NO862390L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater.Info
- Publication number
- NO862390L NO862390L NO862390A NO862390A NO862390L NO 862390 L NO862390 L NO 862390L NO 862390 A NO862390 A NO 862390A NO 862390 A NO862390 A NO 862390A NO 862390 L NO862390 L NO 862390L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- phenyl
- cyano
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- -1 nitro , amino Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 36
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- POHLNBXXMORCFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 POHLNBXXMORCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPKMPSMHSFMFSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-(pyridin-4-ylsulfanylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=NC=C1 SPKMPSMHSFMFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWWKCSMTDQKEPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-(pyridin-4-ylsulfinylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)C1=CC=NC=C1 DWWKCSMTDQKEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUAWKQNJMCYABQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 ZUAWKQNJMCYABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 43
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 43
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- NMZKZNJTUYUAJR-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=N1 NMZKZNJTUYUAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DELJOESCKJGFML-RQOWECAXSA-N (z)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C\C#N DELJOESCKJGFML-RQOWECAXSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDGKOGKAKKJACD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzenesulfinylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1C[S+]([O-])C1=CC=CC=C1 VDGKOGKAKKJACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLGOMIPFKKCDSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-phenylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CSC1=CC=CC=C1 LLGOMIPFKKCDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWFZYVIKAOUAP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNC=C(C(O)=O)C1 UUWFZYVIKAOUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohex-2-en-1-one Chemical compound NC1=CC(=O)CCC1 ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRIOMZHUJLTJB-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-phenylsulfanylbutanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)CSC1=CC=CC=C1 ZTRIOMZHUJLTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIAASBPUOAVBQD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanenitrile Chemical compound BrCC(=O)CC#N AIAASBPUOAVBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQWPJOLIYWZQK-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CN=C1 ZNQWPJOLIYWZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWOMIXJPXCISTA-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfinylmethyl]-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=C(C)NC(CS(=O)CCN(C)C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AWOMIXJPXCISTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPOWWXTMZVCJS-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-methyl-2-(pyridin-2-ylsulfonylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 CHPOWWXTMZVCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEFQSIPUUWOJK-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-methyl-2-(pyrimidin-2-ylsulfinylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C1CS(=O)C1=NC=CC=N1 NDEFQSIPUUWOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- SUQGDEQDNJUIEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzenesulfinylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1C[S+]([O-])C1=CC=CC=C1 SUQGDEQDNJUIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMASYJMWBHWLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzenesulfinylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)C1=CC=CC=C1 RYMASYJMWBHWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVEYARLKSWBQHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzenesulfonylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YVEYARLKSWBQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDPUJKCDJHLQLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-pyridin-4-ylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CSC1=CC=NC=C1 VDPUJKCDJHLQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBOHCSILNBMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-5-cyano-6-methyl-2-(pyridin-4-ylsulfinylmethyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)C1=CC=NC=C1 PDCBOHCSILNBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCPPGOYQPYVOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2-[(4-methoxyphenyl)sulfinylmethyl]-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KSCPPGOYQPYVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCGTZNLWMXVSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2-methyl-6-(phenylsulfanylmethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N#CC=1C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C(C)NC=1CSC1=CC=CC=C1 KFCGTZNLWMXVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAAZDCWPYLRFLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-[(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1C WAAZDCWPYLRFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECACFCAOSUFCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-2-[(2-methylphenyl)sulfinylmethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C1CS(=O)C1=CC=CC=C1C KECACFCAOSUFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRZCSRELXJLFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 NTRZCSRELXJLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCLOIUSDXVXNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(benzenesulfinylmethyl)-5-cyano-2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N#CC=1C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C(C)NC=1CS(=O)C1=CC=CC=C1 MVCLOIUSDXVXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KYTZHLUVELPASH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC=C21 KYTZHLUVELPASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFZOPXDTCDZDP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1C(O)=O DFFZOPXDTCDZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Dihydropyridin-polyestere er i litteraturen beskrevet å
være antihypertensive og antianginale midler. For eksempel beskriver britisk patent nr. 1 389 509 1,4-dihydropyridin-polyestere som koronarmidler. Videre er 1,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-derivater i vest-tysk patentsøknad nr. 3 239 273 A beskrevet å ha kardiovaskulær aktivitet anvendt som antihypertensiver, vasodilatorer og antifibrillatoriske midler og dessuten å ha markert virkning på glatt muskulatur. Andre dihydropyridiner er i belgisk patent nr. 893 984 vist å være kalsium-antagonister eller kardiotoniske midler. Ytterligere beskrivelse av forskjellige dihydropyridin-polyestere som kan anvendes som kardiovaskulære midler, finnes i vest-tysk patent-søknad nr. 2 248 150 og belgiske patenter nr. 804 160, 803 474, 861 964, 843 576 og 817 540.
Mer spesifikt angis 1,4-dihydropyridin-derivater substituert i 2-stillingen i US-patent nr. 4 188 395 tilhørende Bossert et al. å utmerke seg ved en kraftig karpåvirkende effekt. Det nevnes ikke noe om inotropisk virkning.
Britisk patent nr. 2 112 782 beskriver forskjellige dihydropyridiner, ikke forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, men slike som gir øket myokardial kontraktilitet.
Ingen av ovennevnte referanser beskriver kombinasjonen av substituenter på en dihydropyridin-del slik som hos forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt skiller 1,4-dihydropyridin-derivatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, med Formel I eller II, seg fra Bossert et al<1>s derivater ved forskjellene i den svovelholdige substitu-ent på dihydropyridin-delen og er derfor ikke beskrevet av Bossert et al.
