SE465367B - Heterocykliska foereningar och deras framstaellning och farmaceutiska formuleringar - Google Patents
Heterocykliska foereningar och deras framstaellning och farmaceutiska formuleringarInfo
- Publication number
- SE465367B SE465367B SE8603517A SE8603517A SE465367B SE 465367 B SE465367 B SE 465367B SE 8603517 A SE8603517 A SE 8603517A SE 8603517 A SE8603517 A SE 8603517A SE 465367 B SE465367 B SE 465367B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- phenyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
465 367 Uppfinningen tillhandahåller således föreningar med den all- männa formeln (I) /'\ * I °\ /'\ ?7 R cn¿R3 “°2°\ / \ / ï 3 I I / \N/ \ Rs A1k~R1R2 och fysiologiskt godtagbara salter därav, vari Rl betecknar väte eller Cl_4-alkyl, R2 betecknar väte, Cl_6- alkyl eller fenyl(Cl_3)alky1 vari fenylringen kan vara sub- stituerad med en nitro-, Cl_3-alkyl-, Cl_3-alkoxi- eller 1 och R2 kan till- sammans med kväveatomenštill vilken de är bundna bilda en hydroxylgrupp eller en halogenatom, eller R pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenimino-, morfolino-, tiamorfolino-, tiamorfolino-S-oxid-, tiamorfolino-S,S-dioxid-, piperazino-, N-metylpiperazino- eller N-fenylpiperazinoring; Alk betecknar en metylen- eller etylenkedja; R3 och R4 betecknar vardera oberoende en C rak eller-grenad l-6 alkylkedja eller alkoxialkylgrupp; R5 betecknar Cl_4-alkyl; R6 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkyl- grupp som kan vara substituerad med C 3-alkyl; och l- R7 betecknar en halogen- eller väteatom eller en C grupp . l_3-alkyl- 6 Föreningarna åskådliggjorda med formeln (I) kan existera i mer än en isomer- och/eller enantiomer form och uppfinningen innefattar alla sådana isomerer, enantiomerer och blandningar därav. 465 367 Uttrycket "alkyl" som en grupp innebär att gruppen är rak eller grenad.
Föreningarna med formeln (I) bildar salter med oorganiska och organiska syror och uppfinningen innefattar sådana salter.
Särskilt användbara salter är de av fysiologiskt godtagbara oorganiska och organiska syror och innefattar hydroklorider, hydrobromider, sulfater, tosylater, metansulfonat, acetater, maleater, fumarater, formiater, succinater, fosfater, citra- ter, bensoater, tartrater och dibensoyltartrater. Hydroklorid- och hydrobromidsalterna föredrages.
När Rl betecknar Cl_4-alkyl och/eller R2 betecknar Cl_6- alkyl kan de vardera oberoende vara exempelvis metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupper.
Exempel på lämpliga grupper för R3 och R4 innefattar vardera oberoende Cl_4-alkyl såsom metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tertiär butyl eller Cl_3-alkyl (såsom etyl) substituerad med C -alkoxi (t.ex. metoxi eller propoxi). 1-3 Exempel på lämpliga grupper för R5 innefattar metyl- och etyl- grupper.
När gruppen R6 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp kan denna exem- pelvis vara en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tertiär butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, hexyl-, 2,6-dimetyl-4-heptyl- eller oktylgrupp. När R6 beteck- nar en cykloalkylgrupp är denna lämpligen en cyklopentyl-, cyklohexyl- eller en cykloheptylgrupp som kan vara substitue- rad med en metylgrupp.
När gruppen R7 betecknar en Cl_3-alkylgrupp kan denna exempel- vis vara en metyl-, etyl- eller n-propylgrupp.
När gruppen R7 betecknar halogen kan denna exempelvis vara klor, brom eller jod. 465 367 Gruppen -CH=CR7CO2R6 i föreningarna med formeln (I) kan existe- ra i cis- eller-trans-konfiguration. Föredragna föreningar är de vari väteatomen och gruppen R7 är i trans-konfiguration med avseende på varandra och dessa isomerer benämnes hädanefter som transisomerer.
Föreningarna enligt uppfinningen har en asymmetrisk kolatom i 4-position i dehydropyridinringen och formeln I innefattar både enantiomerer och blandningar därav. De tvâ individuella enantiomererna kan åskådliggöras med formlerna (Ia) och (Ib) och enantiomererna åskådliggjorda med formeln (lb) och hädan- efter benämnd som S-enantiomeren föredrages. Enantiomeren åskådliggjord med formeln (la) benämns hädanefter som R-_ enantiomeren.
. R -. // \ 7 (7 // '\ T i 0--CÛ ZR 6 R 60 2C-:I\\ T lå .\\ /¿__. O-ïi\\ /0 IH \*. l "~! “**°2°\ / '\ /°°2R3 R3°2°\ / \ fo” = = i i ' ° / \ / \ Rs/ \N/ \(CH2)nNRlR2 R1R2N(cH2)n ü Rs (1a) (lb) Föredragna föreningar med formeln (a) är de.vari Rl före- trädesvis betecknar väte eller metyl och R2 företrädesvis betecknar väte eller'en C1_4-alkylgruppfsâ4 som metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
När Rl och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de ärï bundna bildar en heterocyklisk ring är denna företrädesvis pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino och tio-_ morfolino. mf! 465 367 R3 och R4 betecknar företrädesvis vardera oberoende Cl_4- alkyl t.ex. metyl eller etyl.
R5 betecknar företrädesvis metyl.
R6 betecknar företrädesvis en C2_9-alkylgrupp såsom en etyl-, propyl-, isopropyl-, tertiär butyl-, pentyl- eller oktyl- grupp, eller en C5_7-cykloalkylgrupp som kan vara substitue- rad med en Cl_3-alkylgrupp, t.ex. cyklohexyl; R7 betecknar företrädesvis en brom- eller en väteatom eller en Cl_3-alkylgrupp såsom en metyl- eller etylgrupp.
En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinningen är de med formeln (I) vari RlR2N betecknar en amino-, metyl- amino-, etylamino-, isopropylamino-, dimetylamino- eller morfolinogrupp, Alk betecknar en etylen- eller allra helst en metylenkedja, R3 och R4 betecknar vardera oberoende metyl eller etyl, särskilt etyl, R5 betecknar metyl, R6 betecknar cyklohexyl eller C2_9-alkyl, exempelvis etyl, propyl, iso- propyl, tertiär butyl, pentyl eller oktyl, och R7 betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp.
En ytterligare särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinningen är de med formeln (I) vari RlR2N betecknar-en metylamino-, isopropylamino-, dimetylamino- eller morfolino- grupp, Alk betecknar en metylenkedja, R3 och R4 betecknar vardera oberoende en etyl- eller metylgrupp, R5 betecknar metyl och R6 betecknar en isopropyl- eller särskilt en tertiär butylgrupp när R7 betecknar väte eller R6 betecknar C2_6-alkyl, särskilt en etyl-, isopropyl-, propyl-, tert.- butyl- eller pentylgrupp och R7 betecknar en metyl- ellere etylgrupp.
Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3f oxo-1-propenyl)fenyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxy1syra- dietylester; och speciellt trans-(E)-isomeren och S-enantio- 465 367 mererna därav och deras fysiologiskt godtagbara salter, speciellt hydrobromid- eller hydrokloridsaltet.
Andra föredragna föreningar enligt uppfinningen är 2-metyl- aminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l- i propenyl)fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi- etylester; 2~aminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi- etylester; 2-isopropylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra- dietylester; 2-metylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-metyl-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi-g etylester; 2-metylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etyl-l- propenyl)fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi-_ etylester; 2-propylaminometyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l- propenyl)fenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syradietylester; 2-metylaminometyl-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-_ propenyl)fenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syrametylesteretylester; 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metyl-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi- etylester; 2-metylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metyl-l- propenyl)fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyradi- etylester; * och särskilt trans-(E)-isomererna och S-enantiomererna därav vf' och deras fysiologiskt godtagbara salter. 465 367 Förmågan hos föreningarna enligt uppfinningen att begränsa eller inhibera effekten av kalciumjoner på den vaskulära glatta muskulatur-konditionen bestämdes med användning av en depolariserad kaninörartär preparerad enligt metoden av Towart. R. et al Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508.
Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt upp- finningen demonstrerades genom intravenös och/eller oral administration av föreningen till spontant hypertensiva råt- tor av hankön.
I dessa test har föreningarna enligt uppfinningen befunnits ha en särskilt fördelaktig aktivitetsprofil innefattande en relativt lång aktivitetsvaraktighet.
Föreningarna enligt uppfinningen är således av intresse för behandlingen av hypertension och sjukdomar som karaktäriseras genom reversibla luftvägshinder såsom astma och kronisk bronkit.
De är även potentiellt användbara för behandlingen av andra kardiovaskulära sjukdomar innefattande angina pectoris, myokardial ischemi, kongestivt hjärtslag, cerebrala vaskulära och perifera sjukdomar.
Föreningarna enligt uppfinningen kan formuleras på konven- tionellt sätt till användning med en eller flera farmaceu- tiska bärare eller konstituenter.
En ytterligare aspekt av uppfinningen innefattar således farmaceutiska kompositioner av föreningarna med formeln (I) och/eller fysiologiskt godtagbara additionssalter därav formulerade för oral, sublingual transdermal, parenteral eller rektal administration eller för administration genom inhalation eller insufflation. 465 567 För oral administration kan den farmaceutiska kompositionen ta formen av exempelvis tabletter, som kan vara film- eller sockerbelagda, kapslar, pulver, granuler, lösningar inne- fattande sirap, eller suspensioner framställda på konven- tionellt sätt med godtagbara konstituenter. För sublingual administration kan kompositionen ta formen av tabletter eller lozenger formulerade på konventionellt sätt.
För parenteral administration kan föreningarna med formeln (I) ges som en bolusinjektion eller genom kontinuerlig infusion.
