NO174419B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske derivater som har en virkning på den transmembranale tilstrømning av kalsiumioner til cellene i hjertet og glatt muskulatur og som derfor er nyttige som terapeutiske midler.

Betydningen av intracellulære kalsiumioner på kontrollen av det kontraktile system i hjerte og glatt muskulatur er vel kjent. Det er fastslått at forbindelser som begrenser konsentrasjonen av intracellulære kalsiumioner ved forhindring eller reduksjon av den transmembranale tilstrømning av kalsiumioner i cellene i det kontraktile system i hjerte og glatt muskulatur, er nyttig i behandling av kardiovaskulære sykdommer.

Vi har nå funnet en ny gruppe forbindelser som reduserer intracellulær kalsiumionekonsentrasjon ved å begrense transmembranal kalsiumionetilstrømning og som således kan være nyttig i behandling av kardiovaskulære sykdommer så som hypertensjon, angina pectoris, myokardieischemi, kongestiv hjertefeil, cerebrale vaskulære og perifere sykdommer. Slike forbindelser kan også være nyttige i behandling av sykdommer karakterisert ved reversibel luftveisobstruksjon, så som astma og kronisk bronkitt.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

og fysiologisk akseptable salter derav, hvor

Rx er hydrogen eller C-^-alkyl, R2 er hydrogen, C^-alkyl,

eller

Alk er en metylen- eller etylenkjede.

R3 og R4 uavhengig av hverandre, er en C^-*, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe;

R5 er C^-alkyl;

R6 er en Ci-^-alkylgruppe eller en C5.8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med C^-alkyl; og

R7 er et hydrogenatom eller en C1.3-alkylgruppe.

Forbindelsene med formel (I) kan forekomme i mer enn én isomer og/eller enantiomer form og oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av alle slike isomerer, enantiomerer og blandinger derav.

Forbindelsene med formel (I) danner salter med uorganiske og organiske syrer og fremstillingen av slike salter omfattes av oppfinnelsen. Spesielt egnet er salter av fysiologisk akseptable uorganiske og organiske syrer som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, tosylater, metansulfonater, acetater, maleater, fumarater, formiater, succinater, fosfater, citrater, benzoater, tartrater og dibenzoyltartrater. Hydroklorid- og hydrobromidsaltene er foretrukket.

Gruppen -CH=CR7C02R6 i forbindelser med formel (I) kan ha cis- eller trans-konfigurasjon. Av disse foretrekkes forbindelser hvor hydrogenatomet og gruppen R6 befinner seg i trans-stilling i forhold til hverandre og disse isomerer er i det følgende omtalt som trans-isomerer.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom i 4-stillingen i dihydropyridin-ringen, og formel (I) innbefatter begge enantiomerene og blandinger av disse. De to individuelle enantiomerene lar seg representere ved formel (Ia) og (Ib) og enantiomeren med formel (lb) og som i det følgende er omtalt som S-enantiomeren, foretrekkes. Enantiomeren med formel (la) omtales i det følgende som R-enantiomeren.

En foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen utgjøres av forbindelser med formel (I) hvor RiR2N utgjør en amino-, metylamino-, etylamino-, isopropylamino- eller dimetylaminogruppe, Alk betyr en etylen-, spesielt en metylenkjede, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr metyl eller etyl, spesielt etyl, R5 betyr metyl, R6 betyr cykolheksyl eller C2.9-alkyl, for eksempel propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl eller oktyl og R7 står for et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.

En annen foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen utgjøres av dem med formel (I) hvor RXR2N utgjør en metylamino-, isopropylamino- eller dimetylaminogruppe, Alk betyr en metylenkjede, R3 og RA hver betyr en etylgruppe, R5 betyr metyl og R6 betyr en isopropyl-eller fortrinnsvis en tert-butylgruppe når R7 betyr hydrogen, eller R6 betyr en C2.6-alkylgruppe, spesielt en etyl-, isopropyl-, propyl-tert-butyl- eller pentylgruppe og R7 betyr en metyl- eller etylgruppe.

Spesielt foretrukne forbindelser fremtillet i henhold til oppfinnelsen er: 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre, dietylester; spesielt trans-(E)-isomeren og (S)-enantiomerer derav samt deres fysiologisk akseptable salter, spesielt hydrobromid- eller hydrokloridsaltet.

De nye forbindelsenes evne til å begrense eller inhibere effekten av kalsiumioner på tonus av vaskulær glatt muskulatur ble bestemt ved å benytte en depolarisert kaninøre-arterie preparert etter Towart. R. et al., Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508.

Den antihypertensive virkning av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble påvist ved intravenøs og/eller oral administrasjon av forbindelsene til spontant hypertensive hannrotter.

I disse undersøkelsene har forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen vist seg å ha en spesielt fordelaktig virkningsprofil, innbefattet en relativt langvarig virkning.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har derfor interesse ved behandling av hypertensjon og sykdommer som er karakterisert ved reversible luftveisobstruksjoner, så som astma og kronisk bronkitt.

De er også potensielt anvendelige for behandling av andre kardiovaskulære sykdommer, innbefattet angina pectoris, myokardieischemi, kongestiv hjertesvikt, cerebralt vaskulære og perifere sykdommer.

I norsk utlegningsskrift 162 818 beskrives lignende forbindelser som i 2-stillingen i 1,4-dihydropyridin-ringen har en gruppe CH2_0-Y-NHR<3>, hvor Y er en eventuelt substituert etylengruppe eller en propylengruppe. 2-substituenten er der således en aminoalkoksymetylgruppe såsom CH20(CH2)2NHR<3.> I forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er 2-substituenten enten d^NR]^ eller (CH2)2<N>RiR2, det v^ s^ en aminometyl- eller aminoetylgruppe.

I 4-stillingen i 1,4-dihydropyridin-ringen er det i 162 818 en aryl eller heteroarylgruppe, og det nevnes intet om en 4-fenylgruppe som er substituert i orto-stilling med gruppen CH=CR7C02R6 slik som i foreliggende oppfinnelse.

