (en) 1985-10-24
NO159085B (no) 1988-08-22
ATE15660T1 (de) 1985-10-15
PL132199B1 (en) 1985-02-28
IE52632B1 (en) 1988-01-06
ES510402A0 (es) 1983-04-01
KR830009025A (ko) 1983-12-17
DK109982A (da) 1982-09-15
PT74571B (en) 1984-11-27
NO820825L (no) 1982-09-15
ES8402273A1 (es) 1984-01-16
YU42902B (en) 1988-12-31
FI78470C (fi) 1989-08-10
CA1205480A (en) 1986-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228917B2 (en) Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
JP3238397B2 (ja) 新規のスルホニル化合物
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
DK156392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater
JPH01294675A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、これらの製造法およびこれらの薬剤としての適用
JPS6222985B2 (cs)
US4652573A (en) Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
US4520131A (en) Antihypertensive N-substituted 1,4-dihydropyridines
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
US4500532A (en) 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
KR100355973B1 (ko) 페닐-치환1,4-디히드로피리딘
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
US4833150A (en) 1,4-dihydropyridines
EP0216542B1 (en) Dihydropyridine derivatives
IE66677B1 (en) New Diaryl Compounds
JPS63280062A (ja) ジヒドロピリジン化合物および該化合物を含む薬剤組成物
JP2000508297A (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
CS228943B2 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu
JPS62252769A (ja) 複素環誘導体