Kompositionerna kan ta sådana former som suspensioner, lös- ningar eller emulsioner i olje- eller vattenhaltiga vehiklar och kan innehålla formuleringsmedel såsom suspenderings-, stabiliserings- och/eller dispergeringsmedel. För administra- tion genom injektion kan de ta formen av en unik dospresenta- tion eller som en multidospresentation, företrädesvis med ett tillsatt konserveringsmedel.
Alternativt kan, för parenteral administration, den aktiva ingrediensen vara i pulverform för rekonstitution med en lämplig vehikel.
Föreningarna med formeln (I) kan fomuleras som salvor och krämer för transdermal administration och som suppositorier- eller retentionslavemang för rektal administration.
För administration genom inhalation formuleras föreningarna med formeln (I) så att de kan inhaleras i form av en mycket fin aerosol/pulverdispersion.
En föreslagen dagsdos av den aktiva föreningen enligt upp- finningen för behandling av människa är i området 0,03 mg till 100 mg, som lämpligen kan administreras i en eller flera L” doser. Den exakta använda dosen beror pâ åldern och till- ståndet hos patienten liksom administrationssättet.
För oral användning administreras föreningarna enligt upp- 465 367 finningen lämpligen till patienten i en dos i omrâdet 0,3 till 40 mg per dag. För parenteral användning administreras före- ningarna enligt uppfinningen lämpligen i en dos i området 0,01 till 2 mg, helst 0,03 - l mg per dag.
För administration genom inhalation administreras förenin- garna enligt uppfinningen lämpligen till patienten i en dos i omrâdet 0,l mg till l0 mg per dag.
För oral användning administreras föreningen företrädesvis två eller flera gånger per dag.
Sätt för framställning av föreningarna med formeln (I) be-, skrives nedan och för intermediaten beskrivna nedan har Rl - R7 och Alk de ovan definierade betydelserna för föreningarna med formeln (I) eller är sådana grupper i skyddad form om icke annat anges.
Föreningar med formeln (I) vari Alk betecknar metylen kan framställas från föreningar med formeln (II), vari X är en lämnande grupp såsom halogen fl'\ fl'\ T ü R o L' R7 ' ' 17 \\ / \ | R“°2°\ /'\ /CÜZR3 R“°2°\ /'\ /°°2R3 ü ü Ü n ' ' /'\ /'\ R: \CH2X H5 ü cHg (11) (III) 465 367 10 och den ändamålsenliga aminen RlR2NH. Reaktionen sker före- trädesvis i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom halogenkol- väte, t.ex. kloroform, diklormetan eller l,l,l-trikloretan och vid en temperatur i området -20 till +20oC, helst under OQC. Reaktionen kan även lämpligen genomföras i närvaro av en ytterligare bas, exempelvis pyridin.
Föreningarna med formeln (II) framställes lämpligen in situ från föreningarna med formeln (III).
Sålunda kan föreningarna med formeln (III) behandlas med ett lämpligt halogeneringsmedel såsom klor, brom, N-klorsuccin- imid eller N-bromsuccinimid eller allra helst pyridin-hydro- bromid-perbromid. Halogeneringsreaktionen kan lämpligen ske i ett lämpligt aprotiskt lösningsmedel, såsom kloroform eller mera lämpligt diklormetan vid en temperatur i omrâdet -200 till 40°C, företrädesvis -150 till 20°C. Föreningarna med formeln (II) vari X betecknar jod kan framställas genom jon- byte från motsvarande bromid.
Transisomererna av föreningar med formeln (I) vari R1 och/ eller R2 inte är väte och R7 är väte eller en alkylgrupp, kan även framställas från föreningar med formeln (IV) __. \c/ \Hâl fl 11 / \N/ \ H RS Ålk NRIRZ Uf 465 367 ll (vari Hal betecknar brom eller jod) genom omsättning med en ff? akrylester CH =CCO R6, vari R7 är väte eller en alkylgrupp. 2 2 Reaktionen sker i närvaro av en katalytisk mängd av palladium- salt såsom palladiumacetat i närvaro av en lämplig organisk bas såsom en trialkylamin, t.ex. trietylamin eller tri-n- butylamin. Reaktionen genomföres företrädesvis i närvaro av en triarylfosfin såsom tri-o-tolylfosfin eller trifenylfosfin.
Reaktionen sker företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel så- som xylen eller t-butylacetat, eller allra helst i dimetyl- acetamid, dimetylformamid eller i en blandning av lösnings- medel, t.ex. xylen/dimetylformamid, företrädesvis under upp- hettning. Reaktionsblandningen upphettas företrädesvis inom temperaturområdet 600 till l50oC, helst till 800 - 11000.
Alternativt kan föreningarna med formeln (I) vari Alk beteck-_ nar etylen framställas från föreningar med formeln (III) genom aminometylering innefattande omsättning med en amin RlR2NH eller ett salt därav och formaldehyd. Reaktionen kan ske genom omsättning av en vattenlösning av aminen med vattenhaltig formaldehyd och föreningen (III) i närvaro av en lämplig syra såsom isättika under upphettning, företrädesvis i området 800 till lO0OC. Alternativt kan, när-aminen användes i form av dess klorvätesalt, reaktionen ske med användning av en alkanol såsom etanol som lösningsmedel i närvaro av saltsyra under återlopp.
I ett ytterligare förfarande enligt uppfinningen kan förenin-r garna med formeln (I) framställas genom förestring av*mot-W svarande syra med formeln (I) vari R6 är väte. Enligt en ut-_ föringsform av föreliggande förfarande kan föreningar med formeln (I) framställas genom behandling av en förening med formeln (I) vari R6 är väte med ett alkyleringsmedel R6X vari R har den vid formeln (I) angivna betydelsen och X är en 6 lämnande grupp såsom halogen eller-mesylat. Reaktionen sker 465 367 12 företrädesvis i närvaro av en bas såsom ett alkali- eller alkaliskt jordartsmetallkarbonat, t.ex. kaliumkarbonat i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, eventuellt under upphettning. Reaktionen kan exempelvis genomföras vid en temperatur i området 10-lO0°C.
Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande förfarande kan föreningarna enligt uppfinningen framställas från mot- svarande karboxylsyra med formeln (I) vari R6 är väte, via ett aktiverat derivat därav såsom en blandad anhydrid, genom omsättning med en ändamålsenlig alkohol R6OH, vari R6 har den vid formeln (I) angivna betydelsen eller motsvarande alkoxid därav.
Föreningarna med formeln (I) vari R6 betecknar väte kan fram- ställas genom hydrolys av en förening med formeln (I) vari R6 betecknar en tertiär butylgrupp. Hydrolysen kan genomföras med användning av bromväte i ättiksyra i närvaro av ett lös- ningsmedel såsom diklormetan. Företrädesvis sker reaktionen vid låg temperatur, t.ex. -780 - 35°C.
Karboxylsyrorna åskådliggjorda av föreningarna med formeln (I) vari R6 betecknar väte är nya föreningar och användbara ke- miska intermediat för framställning av föreningarna med for-g meln (I) och åskådliggör en ytterligare utföringsform av uppfinningen.
Föreningar med formeln (I) vari gruppen -CH=CR7CO2R6 är i cis-konfiguration kan framställas genom strålning av en lös-_ ning av motsvarande transisomer. När således en lösning av transisomeren i diklormetan under kväveatmosfär exponeras för dagsljus erhålles en blandning av cis- och trans-isomererna och dessa kan separeras genom standardtekniker såsom fraktio- nerad kristallisation och/eller kromatografi.
Föreningar med formeln (I) kan även framställas genom omsätt-_ ning av föreningen (VI) med fosforan Ph3P=CR7CO2R6 i ett 465 367 13 lämpligt lösningsmedel såsom diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen. Företrädesvis sker reaktionen under upphettning till exempelvis 40-l20oC, lämpligen vid återlopp. _/'\\_ /'\\ H I E T o\ flo-CHÜ o\ 8)2 .
/ \ R4Ü2C\ /o\ /CÛ2R3 RnÛ2C\ /o\ /CÛ2R3 E ._CH(ÜR8)2 o o o o . \ // I I I I T / \ / \ / \ / \ CHO R5 ü ÅlkNR1R2 Rs ä ÅlkNR1R2 (VIII) (V1) (VII) Intermediatet (VI) kan framställas genom vattenhaltig syra- hydrolys av motsvarande acetal (VII); vari R8 betecknar en alkylgrupp.
Föreningen med formeln (VII) kan framställas från aldehyden (VIII) genom omsättning med en förening med formeln (XI) och/eller (XIII) under de nedan beskrivna betingelserna för framställning av föreningar med formeln (III) från inter- mediatet (XI). Intermediatet (VIII) kan framställas från brombensenderivatet (IX) genom omsättning med butyllitium i lösningsmedel följt av tillsats av dimetylformamid. fl.\ /cH(oR8)2 1 E \_/ \Br (IX) 465 567 14 Föreningar med formeln (III) kan framställas genom omsättning av den x,ß-omättade ketonen (IX) med aminoestern (X). Reak- tionen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom en alkanol, 3 t.ex. etanol eller isopropanol och företrädesvis under upp- hettning, t.ex. till 4o+15o°c. Q I/ \T T7 flCHC02R3 o\ flø-CH=CCÛ2R5 H2N'C\ CH3 R4Û2E\ ßCH I _ (X1) _ RS/Qko ' (X) Den agg-omättade ketonen (X) kan framställas genom omsättning av aldehyden (XII) med ketoestern (XIII) i ett lösningsmedel såsom en alkanol, t.ex. etanol eller isopropanol, före- trädesvis under upphettning. Lämpligen genomföres denna reak- tion i närvaro av en katalysator såsom piperidinacetat. _fl \_ /cH2cn2Rr | | ac '\\ /'\ f” n” N15 _ CH=CCÜ2R5 ' cum (XII) (XIII) _ * 465 567 15 Enligt en modifikation av detta förfarande kan aldehyden (XI) omsättas med en blandning av aminoestern (XI) och ketoestern (XIII) under de tidigare beskrivna betingelserna för omsätt- ningen av den «,3-omättade ketonen (X) med aminoestern (XI). l Föreningar med formeln (III) vari R3 och R4 är lika och R5 är en metylgrupp kan framställas genom omsättning av aldehyden (XII) med aminoestern (XI) i närvaro av en lämplig syrakata- lysator. Exempel på lämpliga syrakatalysatorer innefattar organiska syror såsom oxalsyra, alkansyror t.ex. ättiksyra eller halogenalkansyror såsom triklorättiksyra eller tri- fluorättiksyra eller pyridiniumsalter därav, eller en sulfon- syra såsom en alkansulfonsyra, t.ex. metansulfonsyra eller en arylsulfonsyra, t.ex. bensensulfonsyra eller p-toluensulfon- syra eller en tetrahalogenborsyra såsom tetrafluorborsyra.
Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel och företrädesvis vid en temperatur i området -700 till 30oC, företrädesvis vid -300 till 20°C. Lämpliga lösningsmedel för reaktionen innefattar aprotiska lösningsmedel såsom kolväten, t.ex. hexan eller cyklohexan, acetonitril eller etrar såsom tertiära butylmetyletrar, dioxan eller tetrahydrofuran eller protiska lösningsmedel såsom en alkanol, t.ex. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol.
Föreningar med formeln (XII) vari R7 har ovan angiven betydel- se förutom en halogenatom kan framställas genom omsättning av en 2-halogenbensaldehyd (XIV) \\ f \ mv) (vari Hal betecknar brom eller jod) 465 367 16 R |7 med en akrylester CH2=CCO2R6 under betingelserna beskrivna för omsättningen mellan föreningarna med formeln (IV) med 2 R 17 akrylestern CH =CCO R . , 2 2 6 Föreningarna med formeln (XII) kan även framställas genom om- sättning av bisaldehyden (XV) med trifenylfosforanen Ph3P=CR7C0 R i ett lösningsmedel såsom klormetan, diklor- 2 6 metan eller toluen. ß \ \ / \cHu (Ü-O I S (xv) Föreningarna med formeln (IV) kan framställas från föreningar med formeln (XVI) //'\ 1 u \\ / \ T Hal '*°2°\ /'\ /°°"2R"* . u |'| / \ /'\ .
Rs § CH; (xv1) 465 367 17 med användning av aminering eller aminometyleringsförfaranden tidigare beskrivna för framställningen av föreningarna med formeln (I).
Föreningar med formeln (I) kan även framställas genom omsätt- ning av den ¿,p~omättade ketonen (X) med diaminoestern (XVIIL Reaktionen sker företrädesvis i ett lösningsmedel såsom en alkanol, t.ex. etanol eller isopropanol och företrädesvis under upphettning, t.ex. 40 - l5OOC ß \ H R °\\ / \ 17 Ru02c\c%cH fiH__cn2R3 / \ /É\\ HZN (cflpn-NRIRZ Rs 0 (X) (XVII) För framställningen av föreningar med formeln I vari Rl och/ eller R2 en diaminoester med formeln (XVII) vari Rl och R2 betecknar betecknar en väteatom är det nödvändigt att använda en grupp som kan avlägsnas för att ge en väteatom. Föreningar med formeln I vari Rl och R2 båda betecknar väte kan sålunda framställas med användning av en diaminoester (XVII) vari gruppen NRlR2 är en ftalimidogrupp. Den erhållna föreningen med formeln I vari RlR2N betecknar en ftalimidogrupp kan där- efter överföras i föreningen vari Rl och R2 betecknar väte genom behandling med hydrazin i ett lämpligt lösningsmedel såsom en alkanol.
Intermediaten med formeln (XVI) kan framställas från förenin- gar med formlerna (XI), (XIII) och (XIV) i en reaktion analog 465 567 18 till den som tidigare beskrivits för framställningen av före- ningarna med formeln (III) från föreningarna med formlerna (XI), (XII) Och XIII).
Föreningar med formeln I vari en av grupperna Rl och R2 beteck- nar väte kan framställas genom behandling av motsvarande före- ning med formeln I vari den ändamålsenliga gruppen Rl eller R2 är en bensylgrupp, med en lämplig ester av klormyrsyra och efterföljande hydrolys av det erhållna karbamatderivatet. Lämp- liga estrar av klormyrsyra innefattar halogenetylkloroformiat såsom trikloretylformiat och detta steg av reaktionen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom ett kolväte, exempelvis toluen och företrädesvis under upphettning. Hydrolysen av det erhållna karbamatet, t.ex. trikloretylkarbamatet kan genom-_ föras med användning av zink och en ändamålsenlig syra såsom myr- eller ättiksyra och eventuellt i ett lösningsmedel såsom dimetylformamid.
I det allmänna förfarandet som beskrivits ovan för framställ- ningen av föreningar med formeln I kan den erforderliga pro- dukten erhållas och/eller isoleras i form av ett salt, lämp- ligen i form av ett fysiologiskt godtagbart salt. När så önskas kan sådana salter övenfinas till motsvarande fria bas med formeln I med användning av konventionella metoder.
Fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom omsättning av en förening med den all- männa formeln I med en ändamålsenlig syra i ett lämpligt lös- ningsmedel såsom aceton, etylacetat eller en alkanol, t.ex. etanol.
När en specifik enantiomer-med formeln (la) eller (lb) er- fordras kan denna erhållas genom upplösning av en blandning av enantiomererna av motsvarande förening med den allmänna formeln (1) med användning av konventionella metoder. I ett exempel kan således den ändamålsenliga optiskt aktiva syran användas för att bilda salter med en blandning av enantiomerer W' 465 567 19 av en förening med den allmänna formeln I. Den erhållna bland- ningen av isomera salter kan separeras, exempelvis genom fraktionerad kristallisation i de individuella diastereoiso- mera salterna varifrån den erforderliga enantiomeren med for- meln (la) eller (lb) kan isoleras som antingen den fria basen eller ett annat salt därav.
Föreningarna med formlerna (V), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XIV) och (XVII) är antingen kända föreningar eller kan fram- ställas enligt förfaranden analoga till de som användes för kända föreningar.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen. Temperaturerna är i OC. I exemplen menas genomgående hänvisning till t.l.c. tunnskiktskromatografi på kiseloxidplattor och, om icke annat anges, med användning av etylacetat/cyklohexan/metanol (7:3:2) som lösningsmedel. Kolonnkromatografi genomfördes på kiselgel eluerad med etylacetat/cyklohexan/metanol (7:3:2) om icke annat anges.
Intermediat l 4-(2~bromfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin- karboxylsyra, dietvlester ' Intermediat 2 (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propensyra, l,l-dimetyletylester Intermediat 3 (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)- l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,Sepyridindikarboxylsyra, dietyl- 651291' 465 367 20 Intermediat 4 (a) (E)-3-(2-formylfenyl)-2-metyl-2-propensyraetylester En lösning av 2-(trifenylfosforaniliden)propansyraetylester (8 g) i torr diklormetan sattes till en lösning av ortoftal- aldehyd (2,9 g) i torr düdcmmetan (10 ml) vid OOC. Lösnings- medlet indunstades och oljan upptogs med dietyleter. Den fasta trifenylfosfinoxiden filtrerades, tvättades med eter och lösningen indunstades till torrhet och gav en färglös olja som eluerades på en kiselgelkolonn (dietyleter/petroleum- eter, 1:1) och gav titelföreningen som en färglös olja (4,3 g).
På samma sätt framställdes: (b) (E)-3-(2-formylfenyl)-2-metyl-2-propensyra-l,l-dimetylf etylester ' Från 2-(trifenylfosforanilyden)propansyra-l,l-dimetyletyl-_ ester och ortoftalaldehyd. (c) (E)-3-(2-formylfenyl)-2-etyl-2-propensyraetylester En lösning av 2-(trifenylfosforanilyden)butansyraetylester (5,6 g) i torr diklormetan (10 ml) sattes till en lösning av ortoftalaldehyd (2 g) i torr diklormetan (10 ml) vid OOC.
Lösningsmedlet indunstades och oljan upptogs med dietyleter.
Den fasta trifenylfosfinoxiden filtrerades, tvättades med eter och lösningen indunstades till torrhet och gav en färg- lös olja som eluerades på en kiselgelkolonn (gradient petroleumeter/etylacetat, 9:1-8:2) och gav titelföreningen som färglös olja (3 g).
På samma sätt framställdes: 465 367 21 (d) (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propyl-2-propensyraetylester som en färglös olja.
Från o-ftalaldehyd och 2-(trifenylfosforanyliden)-pentan- syraetylester. (e) (E)-3-(2-formylfenyl)-2-etyl-2-propensyra-l,l-dimetyl- etylester Från o-ftalaldehyd och 2-(trifenylfosforanyliden)-butansyra-g l,l-dimetyletylester.
Intermediat 5 (a) (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-metyl-l-propenyl)fenyl-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester~ 3-amino-2-butensyraetylester upplöstes i ättiksyra (3 ml) och behandlades med en lösning av intermediat 4(a) (3 g) i ättik- syra (5 ml) vid rumstemperatur. Lösningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timmår och hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med 5% NaHCO3, därefter med vatten och torkades över Na2SO4.
Indunstning av lösningsmedlet gav en gul olja som eluerades två gånger på en kiselgelkolonn (petroleumeter/etylacetat, 7:3) och gav en gul fast substans. Denna omkristalliserades ur petroleumeter/dietyleter (lzl) och gav titelföreningen som en ljust gul fast substans (O,45 g). Smältpunkt l05 - l06°.