En foretrukket forbindelse fra 162 818 er den hvor R er 2-klorfenyl, R<1> er metyl, R<2> er etyl, Y er (CH2)2 ocJ r<3> er hydrogen, som er kjent under navnet amlodipin. De nedenfor angitte antihypertensjon-forsøk viser klart at den er vesentlig dårligere enn for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge norsk utlegningskrift 167 142 adskiller seg fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved arten av 2-substituenten. I 167.142 er det tale om C1_4alkyl, fortrinnsvis metyl, mens det ifølge foreliggende oppfinnelse er tale om aminometyl og aminoetyl.

Foreliggende oppfinnelse adskiller seg også med hensyn til 4-substituenten i 1,4-dihydropyridin ringen. I 167.142 er det der en fenylgruppe som er substituert med gruppen CH=CHCC>2R5, mens det i foreliggende oppfinnelse er tale om gruppen CH=CR7C<0>2R6, hvor <R>7 er hydrogen eller C1_3alkyl.

Ovenfor er det henvist til den antihypertensive virkning av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, på spontant hypertensive hann-rotter. Ved denne undersøkelse administreres forbindelsen enten oralt eller intravenøst i forskjellige doser, og forandringene i blodtrykket måles. På grunnlag av disse data bestemmes den dose som er nødvendig for å redusere blodtrykket med 25%, og denne verdi betegnes som ED25 verdien (uttrykt som mg/kg). Samtidig som blodtrykket forandres, overvåkes også hjertetakten.

Ved denne undersøkelse har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R7 betyr et hydrogenatom, en meget vesentlig fordel i forhold til de tilsvarende forbindelser ifølge 167 142, eftersom deres ED25 dose forårsaker en meget mindre økning i hjertetakten. Den foretrukne forbindelse ifølge 167 142 som er forbindelsen i følge eksempel 1, øker f.eks. hjertetaken med 21% ved sin ED25 dose (0,33 mg/kg). Forbindelsen ifølge eksempel 2b i foreliggende ansøkning øket imidlertid hjertetakten bare med 10% ved sin ED25 dose (0,34 mg/kg). Tilsvarende økte forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2a, 2c og 4 hjertetakten med bare henholdsvis 13%, 10%, 10% og 13% ved sine respektive ED25 doser. De iakttatte forskjeller med hensyn til hjertetakt viser klart at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer mindre uønskede bivirkninger enn de tilsvarende forbindelser ifølge det motholdte utlegningsskrift. Det skal i denne sammenheng legges merke til at eksemplene 1, 2a, 2b, 2c og 4 ifølge foreliggende ansøkning adskiller seg fra forbindelsene ifølge eksempel 1 utlegningsskrift 167.142 bare med hensyn til arten av 2-substituenten i dihydropyridin-ringen.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<7> betyr C1_3alkyl, har også uventede egenskaper eftersom de er mer aktive antihypertensive midler enn de tilsvarende forbindelser hvor 2-substituenten i 1,4-dihydropyridin-ringen er en enkel alkylgruppe, f.eks. metyl. Data som viser disse forskjeller, er gitt i den nedenstående tabell. Denne tabell viser ED25 verdiene for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med de tilsvarende forbindelser hvor 2-substituenten 1,4-dihydropyridin ringen er en enkel metylgruppe.

Eksempelnummerene i siste spalte i tabellen viser til eksemplene i foreliggende ansøkning. Forbindelsene hvor R=H, er ikke beskrevet (generelt eller spesielt) i litteraturen og har således ingen eksempelnummer.

Hos spontant hypertensive hann-rotter har amlodipin (ifølge utlegningsskrift 162 818 en ED25 verdi på 4,6 mg/kg, mens forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2a, 2b og 2c i foreliggende ansøkning hadde ED25 verdier på henholdsvis 0,8, 0,34, 0,34 og 0,75 mg/kg. Amlopidin forårsaket også en større økning av hjertetakten (27%) ved sin ED25 dose.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes på konvensjonell måte for anvendelse sammen med én eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer.

Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel (I) og/eller fysiologisk akseptable addisjonssalter derav, kan formuleres for peroral, sublingval, transdermal, parenteral eller rektal administrasjon eller for inhalasjon eller innblåsning.

For peroral administrasjon kan de farmasøytiske preparatene ha form av tabletter som kan være film- eller sukkerdrasjerte, kapsler, pulvere, granulater, oppløsninger inkludert siruper, eller suspensjoner fremstillet på konvensjonell måte med akseptable hjelpestoffer. For sublingval administrasjon kan preparatene ha form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.

For .parenteral administrasjon kan forbindelsene (I) gis som en bolus-injeksjon eller ved kontinuerlig infusjon. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige bæremidler og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. For injeksjonsadministrasjon kan de være i form av en enhetsdose eller utgjøre en multidose, fortrinnsvis med et tilsatt konserveringsmiddel.

Som alternativ ved parenteral administrasjon kan virkestoffet være i form av pulver for rekonstitusjon med et passende bæremiddel.

Forbindelsene med formel (I) kan også fomuleres som salver og kremer for transdermal administrasjon og som suppositorier eller retensjonsklyster for rektal administrasj on.

For inhalasjon formuleres forbindelsene med formel (I) slik at de kan inhaleres i form av en meget fin aerosol/pulver-

dispersjon.

Ved humanmedisinsk anvendelse av virkestoffet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan den daglige dose ligge i området 0,03 til 100 mg som kan gis i én eller flere doser. Den nøyaktige dosering vil avhenge av pasientens alder og tilstand så vel som av administrasjonsmåten.

For oral bruk gis de nye forbindelsene til pasienten i en dose på 0,3-40 mg pr. dag. For parenteral bruk kan forbindelsene hensiktsmessig gis i en dose på 0,01-2 mg, fortrinnsvis 0,03-1 mg pr. dag.

Ved inhalasjonsadministrasjon gis de nye forbindelsene hensiktsmessig i doser i områder på 0,1-10 mg pr. dag.