Således er de foreliggende nye dihydropyridin-derivater ifølge Formel I eller Formel II som er beskrevet i det følgende og som har verdifulle kalsium-antagonist- og kardiotoniske egen-skaper egnet ved behandling av kardiovaskulære sykdommer, ikke beskrevet tidligere innenfor teknikkens stand.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge Formel I (se formelskjema) og et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav; hvor R er (1) hydrogen; (2) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med en aminogruppe såsom NR^Rg hvor R 7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, eller tilsammen utgjør en fem- eller seksleddet ring;
og (3) aralkyl hvor (a) ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere av halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, og (b) alkyl er alkylen med 1-4 karbonatomer.
R2og R^er de samme eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyano, nitro, CC^R^hvor R^er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer.
R^, R,, og Rg er de samme eller forskjellige og er (1) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med (a) en aminogruppe, såsom NR_,Rg hvor R^ og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen og lavere alkyl som også tilsammen kan utgjøre en fem- eller seksleddet ring, eller (b) ORg hvor Rg er H eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller (c) CC^R^, hvor R^j har samme definisjon som angitt ovenfor; (2) cykloalkyl med 4-7 karbonatomer; (3) fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer; (4) aralkyl hvor ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer; eller (5) heteroarylgrupper.
Dessuten kan R2og R,, også tilsammen utgjøre
en fem- eller seksleddet ring hvor det som et ledd i ringen inngår en C(0)- eller C(0)O-gruppe;
n er et tall fra 0 til 2;
m er et tall fra 1 til 6;
og med det forbehold at når n er 0, kan R^ikke være lavere alkyl eller cykloalkyl.
Den foreliggende oppfinnelse angår dessuten fremstilling av en forbindelse ifølge Formel II og et farmasøytisk tilfredsstil lende salt derav hvor mulig, f.eks. når et basisk nitrogenatom er tilstede, hvor n, R, R^, R2, i R5og Rg er som angitt ovenfor men hvor n er 0, så kan R^også være lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, og cykloalkyl.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge Formel I eller II slik som hver av disse er beskrevet ovenfor, med en farmasøytisk tilfredsstillende bærer. En terapeutisk effektiv mengde omfatter en terapeutisk kardiovaskulær effektiv mengde.
En fremgangsmåte for behandling av kardiovaskulære sykdommer hos et pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av den, omfatter at man til slike pattedyr administrerer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge Formel I eller en forbindelse ifølge Formel II.
De foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er (1) forbindelsene ifølge Formel I og II hvor R2er CN og n er 1 eller 2; (2) forbindelsene ifølge Formel I og II hvor R2og R5også tilsammen kan utgjøre
en fem- eller seksleddet ring hvor det som et ledd i ringen er en -C(0)- eller -C(0)O-gruppe og n er 1 eller 2.
De foretrukkede forbindelser tilveiebringer øket myokard-kontraktilitet, hvilket gir forbindelsene større verdi som kardiotoniske midler for behandling av kardiovaskulære sykdommer. Disse forbindelser viser bare positiv inotropisk aktivitet i in vitro-tester, hvilken aktivitet er forbundet med øket myokard-kontraktilitet (PCSI). Det vil si, disse forbindelser viser ikke uønsket negativ inotropisk aktivitet som vanligvis er forbundet med disse typer forbindelser.
De mest foretrukkede forbindelser som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser ifølge Formel I hvor R2er CN, R,_ er lavere alkyl, R^ er CO-jR^, m er 1, n er 1 eller 2, R^er det samme som angitt ovenfor og R^er fenyl eller heteroaryl som beskrevet i det foreliggende.
De nye forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor n er 0 og som har den anvendelighet som er beskrevet i det foreliggende, kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende 1,4-dihydropyridin-derivater med sulfinyl- eller sulfonyl-deler.
Saltene av forbindelsene ifølge Formel I eller Formel II, som er mulige når et basisk nitrogenatom er tilstede, fremstilles på en måte som i seg selv er kjent ved at man omsetter de forbindelser som oppnås i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, med egnede syrer. For eksempel oppløses de passende forbindelser ifølge Formel I eller II i etanol, og deretter tilsettes egnede syrer til oppløsningen.
Eksempler på uorganiske og organiske syrer som danner fysiologisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter med dihydropyri-dinene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, er hydro-genhalogenidsyrer såsom saltsyre og hydrobromsyre, spesielt saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, monofunksjonelle og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer såsom eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, salicylsyre, melkesyre, 1,5-naftalendikarboksylsyre, naftalendikarboksylsyre og naftalendisulfonsyre.
Lavere alkyl eller alkyl med 1-4 karbonatomer er ment å innbefatte en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe såsom metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav.
Halogen eller halogen - gruppe betyr fluor, klor, brom eller trifluormetyl.
Lavere alkoksy og lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer er også ment å innbefatte metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav.
Mono- eller dialkylamino er ment å innbefatte metylamino, dimetylamino, etylamino, N-metyl-N-etylamino, propylamino, di-isopropylamino, butylamino, N-etyl-N-etylamino, N-butyl-N-etylamino og liknende.
En heteroarylgruppe betyr tienyl, furanyl, pyryl, pyridi-nyl, kinolyl, isokinolyl/pyrimidyl, pyridazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, benzotienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, oksazinyl, tia-zinyl, indolizinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benztiazo-lyl, benztriazolyl, benzoksadiazolyl, cinnolinyl, ftalaksinyl, naftyridinyl eller benzotiazinyl.
Alkylen med 1-4 karbonatomer er metylen, etylen, propylen, butylen eller isomerer derav.
Forbindelsene ifølge Formel I er egnet som salter som stammer fra fysiologisk tilfredsstillende syrer. Syrene kan være mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre og liknende, eller organiske syrer såsom etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-tolu-ensulfonsyre og liknende, idet man får henholdsvis hydroklori-det, sulfamatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensul-fonatet og liknende.
