CN101137380A - 喹唑啉酮t-型钙通道拮抗剂 - Google Patents

喹唑啉酮t-型钙通道拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为T－型钙通道拮抗剂，和可用于治疗或预防其中涉及T－型钙通道的病症和疾病的喹唑啉酮化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及T－型钙通道的那些疾病中的用途。

Description

喹唑啉酮T-型钙通道拮抗剂
本发明的背景
血浆膜钙通道是各种电压门控通道蛋白质的成员。钙通道是跨膜的，多子单元蛋白质，使得Ca2+离子从细胞外流体受控进入细胞。动物领域内的应激细胞，和至少一些细菌，真菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。几乎所有的动物“应激”细胞，如中枢神经系统(CNS)的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨架肌肉，心脏肌肉，和静脉和动脉平滑肌的那些细胞具有电压依赖性钙通道。
多种类型的钙通道已在来自各种组织，包括骨架肌肉，心脏肌肉，肺，平滑肌和大脑的哺乳动物细胞中被确认。该类型的大多数是L-型钙通道，其功能受到常见类型的钙通道阻断剂(二氢吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如维拉帕米，和苯并硫氮杂环庚烷如硫氮草酮)的抑制。其它种类的血浆膜钙通道称作T，N，P，Q和R。
“T-型”(或“低压激活”)钙通道是因为其开口的持续时间(T＝短暂)短于L-型钙通道的较长的(L＝长效)开口而被命名。L，N，P和Q-型通道在更正性的电势下激活(高电压激活)和具有多种多样的动力学和电压依赖性能。有三种子型的T-型钙通道，已从包括鼠在内的各种暖血动物被分子，药理，和电生理确认[J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001)；Eur J Neurosci11(12)：4171-8(1999)；细胞分子生命科学概述56(7-8)：660-9(1999)]。这些子型称作α1G，α1H，和α1I。这些通道的分子性能显示，氨基酸序列是60-70％相同的。这些各个子型的电生理表征已显示出在其电压依赖性活化，失活，减活和稳定态失活水平和其对各种离子如钡的选择性上的差异(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。药理学上，这些子型还具有不同的对离子镍阻断的敏感性。这些通道子型由于其在其组装过程中进行各种结合事件的能力而表现为各种形式(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。
T-型钙通道涉及与各种疾病和病症有关的病理，包括癫痫症，原发性震颤，疼痛，神经病疼痛，精神分裂症，帕金森氏疾病，抑郁，焦虑，睡眠病症，睡眠障碍，精神病，精神分裂症，心脏节律不齐，高血压，某些类型的癌，糖尿病，不育症和性功能障碍(神经科学杂志，14，5485(1994)；Drugs Future30(6)，573-580(2005)；EMBO J，24，315-324(2005))。用于治疗这些疾病和病症的已知的治疗方法存在许多问题。因此，非常需要一种用于治疗这些疾病和病症的更生理学的方式。
本发明的综述
本发明涉及作为T-型钙通道拮抗剂，和可用于治疗或预防其中涉及T-型钙通道的神经病学和精神病病症和疾病的喹唑啉酮化合物。本发明是还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及T-型钙通道的那些疾病中的用途。
本发明的详细描述
本发明涉及具有结构式I的化合物：
Figure A20068000724500141
其中：X1，X2和X3独立地选自：
(1)氢，
(2)氟，
(3)氯，和
(4)溴；
R1是苯基，C1-6烷基，或C3-6环烷基，未被取代或被选自以下的取代基取代：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(3)-OC1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(4)-CN，
(5)-NR5R6，其中R5和R6独立地选自氢，C1-6烷基和C1-6烷基-苯基，和
(6)-S(O)nC1-6烷基，其中n是0，1或2；
R2是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，C2-6链烯基，或C2-6链炔基，未被取代或用一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)氟，
(2)氯，
(3)-OC1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(4)-S(O)nC1-6烷基，
(5)-OH，
(6)＝O，
(7)-CHO，
(8)-CO2-C1-6烷基，
(9)C3-6环烷基，
(10)二噁烷基，和
(11)苯基，未被取代或用卤素，羟基，C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基，用一个或多个氟，和是视需要用其它的选自以下的取代基取代：
(1)C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)苯基，和
(4)吡啶基；
和其药物可接受盐及其各个非对映体。
本发明的一个实施方案包括以下的化合物，其中X1选自：
(1)氟，
(2)氯，和
(3)溴；
X2选自：
(1)氟，
(2)氯，和
X3是氢。
本发明的一个实施方案包括其中X1是氟，X2是氢和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是氟，X2是氟和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是6-氟，X2是氢和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是6-氟，X2是5-氟和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是氯，X2是氢和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是氯，X2是氟和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是6-氯，X2是氢和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X1是6-氯，X2是5-氟和X3是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括以下化合物，其中R1未被取代或被选自以下的取代基取代的苯基或环丙基：
(1)氟，
(2)氯，
(3)CH3，
(4)CF3，
(5)OCF3，
(6)OCH3，和
(7)-N(CH3)2。
本发明的一个实施方案包括其中R1是未被取代或用氟，甲基或甲氧基的苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1是苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1是对-氟苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R1是环丙基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2选自以下的化合物：
(1)CH2CH3，
(2)CH2CH2CH3，
(3)环丙基，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CH2CHF2，
(7)CH2C(CH3)3，
(8)CH2CH＝CH2，
(9)C＝CH2(CH3)，
(10)CH2C＝CCH3，
(11)-CO2-CH3，
(12)CH2OCH2CH3，
(13)CH2CH2CH2CH3，
(14)CH2CH2-二噁烷基，和
(15)CH2C(CH3)2-苯基。
本发明的一个实施方案包括其中R2是CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2是CH2CH2CH3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2是CF3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R3选自以下的化合物：
(1)CF3，
(2)CF2H，
(3)CH2CF3，
(4)CH2CHF2，
(5)CH2CH2F，
(6)CH2CF2CH3，
(6)CH2CF2CF3，
(7)CH2CF2-苯基，和
(8)CH2CF2-吡啶基。
本发明的一个实施方案包括其中R3是CH2CF3的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R3是CH2CHF2的化合物。
特定实施方案本发明包括化合物选自主题化合物实施例在此或其药物可接受盐。
本发明化合物可包含一个或多个非对称中心和因此作为消旋体和外消旋混合物，单个对映异构体，非对映体混合物和各个非对映体存在。可存在其它的非对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。这些非对称中心分别独立地产生两种光学异构体和本发明范围内预期包括所有的可能光学异构体和非对映体和作为混合物和作为纯或部分纯化化合物。本发明意味着包括这些化合物的所有这些异构体形式。
这些非对映体的在依赖性合成或其色谱分离可通过对本文所公开的方法的合适的改变而实现，这是本领域已知的。其绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的x-射线晶体学而确定，如果需要，使用包含已知的绝对构型的非对称中心的试剂。
如果需要，该化合物的外消旋混合物可分离使得分离出各个对映异构体。分离可通过本领域熟知的方法而进行，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯化合物上以形成非对映体混合物，随后通过标准方法，如分级结晶或色谱分离各个非对映体。偶联反应通常使用对映异构体纯酸或碱形成盐。非对映异构体衍生物可随后通过使所加的手性残基分裂而被转化成纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物也可直接通过采用手性固定相的色谱方法而分离，这种方法是本领域熟知的。
另外，化合物的任何对映异构体可通过本领域熟知的方法使用具有已知构型的光学纯起始原料或试剂进行立体选择合成而得到。
本领域熟练技术人员可以理解，本文所用的卤代或卤素意味着包括氟，氯，溴和碘。类似地，C1-6，如同C1-6烷基，被定义为表示在直链或支链排列中具有1，2，3，4，5或6个碳的基团，这样C1-6烷基具体地包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这些取代基取代。
术语“药物可接受盐”是指由包括无机或有机碱和无机或有机酸的药物可接受非毒性碱或酸制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，高铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌，和类似物。尤其优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，和也可以是水合物的形式。衍生自药物可接受有机非毒性碱的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代胺)，环状胺，和碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基亚乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和类似物的盐。
如果本发明化合物是碱性的，盐可由包括无机和有机酸的药物可接受非毒性酸制成。这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖，谷氨酸，氢溴酸，氢氯酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，p-甲苯磺酸，和类似物。尤其优选的是柠檬酸，氢溴酸，氢氯酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，和酒石酸。可以理解，本文所用的具有结构式I的化合物还意味着包括药物可接受盐。
本发明使用在实施例和此处所公开的化合物而例证。在本发明之内的特定化合物包括选自公开于以下实施例的化合物和其药物可接受盐和其各个非对映体的化合物。
该主题化合物可用于针对需要抑制作用的患者如哺乳动物拮抗T-型钙通道活性的方法，包括给药有效量的该化合物。本发明涉及本文所公开的化合物作为T-型钙通道活性拮抗剂的应用。除了灵长类，尤其人，各种其它哺乳动物可根据本发明的方法治疗。
本发明进一步涉及制造药物的方法，所述药物用于拮抗人和动物的T-型钙通道活性或治疗本文所述的病症和疾病，该方法包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。
在本方法中治疗的患者一般是哺乳动物，优选人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指引起研究者，兽医，医生或其它临床医师所寻求的组织，体系，动物或人的生物或医学响应的主题化合物的量。本领域熟练技术人员被认为可通过用有效量的本发明化合物治疗目前被病症困扰的病人或通过预防性治疗被病症困扰的患者而可改变神经病学和精神病病症。本文所用的术语“治疗”是指其中可减慢，中断，阻止，控制，或停止本文所述神经病学和精神病病症的发展的所有过程，但不必表示完全消除所有的病症症状，以及所述症状的预防性治疗，尤其是有这些疾病或病症倾向的病人。术语“给药”化合物应该理解为表示，向需要给药的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本文所用的术语“组合物”意味着包括包含预定量或比例的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合得到的任何产物。这些术语在涉及药物组合物时意味着包括包含活性成分，和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合，配合物化或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而得到的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物和药物可接受载体混合而制成的任何组合物。“药物可接受”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容不对其受者有害。