Ved oral anvendelse administreres forbindelsene fortrinnsvis to eller spesielt én gang daglig.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) er beskrevet nedenfor, og for de omtalte mellomprodukter har Ri~R7 og Alk de betydninger som tidligere er angitt for forbindelsene med formel (I), eventuelt i en beskyttet form, om intet annet er angitt.

Forbindelser med formel (I) hvor Alk står for metylen, kan fremstilles fra forbindelser med formel (II) hvor X er en utgående gruppe så som halogen, og det passende amin R-^NH. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel så som et halogenhydrokarbon, f.eks. kloroform, diklormetan eller 1,1,1-trikloretan ved en temperatur i området -20 til +20°C, fortrinnsvis ved lavere temperatur enn 0°C. Omsetningen kan også hensiktsmessig utføres i nærvær av en ytterligere base, for eksempel pyridin.

Forbindelsene med formel (II) fremstilles hensiktsmessig in situ fra forbindelser med formel (III).

Forbindelsene med formel (III) kan således behandles med et passende halogeneringsmiddel så som klor, brom, N-klorsuccinimider eller N-bromsuccinimid eller spesielt med pyridin-hydrobromid-perbromid. Halogeneringsreaksjonen kan utføres i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel så som kloroform, eller mer hensiktsmessig, i diklormetan ved en temperatur innen området -20 til 40°C, fortrinnsvis -15 til 20°C. Forbindelser med formel (II) hvor X betyr jod, kan fremstilles fra det korresponderende bromid ved ione-bytting.

Trans-isomerene av forbindelser (I) hvor Rx og/eller R2 ikke er hydrogen, kan også fremstilles fra forbindelser med formel (IV). (hvor Hal betyr brom eller jod) ved omsetning med en akrylester

hvor R6 og R7 er som definert under formel (I) .

Omsetningen foregår i nærvær av en katalytisk mengde palladiumsalt, så som palladiumacetat, i nærvær av en passende organisk base så som et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller tri-n-butylamin. Omsetningen utføres dessuten fortrinnsvis i nærvær av et triarylfosfin så som tri-o-tolylfosfin eller trifenylfosfin.

Omsetningen foretas hensiktsmessig i et passende opp-løsningsmiddel så som xylen eller t-butylacetat, helst i dimetylacetamid, dimetylformamid eller en i en blanding av oppløsningsmidler, f.eks. xylen/dimetylformamid, fortrinnsvis under oppvarming. Reaksjonsblandingen oppvarmes herunder til 60-150°C, fortrinnsvis til 80-110°C.

Som et alternativ kan forbindelsene med formel (I) hvor Alk betyr etylen, fremstilles fra forbindelser med formel (III) ved aminometylering som innebærer omsetning med et amin R1R2NH, eller et salt derav, og formaldehyd. Reaksjonen kan utføres ved å omsette en vandig oppløsning av aminet med vandig formaldehyd og forbindelsen (III) i nærvær av en egnet syre så som iseddik, under oppvarming, fortrinnsvis innen området 80-100°C. Når aminet benyttes i form av hydrokloridsaltet, kan reaksjonen alternativt utføres under tilbakeløpsbehandling i en alkanol, så som etanol, i nærvær av saltsyre.

Etter en annen fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å forestre den korresponderende syre med formel (I) hvor R6 er hydrogen. I henhold til én utførelsesform av denne fremgangsmåte, kan forbindelsene (I) fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) hvor R6 er hydrogen, med et alkyleringsmiddel, R6X, hvor R6 er som definert under formel (I) og X er en utgående gruppe så som halogen eller mesylat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, så som et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt under oppvarming. Eksempelvis foretas reaksjonen ved en temperatur innen området 10-100°C.

Forbindelser med formel (I) hvor R6 betyr hydrogen, kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (I) hvor R6 betyr en tertiær butylgruppe. Hydrolysen kan utføres ved bruk av hydrogenbromid i eddiksyre i nærvær av et oppløsningsmiddel som diklormetan. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved lav temperatur, f.eks. ved -78°C til 35°C.

Karboksylsyrene representert ved forbindelser med formel (I) hvor R6 betyr hydrogen, er nye forbindelser og nyttige kjemiske mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I) og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelser med formel (I) hvor gruppen -CH=CR7C02R6 har cis-konfigurasjon, kan fremstilles ved lysbehandling av en oppløsning av den korresponderende trans-isomer. Når en opp-løsning av trans-isomeren i diklormetan under nitrogenatmosfære utsettes for dagslys, oppstår en blanding av cis- og trans-isomerene, og disse kan separeres ved standardteknikker som fraksjonert krystallisasjon og/eller kromatografi.

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) med fosforanet Ph3P=CR7C02R6 i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel så som diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming, for eksempel til 4 0-120°C, fortrinnsvis under tilbakeløpskoking.

Mellomproduktet (VI) kan fremstilles ved vandig sur hydrolyse av det korresponderende acetal (VII) hvor R8 betyr en alkylgruppe.

Forbindelsen (VII) kan fremstilles fra aldehydet (VIII) ved omsetning av en forbindelse (XI) og/eller (XIII) under de nedenfor beskrevne betingelser for fremstilling av forbindelser med formel (III) fra mellomproduktet (XI). Mellomproduktet (VIII) kan fremstilles fra brombenzen-derivatet (IX) ved omsetning med butyllitium i et oppløsningsmiddel og påfølgende tilsetning av dimetylformamid.

Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved å omsette det a,/3-umettede keton (IX) med aminoesteren (X) . Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, og fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. 4 0-150°C.

Det a,/3-umettede keton (X) kan fremtilles ved å omsette aldehydet (XII) med ketoesteren (XIII) i en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, fortrinnsvis under oppvarming. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en katalysator, så som piperidinacetat.

I en modifikasjon av denne prosess kan aldehydet (XII) omsettes med en blanding av aminoesteren (XI) og ketoesteren (XIII) under de betingelsene som er beskrevet for omsetningen av det a,/3-umettede keton (X) med aminoesteren (XI) .