På samma sätt framställdes: (b) (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-2-metyl-l-propenyl)- fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra- dietylester smältpunkt 130 - 131° Från intermediat 4(b) och 3-amino-2-butensyraetylester. 465 367 22 (c) (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etyl-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5fpyridindikarboxylsyradietylester En lösning av intermediat 4(c) (6 g) i etanol (50 ml) kyldes till -l0OC och därefter tillsattes trifluorättiksyra (4 ml) följt av en lösning av 3-amino-2-butensyraetylester (17 g) i etanol (50 ml). Blandningen omrördes vid -l0°C i l timme, indunstades i vakuum och återstoden upptogs i etylacetat, tvättades med 10% HCl (3 x 50 ml), därefter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid (petroleumeter/dietyleter, gradient 7:3 - 3:7) och gav titel- föreningen som en vit fast substans, smältpunkt 92 - 940.
På samma sätt framställdes: (d) (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-propyl-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietyleter, smältpunkt 93 - 95° Från intermediat (4d) och 3-amino-2-butensyraetylester. (e) (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-2-etyl-1-propyl)- fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxyl- syradietylester smältpunkt 99 - 1o1°c Från intermediat 4(e) och 3-amino-2-butensyraetylester.
Intermediat 6 (a) (E)-4-(2-(2-karboxi-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester Till en lösning av intermediat 5b (5 g) i diklormetan (30 ml) vid -780 sattes sakta en lösning av 33% ättiksyra/HBr i di- Ii1ormetan_(30t.ml). Blandningen. värmdes 'därefter till -3_0° och ' 465 367 23 omrördes vid -30°C i 20 minuter. Blandningen hälldes i is- vatten, NaHCO3 (5 g) tillsattes och blandningen extraherades med diklormetan, tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en fast substans som omkristalliserades ur petroleumeter/etylacetat (l:l) och gav titelföreningen som en vit fast substans (3,5 g). Smält- punkt 205 - 2o7°c. (b) På samma sätt framställdes (E)-4-(2-(2-karboxi-l-butenyl)-fenyl)-l,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester från intermediat 5(e).
Intermediat 7 (a) (E)-4-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metyl-l-propenyl)- fenyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxyl- syradietylester En suspension av intermediat 6(a), propylbromid och kalium- karbonat i dimetylformamid omrördes vid rumstemperatur i 6 timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades därefter noggrant med vatten och torka- des över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som sönderdelades med bensin och omkristalliserades ur petroleumeter och gav titelföreningen. Smältpunkt 108 - 1100. (b) (E)-4-(2-(3-pentyloxi-3-oxo-2-metyl-l-propenyl)- fenyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxyl- syradieterester smältpunkt 126 - 127° framställdes från intermediat 6(a) och l-brompentan. (c) (E)-4-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-etyl-l-propenyl)fenyl)- l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra- dietylester framställdes från intermediat 6(b) och propylbromid. 465 367 24 (d) (E)-4-(2-(3-pentyloxi-3-oxo-2-etyl-lfpropenyl)fenyl)- l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra- _ dietylester : framställdes från intermediat 6(b) och l-brompentan.
Intermediat 8 4-(2-formylpentyl)-l,4-dihydro-2-dimetylamino-metyl-6e metyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester Pyridinhydrobromid-perbromid (3,2 g) sattes till en lösning av 4-(2-formylpentyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (3,l5 g) och pyridin (1,3 ml) i diklormetan (l00 ml) vid OOC och omrördes i 0,5 timmar. Bland-, ningen kyldes därefter till -lO°C, behandlades med dimetyl- amin (lO,6 ml) och omrördes vid -l0°C i 1 timme. Lösnings- medlet indunstades och återstoden upptogs med etylacetat. Den fasta substansen avfiltrerades och lösningen indunstades till torrhet och gav en röd olja, som eluerades på en kiselgel- kolonn (etylacetat/petroleumeter/metanol, 7:3:l) och gav titelföreningen som en gul fast substans (ur petroleumeter) (2,3 g), smältpunkt 115 - 12o°c. T.1.c. (cH2c12/metanol, 95:5). Rf. 0,38.
Intermediat 9 2-dimetylaminometyl-6-metyl-(B)-4-(2-(2-karboxietenyl)-_ fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester, hydrobromid (l) Method (A) Pyridinhydrobromid-perbromid sattes till en lösning av (E)-4-_ -(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-, pyridindikarboxylsyradietylester (3,5 g) och pyridin (2 ml) i diklormetan (100 ml) vid 0°C och omrördes vid samma tem- peratur i 30 minuter. Blandningen kyldes därefter-till -l0°C 465 367 25 och dimetylamin (l0,6 ml) tillsattes sakta. Blandningen om- rördes vid -lO°C i l timme. Lösningsmedlet indunstades där- efter och återstoden upptogs med metanol och gav titelföre- ningen som en gul fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter/metanol (8:2) (2,7 g), smältpunkt 145 - l5O0C (sönderdelning).
T.l.c. (CH2Cl2/metanol, 8:2). Rf. = 0,50.
Metod (B) Till en lösning av föreningen enligt exempel 3 (l g) i diklor- metan (10 ml) sattes sakta vid -70oC en lösning av 33% brom- väte i ättiksyra (3 ml) i diklormetan (5 ml). Reaktionsbland- ningen uppvärmdes därefter till -35oC och hälldes efter 10 minuter i is/vatten. pH justerades till 6 och blandningen, extraherad med diklormetan, tvättades med vatten och torkades med CaCl2. Indunstning av lösningsmedlet gav' den fria basen av titelföreningen som en gul fast substans (0,5 g), smält- punkt 135 - l45oC (sönderdelning).
T.l.c. (CH2Cl2/metanol, 8:2). Rf. 0,50.
Intermediat 10 (a) 3-amino-4-dimetylamino-2-butensyraetylester Pyridin-hydrobromid-perbromid (48 g) sattes till en lösning av etylacetoacetat (l9,4 9) i vattenfri metylenklorid (500 ml) vid rumstemperatur i 20 minuter. Blandningen omrör- des i 2 timmar och sattes därefter droppvis till en lösning av dimetylamin (48,8 g) i vattenfri metylenklorid (l00 ml) vid -15-00 i l timme. Den erhållna blandningen kyldes till -20° och ammoniak bubblades genom blandningen under omröring i l timme och i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionen av- slutades, blandningen lämnades över natten vid ungefär 5oC.
Efter indunstning av lösningsmedlet behandlades återstoden med eter, den fasta substansen avfiltrerades och lösningen indunstades och gav en brun olja, som renades genom kolonn- 465 367 26 kromatografi på kiselgel och gav titelföreningen (l0,8 g) som en orangefärgad olja.
T.l.c. Rf. = 0,4.
På samma sätt erhölls (b) 3-amino-4-dimetylamino-2-butensyrametylester som en röd olja. (T.l.c. Rf = 0,38) från metylacetoacetat (l6,2 ml) och dimetylamin (60 ml).
Intermediat ll 3-(2-formylfenyl)-2-brom-2-propensyra, etylester En lösning av 2-brom-2-(trifenylfosforanyliden)ättiksyra, etylester (l5 g) i torr diklormetan (30 ml) sattes till en lösning av ortoftalaldehyd (4,7 g) i torr diklormetan (30 ml) vid OOC. Lösningsmedlet indunstades och oljan upptogs med di- etyleter. Den fasta trífenylfosfinoxiden filtrerades, tvätta- des med eter och lösningen indunstades till torrhet och gav en färglös olja som eluerades på kiselgelkolonn (gradient petroleumeter/etylacetat, 8:2-Q 6:4) och gav titelföreningen (6,2 g) som en färglös olja (6,2 g).
T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 7:3). Rf. = 0,41.
Intermediat 12 (Z)-4-(2-(3-etoxi-2-oxo-2-brom-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,Sfpyridindikarboxylsyra, dietylester En lösning av intermediat ll (5,5 g) i etanol (50 ml) kyldes till -100 och därefter tillsattes trifluorättiksyra (4 ml) följt av en lösning av 3-amino-2-butensyra, etylester (l2,3 g) i etanol (50 ml). Blandningen omrördes vid -100 i l timme, indunstades i vakuum och resten upptogs i etylacetat, tvätta- des med 10% HCl, därefter med vatten och torkades över Na SO 2 4' Indunstning av lösningsmedlet gav en olja. Rening av oljan 465 367 27 genom kolonnkromatografi (gradient dietyleter/petroleumeter, 8:2 ->9:l) gav titelföreningen som en vit fast substans (3,2 g).
Smältpunkt l37°. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, l:l) Rf = 0,38.
Intermediat 13 (a) 2-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)- metylen-3-oxo-butansvra, metylester En lösning av piperidin (0,ll g) och ättiksyra (0,078 g) i isopropanol (l ml) sattes till en lösning av intermediat 2 (5,2 g) och metylacetoacetat (2,55 g) i isopropanol (l5 ml).
Blandningen omrördes vid 60°C i l timme, därefter indunstades lösningsmedlet och återstoden upptogs med eter (100 ml). Lös- ningen tvättades med lN HCl, vatten, med mättad bikarbonat- lösning, därefter åter vatten och torkades över Na2SO4. In- dunstning av lösningsmedlet gav en olja som renades genom kolonnkromatografi (gradient bensin/eter, 7:3 - 1:1) och gav titelföreningen som en blek olja (4,2 g; blandning E/Z- isomerer).