按照本发明的化合物作为T-型钙通道拮抗剂的应用可无需过度实验通过本领域熟知的方法，包括“FLIPR Ca2+流量分析”和“T-型钙(Ca2+)拮抗剂电压夹分析”[由Xia，等人描述，分析和药物开发技术，1(5)，637-645(2003)]而容易地确定。在典型的实验中，表达T-型通道α-1G，H，或I(CaV3.1，3.2，3.3)的HEK 293细胞的离子通道功能被记录，以确定化合物在阻断以T-型通道α-lG，H，或I(CaV3.1，3.2，3.3)为媒介的钙流时的活性。在该T-型钙(Ca2+)拮抗剂中，电压夹分析钙流由人α-1G，H，或I(CaV3.1，3.2，3.3)钙通道引起如下。T-型(低压激活)钙通道的序列信息充分地公开于如，US5,618,720，US5,686,241，US5,710,250，US5,726，035，US5,792,846，US5,846,757，US5,85l,824，US5,874,236，US5,876,958，US6,013,474，US6,057,114，US 6,096,514，WO 99/28342，和神经科学杂志，79(6)：1912-1921(1999)。表达T-型通道的细胞在包含以下的生长介质中生长：DMEM，10％Tetsystem认可的FBS(Clontech Laboratories Inc.)，100微克/ml青霉素/链霉素，2mM L-谷酰胺，150微克/ml Zeocin，5微克/ml Blasticidin。T-通道表达通过将细胞暴露于2mM四环素24hrs而引起。玻璃移液管在移液管拉出器上被拉伸至头直径1-2微米。移液管被填充以细胞内溶液和氯化银线沿着其长度被插入，随后连接至电压夹放大器的头部。胰蛋白酶化缓冲剂是0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA.细胞外记录溶液组成如下(mM)：130mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCL2，2mM CaCL2，20mM HEPES，30葡萄糖，pH7.4。内溶液组成如下(mM)：125CsCl，10 TEA-Cl，10 HEPES，8 NaCl，0.06 CaCL2，0.6EGTA，4ATP-Mg，0.3GTP；135mM CsMeSO3，1MgCL2，10 CsCl，5 EGTA，10 HEPES，pH7.4；或135mM CsCl，2 MgCL2，3 MgATP，2 Na2ATP，1 Na2GTP，5EGTA，10HEPES，pH 7.4。在将移液管头插入浴中时，记录串联电阻(可接受范围是1-4兆欧姆)。移液管和浴溶液之间的接合电位在放大器上被设零。细胞随后被贴，贴破裂，和，在补偿串联电阻(>＝80％)之后，施加电压程序，同时记录整个细胞Ca2+流响应。电压程序：(1)-80mV保持电势每20秒脉冲至-20mV70msec持续时间；药物在抑制以通道为媒介的流动中的有效性直接通过测量电压位移-80mV至-20mV所引起的峰流幅度的下降而确定；(2)-100mV保持电势每15秒脉冲至-20mV 70msec持续时间；药物在抑制以通道为媒介的流动中的有效性直接通过测量电势位移-100mV至-20mV所引起的峰流幅度的下降而确定。在两种保持电势下的阻断差异用于确定药物在细胞的静态电势水平所引起的不同灭活水平下的作用。在得到对照基线钙流之后，洗涤包含递增浓度的试验化合物的细胞外溶液。一旦达到在给定化合物浓度下的稳定态抑制，施加较高浓度的化合物。在减极至-20mV的步骤过程中峰内对照Ca2+流的％抑制被描绘为化合物浓度的函数。
可用于本发明的化合物的内在T-型钙通道拮抗剂活性通过这些分析而确定。尤其是，以下实施例的化合物在前述分析中具有拮抗T-型钙通道的活性，一般IC50低于约10μM。本发明优选的化合物在前述分析中具有拮抗T-型钙通道的活性，IC50低于约1μM。这种结果表明，这些化合物用作T-型钙通道活性拮抗剂的内在活性。
相对公开于WO 93/04047，WO 2004/035000，和DE 4320347的化合物，本化合物具有未预期性能，如在作用的持续时间和/或新陈代谢方面，如增加的代谢稳定性，增加的口服生物可利用率或吸收，和/或降低的药物-药物相互作用。T-型钙通道已涉及各种各样的生物功能。
这提示出这些受体在人或其它物种的各种疾病过程中的重要作用。本发明化合物可用于治疗，防止，改善，控制或减少各种与钙通道有关的神经病学和精神病病症的危险，包括一种或多种以下症状或疾病：运动病症，包括运动不能和动力学-刚性综合症(包括帕金森氏疾病，药物诱导的帕金森病，脑炎后帕金森病，渐进性核上麻痹，多个体系萎缩症，皮质基退化，帕金森病-ALS痴呆配合物和基底神经节钙化)，慢性疲劳综合症，疲劳，包括帕金森氏疲劳，多发性硬化疲劳，睡眠病症或近昼夜节律病症所引起的疲劳，药物诱导的帕金森病(如神经诱导的帕金森病，神经恶性综合症，神经诱导的急性张力障碍，神经诱导的急性静坐不能，神经诱导的迟发运动障碍和药物诱导的体位震颤)，Gillesde Ia Tourette’s综合症，癫痫病症，癫痫症，和运动障碍[包括震颤(如静止震颤，原发性震颤，体位震颤和意向性震颤)，舞蹈病(如Sydenham’s舞蹈病，杭廷顿氏舞蹈病，良性遗传舞蹈病，神经棘红细胞症，症候性舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)，肌阵挛(包括一般性肌阵挛和病灶肌阵挛)，痉挛(包括简单的痉挛，配合物痉挛和症候性痉挛)，多动腿综合症和张力障碍(包括一般性张力障碍如张力障碍，药物诱导的张力障碍，症候性张力障碍和突发性张力障碍，和病灶张力障碍如眼睑痉挛，oromandibular张力障碍，间歇性发声困难，间歇性斜颈，轴张力障碍，张力障碍书写痉挛和偏瘫张力障碍)；心疾病，异常心节律和心律失常，心肌梗塞，充血心脏衰竭，冠状心疾病，突然死亡，中风，性和再产物功能障碍，如损害生育力，不育症，其中异常振荡活性在大脑中出现疾病或病症，包括抑郁，偏头风，神经病疼痛，帕金森氏疾病，精神病和精神分裂症，以及其中存在尤其通过丘脑的活性的异常结合的疾病或病症；增加认知功能；增加记忆；增加的记忆保留；增加的训练性能；增加的免疫响应；增加的免疫功能；热潮红；夜汗；延长生活期限；精神分裂症；通过神经体系所施加的兴奋/松弛节律如心脏节律而控制的肌肉有关的病症和心血管体系的其它病症；涉及细胞增生的症状如血管舒张或血管限制和血压；癌；心脏节律不齐；高血压；充血心脏衰竭；生殖/尿体系的症状；性功能和生育力病症；肾功能的适当；对麻醉药的响应率；睡眠病症，睡眠障碍，包括增加睡眠质量，提高睡眠质量，增加睡眠效率，增加睡眠养护；增加通过将患者睡眠的时间除以患者尝试入睡的时间而计算出的值；提高睡眠引发；降低睡眠潜伏期或起点(入睡所需的时间)；降低入睡困难；增加睡眠持续性；降低在睡眠过程中唤醒的次数；降低在睡眠过程中的间断觉醒；降低夜间激动；降低在起始入睡之后觉醒所需的时间；增加睡眠总量；降低睡眠破裂；改变REM睡眠会合的定时，频率或持续时间；改变慢波(即3或4段)睡眠会合的定时，频率或持续时间；增加2段睡眠的量和百分数；促进慢波睡眠；增加在睡眠过程中的EEG-δ活性；增加早在睡眠周期中的Δ睡眠的量，增加睡眠周期晚期的REM睡眠；降低夜间激动，尤其清早唤醒；增加白天警觉；减少白天瞌睡；治疗或减少过量白天睡眠；增加睡眠强度的满意度；增加睡眠养护；自发失眠；睡眠问题；失眠，睡眠过度，自发睡眠过度，重复能力睡眠过度，本征睡眠过度，嗜眠发作，中断睡眠，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，失眠，夜间肌阵挛，REM睡眠中断，喷射延迟，移位工人的睡眠障碍，睡眠障碍，夜晚恐惧，与抑郁有关的失眠，感情/心情病症，阿耳茨海默氏疾病或认知损害，以及睡眠行走和遗尿，和伴随衰老的睡眠病症；阿耳茨海默氏sundowning；与生理节奏节律有关的症状以及与穿越时区和与旋转移位工作程序有关的精神和物理病症，由于药物造成作为副作用的REM睡眠减少的症状；纤维肌痛；表现为与睡眠过程中呼吸障碍有关的非促恢复睡眠和肌肉疼痛或睡眠窒息的综合症；由睡眠质量下降造成的症状；心情病症，如抑郁或更多尤其抑郁病症，例如，单个偶发或复发主要抑郁病症和精神抑郁病症，或双极病症，例如，双极I病症，双极II病症和循环性精神病病症，由于一般医学症状造成的心情病症，和物质诱导的心情病症；焦虑病症，包括急性压迫病症，广场恐怖，一般化焦虑病症，强迫性-强制病症，恐慌发作，恐慌病症，创后压迫病症，分离焦虑病症，社交恐惧，特定恐惧，物质诱导的焦虑病症和由于一般医学症状造成的焦虑；在心脏旁路外科和移植，中风，缺血性中风，小脑局部缺血，脊柱索创伤，头创伤，产期缺氧，心脏停止，低血糖症神经元损害；杭廷顿氏舞蹈病之后的急性神经病学和精神病病症如小脑欠缺；肌萎缩性侧索硬化；多发性硬化；眼镜损害；视网膜病；认知病症；自发和药物诱导的帕金森氏疾病；与肌肉痉挛性有关的肌肉痉挛和病症，包括震颤，癫痫症，惊厥；认知病症包括痴呆(与阿耳茨海默氏疾病，局部缺血，创伤，血管问题或中风，HIV疾病，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病，Pick’s疾病，Creutzfeldt-Jacob疾病，产期缺氧，其它的一般医学症状或物质滥用有关)；谵妄，健忘病症或年龄相关的认知下降；精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏执狂，无组织，紧张症或无差别)，精神分裂症病症，分裂情感性精神病病症，妄想病症，简短精神病病症，共享精神病病症，由于一般医学症状造成的精神病病症和物质诱导的精神病病症；物质有关的病症和上瘾行为(包括物质诱导的谵妄，持续痴呆，持续健忘病症，精神病病症或焦虑病症；耐量，对包括醇，苯丙胺，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂，尼古丁，类阿片，苯环利定，镇静剂，安眠剂或抗焦虑药的物质的依赖性或戒除)；注意力欠缺/机能亢进病症(ADHD)；进行病症；偏头风(包括偏头风头痛)；尿失禁；物质耐受，物质戒除(包括，物质如鸦片剂，尼古丁，烟草产物，醇，苯并地西泮，可卡因，镇静剂，安眠剂，等)；精神病；精神分裂症；焦虑(包括一般化焦虑病症，恐慌病症，和强迫性强制病症)；心情病症(包括抑郁，躁狂，双极病症)；三叉神经痛；听觉损失；耳鸣；神经元损害包括眼镜损害；视网膜病；眼的黄斑变性；呕吐；大脑水肿；疼痛，包括急性和慢性疼痛态，苛刻疼痛，顽固疼痛，炎症疼痛，神经病疼痛，创后疼痛，骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复运动疼痛，牙科疼痛，癌疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，牙周炎疼痛(一般外科，妇科)，慢性疼痛，神经病疼痛，创后疼痛，三叉神经痛，偏头风和偏头风头痛。
因此，本发明优选的实施方案提供针对所需的哺乳动物患者用于：治疗，控制，改善或减少癫痫症，包括失神癫痫症的危险；治疗或控制帕金森氏疾病；治疗原发性震颤；治疗或控制疼痛，包括神经病疼痛；增加质量睡眠；增加睡眠养护；增加REM睡眠；增加慢波睡眠；降低睡眠图案破裂；治疗失眠；增加认知；增加记忆保留；治疗或控制抑郁；治疗或控制精神病；或治疗，控制，改善或减少精神分裂症危险的方法，包括将治疗有效量本发明化合物向病人给药。
该主题化合物进一步可用于预防，治疗，控制，改善，或减少本文所述疾病，病症和症状的危险的方法。
活性成分在本发明组合物中的剂量可变化，但活性成分的量必须使得得到合适的剂型。活性成分可按照提供最佳药物效力的剂量给药至需要这种治疗的患者(动物和人)。所选剂量取决于所需治疗作用，给药途径和治疗的持续时间。剂量因病人不同而变化，取决于疾病的性质和严重性，病人体重，病人随后所采用的特殊饮食，共存药物，和本领域熟练技术人员所认定的其它因素。一般，每日0.0001至10mg/kg体重的剂量水平被给药至患者，如，人和年长的人，以得到T-型钙通道的有效的拮抗作用。剂量范围一般是约0.5mg至1.0g/患者/天，可在单个或多个剂量给药。优选，剂量范围是约0.5mg至500mg/患者/天；更优选约0.5mg至200mg/患者/天；和甚至更优选约5mg至50mg/患者/天。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg至500mg活性成分；更优选包含约1mg至250mg活性成分的固体剂量配方提供。药物组合物优选以包含约1mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，200mg或250mg活性成分的固体剂量配方提供。对于口服给药，组合物优选以包含1.0至1000毫克活性成分，尤其1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900，和1000毫克活性成分的片剂形式提供，根据症状调节所要治疗的病人的剂量。该化合物可按照1至4倍/天，优选一次或两次/天的服法给药。
本发明化合物可与一种或多种其它药物相结合用于治疗，预防，控制，改善，或减少可应用本发明化合物或其它药物的疾病或症状的危险，其中药物在一起的这种组合比单独的药物更安全和更有效。这些其它药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用，包含这些其它药物和本发明化合物的单元剂型的药物组合物是优选的。但组合治疗也可包括其中本发明化合物和一种或多种其它药物按照不同的重叠程序给药的治疗。另外预期，如果与一种或多种其它活性成分结合使用，本发明化合物和其它活性成分可以低于分别单独使用时的剂量使用。因此，本发明药物组合物包括包含一种或多种其它活性成分的那些，除了本发明化合物。以上组合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物，而且与两种或多种其它活性化合物的组合。
同样，本发明化合物可与用于预防，治疗，控制，改善，或减少可应用本发明化合物的疾病或症状的危险的其它药物结合使用。这些其它药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用，包含这些其它药物以及本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括这样包含一种或多种其它活性成分的那些，除了本发明化合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且取决于每一成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。因此，例如，如果本发明化合物与另一试剂相结合，本发明化合物与其它试剂的重量比一般是约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的组合一般也在前述范围内，但在每一情况下，应该使用每一活性成分的有效剂量。在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可单独或结合给药。另外，一种成分的给药可在其它试剂的给药之前，同时或之后。