Forbindelser med formel (III) hvor R3 og R4 er like og R5 er en metylgruppe, kan fremstilles ved å omsette aldehydet (XII) med aminoesteren (XI) i nærvær av en passende sur katalysator. Eksempler på passende sure katalysatorer er organiske syrer som oksalsyre, alkansyrer, f.eks. eddiksyre eller halogenalkansyrer så som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller pyridiniumsalter derav, eller sulfonsyrer så som alkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, eller arylsulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en tetrahalogenborsyre så som tetrafluorborsyre. Omsetningen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel og foretas fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -70°C til 30°C, fortrinnsvis -30°C til 20°C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske opp-løsningsmidler så som hydrokarboner, f.eks. heksan eller cykloheksan, acetonitril eller etere, så som tert-butyl-metyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller protiske oppløsningsmidler så som en alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol.

Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles ved å omsette et 2-halogenbenzaldehyd (XIV)

(hvor Hal står for brom eller jod)

med en akrylester

under betingelsene beskrevet for omsetning melllom forbindelser med formel (IV) og akrylesteren

Forbindelsene med formel (XII) kan også fremstilles ved å omsette bisaldehydet (XV) med trifenylfosforanet Ph3P=CR7C02R6 i et oppløsningsmiddel som klormetan, diklormetan eller toluen.

Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XVI) ved å benytte de fremgangsmåter for aminering og aminometylering som tidligere er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I).

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av det a,0-umettede keton (X) med diaminoesteren

(XVII).

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol og fortrinnsvis under oppvarming til f.eks. 40-150°C.

For fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor Rx og/eller R2 betyr et hydrogenatom, er det nødvendig å benytte en diaminoester med formel (XVII) hvor Rx og R2 representerer en gruppe som kan fjernes for å gi et hydrogenatom. Forbindelser med formel (I) hvor R: og R2 begge er hydrogenatomer, kan fremstilles ved å benytte diaminoesteren (XVII) hvor gruppen NRXR2 er en ftalimidogruppe. Den resulterende forbindelse med formel (I) hvor RiR2N betyr en ftalimidogruppe, kan deretter omdannes til forbindelsen hvor Rx og R2 betyr hydrogen, ved behandling med hydrazin i et egnet oppløsningsmiddel så som en alkanol.

Mellomproduktene med formel (XVI) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XI), (XIII) og (XIV) analogt med omsetningen som tidligere er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (III) fra forbindelser med formel

(XI) , (XII) og (XIII) .

Forbindelser med formel (I) hvor én av gruppene Rx og R2 betyr hydrogen, kan fremstilles ved å behandle den korresponderende forbindelse med formel (I) hvor den passende gruppe Rx eller R2 er en benzylgruppe, med en egnet ester av klormaursyre, etterfulgt av hydrolyse av det resulterende karbamat-derivat.

Egnede estere av klormaursyre innbefatter halogenetylklorformiater, så som trikloretylformiat, og på dette trinn kan reaksjonen utføres i et hydrokarbon, for eksempel toluen, fortrinnsvis under oppvarming. Hydrolysen av det resulterende karbamat, f.eks. trikloretylkarbamat, kan utføres ved bruk av sink og en pasende syre så som maursyre eller eddiksyre, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid..

I de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I), kan det ønskede produkt oppnås og/eller isoleres i form av et salt, hensiktsmessig i form av et fysiologisk akseptabelt salt. Om ønskes, kan slike salter omdannes til de korresponderende frie baser med formel (I) ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) kan fremstille ved å omsette en forbindelse med formel (I) med en passende syre i et egnet oppløsningsmiddel så som aceton, etylacetat eller en alkanol, f.eks. etanol.

Når det er behov for en spesifikk enantiomer med formel (la) eller (lb), kan denne oppnås ved spaltning av en blanding av enantiomerer av de korresponderende forbindelser med den generelle formel (1) ved bruk av konvensjonelle metoder. Som et eksempel kan en passende optisk aktiv syre benyttes for å danne salter med en blanding av enantiomerer av en forbindelse med den generelle formel (I). Den resulterende blanding av isomere salter kan separeres, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon, i de individuelle diastereoisomere saltene, hvorfra den ønskede enantiomer med formel (la) eller (lb) kan isoleres enten som den frie base eller som et annet salt derav.

Forbindelser med formel (V), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) og (XVII) er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med dem som benyttes for kjente forbindelser.

I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C. Referanse til t.l.c. står for tynnskiktkromatografi på silika-plater og, om intet annet er angitt, med

etylacetat/cykloheksan/metanol (7:3:2) som oppløsningsmiddel. Kolonnekromatografi ble utført på silikagel under eluering med etylacetat/cykloheksan/metanol (7:3:2) om intet annet er angitt.

Mellomprodukt 1

4-( 2- bromfenyl)- 1. 4- dihydro- 2, 6- dimetvl- 3. 5- pvridinkarboksvl-syre, dietvlester

Mellomprodukt 2

( E)- 3-( 2- formylfenyl)- 2- propensvre, 1, 1- dimetyl- etylester

Mellomprodukt 3

( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)- 1. 4-dihydro- 2, 6- dimetvl- 3, 5- pvridindikarboksylsyre. dietylester

Mellomprodukt 4

(a) ( E)- 3-( 2 - formylfenyl)- 2- metyl- 2- propensvre, etylester

En oppløsning av 2-(trifenylfosforaniliden)propansyre, etylester (8 g) i tørr diklormetan ble tilsatt til en oppløsning av orto-ftalaldehyd (2,9 g) i tørr diklormetan

(10 ml) ved 0°C. Oppløsningsmidlet ble inndampet, og oljen tatt opp i dietyleter. Det faste trifenylfosfinoksyd ble frafiltrert, vasket med eter og oppløsningen inndampet til tørrhet for å gi en farveløs olje som ble eluert på en silikagelkolonne (dietyleter/petroleter, (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (4,3 g).

På lignende måte ble fremstillet:

(b) ( E)- 3-( 2- formylfenyl)- 2- metyl- 2- propensyre- l, 1- dimetvl-etvlester

Fra 2-(trifenylfosforanyliden)propansyre-1,1-dimetyletyl-

ester og orto-ftalaldehyd.