Forbindelsene ifølge Formel I og II fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor i det minste R2og R, ikke er ak-kurat det samme som den andre av dem, innbefatter stereoisomerer på grunn av tilstedeværelse av minst ett asymmetrisk karbonatom i 4-stillingen på 1,4-dihydropyridin-kjernen og kan eksistere som hver av de optiske isomerer eller som en racemisk blanding. Videre kan noen av forbindelsene ifølge Formel I og II som ikke har mindre enn to asymmetriske karbonatomer i sitt molekyl, eksistere som hver diastereomer(er) eller en blanding derav. Blan-dingen av diastereomerene kan spaltes til hver racemisk forbindelse ved konvensjonelle spaltningsmetoder såsom kromatografi eller fraksjonert omkrystallisering og liknende og den racemiske forbindelse kan spaltes i hver av de optiske isomerer ved en konvensjonell fremgangsmåte for racemisk spaltning ved fraksjonert omkrystallisering av et salt av den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre, f.eks. vinsyre eller kamfersulfonsyre.
Betegnelsene "stereoisomerer" og "stereoisomeri" som anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de medfølgende krav, skal ha den betydning som vanligvis tilskrives dem av slike som arbei-der med organisk kjemi og spesifikt som beskrevet av Eliel i "Stereochemistry of Carbon Compounds", s. 1-6, McGraw-Hill, New York, 1962.
Vanligvis kan de forbindelser ifølge Formel I og Formel II hvor n er 1 eller 2 passende syntetiseres ved oksydasjon av henholdsvis forbindelsene ifølge Formel I og Formel II hvor n er 0. En slik oksydasjon utføres på en måte som er analog til det som er kjent på området. Se for eksempel "Oxidation of Sulfides to Sulfoxides and Sulfones" i Advanced Organic Chemistry, Ed. Jerry, March, s. 1089, 3. utgave, John Wiley & Sons (1985). Se Reak-sjonsskjema I.
De forbindelser ifølge Formel I og II hvor n er 0, fremstilles vanligvis ved de følgende fremgangsmåter.
En forbindelse med Formelen III hvor R2og R,- er som angitt ovenfor, en forbindelse ifølge Formel IV hvor Rg er som angitt ovenfor og en forbindelse ifølge Formel V hvor R^og R., er som angitt ovenfor, bringes i kontakt i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom etanol, 1-butanol eller dioksan under til-bakeløpsbetingelser. Produktene fra reaksjonen er en blanding av forbindelsene ifølge Formel I og Hq. Slike produkter ut-vinnes og/eller atskilles ved konvensjonelle hjelpemidler såsom ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og liknende. Se Reak-sjonsskjema II.
Forbindelsene ifølg3 e Formel I o og 3 II o kan eventuelt omset-tes med en forbindelse ifølge Formel RX hvor R er som angitt ovenfor og X er halogen, ved konvensjonelle fremgangsmåter, idet man dernest får forbindelsene med en definisjon av R som ikke er hydrogen. Se Reaksjonsskjerna III.
Den ønskede forbindelse ifølge Formel I eller Formel II isoleres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter. En slik isolering og rensing nødvendiggjør ikke noen fremgangsmåter som ikke er innenfor ferdighetene hos en vanlig fagmann på området.
Representative nye forbindelser ifølge Formel I og Formel
II er funnet å ha inotropisk og vasodilatorisk aktivitet in vitro, og som sådanne er de egnet ved behandling av kongestiv hjer-tesvikt, koronar-hjertesykdom, myokard-ischemi, angina og hyper-tensjon. Disse er således de kardiovaskulære sykdommer som ovenfor er angitt å være innenfor den foreliggende oppfinnelses hensikt.
Representative forbindelser ifølge Formel I og II inhiberer niterendipin (en referanse-kalsiumantagonist), idet de binder med en ICd ru„ i området 1 x 10 -6 M - 1 x 10 -9M. Disse data for-utsier kalsiummodulatoraktivitet som er gunstig for utførelseh-av den foreliggende oppfinnelse.
Det er nå dessuten funnet at noen av de ovennevnte foretrukkede forbindelser fordelaktig viser positiv inotropisk effekt in vitro.
Når det gjelder de foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor, frem-bringer forbindelsene også virkninger som innbefatter økninger i kontraktiliteten og minskninger i vaskulær resistens med bare moderate økninger i hjertevirksomheten hos bedøvede hunder. Disse virkninger suppleres ytterligere ved en direkte stimu-lerende virkning på myokardiet (d.v.s. en positiv inotropisk■.: effekt). De komplementære virkninger er observert i isolert atrievev og virkningene er ikke underkastet negativ inotropisk effekt. Således kan forbindelser med den kombinerte aktivitet tilveiebringe understøttelse for et sviktende hjerte uten at man får de negative virkninger som vanligvis er forbundet med tidligere kjente kalsiumblokkeringsmidler.
Dessuten oppviser forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vanligvis en fordelaktig vasodilatorisk effekt som resulterer i den etterbelastnings-reduksjon som er forbundet med -kalsiumantagonister.