本发明化合物可与抗癫痫剂如卡马西平，氯硝西泮，divalproex，乙琥胺，非尔氨酯，磷苯妥英，加巴喷丁，拉莫三嗪，左旋乙拉西坦，劳拉西泮，咪达唑仑，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英，扑米酮，噻加宾，托吡酯，valproate，氨己烯酸或唑尼沙胺结合使用。在另一实施方案中，该主题化合物可与醋奋乃静，阿仑替莫，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，吗茚酮，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫代利达嗪，替沃噻吨，三氟培拉嗪或丙戊酸结合使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能如比哌立登(视需要作为其盐酸盐或乳酸盐)和苯海索(苯海索)盐酸盐，COMT抑制剂如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索结合使用。可以理解，多巴胺激动剂可以是药物可接受盐，例如，阿仑替莫氢溴化物，溴隐亭甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐的形式。麦角乙脲和pramipexol通常以非盐形式使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可与选自吩噻嗪，硫代咕吨，杂环二苯氮杂环庚烷，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和吲哚酮类神经剂的化合物结合使用。合适的吩噻嗪的例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫代利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟培拉嗪。合适的硫代咕吨的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯氮杂环庚烷的一个例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是吗茚酮。其它神经剂包括洛沙平，舒必利和利培酮。可以理解，如果与该主题化合物结合使用，神经剂可以是药物可接受盐，例如，氯丙嗪盐酸盐，美索达嗪甲磺酸盐，硫代利达嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸酯，氟奋乃静盐酸盐，氟吩嗪乙酸盐，氟奋乃静葵酸盐，三氟培拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇葵酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐的形式。奋乃静，氯普噻吨，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可与鸦片剂激动剂，脂氧酶抑制剂，如5-脂氧酶抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂，非甾族抗炎症剂，或细胞活素-抑制性抗炎症剂，例如与化合物如对乙酰氨基酚，阿司匹林，共二烯，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，甾族止痛药，苏芬太尼，sunlindac，替尼达普，和类似物结合使用。类似地，该主题化合物可与止痛药；增效剂如咖啡因，H2-拮抗剂，西甲硅油，铝或氢氧化镁；减充血剂如去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左旋-脱氧-麻黄碱；antiitussive如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或右甲吗喃；利尿药；和镇静或非镇静抗组胺一起给药。在另一实施方案中，该主题化合物可与L-型钙通道拮抗剂，如氨氯地平结合使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可与本领域已知的至可用于增加睡眠质量和防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的化合物一起给药，包括如，镇静剂，安眠剂，抗焦虑药，抗精神病，抗焦虑剂，抗组胺，苯并地西泮，巴比妥类药，环吡咯酮，GABA激动剂，5HT-2拮抗剂(包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂)，组胺拮抗剂(包括组胺H3拮抗剂)，组胺H3反激动剂，咪唑并吡啶，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能剂，其它阿立新拮抗剂，阿立新激动剂，运动前激动剂和拮抗剂，吡唑并嘧啶，其它T-型钙通道拮抗剂，三唑吡啶，和类似物，如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，armodafúnil，APD-125，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，busprione，布巴比妥，布他比妥，己更lin，卡普脲，卡波氯醛，三氯乙醛甜菜碱，水合氯醛，利眠宁，氯米帕明，氯硝西泮，cloperidone，氯氮翁，氯乙双酯，氯氮平，conazepam，环丙西泮，地昔帕明，dexclamol，地西泮，氯醛比林，divalproex，苯海拉明，多塞平，EMD-281014，eplivanserin，艾司唑仑，佐匹克隆，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，加波沙朵，格鲁米特，哈拉西泮，羟嗪，ibutamoren，丙咪嗪，indiplon，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，LY-156735，马普替林，MDL-100907，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，甲乙哌酮，咪达氟，咪达唑仑，modafúnil，奈法唑酮，NGD-2-73，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，ramelteon，瑞氯西泮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，TAK-375，替马西泮，硫代利达嗪，噻加宾，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲酰胺，三氯福司，三氟培拉嗪，曲美托嗪，三丙米嗪，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，唑拉西泮，佐匹克隆，唑吡坦，和其盐，和其组合，和类似物，或本发明化合物可在使用物理方法如使用光治疗或电刺激的同时给药。
在另一实施方案中，本发明化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂结合使用，包括降肾上腺素再吸收抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶(RIMAs)的可逆抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRJs)，促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，不正常抗抑郁剂，苯并地西泮，5-HTIA激动剂或拮抗剂，尤其5-HTIA部分激动剂，和促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂。特定试剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪和三丙米嗪；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺：文拉法辛；aprepitant；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，chlorazepate，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，和药物可接受其盐。
在另一实施方案中，本发明化合物可与抗阿耳茨海默氏剂；β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；生长荷尔蒙促分泌剂；重组生长荷尔蒙；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID’s(包括布洛芬)；维生素E；抗淀粉蛋白抗体；CB-l受体拮抗剂或CB-1受体反激动剂；抗生素如多西环素和利福平；N-甲基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏，rivastigmine，多奈哌齐，和他克林；生长荷尔蒙促分泌剂如ibutamoren，ibutamoren甲磺酸盐，和capromorelin；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反激动剂；或神经元烟碱激动剂结合使用。
本发明化合物可通过口服，不经肠道(如，肌内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或浸泡，皮下注射，或植入)，通过吸入喷雾，鼻，阴道，直肠，舌下，或局部给药路径而给药和可单独或在一起被配制成包含适用于每一给药路径的常规非毒性药物可接受载体，助剂和赋形剂的合适的剂量单元配方。除了治疗温血动物如老鼠，鼠，马，牛，羊，狗，猫，猴，等，本发明化合物有效地用于人。
用于给药本发明化合物的药物组合物可适宜地表现为剂量单元形式和可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体相结合的步骤。一般来说，药物组合物通过均匀和紧密使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者相结合，并随后，如果需要，将产物成型为所需配方而制备。在药物组合物中，活性目标化合物具有足够的含量以针对疾病的过程或症状产生所需作用。本文所用的术语“组合物”意味着包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产物。
设计用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。片剂包含与适用于制造片剂的非毒性药物可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，谷类淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可通过已知的技术涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样提供较长时间的持续作用。用于口服使用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液状石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊出现。含水悬浮液包含与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。油状悬浮液可通过将活性成分悬浮在合适的油中而配制。也可采用水包油乳液。适用于通过加入水而制备含水悬浮液的可分散的粉末和粒剂提供与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。本化合物的药物组合物可以是无菌可注射含水或油状悬浮液的形式。本发明化合物也可以用于直肠给药的栓剂形式给药。对于局部使用，可使用包含本发明化合物的膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液，等。本发明化合物也可配制成用于吸入给药。本发明化合物也可通过方法本领域已知的通过透皮贴而给药。
几种用于制备本发明化合物的方法在以下方案和实施例中说明。起始原料根据本领域已知的或本文所显示的方法制造。以下简称在本文中使用：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；Bn：苄基；BuLi：丁基锂；Piv：戊叔酰；Ac：乙酰基；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲基亚砜；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；Boc：叔丁基氧基羰基；Et3N：三乙基胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DME：二甲氧基乙烷；DEA：二乙基胺；DAST：二乙基氨基三氟化硫；EtMgBr：乙基溴化镁；BSA：牛血清白蛋白；TFA：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl2：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液体色谱。本发明化合物可按照各种方式制备。
方案1
Figure A20068000724500311
将合适地取代的2-氨基羧酸1-1用N，O-二甲基羟基胺和偶联试剂如EDC处理，得到Weinreb酰胺1-2。加入有机金属试剂得到酮1-3，该物质另外可通过将有机金属试剂加成至合适地取代的腈1-4而制备。酮1-3可用CDI制成咪唑加成物1-5。用所需伯胺处理，得到1-6(可作为环化4-羟基喹唑啉酮和未环化酮-尿素的混合物存在)，该物质可被脱水成1-7和与另一有机金属反应，得到化合物1-8。
方案2
Figure A20068000724500321
另一用于制备羟基喹唑啉酮中间体1-6的一般方法示于方案2。用戊叔酰氯保护合适地取代的苯胺2-1，随后进行指向邻-金属化和用酯捕获，得到酮2-3。戊叔酰基团用HCl处理并将所得氨基-酮2-4用三光气和合适地取代的胺处理，得到1-6(可作为环化4-羟基喹唑啉酮和未环化酮-尿素的混合物存在)。
在一些情况下，最终产物可例如，通过使用取代基而被进一步改性。这些使用可包括，但不限于，本领域熟练技术人员一般已知的还原，氧化，有机金属交叉偶联，烷基化，酰化，和水解反应。有时候可以改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不必要的反应产物。提供以下实施例，这样本发明可得到更充分理解。这些实施例仅是说明性的和不应被理解为以任何方式限定本发明。
实施例1
Figure A20068000724500331
N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(3-2)
向2-氨基-5-氯二苯酮(40g，172.7mmol)在CH2Cl2(175mL)中的溶液加入羰基二咪唑(30.8g，189.9mmol)。反应加热至45摄氏度16h，得到白色沉淀物。反应在冰浴中冷却和沉淀物通过真空过滤而收集和干燥，得到39.3g(69.9％)N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺作为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.66(s，1H)；7.46(m，4H)；7.25(s，1H)；7.19(d，J＝6.96Hz，2H)；7.15(s，1H)；6.94(m，2H)；6.76(d，J＝2.29Hz，1H).MS(电喷雾)：m/z348.0(M+Na).