(c) ( E)- 3-( 2- formylfenyl)- 2- etyl- 2- propensyre- etylester

En oppløsning av 2-(trifenylfosforanilyden)butansyre-etylester (5,6 g) i tørr diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av orto-ftalaldehyd (2 g) i tørr diklormetan (10 ml) ved 0°C. Oppløsningsmidlet ble inndampet og oljen tatt opp i dietyleter. Det faste trifenylfosfinoksyd ble frafiltrert, vasket med eter og oppløsningen inndampet til tørrhet for å gi en farveløs olje som ble eluert på en silikagelkolonne (gradient petroleter/etylacetat, 9:1-8:2) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (3 g).

Mellomprodukt 5

(a) ( E)- 4-( 2 -( 3- etoksv- 3- okso- 2- metyl- l- propenyl) fenvl- 1.4-dihvdro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre. dietvlester

3-amino-2-butensyre, etylester ble løst opp i eddiksyre (3 ml) og behandlet med en oppløsning av Mellomprodukt 4(a)

(3 g) i eddiksyre (5 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 5% NaHC03, deretter med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av oppløsningsmidlet ga en gul olje som ble eluert to ganger på en silikagelkolonne (petroleter/etylacetat, 7:3) for å gi et gult faststoff.

Faststoffet ble omkrystallisert fra petroleter/dietyleter (1:1) for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (0,45 g), smp. 105-106°C.

På lignende måte ble fremstillet:

(b) ( E) - 4- f 2- ( 3- ( 1. 1- dimetvletoksv') - 3- okso- 2- metvl- l-propenvl)- fenyl)- 1, 4- dihvdro- 2, 6- dimetyl- 3, 5-pyridindikarboksvlsyre, dietvlester. smp. 130-131°C

Fra Mellomprodukt 4(b) og 3-amino-2-butensyre, etylester.

(c) ( E)- 4-( 2-( 3- etoksy- 3- okso- 2- etyl- l- propenyl) fenvl)- 1. 4-dihvdro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsvre, dietvlester

En oppløsning av Mellomprodukt 4(c) (6 g) i etanol

(50 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter ble trifluoreddiksyre (4 ml) tilsatt etterfulgt av en oppløsning av 3-amino-2-

butensyre, etylester (17 g) i etanol (50 ml). Blandingen ble

omrørt ved -10°C i 1 time, inndampet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat, vasket med 10% HC1 (3 x 50 ml), deretter med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av oppløsningsmidlet ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silika (petroleter/dietyleter, gradient 7:3 - 3:7) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 92-94°C.

Mellomprodukt 6

( E)- 4-( 2 -( 2- karboksy- l- propenyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6-dimetyl- 3, 5- pvridindikarboksylsyre. dietylester

Til en oppløsning av Mellomprodukt 5b (5 g) i diklormetan (30 ml) ved -78°C ble det langsomt tilsatt en oppløsning av 33% eddiksyre/HBr (15 ml) i diklormetan (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til -30°C og omrørt ved -30°C i 20 minutter. Blandingen ble helt over i isvann, NaHC03 (5 g) tilsatt og ekstrahert med diklormetan som ble vasket med vann og tørket over Na2SOA. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et faststoff som ble omkrystallisert fra petroleter/etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,5 g), smp. 205-207°.

Mellomprodukt 7

( E)- 4-( 2 -( 3- propoksy- 3- okso- 2- metyl- l- propenvl) fenyl)- 1, 4-dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsvre. dietvlester

Suspensjon av Mellomprodukt 6(a), propylbromid og kaliumkarbonat i dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket grundig med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av oppløsningsmidlet ga en olje som ble utgnidd med petroleter og omkrystallisert fra petroleter for å gi tittelforbindelsen, smp. 108-110°.

Mellomprodukt 8

4-( 2- formylfenyl)- 1, 4- dihydro- 2- dimetylamino- metyl- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylsvre, dietylester

Pyridinhydrobromid-perbromid (3,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(2-formylfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre, dietylester (3,15 g) og pyridin (1,3 ml) i diklormetan (100 ml) ved 0° og omrørt i 0,5 timer. Blandingen ble så avkjølt til -10°C, behandlet med dimetylamin (10,6 ml) og omrørt ved -10°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet tatt opp i etylacetat. Faststoffet ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til tørrhet, hvilket ga en rød olje som ble eluert på en silikagelkolonne (etylacetat/petroleter/metanol, 7:3:1) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (fra petroleter)

(2,3 g), smp. 115-120°C. T.l.c. (CH2Cl2/metanol, 95:5) Rf 0,38.

Mellomprodukt 9

2- dimetvlaminometyl- 6- metyl-( E)- 4-( 2 -( 2- karboksvetenyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylsvre, dietylester, hydrobromid

Pyridin-hydrobromid-perbromid ble tilsatt til en oppløsning av (E)-4-(2-(2-karboksyetenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre, dietylester (3,5 g) og pyridin (2 ml) i diklormetan (100 ml) ved 0°C og omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til - 10°C og dimetylamin (10,6 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet og residuet tatt opp i metanol for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff som ble omkrystallisert fra petroleter/metanol (8:2) (2,7 g), smp. 145-150°C (dekomp.). T.l.c. (CH2Cl2/metanol, 8:2) Rf 0,50.

Mellomprodukt 10

3- amino- 4- dimetylamino- 2- butensyre, etylester

Pyridin-hydrobromid-perbromid (48 g) ble tilsatt til en oppløsning av etylacetoacetat (19,4 g) i vannfri metylenklorid (500 ml) ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter dråpevis tilsatt til en oppløsning av dimetylamin (48,8 g) i vannfri metylenklorid (100 ml) ved -15-0°C i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til -2 0°C og ammoniakk ble boblet gjennom blandingen under omrøring i 1 time og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble fullstendig ved henstand natten over ved ca. 5°C. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med eter, faststoffet frafiltrert og oppløsningen inndampet, hvilket ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi

tittelforbindelsen (10,8 g) som en orange olje. T.l.c. Rf 0,4.

Mellomprodukt 11

(a) 2-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)-metylen- 3- okso- butansyre, metvlester

En oppløsning av piperidin (0,11 g) og eddiksyre

(0,078 g) i isopropanol (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 2 (5,2 g) og metylacetoacetat (2,55 g) i isopropanol (15 ml). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time, oppløsningsmidlet fordampet og residuet tatt opp i eter (100 ml). Oppløsningen ble vasket med IN HCl, vann, mettet bikarbonatoppløsning, deretter med vann igjen og så tørket over Na2S04. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (gradient petroleter/eter, 7:3 - 1:1) for å gi tittelforbindelsen som en olje (4,2 g; blanding av E/Z-isomerer).

Følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte:

(b) 2-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)-metylen- 3- okso- butansyre, etylester ble fremstillet fra Mellomprodukt 2 og etylacetoacetat.

Eksempel 1

2- aminometyl- 6- metyl- 4( E)( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l-propenyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridin- dikarboksylsyre.

dietylester, hydrobromid

Pyridin-hydrobromid-perbromid (13,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 3 (15,4 g) og pyridin (5 ml) i vannfri metylenklorid (350 ml) ved 0°C i 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0-3°C i 3 0 minutter og deretter dryppet inn i en mettet oppløsning av ammoniakk i metylenklorid (180 ml) ved -10°C i 30 minutter. Ammoniakk ble boblet gjennom den resulterende blanding under omrøring ved - 10°C til -5°C i 1,30 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Det faste pyridin-hydrobromid ble frafiltrert og oppløsningen ble vasket med 0,1N HBr og saltvann. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (4,2 g), smp. 165-168°C. T.l.c. Rf 0,2.

Eksempel 2

2a 2- isopropylaminometyl- 6- metyl- 4( E)( 2 -( 3-( 1, 1- dimetyl-etoksy) - 3- okso- l- propenvl) fenyl)- 1. 4- dihvdro- 3, 5- pyridin-dikarboksvlls<y>re, dietylester. hydrobromid

Pyridin-hydrobromid-perbromid (4,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 3 (5,1 g) og pyridin (1,75 ml) i vannfri metylenklorid (125 ml) ved 0°C i 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0-3°C i 30 minutter og deretter dryppet inn i en oppløsning av isopropylamin (6,5 ml) i metylenklorid (50 ml) ved 0°C i 20 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert og oppløsningen vasket med 0,1N HBr og saltvann. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med etylacetat/etyleter for å gi et gult bunnfall av tittelforbindelsen (3,1 g), smp. 218-220°C T.l.c. Rf 0,28.

Den frie base av tittelforbindelsen med smp. 135-137°C ble oppnådd ved behandling av hydrobromidet med uorganisk base. Mikroanalyse for C29HA0N2O6:

Beregnet: C, 67,94; H, 7,86; N, 5,46

Funnet: C, 68,21; H, 7,84; N, 5,49%

Behandling av den frie base med ekvimolare mengder saltsyre ga det korresponderende hydroklorid med smp. 204-205°C.

PÅ lignende måte ble fremstillet:

2b 2- metvlaminometyl- 6- metvl- 4( E)( 2 -( 3 -( 1 . 1- dimetyletoksy)-3- okso- l- propenvl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridin-dikarboksylsvre , dietvlester, hydrobromid. (5,5 g), smp. 208-210°C. T.l.c. Rf 0,125 fra Mellomprodukt 3 (10,2 g) og metylamin (10 ml). Den frie base av tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av hydrobromidet med en oppløsning av

natriumhydroksyd, smp. 151-153°C.

2c 2- dimetvlaminometvl- 6- metvl- 4( E)( 2-( 3-( 1, 1-dimetvletoksv)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)- 1, 4- dihvdro- 3, 5-pyridin- dikarboksvl- syre, dietvlester, hydrobromid. (1,6 g), smp. 192-194°C. T.l.c. Rf 0,33 fra Mellomprodukt 3 (5,1 g) og dimetylamin (5 ml).

2d 2- metylaminometyl- 6- metvl- 4( E)( 2-( 3- etoksy- 3- okso- 2-metvl- l- propenyl) fenyl)- 1, 4- dihvdro- 3, 5-pyridindikarboksylsyre.

dietvlester. (3 g), smp. 96-98°C. T.l.c. (etylacetat/metanol, 1:1) Rf 0,22 fra Mellomprodukt 5a (5,08 g) og metylamin

(7 ml).

Det korresponderende hydrobromidsalt ble oppnådd ved behandling av en oppløsning av den frie base (940 mg) i metanol/aceton (3:1) med 0,1N HBr (20 ml). Blandingen ble tørket i vakuum og behandlet med dietyleter for å gi hydrobromidet (850 mg), smp. 245-247°C.

Det korresponderende hydrokloridsalt ble også oppnådd.

Smp. 230-232°C.

2e 2- dimetylaminometyl- 6- metyl- 4( E)- 2-( 2 -( 3- propoksy- 3- okso-2- metvl- l- propenyl) fenyl)- 1. 4- dihydro- 3, 5-pyridindikarboksylsyre, dietvlester, hydroklorid. smp. 198-199°C. T.l.c. Rf 0,50.

Fra Mellomprodukt 7 (2,6 g) og dimetylamin (2,7 ml).

2f 2- propylaminometyl- 6- metvl- 4( E)-( 2 -( 3 . 1. 1- dimetyletoksv)-3- okso- l- propenvl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5-<py>ridindikarboksylsyre, dietylester (2,7 g), smp. 70-75°C. T.l.c. Rf 0,34.

Fra Mellomprodukt 3 (4,55 g) og propylamin (5,1 ml). Det korresponderende hydrokloridsalt ble oppnådd ved behandling av en oppløsning av den frie base (2,6 g) i aceton (50 ml) med 0,2N HC1 (26 ml). Blandingen ble tørket i vakuum og behandlet med dietyleter for å gi hydrokloridet. Smp. 182-184°C. T.l.c. Rf 0,33.