Test med hensyn til myokardial inotropisk aktivitet in vitro i atrier isolert fra- marsvin
Voksne hann-marsvin som veier 300-400 g behandles med reser-pin (200 enheter i.p.) og avlives etter ti minutter ved at nak-ken knekkes. Hjertene fjernes hurtig og anbringes i en oppløs-ning av fysiologisk saltvann (PSS) som inneholder: 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 2,4 mM CaCl, 1,2 mM MgS04, 1,0 mM NaH2P04, 11,1 mM dekstrose og 27,2 mM NaHC03, holdt ved pH 7,4 og 30°C. Etterat alt overflate-blod er fjernet, perfuseres hjertene via aorta under fjerning av alt blod fra koronar-arteriene. Etter 5-10 mi-nutters perfusjon dissekeres de venstre atrier og monteres ver-tikalt i et 50 ml bad inneholdende PSS, med vannkappe, ved 30°C og oksygeneres kontinuerlig med 95% 02/5% C02. De venstre atrier stimuleres elektrisk ved 1,5 Hz. Vevene ekvilibreres i 30 minutter og vaskes med friskt PSS. Stimuleringsspenningen justeres til 20% over terskelen og tensjonen justeres til L , (den mus-max. s kellengde ved hvilken tensjonsytelsen er maksimal). Vevene ekvilibreres deretter i ytterligere 30 minutter, hvoretter de forbindelser som skal undersøkes, tilsettes i vevsbadet. Forbindelsene oppløses i begynnelsen i DMSO og det lages fortynninger med normal saltoppløsning, slik at den endelige konsentrasjon av DMSO ikke overstiger 0,5%. Forbindelsene tilsettes i hel- eller halv-logaritmiske porsjoner, vanligvis i et konsentrasjonsområde på fra 1 x 10 —8 til 1 x 10 -4M. Musklene får vanligvis anta en ny likevekts-kontraktilrespons før hver etterfølgende tilsetning av medikament.
Ved anvendelse av denne fremgangsmåte er den inotropiske aktivitet hos foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vist som funnet i den følgende Tabell 1. Referanse-kalsiumantagonisten er også blitt testet for sam-menlikningsformål.
En fremgangsmåte for behandling av pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av de sykdommer som er angitt ovenfor, omfatter at man til slike pattedyr administrerer et tilsvarende farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse ifølge Formel I som beskrevet ovenfor, i passende enhetsdoseringsform. En lege eller veterinær med vanlig fagkunnskap vil lett kunne bestemme et individ som oppviser symptomer på sykdommene. Admini-streringsmåtene og doseringsformene for disse finnes blant slike som er konvensjonelle på det farmasøytiske område. Uansett hvilken administreringsmåte som velges, kan forbindelser med Formel I administreres i en enhetsdoseringsform omfattende forbin-delsen alene eller i blanding med en farmasøytisk tilfredsstillende bærer passende valgt blant slike som er kjent.
En effektiv men ikke-toksisk mengde av forbindelse I anvendes ved behandling. Doseringskuren velges i henhold til mange forskjellige faktorer innbefattende pattedyrets type, alder, vekt, kjønn og medisinske tilstand, styrken av symptomene av den sykdom som behandles, administreringsmåten og den spesielle forbindelse ifølge Formel I som anvendes. En lege eller veterinær med vanlig fagkunnskap vil med letthet kunne bestemme og fore-skrive den effektive mengde av Forbindelse I som skal til for forhindring eller stansing av sykdomstilstandens utvikling. Legen eller veterinæren kan under behandlingen først anvende forholdsvis lave doseringer, idet dosen deretter økes inntil en maksimal respons er oppnådd. For enkelhets skyld kan den totale daglige dosering deles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, hvis ønskelig.
Det må være klart at preparatene og behandlingsmetodene beskrevet ovenfor også innbefatter de farmakologisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge Formel I og Formel II.
De følgende Eksempler illustrerer bare oppfinnelsen ytterligere og er derfor ikke ment å være begrensende.
EKSEMPEL IA
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl) fenyl]- 3- pyridinkarboksylat
En oppløsning av 2-trifluormetyl-benzaldehyd (3,48 g, 0,02 mol), 3-aminokrotononitrol (1,6 g, 0,02 mol) og etyl-3-okso-4-(fenyltio)butanat (4,76 g, 0,02 mol) i etanol (50 ml) kokes under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen konsentreres til en brun olje hvorfra ovennevnte produkt isoleres ved kromatografi på silikagel med isopropyleter som elueringsmiddel. Råproduktet krystalliseres fra etylacetat, idet man får analytisk rent materiale, smp. 122-123°C.
Anal. beregnet for C24H21F3°2N2S"' C 62'88'H 4'58'N 6,11. Funnet: C 62,85, H 4,73, N 6,01.
EKSEMPEL IB
Den kromatografiske separasjon tilveiebringer også den iso-mere forbindelse 3-pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,2,3,4-tetra-hydro-2-[(fenyltio)metylen]-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 146-148°C.
Anal. beregnet for C24<H>21<F>3<0>2<N>2<S:>C 62,87, H 4,61, N 6,1, S 6,99 .
Funnet: C 63,40, H 4,83, N 6,31, S 6,91
På lignende måte, men idet man erstatter 3-aminokrotononitril i Eksempel IA med l-aminocykloheksen-3-on, får man: EKSEMPEL 1C
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyl-tio) metyl ]-4- [2- (trif luormetyl) -fenyl]-, etylester, smp. 176-177°C.
Kromatografisk separasjon tilveiebringer dessuten den iso-mere forbindelse som følger:
EKSEMPEL ID
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-5-okso-2-[(fe-nyltio)metylen] -4- [2- (trif luormetyl) -fenyl]-, etylester, smp. 204-205°C.
EKSEMPEL 1E
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)-tio]metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridin-karboksylat, smp. 146-148°C
EKSEMPEL 1F
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-(3-nit-rofenyl)-3-pyridinkarboksylat, smp. 122-123°C.
EKSEMPEL 1G
Etyl-4-(2-klorfenyl)-5-cyano-l,4-dihydro-6^metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 161-162°C.
EKSEMPEL 1H
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinyl-tio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 229-230°C.