6-氯-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(3-3)
向N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(39.3g，120.5mmol)在THF(200mL)中的悬浮液加入2，2，2-三氟乙基胺(14.0g，141.0mmol)。反应加热至50摄氏度16h。加入第二部分的2，2，2-三氟乙基胺(3.6gm，36.4mmol)和在50摄氏度下继续加热3h。反应冷却至环境温度和真空浓缩。浅黄色油在剧烈搅拌下在n-丁基氯(500mL)和含水10％柠檬酸(300mL)之间分配。所得沉淀物通过真空过滤而收集和在真空下与P2O5在一起放置16h，得到35.4g(82.4％)6-氯-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄白色固体。
                                                                                        1HNMR(CDCl3，400MHz)8.41(brs，1H)；7.47(d，J＝8.06Hz，2H)；7.36(m，3H)；7.27(m，1H)；7.21(dd，J＝2.26Hz和8.52Hz，1H)；6.76(d，J＝8.52Hz，1H)；4.37(m，1H)；3.55(m，1H)；3.25(s，1H).MS(电喷雾)：m/z357.0(M+H).
4-乙基-6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(3-4)
向6-氯-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(5.5g，15mmol)在THF(50mL)中的-20摄氏度溶液加入三乙基胺(10.7mL，77mmol)并随后滴加亚硫酰氯(1.2mL，17mmol)。在20min之后，将在THF(46mL，46mmol)中的1M乙基溴化镁在10min内加入，并将反应混合物暖至0摄氏度。在0摄氏度下另外30min之后，反应通过倒入被1N HCl溶液酸化的300mL EtOAc和200mL水的搅拌良好的混合物而淬灭。将层混合和分离并将有机层用200mL盐水洗涤和过滤以去除未反应的起始原料。滤液真空浓缩。通过普通相色谱(120g硅胶盒，10-75％EtOAc/己烷)纯化，提供4-乙基-6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
                                                   1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(s，NH)；7.39(m，3H)；7.35(m，2H)；7.09(dd，1H，J＝8.43和2.2Hz)；6.70(d，1H，J＝8.43Hz)；6.49(d，1H，J＝2.38Hz)；3.92(dq，1H，J＝9.52和15.9Hz)；3.47(dq，1H，J＝8.61和17Hz)；2.41(dq，1H，J＝7.14和14.29Hz)；2.28(dq，1H，J＝7.14和14.28Hz)；0.91(t，J＝7.14Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z369.2(M+H)
实施例2
Figure A20068000724500351
2-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(4-2)
向二异丙基乙基胺(34.36mL，197.25mmol)和O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(19.24g，197.25mmol)在CHCl3(300mL)中的0摄氏度混合物加入2-氨基-5-氟苯甲酸(25.50g，164.38mmol)，随后加入EDC(31.51g，164.38mmol)。反应在2h内从0摄氏度搅拌至环境温度并随后用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(3-8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到2-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯并酰胺作为黄色油。
                                                         1H NMR(CDCl3，400MHz)7.12(m，1H，ArH)；6.93(m，1H，ArH)；6.65(m，1H，ArH)；3.63(s，3H，CH3)；3.35(s，3H，CH3)；MS(电喷雾)：m/z199.1(M+H).
(2-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(4-3)
向2-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯并酰胺在THF(100mL)中的-78摄氏度溶液加入1M苯基溴化镁在THF(124.12mL，124.12mmol)。反应在3.5小时内从-78摄氏度搅拌至环境温度并随后再次冷却至-78摄氏度。另外加入在THF(62.06mL，62.06mmol)中的1M苯基溴化镁并将反应在-78摄氏度下搅拌另一小时。反应随后用CH2Cl2(500mL)稀释和用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭。将层分离并将有机层用盐水洗涤(300mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。通过普通相色谱(3-8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到(2-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮作为黄色固体。
 1H NMR(CDCl3，400MHz)7.63(m，2H，ArH)；7.55(m，1H，ArH)；7.47(m，2H，ArH)；7.15(m，1H，ArH)；7.08(m，1H，ArH)；6.70(m，1H，ArH)；5.91(s，NH2)；MS(电喷雾)：m/z216.1(M+H).
N-(2-苯甲酰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(4-4)
向(2-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(6.60g，30.67mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入羰基二咪唑(6.96g，42.93mmol)。反应加热至45摄氏度。在45摄氏度下16h之后，反应冷却至环境温度和沉淀物通过真空过滤而分离和用新鲜CH2Cl2洗涤，得到N-(2-苯甲酰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺作为白色固体。
                  1H NMR(CDCl3，400MHz)8.91(s，NH)；7.47(m，3H，ArH)；7.25(m，1H，ArH)；7.18(m，4H，ArH)；6.99(m，1H，ArH)；6.95(s，1H，ArH)；6.53(m，1H，ArH)；MS(电喷雾)：m/z332.1(M+Na).
6-氟-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(4-5)
向N-(2-苯甲酰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(30.00g，97.00mmol)在THF(300mL)中的悬浮液加入2，2，2-三氟乙基胺(11.53g，116.39mmol)。反应加热至50摄氏度。在50摄氏度下19h之后，反应冷却至环境温度。加入丁基氯(500mL)和10％柠檬酸(250mL)并将反应剧烈搅拌40min。沉淀物随后通过真空过滤而分离和在真空下与P2O5一起放置16h，得到6-氟-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄色固体。
    1H NMR(CDCl3，400MHz)8.59(s，NH)；d(7.47，J＝6.96Hz，2H，ArH)；7.36(m，3H，ArH)；6.99(m，2H，ArH)；6.79(m，1H，ArH)；4.39(m，1H，CH2)；3.56(m，1H，CH2)；3.23(s，OH)；MS(电喷雾)：m/z363.0(M+Na).
(-)-4-乙基-6-氟-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮(4-6)
向6-氟-4-羟基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(3.00g，8.82mmol)在THF(40mL)中的-15摄氏度溶液加入三乙基胺(6.14mL，44.08mmol)。反应搅拌几分钟并随后滴加亚硫酰氯(0.68mL，9.26mmol)。在25min之后，在10min内加入在THF(27.33mL，27.33mmol)中的1M乙基溴化镁。在-15摄氏度下另外30min之后，反应用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭和用CH2Cl2(120mL×2)提取。将合并的有机物用盐水洗涤(60mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(0-70％EtOAc/己烷)随后手性反相色谱(ChiralPak AD填充物，10-60％i-PrOH/己烷，具有DEA改性剂)纯化得到黄色残基，将它吸收在最小量的CH2Cl2中，用己烷稀释，并随后真空浓缩，得到(-)-4-乙基-6-氟-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
                                    1H NMR(CDCl3，400MHz)8.26(s，NH)；7.38(m，5H，ArH)；6.85(m，1H，ArH)；6.70(m，1H，ArH)；6.25(m，1H，ArH)；3.92(m，1H，CH2)；3.48(m，1H，CH2)；2.35(m，2H，CH2)；0.91(t，J＝6.87Hz，3H，CH3)；MS(电喷雾)：m/z353.1292(M+H)；[α]D＝-41.8°(c0.11，MeOH)
对于(+)-对映异构体，[α]D＝+41.1°(c0.12，MeOH)。
实施例3
(2-氨基-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮(5-1)
在0.5小时内向在THF(196.6mL，196.6mmol)中的0摄氏度溶液1.0M4-氟苯基溴化镁加入THF溶液(100mL)2-氨基-5-氯苄腈(10.0gm，65.5mmol)。去除冰浴和反应在环境温度下搅拌17h。将棕色溶液在冰浴中冷却，用滴加的含水1N HCl(300mL)处理和用醚(2×250mL)提取。将合并的有机提取物用含水1N HCl(100mL)，水(2×150ml)，饱和含水碳酸氢钠(150ml)，盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩至30mL和用60mL己烷稀释。将所得沉淀物过滤，得到(2-氨基-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮作为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.67(m，2H)；7.37(d，J＝2.38Hz，1H)；7.25(m，1H)；7.16(m，2H)；6.70(d，J＝8.79Hz，1H)；5.99(s).MS(电喷雾)：m/z250.1(M+H).
N-[4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(5-2)
向(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(50.1g，200.7mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液加入羰基二咪唑(35.8g，220.7mmol)。反应加热至45摄氏度16h。加入另外的羰基二咪唑(9.8g，60.2mmol)并在45摄氏度下继续加热6h。将反应真空浓缩并将粗泡沫材料在剧烈搅拌下在甲基-叔丁基醚(400mL)和水(100mL)之间分配。所得沉淀物通过真空过滤而收集和用新鲜水，随后甲基-叔丁基醚和庚烷洗涤，得到N-[4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺作为黄白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)11.06(s)；7.58(m，1H)；7.36(m，3H)；7.23(m，2H)；7.08(m，3H)；6.74(s，1H).MS(电喷雾)：m/z366.0(M+Na).