Följande föreningar framställdes på samma sätt. (b) 2-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)- fenyl)-metylen-3-oxo-butensyraetylester framställdes från intermediat 2 och etylacetoacetat. (c) 2-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etyl-l-propenyl)fenyl)- metylen-3-oxo-butansyrametylester från intermediat 4(c) och metylacetoacetat. 465 567 28 Exemgel l 2-aminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l-l-dimetyletoxi)-3-oxo-1- propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylsyra- dietylesterhydrobromid Pyridin-hydrobromid-perbromid (l3,5 g) sattes till en lösning av intermediat 3 (l5,4 g) och pyridin (5 ml) i vattenfri metylenklorid (350 ml) vid OO i 10 minuter. Blandningen omrör- des vid OO-30 i 30 minuter och droppades därefter i en mättad lösning av ammoniak i metylenklorid (180 ml) vid -l0° i 30 minuter. Ammoniak bubblades genom den erhållna blandningen under emröring 1 1,30 timmer vid -1o° ri11 -5° och därefter i 2 timmar vid rumstemperatur. Den fasta pyridinhydrobromiden avfiltrerades och lösningen tvättades med 0,lN HBr och salt- lake. Efter indunstning av lösningsmedlet renades återstoden genom kolonnkromatografi och gav titelföreningen (4,2 g). smälrpunkr 1650-s°. T.1.e. Rf 0,2.
Exemgel 2 2a 2-isopropylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l,l-dimetyl- etoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydrobromid Pyridin-hydrobromid-perbromid (4,5 g) sattes till en lösning av intermediat 3 (5,1 g) och pyridin (l,75 ml) i vattenfri metylenklorid (125 ml) vid OOC i lO minuter. Blandningen om- rördes vid OO-30 i 30 minuter och droppades därefter i en lösning av isopropylamin (6,5 ml) i metylenklorid (50 ml) vid Oo i 20 minuter. Den erhållna blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Den fasta substansen avfiltrerades och lösningen tvättades med 0,lN HBr och saltlake. Efter in-_ dunstning av lösningsmedlet behandlades återstoden med etyl- acetat/etyleter och gav en gul fällning av titelföreningen (3,1 9). smälrpunkr 21ß° - 22o°. T.1.e. Rf o,2s. 465 567 29 Den fria basen av titelföreningen, smältpunkt 135 - 1370 er- hölls genom behandling av hydrobromiden med oorganisk bas.
Mikroanalys för C29N40N2O6 beräknat C 67,94; H 7,86; N 5,46 funnet C 68,21; H 7,84; N 5,49%.
Behandling av den fria basen med ekvimolära mängder av salt- syra gav motsvarande hydroklorid. smältpunkt 204 - 2o5°.
På samma sätt framställdes: 2b 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)- 3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydrobromid (5,5 g) smältpunkt 208 - 2100. T.l.c. Rf 0,125 från intermediat 3 (l0,2 g) och metylamin (10 ml).
Den fria basen av titelföreningen erhölls genom behandling av hydrobromiden med en lösning av natriumhydroxid. Smältpunkt 151 - 153°. 2c 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3: oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydrobromid 5 (1,6 g). smältpunkt 192 - 194°. T.l.c. Rf 0,33 från inter- mediat 3 (5,1 g) och dimetylamin (5 ml). 2d 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-etoxi-3-oxo-2- metyl-lfpropenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester 5 (3 g). smältpunkt 96 - 9s°.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 1:1). Rf 0,22 från intermediat 5a (5,0 g) och metylamin (7 ml).
Motsvarande bromvätesalt erhölls genom behandling av en lös- 465 367 30 ning av den fria basen (940 mg) i metanol/aceton (3:l) med 0,lN HBr (20 ml). Blandningen torkades i vekuum och behandla- des med dietyleter och gav hydrobromiden (850 mg). Smält- punkt 245 - 247°.
Motsvarande hydrokloridsalt erhölls även. smältpunkt 230 - 232°. 2e 2-isopropylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2- metyl-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (850 mg) från intermediat 5a (3,l5 g) och isopropylamin (4,82 ml).
Motsvarande hydrokloridsalt erhölls. Smältpunkt l24 - 1280. 2f 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2- metyl-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (l,l5 g) från intermediat 5a (2,74 g) och dimetylamin (3,1 ml).
Motsvarande hydrokloridsalt erhölls. Smältpunkt 208 - 2100. 2g 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2:_ etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (1,5 g) från intermediat 5c (3 g) och dimetylamin (3,1 ml).
Motsvarande hydrokloridsalt erhölls. Smältpunkt 185 - l87°. 2h 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3foxo-2f propyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydroklorid smäitpunkt 118 - 12o°.
Från intermediat Sd (2,7 g) och dimetylamin (2,8 ml). 465 567 31 2i 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-2(2-(3-propoxi-3-oxo-2- metyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,54pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydroklorid smä1tpunkt 198 - 199°. T.l.c. Rf 0,50.
Från intermediat 7a (2,6 g) och dimetylamin (2,7 ml). 2j 2-propylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3,l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (2,7 g). smältpunkt 70 - 75°. T.l.c. Rf 0,34.
Från intermediat 3 (4,55 g) och propylamin (5,1 ml).
Motsvarande hydrokloridsalt erhölls genom behandling av en lösning av den fria basen (2,6 g) i aceton (50 ml) med O,2N HCl (26 ml). Blandningen torkades i vakuum och behandlades med aietyleter och gav hyar0k1or1aen. smältpunkt 182 - 1s4°.
T.l.c. Rf 0,33. 2k 2-pyrrolidinometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyl- etoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydroklorid (1,2 g), smä1tpunkt 211 - 213°.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 1:1). Rf 0,44.
Från intermediat 3 (4,55 g) och pyrrolidin (4,l5 ml). 21 2-piperazinometyl-ßfmetyl-4(E)-(2-(3-l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,Sflpyridindikarboxyl- syradietylesterdihydroklorid (3,6 g), smältpunkt 195 - 200°.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/metanol/20% NHZOH, 7:3:2:0,3) RF 0,34.
Från intermediat 3 (6,8 g) och piperazin (0,75 g). 465 367 32 2m 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-oktyloxi-3-oxo-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylsyra- dietylesterhydroklorid (o,7s g), smältpunkt zoo - 2o2°.
T.l.c. som 21. Rf 0,43 från metylamin (3,1 ml) och (E)-4-(2- -(3-oktyloxi-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-di- metyl-3,5-pyridindikarboxylsyradietylester (5,4 g). 2n 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-cyklohexyloxi-3-oxo-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylsyra-_ dietylesterhydroklorid (0,40 g), smältpunkt 210 - 2ll.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/metanol/20% NH4OH, 7:3:2:0,2) Rf 0,18.
Från metylamin (3,45 ml) och (E)-4-(2-(3-cyklohexyloxi-3-oxo- -l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (5,65 g). 20 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-isopropyloxi-3-0 oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydroklorid (l,l g), smältpunkt 2l8 - 2200.
T.l.c. som exempelvis 2n. Rf 0,24.
Från metylamin (3,1 ml) och (E)-4-(2-(3-(l-metyletoxi)-3:, oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester (4,66 g). 2p 2-(l-morfolinometyl)-6-metyl-4(E)-2-(3-(l,l-dimetyl-0 etoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyrídin-_ dikarboxylsyradietylesterhydroklorid (3,5 g), smältpunkt 21o-12°c.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan 7:3). Rf 0,23.
Från intermediat 3 (6,83 g) och morfolin (9,1 ml). 465 367 33 2q 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-pentyloxi-3-oxo-2- metyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyra, dietylester, hydroklorid (o,38 g). smältpunkt 155-570.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH 7:3:l) Rf 0,33.
Från intermediat 7b (1,3 g) och dimetylamin (1,3 ml). 2r 2-(l-morfolinometyl)-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi)-3-oxo-2- metyl-l-propenyl)fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxyl- syra, dietylester, hydroklorid <1,z1 9). smältpunkt 14°c.
T.l.c. (etylacetat/CH2Cl2 1:1) Rf 0,45.
Från intermediat 5a (3 g) och morfolin (4,4 ml). 2s 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-pentyloxi-3-oxo-2- metyl-1-propenyl)fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarbOxyl- syra, dietylester, hydroklorid (3 g), smältpunkt 185 - l86°C.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH 7:3:2) Rf 0,25.
Från intermediat 7b (1,4 g) och metylamin (1,0 ml). 2t 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-propoxi-3foxo-2- metyl-1-propenyl)fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxyl-5 syra, dietylester, hydroklorid (o,67 g). smältpunkt 206 - 2oa°c.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH 7:3:2). Rf = 0,21.
Från intermediat (7a) (2,66 g) och metylamin (1,9 ml). 2u 2-etylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etyl-l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylsyra- dietylesterhydroklorid (1,7 g). smältpunkt 149 - 153°c.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3).
Rf. 0,6.
Från intermediat (5c) (5,63 g) och etylamin (5 ml). 465 367 34 2v 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-propoxi-3foxo-2-_ etyl-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxyl- syradietylesterhydroklorid (o,98 g). smältpunkt 189 - 19o°c.
T.l.c. (1,1,l-trikloretan/Me0H/NH40H 20%, 8:l:0,5) Rf = 0,45.
Från metylamin (3,1 ml) och intermediat 7c (5,0 g). 2w 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-2-etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydroklorid (1,2 g). smältpunkt 189 - 2oo°.
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3).
Rf = 0,61.
Från metylamin (3,1 ml) och intermediat 5e (5,l3 g). 2x 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-pentyloxi-3-oxo-2- etyl-l-propenyl)fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydroklorid ' smältpunkt 190 - 2oo°.
T.l.c. Från intermediat 7d (1,8 g) och metylamin (3,1 ml). 2y 2-piperidinometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3f oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydroklorid (z,98 q). smältpunkt 218 - 22o°.
T.l.c. (cyklohexan/aceton/MeOH 7:2:l), Rf = 0,42.
Från intermediat 3 (6,8 g) och piperidin (l0,3 ml).