Ved anvendelse av passende tilsvarende utgangsmaterialer ved den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel IA oppnås dessuten på lignende måte følgende forbindelser: Eksempel II
3-Pyridinkarboksylsyre,5-cyano-2-[[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metyl-fenyl]tio]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl] etylester, smp. 126-128°C.
EKSEMPEL 1J
Etyl-3-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-pyridinkarboksylat, smp. 144-145°C.
EKSEMPEL IK
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(4-metoksyfenyl)-tio] metyl] -6-metyl-4- [2 - (trif luormetyl) f enyl]-,e ty les ter, smp. 108-109°C.
EKSEMPEL IL
3-Pyridinkarboksylsyre, 2- [ [ (2-klorf enyl)tio] -metyl] -5-cyano-l, 4-dihydro-6-metyl-4- [2-(trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 172-173°C.
EKSEMPEL IM
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-fluorfenyl)tio]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl]-, etylester, smp. 121-122°C.
EKSEMPEL IN
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[[4-(acetylamino)fenyl]tio]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 187-189°C.
EKSEMPEL 10
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)tio]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-etylester, smp. 107-109°C.
EKSEMPEL 1P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2-[(fenyltio)metylb etylester, (Isomer A), smp. 168-170°C.
EKSEMPEL IQ
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-(2-furanyl)-1,4-dihydro-6-metyl-2-[ (f enyltio) metyl]-, etylester, smp. 109-110°C.
EKSEMPEL IR
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)-2-[ (fenyltio)-metyl]-,etylester, smp. 198-199°C.
EKSEMPEL IS
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l-,'4-dihydro-6-metyl-2-[ (fenyl-tio) metyl]-4-(2-pyridinyl)-, etylester, smp. 164-167°C.
EKSEMPEL IT
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridi-nyltio) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl-,etylester, smp. 179-180°C
EKSEMPEL 1U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-tio) metyl ] -4- [2- (trif luormetyl) -f enyll-, 2-cyanoetylester, smp. 158-160°C.
EKSEMPEL IV
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-tio) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl] - , smp. 204-206°C.
EKSEMPEL 1W
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4- [2- (trif luormetyl) fenylh 1-netylety lester, smp. 123-125°C.
EKSEMPEL IX
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio) - metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- metylester, smp. 117-118°C.
EKSEMPEL 1Y
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl] -4- [2- (trif luormetyl)_fenyl>>.2-propenylester, smp. 113-114°C.
EKSEMPEL 1Z
Idet man følger fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 A og sub-stituerer 3-aminokrotononitril med etyl-3-aminokrotonat, får man 3,5-pyridin-dikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh dietylester, smp. 129-130°C. Anal. beregnet for C26H26F304NS: C 61,72, H 5,14, N 2,76, S 6,33 Funnet: C 61,98, H 5,31, N 2,74, S 6,37
EKSEMPEL 1AA
3,5-Pyridinkarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-me tyl f enyl)-tio]metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-; dietylester, smp. 117-119°C.
Ved anvendelse av passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1Z, oppnås på liknende måte følgende ytterligere analoger.
EKSEMPEL 1 BB
3 , 5-Pyridindikarboksylsyre, 1, 4-dihydro-2-metyl-6- [ (2-pyridinyltio)-metyl]-4-[2-(trif luormetyl) fenyl]-, dietylester, smp. 118-119°C.
EKSEMPEL ICC
3 , 5-Pyridindikarboksylsyre, 1, 4-dihydro-2-metyl-6- [ (4-pyridinyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-dietylester, smp. 146-148°C.
EKSEMPEL IDD
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl) -6- [ (fenyltio) metyl]-, dietylester, smp. 179-180°C.
EKSEMPEL 1EE
[3,4'-Bipyridin]-3',5'-dikarboksylsyre, 1<1>,4<1->dihydro-2'-metylen [ (fenyltio) metyl]-, dietylester , smp. 116-118°C.
EKSEMPEL 1FF
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)tio]metyl]-1,4-di-
hydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- 3-etyl-5-metylester, smp. 123-125°C.
EKSEMPEL 2
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-( trifluormetyl) fenyl]- 3- pyridinkarboksylat m-Klorperbenzosyre (0,43 g, 0,002 mol) tilsettes til en oppløsning av etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2- (trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat som fremstilt ovenfor i Eksempel 1 (0,96 g, 0,002 mol) i 20 ml diklormetan med omrøring ved 0°C.
Oppløsningen omrøres i to timer ved 0°C for fullførelse av reaksjonen. Oppløsningen vaskes med 10% vandig kaliumkarbonat-oppløsning fulgt av vann, tørkes og avdrives under oppnåelse av et halvfast produkt. Dette renses ved kromatografi under oppnåelse av to isomerer av etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fe-nylsulf inyl) metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksy-lat.
Isomer A, smp. 120-122°C
Anal. beregnet for C24H21F3N2<0>3<S:>C 60,75, H 4,40, N 5,90 Funnet: C 60,35, H 4,38, N 5,89
Isomer B, smp. 183-185°C
Anal. beregnet for C24H21<F>3<N>2°3<S:>C 60'75'H 4'40'N 5'90 Funnet: C 60,72, H 4,59, N 5,83
Ved at man følger fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og anvender substrater valgt fra Eksempler 1, oppnås følgende ytterligere sulfinylderivater.
EKSEMPEL 2A
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)sulfinyl]metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 176-180°C.
EKSEMPEL 2B
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-[(fenylsulfi-nyl)metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 194-195°C [Isomer A], smp. 168-170°C [Isomer B].
EKSEMPEL 2C
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(4-metoksyfenyl) sulfinyl] - metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 151-154°C [diastereoisomerer].
EKSEMPEL 2D
Etyl-4-(2-klorfenyll-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfi-nyDmetyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 198-202°C [diastereoisomerer] .