6-氯-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮(5-3)
向N-[4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(63.0g，183.3mmol)在THF(315mL)中的悬浮液加入2，2，2-三氟乙基胺(24.5g，247.4mmol)。反应加热至50摄氏度。在50摄氏度下19h之后，将反应冷却至环境温度和真空浓缩。浅黄色油在剧烈搅拌下在n-丁基氯(110mL)和含水10％柠檬酸(60mL)之间分配。所得沉淀物通过真空过滤而收集和在真空下与P2O5一起放置16h，得到6-氯-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄白色固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)10.32(s)；7.73(s，1H)；7.41(m，2H)；7.27(dd，J＝2.38Hz和8.61Hz，1H)；7.20(m，2H)；6.97(d，J＝2.38Hz，1H)；6.92(d，J＝8.61Hz，1H)；4.13(m，1H)；3.64(m，1H)；3.32(s).MS(电喷雾)：m/z357.1(M+H-H2O).
6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮(5-4)
向6-氯-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(6.20g，16.5mmol)在无水甲苯(60mL)中的-15摄氏度溶液加入三乙基胺(11.5mL，82.7mmol)。反应搅拌5min并随后滴加亚硫酰氯(1.27mL，17.4mmol)，同时保持温度<-5摄氏度。在15min之后，将在THF中的1M乙基溴化镁(51.3mL，51.3mmol)在35min内加入，同时保持温度<-5摄氏度。反应在30min内从-15摄氏度暖至0摄氏度并随后倒入含水10％柠檬酸(30mL)，冰(30g)，和乙酸乙酯(50mL)的剧烈搅拌混合物。水相用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机物用水(50mL)，盐水(60mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化得到粗浅黄色油。油从己烷中结晶得到外消旋6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄白色固体。
                                 1H NMR(CDCl3，400MHz)8.19(s，NH)；7.39(m，2H，ArH)；7.09(m，3H，ArH)；6.68(d，J＝8.51Hz，1H，ArH)；6.46(d，J＝2.11Hz，1H，ArH)；3.84(m，1H，CH2)；3.56(m，1H，CH2)；2.40(m，1H，CH2)；2.22(m，1H，CH2)；0.90(t，J＝7.15Hz，3H，CH3)；MS(电喷雾)：m/z387.1(M+H).
外消旋6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(2.76g)使用手性反相色谱(ChiralPak AD填充物，10-30％iPrOH/己烷，具有1.0mL/L的DEA改性剂)拆分。对映异构体作为结晶固体从己烷得到，得到(+)化合物作为峰1和(-)化合物作为峰2。峰2的数据：
                     1H NMR(CDCl3，400MHz)8.69(s，NH)；7.39(m，2H，ArH)；7.09(m，3H，ArH)；6.70(d，J＝8.60Hz，1H，ArH)；6.45(d，J＝2.20Hz，1H，ArH)；3.81(m，1H，CH2)；3.59(m，1H，CH2)；2.40(m，1H，CH2)；2.22(m，1H，CH2)；0.90(t，J＝7.14Hz，3H，CH3)；MS(电喷雾)：m/z387.0894(M+H)；[α]D＝-8.5°(c0.0024，CH2Cl2).
峰1的数据，(+)-对映异构体，[α]D＝+7.9°(c0.0027，CH2Cl2)。
实施例4
4-烯丙基-6-氯-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮
向6-氯-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(21.2g，56.6mmol)在无水THF(170mL)中的-40摄氏度溶液加入三乙基胺(39.4mL，283mmol)。反应搅拌5min并随后滴加亚硫酰氯(4.4mL，59.4mmol)，同时保持温度<-20摄氏度。在25min之后，将在THF中的1.0M烯丙基溴化镁(170mL，170mmol)在35min内加入，同时保持温度<-10摄氏度。反应搅拌<-5摄氏度30min并随后倒入含水10％柠檬酸(150mL)，冰(50g)，和乙酸乙酯(200mL)的剧烈搅拌混合物。水相用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将合并的有机物用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到粗棕色油。油溶解在二氯甲烷(100mL)中和搅拌1Hr。所得沉淀物通过真空过滤而收集和在真空下干燥16h，得到外消旋4-烯丙基-6-氯-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)9.98(s，1H)；7.46(m，2H)；7.21(m，3H)；6.83(d，J＝8.61Hz，1H)；6.54(d，J＝2.01Hz，1H)；5.47(m，1H)；5.10(m，2H)；4.03(m，1H)；3.73(m，1H)；3.29(m，1H)；3.01(m，1H).MS(电喷雾)：m/z399.0(M+H).
实施例5
(-)6-氯-4-(4-氟苯基)-4-丙基-3-(2.2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉 -2(1H)-酮
向4-烯丙基-6-氯-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(22.1g，55.4mmol)在乙酸乙酯(450mL)中的溶液和在氮气氛下加入10％碳上钯(224mg)。将氢气球吹入搅拌的混合物。反应随后在氢气氛下搅拌过夜。反应用氮冲洗，滤过celite垫并将滤液真空浓缩，得到22.3gm(100％)(±)-6-氯-4-(4-氟苯基)-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为白色固体。通过手性色谱(ChiralPak AD填充物，30％i-PrOH/庚烷，具有1.0mL/L的DEA改性剂)进一步纯化，随后从己烷中结晶，提供6-氯-4-(4-氟苯基)-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的各个对映异构体(峰1和峰2)。峰2的数据：
                                                                     1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ10.02(s，1H)；7.43(m，2H)；7.20(m，3H)；6.84(d，J＝8.61Hz，1H)；6.59(d，J＝2.19Hz，1H)；3.80(q，J＝9.34Hz，2H)；2.33(m，2H)；1.24(m，1H)；0.94(m，1H)；0.89(t，J＝6.87Hz，3H).
精确质量(电喷雾，M+H)：计算值，401.1039；结果，401.1040.[α]D＝-6.7°(c0.0045，MeOH)。峰1的光学旋转：[α]D＝+5.2°(c0.0062，MeOH)。
实施例6
Figure A20068000724500411
N-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(6-2)
向5.250g(40.663mmol)3，4-二氟酰胺在75ml二氯甲烷中的0摄氏度溶液加入5.487mL(44.729mmol)戊叔酰氯和6.8mL(48.796mmol)三乙基胺。在从0摄氏度搅拌至室温1小时之后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到N-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺。
                                                                         1H MR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.63(m，1H，ArH)；7.09-7.06(m，2H，ArH)；1.31(s，9H，O＝C(CH3)3).ES MS+1＝214.1.
(6-氨基-23-二氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(6-4)
在15mins内向2.5g(11.724mmol)N-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺在39ml无水THF中的-78摄氏度溶液滴加18mL(28.136mmol)n-BuLi(在环己烷中的1.6M溶液)。在-78摄氏度下1小时之后，滴加4mL(26.966mmol)4-氟苯甲酸乙酯滴加并将反应混合物从-78摄氏度搅拌至rt。在45min之后，反应混合物冷却至0摄氏度和用饱和氯化铵淬灭和倒入醚：水的1∶1混合物和暖至室温。将有机相分离，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(6-3)。将3.5g(10.706mmol)N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺在43mL6N HCl和8.6mL DME中的溶液加热至100摄氏度。在100摄氏度下24h之后，反应混合物冷却至室温和加入碳酸钠直至反应混合物是碱性的。反应用水稀释，用醚提取三次，和用盐水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。通过闪蒸色谱(1×14cm硅胶，线性梯度0-20％EtOA：己烷)纯化提供(6-氨基-2，3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲酮。
                                                                    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85-7.80(m，2H，ArH)；7.17-7.11(m，3H，ArH)；6.47(ddd，J＝2.01Hz，3.66Hz，9.16Hz，1H，ArH)；4.84(br s，2H，ArNH2).ES MS+1＝252.1.
N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素(开环 形式)和5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢 喹唑啉-2(1H)-酮(闭环形式)(6-5)
向0.85g(2.89mmol)三光气在0.5ml醚中的0摄氏度溶液慢慢加入2.2g(8.76mmol)(6-氨基-2，3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲酮和1.221mL(8.758mmol)三乙基胺在17.5mL醚中的溶液。在0摄氏度下1小时之后，将0.7mL(8.758mmol)三氟乙基胺和1.221mL(8.758mmol)三乙基胺在17.5mL醚中的溶液迅速加入反应混合物。混合物暖至室温和在室温下5h之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。加入CH2Cl2和分离0.740g白色沉淀物。浓缩滤液和通过闪蒸色谱(1×4cm硅胶，线性梯度0-50％EtOAc：己烷)纯化，提供7490g.分离总共1.461g(44％)N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素(闭环形式)和5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(开环形式)的2∶1.6混合物。
闭环形式1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(br s，1H，ArNHC＝O)；7.50(dd，J＝5.31Hz，8.79Hz，2H，ArH)；7.13(q，J＝8.97Hz，17.03Hz，1H，ArH)；7.06(t，J＝8.61Hz，2H，ArH)；6.60-6.57(m，1H，ArH)；4.33-4.23(m，1H，NCH2CF3)；3.56-3.44(m，1H，NCH2CF3).开环形式1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(brs，.8H，ArNHC＝O)；7.98-7.95(m，.8H，ArH)；7.84(td，J＝1.65Hz，5.49Hz，1.6H，ArH)；7.35(q，J＝9.15Hz，18.31Hz，.8H，ArH)；7.18(t，J＝8.42Hz，.8H，ArH)，5.26(brs，.8H，O＝CNHCH2CF3)；3.94-384(m，1.6H，NCH2CF3).
4-烯丙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉 -2(1H)-酮(6-6)
向5.0g(13.289mmol)N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素(开环形式)和5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(闭环形式)在25mlTHF中的溶液加入9.261mL(66.443mmol)三乙基胺。在80摄氏度下1小时之后，将反应混合物冷却至-78摄氏度。向该溶液加入0.969mL(13.289mmol)亚硫酰氯。在-78摄氏度下30mins之后，滴加45mL(41.195mmol)烯丙基溴化镁(在二丁基醚中的1.0M溶液)。在-78摄氏度下30分钟之后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭和暖至室温。反应混合物用EtOAc提取三次和用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。通过闪蒸色谱(1×14cm硅胶，线性梯度0-35％EtOAc：己烷)纯化，提供4-烯丙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
                                                1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(brs，1H，ArNHC＝O)；7.42-7.40(m，2H，ArH)；7.10-7.00(m，3H，ArH)；6.44(m，1H，ArH)；5.73-5.66(m，1H，CH2CH＝CH2)；5.13-5.09(m，2H，CH2CH＝CH2)；3.73(m，2H，NCH2CF3)；3.15(m，2H，CH2CH＝CH2).