Exemgel 3 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l,l-dimety1etoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- , syradietylester 465 367 35 (l) 2-dimetylaminometyl-6~metyl-4-(2-bromfenyl)-l,4-dihydro- -3,5-pyridin-dikarboxylsyradietylester 0 ' Pyridin-hydrobromid-perbromid (7,68 g) sattes till en lösning av intermediat l (6,86 g) och pyridin (2,6 ml) i vattenfri metylenklorid (100 ml) vid 00 i 10 minuter. Blandningen om- rördes vid 00 i 40 minuter och sattes till en lösning av di- metylamin (6,3 g) i metylenklorid (50 ml) vid Oo i 20 minu- ter. Den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter, den fasta substansen avfiltrerades och lösningen indunstades. Återstoden upplöstes i etylacetat, tvättades med 0,lN natrium- hydroxid och vatten. Efter indunstning av etylacetatet elue- rades resten på en kiselgelkolonn (etylacetat/cyklohexan 3:7) och gav titelföreningen (4 g). smältpunkt 142 - 1430. T.1.c. Rf 0,36. (ii) 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)(2-(3-(l,l-dimetyl-A etoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5- pyridin-dikarboxylsyradietylester En blandning av produkten från steg (i) (3,7l g), tert-butyl- akrylat (l,2l ml), tri-n-butylamin (3 ml), palladiumacetat (0,0225 g), trifenylfosfin (0,05 g) och tetrahydrofuran (5 ml) upphettades under omröring vid ll0° i 72 timmar. Blandningen kyldes, filtrerades och koncentrerades under vakuum till en brun olja, som renades genom kolonnkromatografi med användning av kiselgel och eluerades med etylacetat/metanol 9:1 och gav titelföreningen som en gul fast substans (l,l5 mg), smält- punkt 146 - 14s°.
T.l.c. (etylacetat/metanol 9:1). Rf = 0,38.
Titelföreningen med maleinsyra gav maleatsaltet, smältpunkt 154 - 156°. 465 367 36 Exemgel 4 (a) 2-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyl- etoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-3,5- pyridin-dikarboxylsyradietylester En blandning av intermediat 3 (4,6 q), 35% lösning av di-_ metylamin (3 ml), 40% lösning av formaldehyd (l,l5 ml) och ättiksyra (10 ml) återloppskokades i 5 timmar. Efter kylning till rumstemperatur tillsattes vatten (150 ml) och därefter l0% NaOH tills pH 9 erhållits. Den fasta erhållna substansen filtrerades, tvättades med vatten och eluerades på en kisel-t gelkolonn (l,l,l-trikloretan/MeOH l:l) och gav, efter kristal- lisation ur dietyleter/n-hexan, titelföreningen (0,9 g).
Smältpunkt 150 - 1510. T.l.c. (l,l,l-trikloretan/MeOH, 1:1).
Rf 0.21. (b) 2-(2-(N-morfolino)etyl)-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)- 3-oxo-l-propenyl)fenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-_ dikarboxylsyradietylester En blandning av intermediat 3 (9,2 g), morfolin (4,35 ml), 40%-ig lösning av formaldehyd (3,8 ml) och ättiksyra (20 ml) återloppskokades i 2 timmar. Efter kylning, tillsattes vatten (cirka 250 ml) och därefter 10% NaOH tills pH 9 erhållits.
Den vattenhaltiga blandningen extraherades med etylacetat och det organiska skiktet tvättades med saltlake. Efter_indunst-7 ning av lösningsmedlet renades resten genom kolonnkromatografi och gav efter kristallisation ur metanol titelföreningen (1,6 g), smältpunkt 170 - 172°. T.1.c. Rf 0,5. (c) 2-(2-(N,N~dimetylamino)etyl)-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi)-3: oxo-2-metyl-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester E En blandning av intermediat 5(a) (10 g), 35%-ig lösning av dimetylamin (4,55 ml), 40%-ig lösning av formaldehyd (2,34 ml) 465 567 37 och ättiksyra (20 ml) återloppskokades i l timme. Indunstning av ättiksyran i vakuum gav en rest som behandlades med etyl- acetat, tvättades med 10% NaOH och vatten, Efter indunstning av lösningsmedlet renades resten genom kolonnkromatografi på kiselgel (etylacetat/metanol 7:3) och gav titelföreningen (3 g). smältpunkt 1o9°c.
T.l.c. (l,l,l-trikloretan/metanol l:l). Rf 0,46.
Exempel 5 5a 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2- etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro~3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylester Pyridin-hydrobromid-perbromid (3,2 g) sattes sakta till en lösning av intermediat 5c (4 g) och pyridin (1,3 ml) i metylenklorid (100 ml) vid OOC och blandningen omrördes vid samma temperatur i 30 minuter. Den kalla lösningen sattes därefter droppvis till en lösning av metylamin (5 g) i metylenklorid (30 ml) vid -3000 i l5 minuter. Blandningen omrördes därefter i l timme, varunder temperaturen ökade till OOC och hälldes därefter i en is-vatten-blandning. Den vatten- haltiga lösningen gjordes alkalisk genom tillsats av 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning, extraherades med metylen-0 klorid och den organiska fasen torkades (Na2SO4). Indunst- ning av lösningsmedlet gav en olja (4,5 g) som eluerades på en kiselgelkolonn och gav titelföreningen (3 g), smältpunkt 78 - so°. 5b 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3foxo-2- etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyradietylesterhydrokloridsalt Föreningen enligt exempel 5a (2,7 g) upplöstes i aceton (25 ml) och behandlades med lN saltsyra (5,5 ml). Lösningen indunstades till en liten volym, aceton tillsattes därefter och blandningen omrördes vid OO i 20 timmar. Den vita fasta 465 367 38 substansen (2,7 g) avfiltrerades och omkristalliserades ur etylacetat/metanol (8:2) och gav titelföreningen (2 g) som vit fast substans, smältpunkt 21o - 212°. 5c 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2- etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydrobromidsalt o En blandning av föreningen enligt exempel 5a (l g), väte- bromid (48%) 5 ml i etylacetat (30 ml) och vatten (Sml) i etylacetat (30 ml) och vatten (50 ml) omrördes i 10 minuter.
Blandningen filtrerades och gav titelföreningen (0,6 g) som en gul fast substans. smältpunkt 231 - 233°.
Följande salt framställdes på samma sätt från föreningen en- ligt exempel 5a och den ändamålsenliga syran. 5d 2-metylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2: etyl-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxyl- syradietylestertosylat Smältpunkt 1600. 5e 2-metylaminometyl-6-metyl~4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-_ etyl-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxy1-_ syradietylesterformiat smaitpunkt 184 - 1s5°.
Exemgel 6 2-(N-bensyl-N-metyl)aminometyl-6-metyl-(E)-4f(2-(3-(l,l-di- metyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-_ ; dikarboxylsyra-3-etylester, 5-metylester En lösning av intermediat l3a (12 g) och 3-amino-4-(N-bensyl- N-metylamino)-2-butensyraetylester (7,5 g) i etanol (100 ml) upphettades vid âterlopp i 22 timmar. Lösningsmedlet indunsta- des och den orena oljan eluerades på en kiselgelkolonn (etyl- 465 367 39 acetat/petroleumeter, 7:3) och gav titelföreningen som en blekt gul olja (3,7 g).
T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 7:3), Rf = 0,27.
Exempel 7 2-metylaminometyl-6-metyl-(E)-4-(2-(3-l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syra-3-etylester, 5-metylester, hydroklorid 2,2,2-trikloretylkloroformiat (1,0 ml) sattes till en lösning av exempel 6 (3,6 g) i torr toluen (35 ml) och blandningen upphettades vid 50OC i 45 minuter. Lösningsmedlet indunstades och återstoden (3 g) upplöstes i dimetylformamid (40 ml) och behandlades med myrsyra (0,7 g). Zink (1,2 g) tillsattes där- efter vid OOC och blandningen omrördes i l timme vid rums-g temperatur. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som eluerades på en kiselgelkolonn (cyklohexan/etylacetat/metanol, 7:3:2) och gav en färglös olja (3,2 g) som upplöstes i etyl- acetat och tvättades två gånger med vatten. Lösningsmedlet in- dunstades och den fpsta substansen omkristalliserades ur etyl- eter och gav en guf fast substans, som när den behandlades med saltsyra i metanol gav titelföreningen som en gul fast substans (0,6 g), smältpunkt 208 - 2l0oC.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 1:1), Rf. = 0,22.
Exempel 8 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxyl- syradietylesterhydroklorid Till en lösning av intermediat 3 (10 g) i metylenklorid (120 ml) kyld till ~20oC sattes pyridin (1,7 g) och pyridiniumr, bromid-perbromid (6,68 g). Lösningens temperatur fick öka till +4°C inom 1,5 timmar, kyldes därefter åter till -20°C. N,N- dimetylamin (4,9 g) tillsattes därefter-och temperaturen fick 465 367 40 öka till +l5° i l timme. Lösningen hälldes på is/vatten (200 ml approx.), det organiska skiktet avskiljdes och kon- centrerades under vakuum. Återstoden upplöstes i etylacetat (q. (200 ml) och tvättades två gånger med 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxid (2 x 50 ml) och vatten (2 x 200 ml). Vatten- f fasen torkades över Na2SO4 och koncentrerades under vakuum och gav en röd olja, som togs upp med etylacetat (25 ml) och behandlades med en l,2M lösning av saltsyra i etylacetat (20 ml). Blandningen fick stå vid OOC i en dag, filtrerades och den gula fasta substansen tvättades med etylacetat (5 ml) och torkades under vakuum och gav titelföreningen som en gul fast substans (7,6 g), smältpunkt 190 - l93°C.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2). Rf = 0,43.