EKSEMPEL 2E
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 202-203°C (dek.) [Isomer A].
EKSEMPEL 2F
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(4-pyridinyl-sulf inyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-,dietylester, smp. 202-203°C.
EKSEMPEL 2G
Etyl-2-[[(2-klorfenyl)sulfinyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 174-184°C.
EKSEMPEL 2H
5- Cyano-2-[[[2- (dimetylamino)etyl]sulfinyl]metyl]-1,4-dihydro-6- metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester .
EKSEMPEL 21
Etyl-4-(2-klorfenyl)-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinyl-sulf inyl) metyl] -3-pyridinkarboksylat , smp. 236-237°C.
EKSEMPEL 2J
Etyl-5-cyano-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-2[4-pyridi-nylsulf inyl) metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp.
EKSEMPEL 2K
5-Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyrimidinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester, smp.
151-154°C (dek.)
EKSEMPEL 2L
5-Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)sulfi-nyljmetyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre,
etylester.
EKSEMPEL 2M
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 2N
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)-sulfinyl]metylen]-6-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-4- [ (2-trif luormetyl) fenyl]-, 3-etyl-5-metylester, smp. 153-154°C.
EKSEMPEL 20
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-cykloheksyl-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-etylester, smp. 144-146°C.
EKSEMPEL 2P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-[2-(difluormetoksy)fenyl]-1,4-dihydro-6-metyl-2- [ (f enylsulf inyl) metyl]-,etylester, smp. 122-124°C.
EKSEMPEL 2Q
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl) metyl]-4-[2- (trif luormetyl) f enyl]-, metylester, smp. 207-210°C.
EKSEMPEL 2R
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl)metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 1-metyletylester, Isomer A, smp. 189-191°C.
EKSEMPEL 2S
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl)metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 2-hydroksyetylester,
smp. 172-173°C.
EKSEMPEL 2T
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl) -2- [ (f enylsulf inyl) metyl]-, etylester, (diastereoisomerer), smp. 211-212°C.
EKSEMPEL 2U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridi-nylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- etylester, smp. 155-174°C (dek.)
EKSEMPEL 2V
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-fluorfenyl)sulfinyl]-metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, (diastereoisomerer), smp. 186-187°C.
EKSEMPEL 2W
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfinyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, (blanding av isomerer), smp. 228-230°C.
EKSEMPEL 2X
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)sulfinyl]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 207-210°C.
EKSEMPEL 2Y
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(3,4-diklorfenyl)sulfinyl]-metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylK etylester, (diastereoisomerer), smp. 173-176°C.
EKSEMPEL 2Z
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulf inyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl] - , smp. 209-211°C.
EKSEMPEL 2AA
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh etylester, smp. 177-178°C.
EKSEMPEL 2BB
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2- [ (fenyl-sulf inyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh etylester, (1)-, smp. 223-224°C.
EKSEMPEL 2CC
Etyl-3-cyano-1,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 2DD
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l-[2-(dietylamino)etyl]-1,4-di-hydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, (blanding av isomerer), smp. 128-131°C.
EKSEMPEL 2EE
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(3-metoksy-3-
oksopropyl]sulfinyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 135-137°C.
EKSEMPEL 2FF
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-etoksy-2-oksoetyl)sulfinyl]metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 127-130°C.
EKSEMPEL 2GG
[2,4'-Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 5<1->cyano-1<1>,4'-dihydro-6'-metyl-2 1-[ (fenylsulfinyl)metylh, etylester, smp. 167-170°C.
Idet man følger fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og anvender substrater fra Eksempel 1Z, oppnås følgende ytterligere sulfinylderivater.
EKSEMPEL 2HH
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metyl-fenyl) sulf inyl]metyl] -4- [2- (trifluormetyl) fenyl}-, dietylester, smp. 143-147°C [Isomer A], smp. 140-144°C [Isomer B].
EKSEMPEL 211
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfi-nyl) metyl]-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, dietylester, smp. 142-143°C.
EKSEMPEL 2JJ
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(2-pyridinyl-sulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, dietylester, smp. 182-183°C.
EKSEMPEL 2KK
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksyfenyl)sulfinyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, dietylester; Isomer A, smp. 190-191°C; Isomer B, smp. 159-160°C.
EKSEMPEL 3
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfo-nyDmetyl] - 4- [ 2- ( trif luormetyl) fenyl] -,. - dietylester
m-Klorperbenzosyre (0,4 g, 0,002 mol) tilsettes under om-røring til en oppløsning av 0,5 g (0,001 mol) 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh,dietylester i 20 ml diklormetan ved romtempera tur. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur under fullføring av reaksjonen. Oppløsningen vaskes suksessivt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning fulgt av vann, tørkes og avdrives, idet man får et faststoff. Dette renses ved kromatografi under oppnåelse av ren 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)-f enyl]-, dietylester, smp. 19 4-19 5°C.
Anal. beregnet for C26<H>2<g>NF306S: C 58,04, H 4,83, N 2,60 Funnet: C 58,36, H 5,14, N 2,58
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 og anvend-te substrater valgt blant Eksempler 1, oppnådde man ytterligere sulfonylderivater.
EKSEMPEL 3A
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 209-211°C.
EKSEMPEL 3B
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-metyl] -4- [2- (trif luorf enyl) -3-pyridinkarboksylat, smp. 205-208°C.
EKSEMPEL 3C
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)sulfonyl]-metyl] -4-[2-(trifluorfenyl)-3-pyridinkarboksylat, smp. 223-225°C (dek.) .
EKSEMPEL 3D
Etyl-2-[[(2-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 3E
3,5-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, 3-etyl-5-metylester, smp. 155-157°C.
EKSEMPEL 3F
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfonyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 219-220°C (dek.) .