2g 2- metylaminometyl- 6- metyl- 4( E)-( 2 -( 3- propoksy- 3- okso- 2-metyl- l- propenyl) fenyl)- 1. 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksvl-svre, dietylester, hydroklorid (0,67 g), smp. 206-208°C. T.l.c.

(etylacetat/cykloheksan/MeOH 7:3:2). Rf 0,21. Fra Mellomprodukt 7 (2,66 g) og metylamin (1,9 ml).

Eksempel 3

2- dimetylaminometyl- 6- metvl- 4( E)( 2 -( 3 -( 1 . 1- dimetyletoksy)- 3-okso- l- propenyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pvridindikarboksylsyre, dietylester

(i) 2- dimetylaminometyl- 6- metyl- 4-( 2- bromfenyl)- 1, 4- dihydro-3, 5- pyridindikarboksylsyre, diet<y>lester

Pyridin-hydrobromid-perbromid (7,68 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 1 (6,86 g) og pyridin (2,6 ml) i vannfri metylenklorid (100 ml) ved 0°C i 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 40 minutter og så tilsatt til en oppløsning av dimetylamin (6,3 g) i metylenklorid (50 ml) ved 0°C i 20 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt -i—-30 minutter, faststoffet frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med 0,IN natriumhydroksyd og vann. Etter inndampning av etylacetatet ble residuet eluert på en silikagelkolonne (etylacetat/cykloheksan 3:7) for å gi tittelforbindelsen (4 g). Smp. 142-143°C. T.l.c. Rf 0,36.

(ii) 2- dimetvlaminometyl- 6- metyl- 4( E)( 2-( 3-( l, 1-dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5-pyridindikarboksylsyre, dietylester

En blanding av produktet fra trinn (i) (3,71 g), tert-butylakrylat (1,21 ml), tri-n-butylamin (3 ml), palladiumacetat (0,0225 g), trifenylfosfin (0,05 g) og tetrahydrofuran (5 ml) ble oppvarmet under omrøring ved 110°C i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av silikagel under eluering med etylacetat/metanol 9:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (1,15 mg), smp. 146-148°C. T.l.c. (etylacetat/metanol 9:1). Rf 0,38.

Tittelforbindelsen med maleinsyre ga maleatsaltet, smp. 154-156°C.

Eksempel 4

2-( 2-( N. N- dimetvlamino) etyl)- 4( E)-( 2 -( 3-( 1. 1- dimetvletoksv)- 3-okso- 1- propenyl) fenyl)-6-metyl-1, 4- dihvdrc— 3, 5- pyridin-dikarboksylsvre. dietvlester

En blanding av Mellomprodukt 3 (4,6 g), 35% oppløsning av dimetylamin (3 ml), 40% oppløsning av formaldehyd (1,15 ml) og eddiksyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (150 ml) tilsatt og deretter 10% NaOH inntil pH 9 var oppnådd. Det oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med vann og eluert på en silikagelkolonne (1,1,1-trikloretan/MeOH 1:1) for å gi, etter krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan, tittelforbindelsen (0,9 g). Smp. 150-151°C. T.l.c. (1,1,1-trikloretan/MeOH, 1:1) Rf 0,21.

Eksempel 5

2- metvlaminometyl- 6- metyl- 4( E)-( 2-(3-etoksv-3-okso-2-etvl-l-propenvl) fenvl)- 1, 4- dihvdro- 3. 5- pyridindikarboksylsvre, dietvlester

Pyridin-hydrobromid-perbromid (3,2 g) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 5c (4 g) og pyridin (1,3 ml) i metylenklorid (100 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Den kalde oppløsning ble så dråpevis tilsatt til en oppløsning av metylamin (5 g) i metylenklorid (30 ml) ved -30°C i 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time, hvorunder temperaturen steg til 0°C, og ble så helt over i en isvann-blanding. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fase tørket (Na2S0A). Fordampning av oppløsningsmidlet førte til en olje (4,5 g) som ble eluert på en silikagelkolonne for å gi tittelforbindelsen (3 g), smp. 78-80°C.

Eksempel 6

2- dimetylaminometvl- 6- metvl- 4( E)-( 2-( 3- 1, 1- dimetyletoksy)-3-okso- l- propenyl) fenyl)- 1. 4- dihvdro- 3. 5- pyridindikarboksylsvre,

dietylester, h<y>droklorid

Til en oppløsning av Mellomprodukt 3 (10 g) i metylenklorid (120 ml) avkjølt til -20°C, ble det tilsatt pyridin (1,7 g) og pyridiniumbromid-perbromid (6,68 g). Temperaturen fikk stige til +4°C i løpet av 1,5 timer, hvorpå oppløsningen igjen ble avkjølt til-20°C. N,N-dimetylamin (4,9 g) ble deretter tilsatt og temperaturen fikk stige til +15°C i løpet av 1 time. Oppløsningen ble helt over i is/vann (ca.2 00 ml) og det organiske lag ble fraskilt og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst opp i etylacetat (200 ml) og vasket to ganger med 10% vandig natriumhydroksyd (2 x 50 ml) og vann (2 x 200 ml). Den vandige fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum for å gi en rød olje som ble tatt opp i etylacetat (25 ml) og behandlet med en 1,2M oppløsning hydrogenklorid i etylacetat (2 0 ml). Blandingen fikk stå ved— 0°C i 1 dag, ble deretter filtrert, hvorpå det gule faststoffet ble vasket med etylacetat (5 ml) og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (7,6 g), smp. 190-193°C. T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2) Rf 0,43.

Eksempel 7

2- dimetylaminometyl- 6- metvl- 4( E)-( 2-( 3- 1, 1- dimetyletoksv)- 3-okso- l- propenyl) fenyl)- 1. 4- dihvdro- 3, 5- pvridindikarboksylsyre.

dietylester, h<y>droklorid

Mellomprodukt 10 (6,25 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 11b (5 g) i isopropylalkohol (50 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 40-45°C i 48 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved inndampning i vakuum, hvilket ga et orange residuum som ble løst opp i metylenklorid (100 ml) og vasket to ganger med fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble konsentrert under vakuum og residuet ble 'eluert på silikagelkolonne (etylacetat/metanol 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,9 g), smp. 190-193°C. T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2) Rf 0,43.

Eksempel 8

(a) f-)-(S)-(E)-4-(2-(3-(l. 1- dimetvletoksv)- 3- okso- l-propenyl) - fenyl)- 2- dimetylaminometyl- 6- metyl- l, 4- dihydro- 3, 5-pyridin- dikarboksylsyre. dietvlester, hydroklorid (-)-dibenzoyl-L-vinsyre-monohydrat (8,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl) fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylsyre, dietylester (Eksempel 3) (10,6 g) i isopropanol (360 ml), og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 timer. De gule krystallene ble opp-samlet ved filtrering og renset tre ganger ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Faststoffet (1,50 g) ble løst opp i diklormetan (50 ml) og behandlet med natriumhydroksyd 10% (40 ml). Det organiske lag ble inndampet, residuet løst opp i etylacetat (20 ml) og surgjort med saltsyre i etylacetat 1,2N (2 ml). Faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,63 g), smp. 202-203°C. T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2) Rf 0,43.

[a] D20 -69,2° (c = 1,04 i etanol 95%).

På lignende måte ble fremstillet:

(b) (+)( R)-( E)- 4-( 2-( 3-( 1. 1- dimetvletoksv)- 3- okso- l-propenyl) - fenyl)- 2- dimetylaminometyl- 6- metyl- l, 4- dihvdro- 3, 5-pyridin- dikarboksylsyre, dietylester, hydroklorid (0,65 g). T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2). Rf 0,43;

[a]D2<0> = +68,5° (c = 1,04 i EtOH 95%) fra forbindelsen i Eksempel 3 (10,6 g) med (+)-dibenzoyl-D-vinsyre-monohydrat (8,0 g), smp. 203°C.

Eksempel 9

2- dimetylaminometyl- 6- metyl-( E)- 4-( 2-( 3-( 1, l- dimetyletoksy)- 3-okso- l- propenyl) fenyl)- 1- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridin- dikarboksylsyre, dietvlester

Til en oppløsning av Mellomprodukt 8 (2,3 g) i toluen

(20 ml) ble det tilsatt trifenylfosforanyliden-eddiksyre, 1,1-dimetyletylester (0,38 g) , og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Mer fosforan ble tilsatt

(0,38 g) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kolonnekromatografi (diklormetan/metanol, 95:5) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,1 g) (fra petroleter/eter, 8:2), smp. 146-148°C. T.l.c.

(diklormetan/metanol, 95:5) Rf 0,30.

T.l.c. (etylacetat/metanol, 9:1) Rf 0,38.

Eksempel 10

2- dimetylaminometvl- 6- metyl-( E)- 4-( 2-( 3-( l. l- dimetvletoksy)-3-okso- l- propenvl) fenyl- 1, 4- dihvdro- 3, 5- pyridindikarboksylsvre, dietylester. h<y>droklorid

En suspensjon av Mellomprodukt 9 (0,1 g) og kaliumkarbonat (1 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med små porsjoner tert-butylbromid (2,74 g) under kraftig omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket grundig med vann og tørket over Na2S0A. Fordampning av oppløsningsmidlet ga en olje (0,07 g). En prøve av basen ble behandlet med HCl/MeOH i etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp.190-193°C. T.l.c. (etylacetat/metanol, 8:2) Rf 0,43.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I): og fysiologisk akseptable salter derav, hvor Rx betyr hydrogen eller C^-alkyl, R2 betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl ; Alk betyr en metylen- eller etylenkjede; R3 og R4 uavhengig av hverandre, betyr en C^ rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe; R5 betyr C1.4-alkyl; R6 betyr en C^^-alkylgruppe eller en C5.8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med Ci-3-alkyl; og R7 betyr et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe, karakterisert ved(a) fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor Alk betyr metylen, ved omsetning av en forbindelse med formel (II) hvor X er en utgående gruppe og R3-R7 har de betydninger som er definert i formel (I) , med et amin RXR2NH hvor Rx og R2 har de betydninger som er definert i formel (I), (b) fremstillingen av trans-isomerene av forbindelser med_ formel (I) hvor Rx og/eller R2 ikke er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor Ri-R5 har de betydninger som er definert i formel (I) og Hal betyr brom eller jod, med en akrylester CH2=CR7C02R6 hvor R6 og R7 har de betydninger som er definert i formel (I) i nærvær av et palladiumsalt og en organisk base, (c) fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor Alk betyr etylen, ved omsetning av en forbindelse med formel (III) hvor R3-R7 har de betydninger som er definert i formel (I), med et amin R-,R2NH eller et salt derav og formaldehyd, (d) forestring av den korresponderende syre med formel (I) hvor R6 betyr hydrogen, (e) Omsetning av en forbindelse med formel (V) hvor Ri-Rs har de betydninger som er definert i formel (I), med trifenylf osf oran Ph3P=CR7C02R6 hvor R6 og R7 har de betydninger som er definert i formel (I), (f) fremstillingen av forbindelser med formel I, ved omsetning av en forbindelse med formel (X) hvor gruppene R4, R5, R6 og R7 har de betydninger som er angitt i formel (I), med diaminoesteren (XVII), hvor gruppene Rlt R2 og R3 har de betydninger som er angitt ovenfor, (g) fremstillingen av en cis-isomer av en forbindelse med formel (I), ved å belyse en oppløsning av den korresponderende trans-isomer med formel (I), (h) fremstillingen av de separate S og/eller R-enantiomerene av en forbindelse med formel (I), ved spaltning av den passende cis-eller trans-isomer av en forbindelse med formel (I), ved bruk av en optisk aktiv syre, og eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelse med formel (I) eller et salt derav til et fysiologisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl )fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre, dietylester, og fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av S-enantiomeren av trans-isomeren av forbindelsen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.