Exempel 9 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylsyra-g dietylesterhydroklorid Intermediat l0a (6,25 g) sattes till en lösning av inter- mediat l3b (5 g) i isopropylalkohol (50 ml) och blandningen fick värmas till 40 - 45°C i 48 timmar. Lösningsmedlet av- lägsnades genom indunstning under vakuum, och gav en orga-_ nisk rest, som upplöstes med metylenklorid (100 ml) och tvät-_ tades tvâ gånger med utspädd saltsyra och vatten. Det orga- niska skiktet koncentrerades under vakuum och återstoden eluerades på en kiselgelkolonn (etylacetat/metanol 9:1) och gav titelföreningen som en gul fast substans (0,9 g), smält- punkt 190 - 193°c.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2). Rf = 0,43. a 465 567 41 Exempel 10 (a) (-)(S)-(E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenvl)- fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-l,4-dihyårO-3,5- pyridin-dikarboxylsyra, dietylesterhydroklorid (-)-dibensoyl-L-vinsyramonohydrat (8,0 g) sattes till en lös- ning av (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)- fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyra, dietylester (exempel 3) (l0,6 g) i isopropa- nol (360 ml) och blandningen fick värmas till rumstemperatur och omrördes i 20 timmar. De gula kristallerna samlades genom filtrering och renades tre gånger genom omkristallisation ur isopropanol. Den fasta substansen (l,50 g) upplöstes i diklor- metan (50 ml) och behandlades med natriumhydroxid 10% (40 ml).
Det organiska skiktet indunstades, återstoden upplöstes i etylacetat (20 ml) och surgjordes med saltsyra i etylacetat 1,2 N (2 ml). Den fasta substansen avfiltrerades och gav titelföreningen (0,63 g), smältpunkt 202 - 203°C.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2). Rf = 0,43.
Mšo - 69,2 (c = 1,04 i etanol 95%).
Pâ samma sätt framställdes (b) (+)(R)-(E)-4-(2-(3-(l,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)- fenyl-2-dimetylaminometyl-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyra, dietylesterhydroklorid (0,65 g). T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2), Rf = 0,43; dš0= +68,5 (c = 1,04 i EtOH 95%) från föreningen enligt exem- pel 3 (l0,6 g) med (+)-dibensoyl-D-vinsyramonohydrat (8,0 g), smältpunkt 2o3°c.
Exempel ll 2-dimetylaminometyl-6-metyl-(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3r oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylsyra- dietylester 465 567 42 Till en lösning av intermediat 8 (2,3 g) i toluen (20 ml) sat- tes trifenylfosforanylidenättiksyra, l,l-dimetyletylester .IP (0,38 g) och blandningen upphettades vid återlopp i 8 timmar.
Mer fosforan tillsattes (0,38 g) och blandningen upphettades vid återlopp i 8 timmar. Lösningsmedlet indunstades och åter- P stoden renades genom kolonnkromatografi (diklormetan/metanol, 95:5) och gav titelföreningen som en gul fast substans (0,1 g) (ur bensin/eter, 8:2), smäitpunkt 146 - 14s°c.
T.l.c. (diklormetan/metanol, 95:5) = 0,30.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 9:1) = 0,38.
Exempel 12 2-dimetylaminometyl-6-metyl-(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3- oxo-l-propenyl)fenyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylsyra- dietylester, hydroklorid En suspension av intermediat 9 (0,1 g) och kaliumkarbonat (l g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) behandlades med små portio- ner tert-butylbromid (2,74 g) under kraftig omröring vid rums- temperatur i 4 timmar. Blandningen omrördes vid rumstemperatur- i 2 timmar, hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja (0,07 g).
Ett prov av basen behandlades med HCl/Me0H i etyleter och gav titelföreningen som en gul fast substans, smältpunkt 190-l93°C.
T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2) Rf = 0,43.
Exempel 13 (a) 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyl-_ ä etoxi)-3-oxo-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridin-_ dikarboxylsyra, 3-etyl, 5-metylester En blandning av intermediat l3(a) (l8,33 g) och intermediat l0(a) (5,1 g) i isopropanol kokades i 24 timmar. Efter in- dunstning av lösningsmedlet eluerades resten på en kiselgel- ,3 465 3673 kolonn (etylacetat/cyklohexan/MeOH 7:3:2). Den isolerade di- hydropyridinen (3,5 g) renades genom kristallisation ur petroleumeter och gav titelföreningen som en gul fast substans (2 g), smäitpunkt 126 - 12s°c.
Pâ samma sätt erhölls (b) 2-dimety1aminometyl-6-metyl-4(E)-(2-(3-(l,l-dimetyl- etoxi)-3-oxo-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- karboxylsyra-3-metyl~5-etylester som en vit fast substans, smältpunkt 132 - 1330 (1,2 g).
Från intermediatet l3b (l5,7 g) och intermediatet l0b (4,2 g).
T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf. = 0,7. (c) 2-dimetylaminomety1-6-metyl-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-_ etyl-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylsyra, 3-etyl, 5-metylester (0,5l g) som en vit fast substans, smältpunkt 98 - 99oC.
Från intermediatet l3c (3,9 g) och intermediatet (l0a) (1,9 gL T.l.c. (etylacetat/cyklohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf. = 0,32.
Exemgel 14 (Z)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-brom-l- propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxy1syra- dietylester, hydroklorid Pyridin-hydroklorid-perbromid (1,7 g) sattes sakta till en lösning av intermediat 12 (2,3 g) och pyridin (0,8 ml) i torr diklormetan (50 ml) vid 00. Blandningen omrördes vid 00 i 30 minuter och sattes därefter droppvis till en lösning av di- metylamin (2,2 ml) i diklormetan (20 ml) vid Oo. Den er- hållna blandningen omrördes vid Oo i 2 timmar, lösningsmedlet indunstades och resten togs upp med etylacetat och tvättades med 10% HCl, 10% MeOH och saltlake. Indunstning av lösnings- 465 567 44 medlet gav en olja som eluerades på en kiselgelkolonn och gav titelföreningen (1,4 9) (ur petroleumeter/dietyleter, 8:2) efter behandling med 0,lN HCl. Smältpunkt 193 - 1950.
T.l.c. (metylenklorid/metanol, 9:1). Rf = 0,42.
Exempel 15 Farmaceutiska kompositioner (a) Tabletter (I) mg/tablett aktiv ingrediens l polyvinylpyrrolidon (PVP) 20 laktos B.P. 127 magnesiumstearat B.P. 2 Kompressionsvikt 150 Läkemedlet granuleras genom en lösning av PVP i etanol, blandas med konstituenterna och sammanpressas med användning av stansar till passande storlek.
(II) mg/tablett aktiv ingrediens l mikrokristallin cellulosa BCP 40 laktos B.P. 100 natriumkarboximetylcellulosa 8 magnesiumstearat B.P.
Kompressionsvikt 150 Läkemedlet siktas genom en lämplig sikt, blandas med kon- stituenterna och sammanpressas med användning av stansar till passande storlek.
Tabletter av annan styrka kan framställas genom att ändra kompressionsvikten och använda stansar till passande storlek. 465 367 45 Tabletterna kan filmbeläggas med ett lämpligt filmbildande material, t.ex. metylcellulosa, etylcellulosa eller hydroxi- propylmetylcellulosa med användning av standardtekniker.
Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas. (b) Mjukgelatinkapslar mg/kapsel aktiv ingrediens l polyetylenglykol (PEG) 400 199 Fyllnadsvikt 200 Läkemedlet upplöses i PEG 400 under omröring och blandningen fylles i mjuka gelatinkapslar med användning av en lämplig fyllningsmaskin. Andra doser kan framställas genom att ändra fyllnadsvikten och om så erfordras ändra kapselvikten för att rymma ändringarna i fyllnadsvikt.
Injektion mängd/ampull * aktiv ingrediens 1,0 mg vatten för injektion till 2,0 ml * mängden uttryckt som fri bas.
Läkemedlet upplöses i vatten för injektion under omröring.
Lösningen steriliseras genom filtrering och fylles i glas-_ ampuller under sterila betingelser. Andra doser kan fram- ställas genom att ändra fyllnadsvolymen eller koncentrationen av den aktiva beståndsdelen.
I de ovan angivna farmaceutiska exemplen hänför sig den ak- tiva ingrediensen till en eller flera föreningar med den all-_ männa formeln (I) men är företrädesvis 2-dimetylaminometyl-6-_ metyl-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylsyradietylester och allra helst E-isomeren och S-enantiomererna därav.
Claims (6)
1. l- propenyl)fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra- dietylester;
2. -metylaminometyl-6-mety1-4-(2-(
3. -propoxi-3-oxo-2-metyl-le propenyl)fenyl)-l,
4. -dihydropyridin-3,
5. -dikarboxylsyra- dietylester; och fysiologiskt godtagbara salter därav. (9) Trans-isomererna av föreningarna enligt något av patent- kraven 1 till 8. (10) S-enantiomererna av föreningarna enligt något av patent- kraven l till 9. (ll) Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln (I) 465 367 49 //\ T ~| " ~ °\\ /I\ 'fl I CH=CCU2R5 Rkozc cozna \/\/ ïl II /\/\ f (I) Rs N A1kNR1R2 och fysiologiskt godtagbara salt därav vari Rl betecknar väte eller Cl_4-alkyl, R2 betecknar väte, Cl_
6. - alkyl eller fenyl(Cl_3)alkyl, vari fenylringen kan vara substituerad med en nitro-, Cl_3-alkyl-, C1_3-alkoxi- eller hydroxylgrupp eller en halogenatom, eller Rl och R2 kan till- sammans med kväveatomen, till vilken de är bundna bilda en pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenamino-, morfolino~, tiamorfolino-, tiamorfolino-S-oxid-, tiamorfolino-S,S- dioxid-, piperazino-, N-metylpiperazino- eller N-fenyl- piperazinoring; _ Alk betecknar en metålen- eller etylenkedja; R3 och R4 betecknar vardera oberoende en Cl_6 rak eller grenad alkylkedja eller alkoxialkylgrupp; R5 betecknar Cl_4-alkyl; R6 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkyl- grupp som kan vara substituerad med Cl_3-alkyl; och R7 betecknar en halogenatom eller en väteatom eller en Cl_3- alkylgruppfl vilket förfarande innefattar: (a) Framställning av föreningar med formeln (I) vari Alk be- tecknar metylen genom omsättning av en förening med formeln (II) vari X är en lämnande grupp och R3-R7 har-den i patent- kravet l angivna betydelsen, med en amin R RZNH vari R Qch ' l l R2 har den 1 patentkravet l angivna betydelsen. 465 367 50 (b) Framställning av trans-isomererna av föreningar med formeln (I) vari Rl och/eller R2 inte är väte och R7 är.väte eller Cl_3-alkyl genom omsättning av en förening med formeln (IV) vari Rl-R5 har den i patentkravet l angivna betydelsen och Hal betecknar brom eller jod med en akrylester CH2=CR7CO2R6 vari R6 har den i patentkravet l angivna be- tydelsen och R7 är väte eller Cl_3~alkyl i närvaro av ett palladiumsalt och en organisk bas. //'\ 1 II \ / \ I H81 R“Û2C\ / \ /CÛZR3 I' II Rs/ \N/ \A1kNR1R2 (lv) (c) Framställning av föreningar med formeln (I) vari Alk betecknar etylen genom omsättning av en förening med formeln (III) vari R3-R7 har den i patentkravet l angivna betydelsen med en amin RlR2NH eller ett salt därav och formaldehyd 51 465 367 // \ l 'I ' R7 '\ \ I ÉH:CCÛ2R5 Ruozc COZR3 \/\/ II II \/\ Rs/ N :H3 (III) A (d) Förestring av motsvarande syra med formeln (I) vari R6 betecknar väte. (e) Omsättning av en förening med formeln (V) vari Rl-R5 har den i patentkravet l angivna betydelsen med trifenylfosforan Ph3P=CR7CO2R6 vari R6 och R7 har den i patentkravet l angivna betydelsen //\ In \\/\ í CHÛ Ruflzc CÜ2Ra \/\/ II *I RS/ \N/ \A1kNR1R2 (V) (f) Framställning av föreningar med formeln I genom omsätt- ning av en förening med formeln (X) vari grupperna R4, RS, R6 och R har den i patentkravet l angivna betydelsen med di- och R har den i 7 aminoestern (XVII) vari grupperna Rl, R2 3 patentkravet l angivna betydelsen eller är en därtill över- förbar grupp. 465 567 52 'KJ ß \ R T | 7 f; o\\ /I-CFhC-CÛZR; /cuzRa ÄH š" RQÜZC \Cfl /C\ E H2N (CH2)nNR1R2 / \ R5 Û (X) (xv11) (g) Framställningen av en cis-isomer av en förening med for- meln (I) genom strålning av en lösning av motsvarande trans- isomer med formeln (I). (h) Framställningen av de separata S- och/eller R-enantio- mererna av en förening med formeln (I) genom upplösning av den ändamålsenliga cis- eller trans-isomeren av en förening med formeln I med användning av en optiskt aktiv syra; och om så önskas överföring av den erhållna föreningen med formeln (I) eller ett salt därav i ett fysiologiskt god- tagbart salt därav. 12. Farmaceutiska kompositioner innefattande en förening med den allmänna formeln (I) 53 465 367 //\I | 1 " °\ / \ T? cH=cco2R6 Rk02C\ /I\ /CÛZR3 I' 'I <1) / \ / \ l RS ü A1kNR1R2 och fysiologiskt godtagbara salt därav vari Rl betecknar väte eller Cl_4-alkyl, R2 betecknar väte, Cl_6- alkyl eller feny1(Cl_3)alkyl, vari fenylringen kan vara l_3-alkyl-, Cl_3-alkoxi- eller hydroxylgrupp eller en halogenatom, eller Rl och R2 kan till- substituerad med en nitro-, C sammans med kväveatomen, till vilken de är bundna bilda en pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenamino-, morfolino-, tiamorfolino-, tiamorfolino-S-oxid-, tiamorfolino-S,S- dioxid-, piperazino-, N-metylpiperazino- eller N-fenyl- piperazinoring; Alk betecknar en metylen- eller etylenkedja; R3 och R4 betecknar vardera oberoende en Cl_6 rak eller grenad alkylkedja eller alkoxialkylgrupp; R5 betecknar Cl_4-alkyl; R6 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkyl- grupp som kan vara substituerad med Cl_3-alkyl; och R7 betecknar en halogenatom eller-en väteatom eller en Cl_3- alkylgrupp tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett utspädningsmedel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21958/85A IT1201455B (it) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | Derivati piridinici sostituiti |
| IT19480/86A IT1204458B (it) | 1986-02-20 | 1986-02-20 | Derivati eterociclici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8603517D0 SE8603517D0 (sv) | 1986-08-20 |
| SE8603517L SE8603517L (sv) | 1987-02-22 |
| SE465367B true SE465367B (sv) | 1991-09-02 |
Family
ID=26327180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8603517A SE465367B (sv) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | Heterocykliska foereningar och deras framstaellning och farmaceutiska formuleringar |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162345A (sv) |
| JP (1) | JPH0696552B2 (sv) |
| AT (1) | AT394043B (sv) |
| AU (1) | AU588352B2 (sv) |
| BE (1) | BE905297A (sv) |
| CA (1) | CA1337295C (sv) |
| CH (1) | CH669788A5 (sv) |
| CY (1) | CY1554A (sv) |
| DE (1) | DE3628215C2 (sv) |
| DK (1) | DK397686A (sv) |
| ES (1) | ES2001104A6 (sv) |
| FR (1) | FR2586417B1 (sv) |
| GB (1) | GB2181127B (sv) |
| IE (1) | IE59632B1 (sv) |
| NL (1) | NL192385C (sv) |
| NZ (1) | NZ217282A (sv) |
| SE (1) | SE465367B (sv) |
| SG (1) | SG40890G (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| AU761467B2 (en) * | 1998-06-09 | 2003-06-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel enzyme-treated protein-containing food, and methods for producing the same |
| FR2892412B1 (fr) * | 2005-10-26 | 2008-05-16 | Galderma Res & Dev | Composes biaromatiques modulateurs des ppars |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2740080A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-03-15 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2753946A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-13 | Bayer Ag | 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| DE3607821A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Bayer Ag | Aminoester-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
-
1986
- 1986-08-20 IE IE222786A patent/IE59632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AT AT0223986A patent/AT394043B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AU AU61668/86A patent/AU588352B2/en not_active Ceased
- 1986-08-20 SE SE8603517A patent/SE465367B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 NZ NZ217282A patent/NZ217282A/xx unknown
- 1986-08-20 DE DE3628215A patent/DE3628215C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-20 DK DK397686A patent/DK397686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 CH CH3340/86A patent/CH669788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 ES ES8601217A patent/ES2001104A6/es not_active Expired
- 1986-08-20 JP JP61192990A patent/JPH0696552B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 CA CA000516391A patent/CA1337295C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-20 FR FR868611893A patent/FR2586417B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 GB GB8620217A patent/GB2181127B/en not_active Expired
- 1986-08-20 BE BE0/217060A patent/BE905297A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 NL NL8602117A patent/NL192385C/nl not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-11 SG SG408/90A patent/SG40890G/en unknown
- 1990-08-20 US US07/673,510 patent/US5162345A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1554A patent/CY1554A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU588352B2 (en) | 1989-09-14 |
| NL192385C (nl) | 1997-07-04 |
| NL192385B (nl) | 1997-03-03 |
| AT394043B (de) | 1992-01-27 |
| FR2586417B1 (fr) | 1991-08-30 |
| NL8602117A (nl) | 1987-03-16 |
| CH669788A5 (sv) | 1989-04-14 |
| DK397686A (da) | 1987-02-22 |
| JPS6296467A (ja) | 1987-05-02 |
| SE8603517D0 (sv) | 1986-08-20 |
| SG40890G (en) | 1990-08-03 |
| AU6166886A (en) | 1987-02-26 |
| BE905297A (fr) | 1987-02-20 |
| DE3628215A1 (de) | 1987-02-26 |
| IE59632B1 (en) | 1994-03-09 |
| DE3628215C2 (de) | 1996-09-19 |
| ATA223986A (de) | 1991-07-15 |
| GB8620217D0 (en) | 1986-10-01 |
| DK397686D0 (da) | 1986-08-20 |
| CA1337295C (en) | 1995-10-10 |
| JPH0696552B2 (ja) | 1994-11-30 |
| US5162345A (en) | 1992-11-10 |
| FR2586417A1 (fr) | 1987-02-27 |
| NZ217282A (en) | 1989-01-27 |
| ES2001104A6 (es) | 1988-04-16 |
| GB2181127B (en) | 1989-08-02 |
| GB2181127A (en) | 1987-04-15 |
| IE862227L (en) | 1987-02-21 |
| SE8603517L (sv) | 1987-02-22 |
| CY1554A (en) | 1991-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001836A (en) | Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives | |
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| US5670525A (en) | Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders | |
| US6057332A (en) | Substituted 1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate compounds, their preparation and uses | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE465367B (sv) | Heterocykliska foereningar och deras framstaellning och farmaceutiska formuleringar | |
| CA1208639A (en) | 1,4-dihydropropyridine derivatives, in optically active or in racemate form and their production and pharmaceutical compositions | |
| CZ217495A3 (en) | 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use | |
| EP0245919B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0245918B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4491582A (en) | N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| KR950011410B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| EP0238211B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0240383A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| SK158095A3 (en) | Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| NO174419B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| HU198907B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5652251A (en) | 6-amino-1,4-dihydropyridine compounds as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation | |
| EP0479665A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives, method for preparing the same and use thereof | |
| 古林隆司 et al. | Novel 2-Amino-1, 4-dihydropyridine Calcium Antagonists. II. Synthesis and Antihypertensive Effects of 2-Amino-1, 4-dihydropyridine Derivatives Having N, N-Dialkylaminoalkoxycarbonyl Groups at 3-and/or 5-Position. | |
| EP0242950A2 (en) | dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8603517-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8603517-7 Format of ref document f/p: F |