EKSEMPEL 3G
5- Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridinylsulfonyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester, N-oksyd,
smp. 233-235°C.
EKSEMPEL 3H
Etyl-5-cyano-l, 4-dihydro-6-metyl-2- [ (f enylsulf onyl). metyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 31
[2,4'Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 51cyano-1',41-dihydro-61 - metyl-2 ' - [ (fenylsulfonyl) metyl]-, etylester, 1-oksyd.
EKSEMPEL 3J
[3,4<1->Bipyridin]-3<1->karboksylsyre, 51-cyano-11,4'-dihydro-61 - metyl-2'-[(fenylsulfonyl)metylh etylester, (blanding av isomerer), smp. 201-202°C.
EKSEMPEL 3K
Etyl-3-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-karboksylat.
EKSEMPEL 3L
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 237-240°C.
EKSEMPEL 3M
[2,4'-Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 5<1->cyano-1<1>,4<1->dihydro-6'-metyl-2 1 -[ (fenylsulfonyl) metyl]-, etylester, smp. 196-198°C.
EKSEMPEL 3N
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-cykloheksyl-6-metyl-l,4-di-hydro-2-[(fenylsulfonyl)metylKetylester, smp. 150-152°C.
EKSEMPEL 30
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-fonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylb 1-metyletylester, smp. 205-207°C.
EKSEMPEL 3P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulfonyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, 2-propenylester, smp . 187-189°C.
EKSEMPEL 3Q
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-me-tylfenyl]sulfonyl]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluorme-
tyl), f enyl]-etylester, smp. 155-159°C.
EKSEMPEL 3R
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2- [ [ (2-f luor f enyl). sulf onyl] metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 212-213°C.
EKSEMPEL 3S
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- etylester, smp. 230-233°C.
EKSEMPEL 3T
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-[ (fenylsulfonyl)metyl }y etylester, smp. 175-176°C.
EKSEMPEL 3U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulfonyl) metyl ] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 2 , 3-dihydroksypropyl-ester, smp. 102-103°C.
EKSEMPEL 3V
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(3-metoksy-3-oksypropyl)sulfonyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 119-120°C.
EKSEMPEL 3W
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [ (fenylsulfonyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 214-215°C.
EKSEMPEL 3X
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyl-sulf onyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 235-236°C.
EKSEMPEL 4
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [ ( fenyltio) metyl] - 4- [ 2- ( trif luormetyl) fenyl]-, etylester
Til en omrørt oppløsning av natriumhydrid (40 mg, 60% olje-dispersjon) i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 480 mg 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl b-etylester,
i 15 ml tetrahydrofuran. Hydrogen utvikles og det frembringes en
lys oransje farge. Metyljodid (0,9 g) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet destilleres av, residuet behandles med vann og det organiske materiale ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter under dannelse av 250 mg av tittelforbindelsen, smp. 129-130°C.
Anal. beregnet for<C>27H26F3N03S: C 64,67, H 5,19, N 2,79 Funnet: C 64,75, H 5,38, N 2,74.
Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent eller kan fremstilles ifølge fremgangsmåter analoge til dem som er beskrevet nedenfor.
PREPARATIVE EKSEMPLER
Etyl-3-okso-4-(4-pyridyltio)butanat (se forbindelse ifølge Formel V i Reaksjonsskjerna II, hvor R3 er CO^ Et ig R^er 4- pyridyl)
Etyl-4-kloracetoacetat (12,4 g, 0,075 mol) tilsettes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 4-merkaptopyridin (8,3 g, 0,075 mol) i en blanding av tetrahydrofuran (80 ml) og N,N-dimetylformamid (40 ml). Det observeres varmeutvikling ("ex-therm") og en utfeining begynner å vise seg. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i tre timer og filtreres. Filtratet avdrives under fjerning av løsningsmiddel og anvendes som det er uten ytterligere rensning.
Etyl-3-okso-4-(fenyltio)butanat (se forbindelse ifølge Formel
V i Reaks jons skj erna II, hvor R3er CQ2 Et og R-^er fenyl)
Etyl-4-kloracetoacetat (15 g, 0,09 mol) tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av benzentiol (10 g, 0,09 mol) i pyridin (15 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere to timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og oljen ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes suksessivt med 1 N HC1, vann, tørkes over vannfritt MgSO^og inndampes. Dette materiale anvendes som det er for det neste trinn uten ytterligere rensning.
Anal. beregnet for C12H1403S: C 60,48, H 5,92, S 13,45
Funnet: C 60,18, H 5,59, S 14,02
Ved at man på lignende måte erstatter etyl-4-kloraceto-acetat med 4-brom-3-okso-butannitril (Chem. Ber. 115 (1), 355-80), får man 3-okso-4-(fenyltio)butannitril. (Formel V i Reaksjonsskjerna II, hvor R^er CN og R^er fenyl).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen
og et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav, hvor R er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med en aminogruppe med formelen NR^Rg hvor R^ og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller tilsammen utgjør en 5- eller 6-leddet ring med 4 eller 5 CH^ -grupper sammen med N, og (3) aralkyl hvor (a) ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere av halogen, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, og (b) alkyl er alkylen med 1-4 karbonatomer,
R2 og R^ er de samme eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyano, nitro, CG^R^ hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer,
Rl' R5°^ R6 er de samme eller forskjellige og er (1) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt éx substituert med ia.) aminogruppe med formelen NR^ Rg hvor R-, og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, eller tilsammen danner en 5- eller 6-leddet ring, eller (b) ORg hvor Rg er H eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller (c) CC^ R^ hvor R^ er som angitt ovenfor, (2). cykloalkyl med 4-7 karbonatomer, (3) fenyl eventuelt substituert med en eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, (4) aralkyl hvor ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, eller (5) heteroarylgrupper,
og R2 og R^ også kan føyes sammen under dannelse av en fem- eller seksleddet ring hvor det som et element i ringen er en
n er et tall på 0-2,
m er et tall på 1-6,
og med det forbehold at når n er 0, kan R^ ikke være lavere alkyl eller cykloalkyl,
karakterisert ved at man bringer forbindelsene hvor R^ , R2 , R4 , R5 og Rg er som angitt ovenfor, i kontakt i et organisk løsningsmiddel, og eventuelt ytterligere omsetter pro-duktet ved valg blant fremgangsmåtene (1) oksygenering av svo-velet ved én av I og II q/ (2) alkylering av nitrogenet, og (3) omsetting av CC^ R^ -gruppen under oppnåelse av en R3 som angitt ovenfor som ikke er CC^R^
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksy-lat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl ]-etylester.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[ (4-pyridinyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkar-boksylat .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3,5-pyridinkarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(4-pyridinyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, dietylester.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[ (fenylsulf inyDmetyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl] -3-pyridinkar-boksylat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyri-dinkarboksylat .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-di-hydro-2-metyl-6-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)-f eny 1 ]-, dietylester .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyri-dinkarboksylat .