HRMS(ES)精确质量，计算值C19H14F6N2O：401.1083，结果：401.1075。
实施例7
5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑 啉-4-基]乙醛
向2.6g(6.495mmol)4-烯丙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在25ml MeOH中的-78摄氏度溶液鼓入臭氧。在-78摄氏度下15mins之后，移开臭氧并将反应混合物用4.8mL(64.946mmol)二甲基硫化物淬灭。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物用EtOAc稀释和用水和盐水洗涤三次。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。提供[5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基]乙醛。
                                                           1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.79(s，1H，O＝CH)；8.61(brs，1H，ArNHC＝O)；7.38-7.27(m，2H，ArH)；7.15-7.03(m，3H，ArH)；6.57-6.53(m，1H，ArH)；4.08(m，1H，C)；3.72(dd，1H，J＝17.4Hz，CH2C＝O)；3.50(dd，1H J＝1.28Hz，17.58Hz，CH2C＝O)；3.32(m，1H，CH2C＝O).ES MS+1＝403.1.
实施例8
4-(2，2-二氟乙基)-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2、2，2-三氟乙基)-3，4- 二氢喹唑啉-2(1H)-酮(6-7)
向2.4g(5.966mmol)[5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基]乙醛在15ml CH2Cl2中的0摄氏度溶液加入2.192mL(17.897mmol)DAST试剂。在0摄氏度下30min之后，将反应混合物倒入冰上和暖至室温。反应混合物用CH2Cl2提取三次和用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。通过闪蒸色谱(1×14cm硅胶，线性梯度0-40％EtOAc：己烷)纯化，提供4-(2，2-二氟乙基)-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。手性分离(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ，1∶1己烷/EtOH，改性剂：DEA1mL/L，流动：50mL/min，30mins)提供第二分峰手性柱。
                                                       1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(s，1H，ArNHC＝O)；7.39-7.35(m，2H，ArH)；7.14-7.07(m，3H，ArH)；6.59-6.55(m，IH，ArH)；6.03(t，.25H，J＝4.22Hz，CH2CHF2)；5.89(t，.50H J＝4.40Hz，CH2CHF2)；5.76(t，.25H，CH2CHF2)；3.82(m，1H，NCH2CF3)；3.63(m，1H，NCH2CF3)；3.10(m，1H，CH2CHF2)；2.93(m，1H，CH2CHF2).
HRMS(ES)精确质量，计算值C18H12F8N2O：425.0895，结果：425.0880。
实施例9
4-乙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2.2.2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮
向1.5g(3.987mmol)N-[3，4-二氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素(开环形式)和5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(闭环形式)在8ml THF中的溶液加入2.0mL(19.933mmol)三乙基胺。在80摄氏度下1小时之后，将反应混合物冷却至-78摄氏度。向该溶液中加入0.498mL(4.186mmol)亚硫酰氯。在-78摄氏度下30分钟之后，滴加5mL(12.358mmol)乙基溴化镁(在二乙基醚中的3.0M溶液)。在-78摄氏度下1小时之后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭和暖至室温。将反应混合物用EtOAc提取三次和用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。通过闪蒸色谱(1×14cm硅胶，线性梯度0-50％EtOAc：己烷)纯化，提供4-乙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。手性分离(ChiralPak AD柱，5cm×50cm，20μ，10-40％乙醇/己烷，改性剂：DEA1mL/L，60mins)提供350mg第二异构体。
[α]23 D+.464°(c＝1.23，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(brs，1H，ArNHC＝O)；7.40(dd，2H，J＝5.13Hz，8.79Hz，ArH)；7.09-7.00(m，3H，ArCH)；6.53-6.50(m，1H，ArH)；3.84(m，1H，NCH2CF3)；3.50(m，1H，NCH2CF3)；2.56(m，1H，CH2CH3)；2.36(m，1H，CH2CH3)；.943(t，3H，J＝7.14Hz，CH2CH3).
HRMS(ES)精确质量，计算值C18H14F6N2O 389.1083，结果：389.1063
实施例10
Figure A20068000724500451
{2-[(4-溴苯基)(羟基)甲基]-4-氯苯基}氨基甲酸叔丁基酯(7-2)
向(4-氯苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，13.2mmol)在100ml THF中的-78摄氏度溶液加入TMEDA(1.53g，13.2mmol)，随后通过注射器慢慢滴加sec-BuLi(21ml，32.9mmol)。反应混合物在加入大约一半-BuLi之后变成亮黄色。将反应混合物在-78摄氏度下搅拌15min，随后暖至约-20摄氏度(干冰浴中的烧瓶的顶部)1Hr，随后反应混合物再次冷却至-78摄氏度。反应混合物现为暗黄色/橙色，稍微多相和滴加4-溴苯甲醛，和在-78摄氏度下搅拌30min。反应混合物用100mL sat NH4Cl淬灭(粉色褪色至黄色)，用150毫升醚提取，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。粗品通过硅胶色谱使用5-30％EtOAc/hex作为洗脱剂而纯化以提供{2-[(4-溴苯基)(羟基)甲基]-4-氯苯基}氨基甲酸叔丁基酯作为黄色固体。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.40～7.50(m，1H)，7.27(s，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.70～4.90(m，1H)，1.43(s，9H).
[2-(4-溴苯甲酰基)-4-氯苯基]氨基甲酸叔丁基酯(7-3)
向{2-[(4-溴苯基)(羟基)甲基]-4-氯苯基}氨基甲酸叔丁基酯(10g，25mmol)在100ml CH2Cl2中的溶液加入MnO2(10g，125mmol)和混合物加热至35摄氏度48小时。过滤和浓度得到[2-(4-溴苯甲酰基)-4-氯苯基]氨基甲酸叔丁基酯作为黄色固体。
                                                       1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，1.51(s，9H).
N-[4-氯-2-(4-溴苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(7-4)
在25摄氏度下向叔丁基[2-(4-溴苯甲酰基)-4-氯苯基]氨基甲酸酯(10g，25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入2M HCl-MeOH(100毫升)，和反应混合物搅拌4h。将有机层蒸发，随后将残余物在CH2Cl2(300毫升)和水(200毫升)之间分配。有机层用10％Na2CO3(至pH＝9)和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和蒸发，得到7.5g(98％产率)(2-氨基-5-氯苯基)(4-溴苯基)甲酮。向(2-氨基-5-氯苯基)(4-溴苯基)甲酮(13g，42mmol)在500ml CH2Cl2中的溶液分批加入固体羰基二咪唑(15.7g，96mmol)。将所得黄色溶液在40摄氏度下搅拌16hrs，浓缩得到黄色泡沫材料。将泡沫材料用30ml醚和20ml水在剧烈搅拌下处理，得到固体沉淀物。在过滤之后，将滤饼从CH2Cl2/醚(1∶5)中重结晶，得到N-[4-氯-2-(4-溴苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺作为黄色固体。
                                       1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.98～7.10(m，5H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H).
6-氯-4-(4-溴苯基)-4-羟基-3-(2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮(7-5)
向N-[4-氯-2-(4-溴苯甲酰基)苯基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(4.0g，9.9mmol)在THF(20mL)中的溶液加入2，2，2-三氟乙基胺(1.1g，10.9mmol)。反应加热至50摄氏度。在50摄氏度下19h之后，将反应冷却至环境温度和真空浓缩。浅黄色泡沫材料在剧烈搅拌下在n-丁基氯(15mL)和含水10％柠檬酸(15mL)之间分配。所得沉淀物通过真空过滤而收集，得到6-氯-4-(4-溴苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为白色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.98(s，1H)；7.50(br d，2H，J＝8.79Hz)；7.34(br d，2H，J＝8.79Hz)；7.22(m，2H)；6.97(dd，J＝1.46和7.57Hz，1H)；4.35(dq，1H，J＝8.78和16Hz)；3.53(dq，1H，J＝8.55和17Hz)；3.22(s，1H).MS(电喷雾)：m/zM+Na，Br＝79，457.0
6-氯-4-乙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3.4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮
向6-氯-4-(4-溴苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1g，2.3mmol)在无水THF(10mL)中的-18摄氏度溶液加入三乙基胺(1.6mL，11mmol)。反应搅拌5min并随后滴加亚硫酰氯(0.18mL，2.5mmol)。在10min之后，加入在THF(9mL，9mmol)中的1M乙基溴化镁。
反应混合物从-18摄氏度暖至0摄氏度和搅拌30min并随后用15mL在含水HCl淬灭和用50mL乙酸乙酯提取。有机层用盐水(60mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(90g硅胶盒，线性梯度10-70％EtOAc/己烷)纯化得到6-氯-4-乙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄白色固体。
                                                                                     1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.41(s，NH)；7.53(br d，2H，J＝8.79Hz)；7.28(brd，2H，J＝8.54Hz)；7.11(dd，1H，J＝8.54和2.19Hz)；6.69(d，1H，J＝8.55Hz)；6.46(d，1H，J＝2.20Hz)；3.87(dq，1H，J＝9.28和16Hz)；3.52(dq，1H，J＝8.30和17Hz)；2.39(dq，1H，J＝7.08和14Hz)；2.22(dq，1H，J＝7.08和14Hz)；0.90(t，J＝7.08Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z447.1(M+H，Br＝79).
实施例11
6-氯-4-乙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮(7-6)
向0.062g(0.14mmol)6-氯-4-乙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在1mL DMF中的溶液加入0.015g(0.17mmol)氰化铜(I)并将混合物在密封管中在200摄氏度下加热2小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将所得DMF溶液通过制备反相色谱(线性梯度5至95％CH3CN/H2O，在30min内，0.05％所加入的TFA，C18SunFire 19×50mm)而纯化以提供6-氯-4-乙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
              1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(s，NH)；7.71(br d，2H，J＝8.24Hz)；7.55(br d，2H，J＝8.43Hz)；7.14(dd，1H，J＝8.61和2.20Hz)；6.69(d，1H，J＝8.61Hz)；6.43(d，1H，J＝2.02Hz)；3.78(dq，1H，J＝8.97和18Hz)；3.60(dq，1H，J＝8.43和17Hz)；2.44(dq，1H，J＝7.15和14Hz)；2.27(dq，1H，J＝7.14和14Hz)；0.93(t，J＝7.15Hz，3H)；MS(电喷雾)：
精确质量，计算值C19H15C1F3N3O+H 394.0929结果394.0937
实施例12
6-氯-4-环丙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮
向6-氯-4-(4-溴苯基)-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(2g，4.6mmol)在无水THF(20mL)中的-18摄氏度溶液加入三乙基胺(2.6mL，18mmol)。反应搅拌5min并随后滴加亚硫酰氯(00.37mL，5mmol)。在10min之后，加入在THF(36mL，18mmol)中的0.5M环丙基溴化镁。反应混合物从-18摄氏度暖至0摄氏度和搅拌6小时并随后用25mL1N含水HCl淬灭和用150mL乙酸乙酯提取。有机层用盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(120g硅胶盒，线性梯度10-70％EtOAc/己烷)纯化。随后从己烷中结晶，得到6-氯-4-环丙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为绿色固体。
                                                        1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(s，NH)；7.46(br d，2H，J＝8.61Hz)；7.21(dd，1H，J＝8.42和2.20Hz)；7.12(br d，2H，J＝7.14Hz)；6.85(brm，1H)；6.68(d，1H，J＝8.24Hz)；4.27(m，2H)；1.6(obs，1H)；0.77(m，2H)；0.19(m，1H)；0.09(m，1H)；MS(电喷雾)：m/z459.0(M+H，Br＝79).
实施例13
6-氯-4-环丙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉- 2(1H)-酮
向0.39g(0.85mmol)6-氯-4-环丙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在2.5mL DMF中的溶液加入0.13g(1.4mmol)氰化铜(I)并将混合物在密封管中在190摄氏度下加热2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用125mL醚稀释，洗涤2×100mL水和1×100mL盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩。通过普通相色谱(40g硅胶盒，线性梯度5-75％EtOAc/己烷)随后制备手性色谱(5×50mm Chiralcel OD，100％MeOH)纯化，提供第一峰(-)6-氯-4-环丙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。光学旋转-83°(c＝0.00175g/mL，在CH2Cl2中，Na灯，)
                                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(s，NH)；7.64(br d，2H，J＝7.88Hz)；7.39(br d，2H，J＝6.22Hz)；7.26(obs固化，1H)；6.85(br m，1H)；6.74(d，1H，J＝8.24Hz)；4.34(m，1H)；4.23(br m，1H)；1.62(m，1H)；0.82(m，2H)；0.20(m，1H)；0.097(m，1H)；MS(电喷雾)：精确质量，计算值C20H，5ClF3N3O+H406.0925结果406.0935收集0.1g第二峰光学旋转+100°(c＝0.002g/mL在CH2Cl2，Na灯，)。
实施例14
Figure A20068000724500491
N-[4-氯-2-(三氟乙酰基)苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(8-2)
在氮气氛下向N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.0g，18.9mmol)和无水四氢呋喃(38ml)，n-丁基锂(1.6M，45.2mmol)的-40摄氏度混合物中加入。反应在-40摄氏度下搅拌30分钟和暖至0摄氏度，这样黄色匀质混合物逐渐变得更暗，得到深黄色颜色。在0摄氏度下搅拌30分钟之后，反应冷却至-40摄氏度。将乙基三氟乙酸酯(6.1g，43.5mmol)加入混合物和暖至室温过夜。反应用水(100ml)和饱和含水氯化铵溶液(80ml)淬灭。水层用乙酸乙酯(3×75ml)提取。将合并的有机提取物在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到深黄色油。在硅胶(0-50％乙酸乙酯/己烷)上闪蒸色谱处理，提供N-[4-氯-2-(三氟乙酰基)苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
                                                                                  1HNMR(CDCl3，400MHz)δ11.15(s)，8.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.65(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，1.36(s，9H).MS(电喷雾)：m/z308.0(M+).
1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(8-3)
在室温下将6N氢氯酸(6.0M，257mmol)加入在无水二甲氧基乙烷(40ml)中的N-[4-氯-2-(三氟乙酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.3g，10.7mmol)并将混合物加热回流2小时直至没有通过LC/MS观察到起始原料。在冷却反应至0摄氏度之后，通过分批加入固体碳酸氢钠而将反应碱化至pH9。反应用乙酸乙酯(3×150毫升)提取，和将合并的有机提取物在MgSO4和Na2SO4上干燥。在过滤混合物之后，将收集的滤液真空浓缩，得到粗黄色固体。粗固体在硅胶(0-25％乙酸乙酯/己烷)上闪蒸色谱处理，提供1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮作为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(s，2H).MS(电喷雾)：m/z223.9(M+).
6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H) -酮(8-4)
在氮气氛下将三乙基胺(1.3ml，9.4mmol)和1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(2.1g，9.4mmol)在二乙基醚(18ml)中的混合物冷却至0摄氏度。在单独的圆底中，将二乙基醚(11ml)中的三光气(929mg，3.1mmol)冷却至0摄氏度。在0摄氏度下向光气混合物中滴加三氟乙酮混合物。在搅拌15分钟之后，向该反应加入三乙基胺(1.3ml，9.4mmol)和三氟乙基胺在二乙基醚(18ml)中的混合物。反应在室温下搅拌2小时并随后用水(50ml)淬灭和用饱和含水碳酸氢钠溶液(2×30ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(3×100ml)提取和将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，得到粗材料，通过闪蒸色谱在硅胶(0-30％乙酸乙酯/己烷)上纯化。这样得到6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为黄色固体。
                                                                       1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.22(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz)，4.71(m，1H)，4.38(s，1H)，4.18(m，1H).
精确质量(电喷雾，M+H)：计算值，349.0173；结果，349.0166。
6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H) -酮(8-5)
在氮气氛下向6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(214mg，0.6mmol)和四氢呋喃(2.0ml)的-78摄氏度混合物中加入三乙基胺(0.4ml，3.1mmol)。在-78摄氏度下搅拌混合物20分钟之后，滴加亚硫酰氯(0.05ml，0.64mmol)，这样黄色固体沉淀在反应混合物中，形成稠黄色乳液。在乳液在-78摄氏度下搅拌30分钟之后，加入3.0M苯基溴化镁。将反应搅拌1小时直至没有通过LC/MS观察到所需产物的进一步增加。反应用饱和含水氯化铵溶液(10ml)在-78摄氏度下淬灭并将混合物暖至室温。将混合物用乙酸乙酯(3×20ml)提取和将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。所得原油通过闪蒸色谱在硅胶(0-30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到油，通过反相制备HPLC进一步纯化得到6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为无色油。
                        1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.52(m，5H)，7.34(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.4(m，1H)，4.29(m，1H)，3.62(m，1H).精确质量(电喷雾，M+H)：计算值，409.0537；结果，409.0533。
实施例15
6-氯-4-(氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑 啉-2(1H)-酮
采用6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮所述的一般步骤，6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.29mmol)与1.0M4-氟苯基溴化镁(1.0ml，1.0mmol)反应，得到6-氯-4-(氟苯基)-3-(252，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-uinazolin-2(1H)-酮作为白色固体。
                                                                   1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.51(m，2H)，7.29(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.43(m，1H)，3.52(m，1H).
精确质量(电喷雾，M+H)：计算值，427.0443；结果，427.0430。
实施例16
6-氯-4-乙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉2(1H) -酮
采用6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮所述的一般步骤，6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(227mg，0.65mmol)与3.0M乙基溴化镁(0.9ml，2.6mmol)反应，得到6-氯-4-乙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉2(1H)-酮作为白色固体。
                                                                1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.26(m，1H)，2.55(m，1H)，2.36(m，1H)，0.9(t，J＝6.8Hz，3H).
精确质量(电喷雾，M+H)计算值，361.0537；结果，361.0532。
实施例17
6-氯-4-烯丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2 (1H)-酮
采用6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮所述的一般步骤，6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(374mg，1.1mmol)与1.0M烯丙基溴化镁(6.4ml，6.4mmol)反应，得到4-烯丙基-6-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为无色油。
                                                               1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.88(s，1H)，7.29(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.22(m，2H)，4.56(m，1H)，4.12(m，1H)，3.11(m，2H).MS(电喷雾)：m/z373.0(M+).
实施例18
6-氯-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H) -酮
将4-烯丙基-6-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(42mg，0.11mmol)，乙酸乙酯(3.5ml)和10％Pd/C(10mg)在室温下放在氢气氛(1atm)中和搅拌过夜。在将氮吹入反应混合物之后，将混合物滤过Celite，用乙酸乙酯洗涤。将所收集的滤液浓缩，得到油，通过反相制备HPLC纯化得到6-氯-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为白色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.40(s，1H)，7.35(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz1H)，4.45(m，1H)，4.27(m，1H)，2.47(m，1H)，2.17(m，1H)，1.23(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).精确质量(APCI，M+)计算值，375.0644；结果，375.0686。
实施例19
4-丁基-6-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H) -酮
采用6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮所述的一般步骤，6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.3mmol)与1.0M丁基氯化镁(1.0ml，1.0mmol)反应，得到4-丁基-6-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为油。
                                                       1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，6.9(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.29(m，1H)，2，50(m，1H)，2.22(m，1H)，1.40(m，2H)，1.24(m，1H)，1.13(m，1H)，0.90(m，3H).
精确质量(电喷雾，M+H)Cal’d，389.0850；结果，389.0850。
实施例20
6-氯-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3.4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮
采用6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮所述的一般步骤，6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(217mg，0.62mmol)与0.5M环丙基溴化镁(4.9ml，2.5mmol)反应，得到6-氯-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮作为油。
                                                               1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4和8.6Hz)，1H)，6.91(dd，J＝1.6Hz和7.6Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，1.50(m，1H)，1.26(m，2H)，1.15(m，1H)，1.02(m，1H).精确质量(电喷雾，M+H)计算值，373.0537；结果，373.0541。
实施例21
6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二 氢喹唑啉-2((1H)-酮
在室温下在氮气氛下将3.0M乙基溴化镁(0.29ml，0.86mmol)滴加至环丙基乙炔(0.1ml，1.1mmol)在任何含水四氢呋喃(1.5ml)中的混合物。在将混合物搅拌40分钟的同时，观察到剧烈起泡。在单独的圆底烧瓶中，将亚硫酰氯(0.022ml，0.3mmol)加入6-氯-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.29mmol)，三乙基胺(0.2ml，1.4mmol)和四氢呋喃(2.0ml)的-78摄氏度混合物。在反应在-78摄氏度下搅拌30分钟之后，加入环丙基乙炔混合物。通过LC/MS在反应中观察到低于10％的所需产物。将另外3.0当量环丙基乙炔Grignard试剂加入反应和在-78摄氏度下搅拌40分钟。反应用饱和含水氯化铵溶液淬灭。水层用乙酸乙酯(3×0ml)提取和将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到原油，通过闪蒸色谱在硅胶(0-35％乙酸乙酯/己烷)上纯化。这样得到油，通过反相制备HPLC进一步纯化，得到6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2((1H)-酮作为白色固体。
                                       1H MR(CD3OD，400MHz)δ7.55(s，1H)，7.41(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.25(m，1H)，1.54(m，1H)，0.98(m，2H)，0.82(m，2H).精确质量(电喷雾，M+H)计算值，397.0537；结果，397.0515。
表1
以下化合物使用前述方法制备，但替代合适地取代的试剂，如有机金属或胺，如前述实施例所述。必需的起始原料是商业上可得的，描述于文献或容易由有机合成领域的熟练技术人员无需过度实验化而合成。
Figure A20068000724500551
Figure A20068000724500561
Figure A20068000724500571
Figure A20068000724500591
Figure A20068000724500601
Figure A20068000724500611
Figure A20068000724500621
Figure A20068000724500631
Figure A20068000724500651
Figure A20068000724500671
Figure A20068000724500681
Figure A20068000724500691
实施例22
Figure A20068000724500711
N-[4-氯-2-(环丙基羰基)苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素(9-2)
向0.51g(2.6mmol)(2-氨基-5-氯苯基)(环丙基)-甲酮(4-1，四面体通讯1994，35，6811)在5mL1，2-二氯乙烷中的溶液加入0.5g(3.1mmol)羰基二咪唑并将反应混合物加热至60摄氏度18小时。在冷却至室温时，加入0.3mL(3.9mmol)2，2，2-三氟乙基胺并将反应混合物加热至60度另一18小时。在冷却时，将混合物用100mL CH2Cl2稀释，用分别100mL的10％KHSO4，水和盐水洗涤，随后在MgSO4上干燥和浓缩，得到N-[4-氯-2-(环丙基-羰基)-苯基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)尿素。
                                                                      1H NMR(CDCl3，400MHz)11.06(s，1H)；8.49(d，J＝8.97Hz，1H)；8.03(d，J＝2.39Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.56和9.15Hz，1H)；5.00(t，J＝6.08Hz，1H)；3.93(dq，J＝6.59和8.97Hz，2H)；2.64(tt，J＝4.58和7.88Hz，1H)；1.26(m，2H)；1.39(m，2H).电喷雾质谱M+H＝321.0.
6-氯-4-环丙基-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 (9-3)
向0.33g(1mmol)N-[4-氯-2-(环丙基羰基)-苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)尿素的0摄氏度溶液加入0.091g(2.2mmol，在矿物油中的60％分散体)氢化钠并将反应混合物暖至室温和搅拌16小时。反应用100mL饱和含水NH4Cl溶液淬灭和用200mL EtOAc提取。将提取物用100mL盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩。通过自动闪蒸色谱(40g硅胶盒，10-50％EtOAc/己烷，在15min内)纯化，提供223mg起始酮和83mg6-氯-4-环丙基-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
                     1H NMR(CDCl3，400MHz)7.74(s，1H)；7.41(d，J＝2.19Hz，1H)；7.27(dd，被CHCl3掩盖，1H)；6.74(d，J＝8.42Hz，1H)；4.6(m，1H)；4.15(m，1H)；1.20(m，1H)；0.86(m，1H)；0.64(m，1H)；0.44(m，2H).电喷雾质谱M+H＝321.0
6-氯-4-环丙基-4-异丁基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)- 酮(9-4)
向0.08g(0.25mmol)6-氯-4-环丙基-4-羟基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在3mL甲苯中的0摄氏度溶液加入0.17mL(1.25mmol)Et3N和0.018mL(0.25mmol)SOCl2。在0摄氏度下20min之后，加入1mL(1mmol，1M溶液在醚)异丁基溴化镁并将反应混合物搅拌30分钟，然后加入另外的0.5mL(0.5mmol)异丁基溴化镁并将反应混合物暖至室温。反应混合物用75mL饱和含水NH4Cl溶液淬灭和用100mL EtOAc提取。将提取物用75mL盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩。通过闪蒸色谱(1×10cm硅胶，线性梯度10-35％EtOAc/己烷)随后制备HPLC(YMC C18PRO 20x150mm，线性梯度5-95％CH3CN/H2O 0.05％所加入的TFA，在30min内)纯化，得到提供6-氯-4-环丙基-4-异丁基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。
                                                                    1H NMR(CDCl3，400MHz)8.17(s，1H)；7.43(d，J＝2.20Hz，1H)；7.15(dd，J＝2.38和8.61Hz，1H)；6.62(d，J＝8.42Hz，1H)；4.50(dq，J＝15.4和8.61Hz，1H)；3.96(dq，J＝15.4和8.60Hz，1H)；1.56(m，1H)；1.41(dd，J＝14.8和5.31Hz，1H)；1.23(dd，J＝14.8和5.68Hz，1H)；0.88(m，1H)；0.80(d，J＝6.59Hz，3H)；0.78(m，1H)；0.69(m，2H)；0.55(d，J＝6.59Hz，3H).高分辨率质谱(FT/ICR)：calc M+H＝361.1289，结果361.1283.
表2
以下化合物使用前述方法制备，但替代合适地取代的试剂，如有机金属或胺，如前述实施例所述。必需的起始原料是商业上可得的，描述于文献或容易由有机合成领域熟练技术人员无需过度实验化而合成。
Figure A20068000724500731
尽管本发明已根据其某些特定实施方案进行描述和说明，但本领域熟练技术人员可以理解，可在不背离本发明的主旨和范围的情况下对步骤和程序进行各种改进，变化，修改，替代，删减，或添加。

Claims (29)

1.具有结构式I的化合物：
Figure A2006800072450002C1
其中：
X1，X2和X3独立地选自：
(1)氢，
(2)氟，(3)氯，和
(4)溴；
R1是苯基，C1-6烷基，或C3-6环烷基，未被取代或被选自以下的取代基取代：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(3)-OC1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(4)-CN，
(5)-NR5R6，其中R5和R6独立地选自氢，C1-6烷基和C1-6烷基-苯基，和
(6)-S(O)nC1-6烷基，其中n是0，1或2；
R2是C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，C2-6链烯基，或C2-6炔基，未被取代或用一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)氟，
(2)氯，
(3)-OC1-6烷基，未被取代或用卤素，羟基或苯基取代，
(4)-S(O)nC1-6烷基，
(5)-OH，(6)＝0，
(7)-CHO，
(8)-CO2-C1-6烷基，
(9)C3-6环烷基，
(10)二烷基，和
(11)苯基，未被取代或用卤素，羟基，C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代；
R3是C1-6烷基，被一个或多个氟，和视需要用其它的选自以下的取代基取代：
(1)C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)苯基，和
(4)吡啶基；
和其药物可接受盐及其各个非对映体。
2.权利要求1的化合物，其中X1选自：
(1)氟，
(2)氯，和
(3)溴；
X2选自：
(1)氟，
(2)氯，和
X3是氢。
3.权利要求2的化合物，其中X1是氟，X2是氢或氟，和X3是氢。
4.权利要求2的化合物，其中X1是氯，X2是氢或氟，和X3是氢。
5.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或环丙基，未被取代或被选自以下的取代基取代：
(1)氟，
(2)氯，
(3)CH3，
(4)CF3，
(5)OCF3，
(6)OCH3，和
(7)-N(CH3)2。
6.权利要求5的化合物，其中R1是未被取代或用氟，甲基或甲氧基取代的苯基。
7.权利要求5的化合物，其中R1是环丙基。
8.权利要求6的化合物，其中R1是苯基。
9.权利要求6的化合物，其中R1是对-氟苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R2选自：
(1)CH2CH3，
(2)CH2CH2CH3，
(3)环丙基，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CH2CHF2，
(7)CH2C(CH3)3，
(8)CH2CH＝CH2，
(9)C＝CH2(CH3)，
(10)CH2C＝CCH3，
(11)-CO2-CH3，
(12)CH2OCH2CH3，
(13)CH2CH2CH2CH3，
(14)CH2CH2-二烷基，和
(15)CH2C(CH3)2-苯基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是CH2CH3，CH2CH2CH3或CF3。
12.权利要求1的化合物，其中R3选自：
(1)CF3，
(2)CF2H，
(3)CH2CF3，
(4)CH2CHF2，
(5)CH2CH2F，
(6)CH2CF2CH3，
(6)CH2CF2CF3，
(7)CH2CF2-苯基，和
(8)CH2CF2-比啶基。
13.权利要求12的化合物，其中R3是CH2CF3或CH2CHF2。
14.一种化合物，选自：
4-乙基-6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(-)-4-乙基-6-氟-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-烯丙基-6-氯-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(-)6-氯-4-(4-氟苯基)-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-烯丙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-乙基-5，6-二氟-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-(4-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉2(1H)-酮；
6-氯-4-烯丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H)-酮；
4-丁基-6-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；；
6-氯-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2((1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3-甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3-氯苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氯苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-二甲基碘羟苄环己酸基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3，4-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丁基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-甲氧基甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙氧基甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-乙基-4-(4-氟-苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-烯丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-(2，2-二甲基丙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-(2-苯基-2-甲基丙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2-氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丁基-4-苯基-3-(2-氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丁基-4-苯基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2-二氟丙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丁基-4-苯基-3-(2，2-二氟丙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-戊基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-5-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-(1-丙炔基)-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(1，3-二烷-2-基)乙基]-6-氟-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-(2-丙烯基)-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丁基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-乙基-4-(4-硫代甲基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-环丙基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(苯基乙炔基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4，4-二苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-4-(2-乙基丁基)-6-氟-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-苯基乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-(4-氯苯基)乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-(3-氯苯基)乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-(4-氟苯基)乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
3-(2，2-二氟乙基)-6-氟-4-苯基-4-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5-氟-4-环丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-环丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，6-二氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，8-二氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，8-二氟-4-甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，8-二氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氟-4-环丙基甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5-氟-4-乙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(3-丙烯基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基甲基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，6-二氟-4-丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-乙基-4-(3-氰基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(3-甲酰基甲基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(3-羟基乙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(甲氧基羰基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-(3，4-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-[2-(苄基氨基)乙基]-6-氯-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(3-丙烯基)-4-(3，4-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-丙基-4-(3，4-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2，2-二氟乙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2-氟乙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，6-二氟-4-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2-乙氧基乙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-丙基-4-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
5，6-二氟-4-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2羟基乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2，2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-(3-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-异丁基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
6-氯-4-环丙基-4-乙基-3-(2-氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-丁基-6-氯-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-丁基-6-氯-4-环丙基-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
4-丁基-6-氯-4-环丙基-3-(2-氟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
或其药物可接受盐。
15.一种药物组合物，包含惰性载体和权利要求1的化合物。
16.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的癫痫症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
17.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的疼痛的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
18.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的神经病疼痛的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
19.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的帕金森氏疾病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
20.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的原发性震颤的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
21.一种用于增加所需哺乳动物患者的睡眠质量的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
22.一种用于增加所需哺乳动物患者的REM睡眠的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
23.一种用于增加所需哺乳动物患者的低波睡眠的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
24.一种用于降低所需哺乳动物患者的睡眠图案分裂的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
25.一种用于治疗所需哺乳动物患者的失眠的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
26.一种用于增加所需哺乳动物患者的认知的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
27.一种用于增加所需哺乳动物患者的记忆保留的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
28.一种用于治疗或控制所需哺乳动物患者的精神病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
29.一种用于治疗，控制，改善或减少所需哺乳动物患者的精神分裂症危险的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物向病人给药。
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