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl) fenyl]-, etylester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74596585A | 1985-06-17 | 1985-06-17 | |
US85273186A | 1986-04-21 | 1986-04-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862390D0 NO862390D0 (no) | 1986-06-16 |
NO862390L true NO862390L (no) | 1986-12-18 |
Family
ID=27114542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862390A NO862390L (no) | 1985-06-17 | 1986-06-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0206747B1 (no) |
KR (1) | KR900005024B1 (no) |
AU (1) | AU601946B2 (no) |
CA (1) | CA1267416A (no) |
DE (1) | DE3675271D1 (no) |
DK (1) | DK281186A (no) |
ES (1) | ES8800904A1 (no) |
FI (1) | FI862343A (no) |
GR (1) | GR861529B (no) |
NO (1) | NO862390L (no) |
NZ (1) | NZ216555A (no) |
PT (1) | PT82766A (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601382D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
IT1215381B (it) * | 1987-03-12 | 1990-02-08 | Boehringer Biochemia Srl | Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni |
DE3732380A1 (de) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Bayer Ag | Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2239815C2 (de) | 1972-08-12 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
DE2242786A1 (de) | 1972-08-31 | 1974-03-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2248150A1 (de) | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2335466A1 (de) | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
BE843576A (fr) | 1975-04-03 | 1976-12-29 | Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation | |
GB1591089A (en) | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
DE3130041A1 (de) | 1981-07-30 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3239273A1 (de) | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
GR851819B (no) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
IL78642A0 (en) | 1985-05-03 | 1986-08-31 | Pfizer | Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1986
- 1986-06-02 FI FI862343A patent/FI862343A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-02 CA CA000510582A patent/CA1267416A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 AU AU58428/86A patent/AU601946B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-12 GR GR861529A patent/GR861529B/el unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216555A patent/NZ216555A/xx unknown
- 1986-06-16 PT PT82766A patent/PT82766A/pt unknown
- 1986-06-16 NO NO862390A patent/NO862390L/no unknown
- 1986-06-16 DK DK281186A patent/DK281186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-16 KR KR1019860004759A patent/KR900005024B1/ko active IP Right Grant
- 1986-06-16 ES ES556082A patent/ES8800904A1/es not_active Expired
- 1986-06-17 DE DE8686304679T patent/DE3675271D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-17 EP EP86304679A patent/EP0206747B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0206747B1 (en) | 1990-10-31 |
ES8800904A1 (es) | 1987-12-01 |
PT82766A (en) | 1986-07-01 |
ES556082A0 (es) | 1987-12-01 |
DK281186D0 (da) | 1986-06-16 |
FI862343A (fi) | 1986-12-18 |
KR870000298A (ko) | 1987-02-17 |
GR861529B (en) | 1986-10-14 |
AU601946B2 (en) | 1990-09-27 |
AU5842886A (en) | 1986-12-24 |
KR900005024B1 (ko) | 1990-07-18 |
EP0206747A3 (en) | 1987-08-19 |
DE3675271D1 (de) | 1990-12-06 |
FI862343A0 (fi) | 1986-06-02 |
DK281186A (da) | 1986-12-18 |
EP0206747A2 (en) | 1986-12-30 |
CA1267416A (en) | 1990-04-03 |
NO862390D0 (no) | 1986-06-16 |
NZ216555A (en) | 1989-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6861858B2 (ja) | Ssao阻害剤 | |
KR100191416B1 (ko) | 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용 | |
CN102791690B (zh) | 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物 | |
KR0170567B1 (ko) | 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 | |
CN103209962B (zh) | 作为kcnq2/3调节剂的取代的6-氨基-烟酰胺 | |
AU2002350315B2 (en) | Quinolinones as prostaglandin receptor ligands | |
US6005109A (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity | |
EA015516B1 (ru) | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 | |
CN101137380A (zh) | 喹唑啉酮t-型钙通道拮抗剂 | |
NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
NZ243783A (en) | 5-aminosulphonylisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
JP2019526577A (ja) | イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 | |
DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
KR20050070036A (ko) | L형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 | |
IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
JPH0680053B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
NO862390L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater. | |
CZ20032145A3 (cs) | 4-Aminobenzopyranové deriváty | |
US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
US4820842A (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines | |
US4723014A (en) | Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines | |
CN110770209B (zh) | 用作p2x1及p2x3受体拮抗剂的新型5-羟基吡啶类化合物及包含其的药物组合物 | |
KR880000131B1 (ko) | 디하이드로피리딘의 제조방법 | |
US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |