CN101212974A

CN101212974A - 4-氟-哌啶t-型钙通道拮抗剂

Info

Publication number: CN101212974A
Application number: CNA2006800237010A
Authority: CN
Inventors: J·C·巴罗; C·W·林兹利; W·D·施普; Z·杨; D·维斯诺斯基
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2008-07-02
Also published as: CA2611639A1; EP1901746A4; AU2006263564A1; EP1901746A2; US8501773B2; EP1901746B1; JP2009500340A; WO2007002884A3; WO2007002884A2; US20100216841A1

Abstract

本发明涉及作为T－型钙通道拮抗剂，和可用于治疗或预防其中涉及T－型钙通道的病症和疾病的4－氟－哌啶化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及T－型钙通道的疾病中的用途。

Description

4-氟-哌啶T-型钙通道拮抗剂

发明背景

血浆膜钙通道是各种电压门控通道蛋白质的成员。钙通道是跨膜的，多亚单位蛋白质，使得Ca²⁺离子从细胞外流体受控进入细胞。动物领域内的可兴奋细胞，和至少一些细菌、真菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。几乎所有的动物“可兴奋”细胞，如中枢神经系统(CNS)的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨架肌肉，心脏肌肉，和静脉和动脉平滑肌的那些细胞具有电压依赖性钙通道。

多种类型的钙通道已在来自各种组织，包括骨骼肌肉、心脏肌肉、肺、平滑肌和大脑的哺乳动物细胞中被确认。该家族的大多数是L-型钙通道，其功能受到常见类型的钙通道阻断剂(二氢吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如维拉帕米，和苯并硫氮杂如硫氮酮)的抑制。其它种类的血浆膜钙通道称作T、N、P、Q和R。

“T-型”(或“低压激活”)钙通道是因为其开口的持续时间(T＝短暂)短于L-型钙通道的较长的(L＝长效)开口而被命名。L、N、P和Q-型通道在更正性的电势下激活(高电压激活)和具有多种多样的动力学和电压依赖性能。有三种亚型的T-型钙通道，已从包括鼠在内的各种暖血动物被分子，药理，和电生理确认[J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001)；Eur JNeurosci 11(12)：4171-8(1999)；细胞分子生命科学概述56(7-8)：660-9(1999)]。这些亚型称作α1G、α1H和α1I。这些通道的分子性能显示，氨基酸序列是60-70％相同的。这些各个亚型的电生理表征已显示出在其电压依赖性活化、失活、减活和稳定态失活水平和其对各种离子如钡的选择性上的差异(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。药理学上，这些亚型还具有不同的对离子镍阻断的敏感性。这些通道亚型由于其在其组装过程中经历各种剪切事件的能力而表现为各种形式(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。

T-型钙通道涉及与各种疾病和病症有关的病理，包括癫痫症、原发性震颤、疼痛、神经病疼痛、精神分裂症、帕金森氏疾病、抑郁、焦虑、睡眠病症、睡眠障碍、精神病、精神分裂症、心脏节律不齐、高血压、疼痛、癌症、糖尿病、不育症和性功能障碍(神经科学杂志，14，5485(1994)；Drugs Future 30(6)，573-580(2005)；EMBO J，24，315-324(2005)；DrugDiscovery Today，11，5/6，245-253(2006))。用于治疗这些疾病和病症的已知的治疗方法存在许多问题。因此，非常需要一种用于治疗这些疾病和病症的更生理学的方法。

发明概述

本发明涉及作为T-型钙通道拮抗剂，和可用于治疗或预防其中涉及T-型钙通道的神经病学和精神病学病症和疾病的4-氟-哌啶化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及T-型钙通道的疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及式I化合物：

其中

R¹和R²独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素或羟基取代，

或者R¹和R²一起形成C_3-6环烷基环，所述环烷基环是未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代；

R³选自：

(1)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(2)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，

(iii)苄基，和

(iv)苯基，

(f)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-C_3-6环烷基和-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，或者R¹⁰和R¹¹一起形成吡咯烷、哌啶、唑烷或吗啉环，所述环是未取代的或者被一个或多个卤素、C_1-6烷基或卤素-取代的C_1-6烷基取代，

(3)C_3-10环烷基，所述环烷基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)C_1-6烷基，

(b)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(c)卤素，

(d)羟基，

(e)-O-C_1-6烷基，

(f)-CO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹，

(h)氧代基，

(4)-C_1-6烷基-(C_3-10环烷基)，所述基团是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)C_1-6烷基，

(b)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(c)卤素，

(d)羟基，

(e)-O-C_1-6烷基，

(f)-CO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹，

(h)氧代基，

(5)杂芳基，所述杂芳基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e或氧代基取代；R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)羟基，

(4)-C_1-6烷基，

(5)-O-C_1-6烷基，

(6)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，

(6)-CF₃，

(7)-OCF₃，

(8)-OCHF₂，

(9)-OCH₂F，

(10)-OCF₂CHF₂，

(11)-CN，和

(12)-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NO₂，

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，

(2)C_1-10烷基或C_2-10链烯基，所述基团是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-SO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹；

(3)C_3-10环烷基或C_5-10环烯基，所述基团是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-NR¹⁰R¹¹；

(4)-C_1-10烷基-(C_3-10环烷基)或-C_1-10烷基-C_5-10环烯基；

(5)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代；

(6)杂环，所述杂环被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e或氧代基取代，

(7)-CO-C_1-8烷基，所述基团是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代；

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-NR¹⁰R¹¹；

(8)-SO₂R⁹，

(9)-CO₂R⁹，和

(10)-CONR¹⁰R¹¹；

或者R⁴和R⁵一起形成C_3-6环烷基环，所述环烷基环是未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代；

与其N-氧化物和其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

本发明的一个实施方案包括式I化合物，其中：

R¹和R²独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基；

R³选自：

(1)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(2)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(3)C_3-10环烷基，所述环烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，和

(4)-C_1-6烷基-(C_3-10)环烷基)，所述基团是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

R^3a、R^3b和R^3c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-OCH₂F，

(9)-OCF₂CHF₂，

(10)-CN，和

(11)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-C_3-6环烷基和-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，或者R¹⁰和R¹¹一起形成吡咯烷、哌啶、唑烷或吗啉环，所述环是未取代的或者被一个或多个卤素、C_1-6烷基或卤素-取代的C_1-6烷基取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，

(2)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羟基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(3)C_3-10环烷基，所述基团是未取代的或者被C_1-8烷基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(4)C_3-10环烷氧基，所述基团是未取代的或者被C_1-8烷基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，和

(5)-CO-C_1-8烷基，和

(6)-CONR¹⁰R¹¹；

与其N-氧化物和其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

本发明的一个实施方案包括其中R¹是氢，且R²是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中R¹是甲基，且R²是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中R^3d是氢，且R^3e是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中R³是被R^3a、R^3b和R^3c取代的苯基的化合物。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R^3a、R^3b和R^3c独立地选自：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-CH₃，

(6)-C(CH₃)₃，

(7)-CF₃，

(8)-CN，

(9)-O-CH₃，

(10)-OCF₃，

(11)-OCHF₂，

(12)-OCH₂F，

(13)-OCF₂CHF₂，和

(14)-N(CH₃)₂。

本发明的一个实施方案包括其中R³是金刚烷基的化合物。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R³是C_3-6环烷基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R³是环丙基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R³是环丁基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R³是环戊基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R³是环己基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

本发明的一个实施方案包括其中R⁴是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R⁴是氢，且R⁵选自：

(1)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羟基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(2)C_3-10环烷基，所述基团是未取代的或者被C_1-8烷基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代；和

(3)C_3-10环烷氧基，所述基团是未取代的或者被C_1-8烷基或苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代；和

(4)-CO-C_1-8烷基，

(5)-CONR¹⁰R¹¹。

(1)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羟基取代，

(2)C_3-10环烷基，

(3)-CO-C_1-8烷基，

(4)-CO-吡咯烷、-CO-哌啶、-CO-唑烷或-CO-吗啉，所述基团是未取代的或者被一个或多个卤素、C_1-6烷基或卤素-取代的C_1-6烷基取代，

(5)-CONH-C_1-6烷基、-CONH-C_1-6烷基-C_3-6环烷基或-CONH-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，

(6)四氢呋喃基，所述基团是未取代的或者被一个或多个C_1-6烷基取代，和

(7)四氢吡喃基，所述基团是未取代的或者被一个或多个C_1-6烷基取代。

(1)-CH₂CH₂C(CH₃)₃，

(2)金刚烷基，

(3)二甲基-四氢呋喃基，和

(4)二甲基-四氢吡喃基。

本发明特定实施方案包括选自实施例主题化合物的化合物或其可药用盐。

本发明化合物可包含一个或多个不对称中心和因此作为消旋体和外消旋混合物，单个对映体，非对映体混合物和各个非对映体存在。可存在其它的非对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。这些非对称中心分别独立地产生两种旋光异构体和本发明范围内预期包括所有的可能旋光异构体和非对映体和作为混合物和作为纯或部分纯化化合物。本发明意味着包括这些化合物的所有这些异构体形式。

这些非对映体的独立性合成或其色谱分离可通过对本文所公开的方法的合适的改变而实现，这是本领域已知的。其绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的x-射线晶体学而确定，如果需要，使用包含已知的绝对构型的非对称中心的试剂。

如果需要，该化合物的外消旋混合物可分离使得分离出各个对映异构体。分离可通过本领域熟知的方法而进行，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯化合物上以形成非对映体混合物，随后通过标准方法，如分级结晶或色谱分离各个非对映体。偶联反应通常使用对映异构体纯酸或碱形成盐。非对映异构体衍生物可随后通过使所加的手性残基裂解掉而被转化成纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物也可直接通过采用手性固定相的色谱方法而分离，这种方法是本领域熟知的。

另外，化合物的任何对映异构体可通过本领域熟知的方法使用具有已知构型的光学纯起始原料或试剂进行立体选择合成而得到。

本领域熟练技术人员可以理解，本文所用的卤代或卤素意味着包括氟、氯、溴和碘。类似地，C_1-6，如同C_1-6烷基，被定义为表示在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，这样C_1-6烷基具体地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这些取代基取代。本文所用术语“杂环”包括不饱和与饱和杂环部分，其中不饱和杂环部分(在本文中称为“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉基、氧杂环丁烷基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其N-氧化物，并且其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基及其N-氧化物。

术语“可药用盐”是指由包括无机或有机碱和无机或有机酸的可药用非毒性碱或酸制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，高铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌，和类似物。尤其优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，和也可以是水合物的形式。衍生自可药用有机非毒性碱的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代胺)，环状胺，和碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基亚乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和类似物的盐。

如果本发明化合物是碱性的，盐可由包括无机和有机酸的可药用非毒性酸制成。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸对甲苯磺酸等。尤其优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。可以理解，本文所用的具有结构式I的化合物还意味着包括可药用盐。

本发明使用在实施例和此处所公开的化合物而例证。在本发明之内的特定化合物包括选自公开于以下实施例的化合物和其可药用盐和其各个非对映体的化合物。

本发明化合物可用于在需要抑制作用的患者如哺乳动物中拮抗T-型钙通道活性的方法，包括给药有效量的该化合物。本发明涉及本文所公开的化合物作为T-型钙通道活性拮抗剂的应用。除了灵长类，尤其人，各种其它哺乳动物可根据本发明的方法治疗。

本发明进一步涉及制造药物的方法，所述药物用于拮抗人和动物的T-型钙通道活性或治疗本文所述的病症和疾病，该方法包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。

在本方法中治疗的患者一般是哺乳动物，优选人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织，体系，动物或人的生物或医学响应的主题化合物的量。本领域熟练技术人员被认为可通过用有效量的本发明化合物治疗目前被病症困扰的病人或通过预防性治疗被病症困扰的患者而可改变神经病学和精神病病症。本文所用的术语“治疗”是指其中可减慢，中断，阻止，控制，或停止本文所述神经病学和精神病病症的发展的所有过程，但不必表示完全消除所有的病症症状，以及所述症状的预防性治疗，尤其是有这些疾病或病症倾向的病人。术语“给药”化合物应该理解为表示，向需要给药的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

本文所用的术语“组合物”意味着包括包含预定量或比例的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合得到的任何产物。这些术语在涉及药物组合物时意味着包括包含活性成分，和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合，配合物化或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而得到的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物和可药用载体混合而制成的任何组合物。“可药用”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容不对其受者有害。

本发明化合物作为T-型钙通道拮抗剂的应用可无需过度实验通过本领域熟知的方法，包括“FLIPR Ca²⁺流量分析”和“T-型钙(Ca²⁺)拮抗剂电压夹分析”[由Xia，等人描述，分析和药物开发技术，1(5)，637-645(2003)]而容易地确定。在典型的实验中，表达T-型通道α-1G、H或I(CaV 3.1，3.2，3.3)的HEK 293细胞的离子通道功能被记录，以确定化合物在阻断由T-型通道α-1G、H或I(CaV 3.1，3.2，3.3)介导的钙流时的活性。在该T-型钙(Ca²⁺)拮抗剂中，电压夹分析钙流由人α-1G、H或I(CaV3.1，3.2，3.3)钙通道引起如下。T-型(低压激活)钙通道的序列信息充分地公开于如，US 5,618,720，US 5,686,241，US 5,710,250，US 5,726,035，US 5,792,846，US 5,846,757，US 5,851,824，US 5,874,236，US 5,876,958，US 6,013,474，US 6,057,114，US 6,096,514，WO 99/28342，和神经科学杂志，79(6)：1912-1921(1999)。表达T-型通道的细胞在包含以下的H3D5生长培养基中生长：DMEM，6％小牛血清(HYCLONE)，30微摩尔维拉帕米，200微克/ml潮霉素B，1X青霉素/链霉素。玻璃移液管在移液管拉出器上被拉伸至头直径1-2微米。移液管被填充以细胞内溶液和氯化银线沿着其长度被插入，随后连接至电压夹放大器的头部。胰蛋白酶化缓冲剂是0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA。细胞外记录溶液组成如下(mM)：130mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl₂，2mM CaCl₂，10mMHEPES，30葡萄糖，pH7.4。内溶液组成如下(mM)：135mM CsMeSO₄，1 MgCl₂，10 CsCl，5 EGTA，10 HEPES，pH7.4；或135mM CsCl，2MgCl₂，3 MgATP，2 Na₂ATP，1 Na₂GTP，5 EGTA，10 HEPES，pH7.4。在将移液管头插入浴中时，记录串联电阻(可接受范围是1-4兆欧姆)。移液管和浴溶液之间的接合电位在放大器上被设零。细胞随后被贴，贴破裂，和，在补偿串联电阻(＞＝80％)之后，施加电压程序，同时记录整个细胞Ca²⁺流响应。电压程序：(1)-80mV保持电势每20秒脉冲至-20mV保持40msec持续时间；药物在抑制以通道为媒介的流动中的有效性直接通过测量电压从-80mV变化至-20mV所引起的峰流幅度的下降而确定；(2)-100mV保持电势每15秒脉冲至-20mV保持40 msec持续时间；药物在抑制以通道为媒介的流动中的有效性直接通过测量电势从-100mV变化至-30mV所引起的峰流幅度的下降而确定。在两种保持电势下的阻断差异用于确定药物在细胞的静态电势水平所引起的不同灭活水平下的作用。在得到对照基线钙流之后，洗涤包含递增浓度的试验化合物的细胞外溶液。一旦达到在给定化合物浓度下的稳定态抑制，施加较高浓度的化合物。将在去极化至-20mV的步骤过程中峰值相对于对照Ca²⁺流的％抑制与化合物浓度绘制曲线。

可用于本发明的化合物的内在T-型钙通道拮抗剂活性通过这些分析而确定。

尤其是，以下实施例的化合物在前述分析中具有拮抗T-型钙通道的活性，一般IC₅₀低于约10μM。本发明优选的化合物在前述分析中具有拮抗T-型钙通道的活性，其中IC₅₀低于约1μM。这种结果表明了这些化合物用作T-型钙通道活性拮抗剂的内在活性。

相对于现有技术中公开的其他哌啶基化合物，本发明化合物表现出了预料不到的性质，例如相对于其他受体和/或离子通道具有提高的选择性。

已表明T-型钙通道涉及多种生物功能。这提示出这些受体在人或其它物种的各种疾病过程中的重要作用。本发明化合物可用于治疗、预防、改善、控制或减少各种与钙通道有关的神经病学和精神病病症的危险，包括一种或多种以下症状或疾病：运动病症，包括运动不能和动力学-刚性综合症(包括帕金森氏疾病，药物诱导的帕金森病，脑炎后帕金森病，渐进性核上麻痹，多个体系萎缩症，皮质基退化，帕金森病-ALS痴呆配合物和基底神经节钙化)，慢性疲劳综合症，疲劳，包括帕金森氏疲劳，多发性硬化疲劳，睡眠病症或近昼夜节律病症所引起的疲劳，药物诱导的帕金森病(如神经诱导的帕金森病，神经性综合症，神经诱导的急性张力障碍，神经诱导的急性静坐不能，神经诱导的迟发运动障碍和药物诱导的体位震颤)，Gilles de Ia Tourette’s综合症，癫痫病症，癫痫症，和运动障碍[包括震颤(如静止震颤，原发性震颤，体位震颤和意向性震颤)，舞蹈病(如Sydenham’s舞蹈病，亨廷顿氏舞蹈病，良性遗传舞蹈病，神经棘红细胞症，症候性舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)，肌阵挛(包括一般性肌阵挛和病灶肌阵挛)，痉挛(包括简单的痉挛，配合物痉挛和症候性痉挛)，多动腿综合症和张力障碍(包括一般性张力障碍如张力障碍，药物诱导的张力障碍，症候性张力障碍和突发性张力障碍，和病灶张力障碍如眼睑痉挛，口下颌张力障碍，间歇性发声困难，间歇性斜颈，轴张力障碍，张力障碍书写痉挛和偏瘫张力障碍)；心脏疾病，异常心节律和心律失常，心肌梗塞，充血心脏衰竭，冠状心疾病，突然死亡，中风，性和再产物功能障碍，如损害生育力，不育症，其中异常振荡活性在大脑中出现疾病或病症，包括抑郁，偏头风，神经病疼痛，帕金森氏疾病，精神病和精神分裂症，以及其中存在尤其通过丘脑的活性的异常结合的疾病或病症；增加认知功能；增加记忆；增加的记忆保留；增加的训练性能；增加的免疫响应；增加的免疫功能；热潮红；夜汗；延长生活期限；精神分裂症；通过神经体系所施加的兴奋/松弛节律如心脏节律而控制的肌肉有关的病症和心血管体系的其它病症；涉及细胞增生的症状如血管舒张或血管限制和血压；癌；心脏节律不齐；高血压；充血心脏衰竭；生殖/尿体系的症状；性功能和生育力病症；肾功能的适当；对麻醉药的响应率；睡眠病症，睡眠障碍，包括增加睡眠质量，提高睡眠质量，增加睡眠效率，增加睡眠养护；增加通过将患者睡眠的时间除以患者尝试入睡的时间而计算出的值；提高睡眠引发；降低睡眠潜伏期或起点(入睡所需的时间)；降低入睡困难；增加睡眠持续性；降低在睡眠过程中唤醒的次数；降低在睡眠过程中的间断觉醒；降低夜间激动；降低在起始入睡之后觉醒所需的时间；增加睡眠总量；降低睡眠破裂；改变REM睡眠会合的定时，频率或持续时间；改变慢波(即3或4段)睡眠会合的定时，频率或持续时间；增加2段睡眠的量和百分数；促进慢波睡眠；增加在睡眠过程中的EEG-8活性；增加早在睡眠周期中的Δ睡眠的量，增加睡眠周期晚期的REM睡眠；降低夜间激动，尤其清早唤醒；增加白天警觉；减少白天瞌睡；治疗或减少过量白天睡眠；增加睡眠强度的满意度；增加睡眠养护；自发失眠；睡眠问题；失眠，睡眠过度，自发睡眠过度，重复能力睡眠过度，本征睡眠过度，嗜眠发作，中断睡眠，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，失眠，夜间肌阵挛，REM睡眠中断，喷射延迟，移位工人的睡眠障碍，睡眠障碍，夜晚恐惧，与抑郁有关的失眠，感情/心情病症，阿耳茨海默氏疾病或认知损害，以及睡眠行走和遗尿，和伴随衰老的睡眠病症；阿耳茨海默氏sundowning；与生理节奏节律有关的症状以及与穿越时区和与旋转移位工作程序有关的精神和物理病症，由于药物造成作为副作用的REM睡眠减少的症状；纤维肌痛；表现为与睡眠过程中呼吸障碍有关的非促恢复睡眠和肌肉疼痛或睡眠窒息的综合症；由睡眠质量下降造成的症状；心情病症，如抑郁或更多尤其抑郁病症，例如，单个偶发或复发主要抑郁病症和精神抑郁病症，或双极病症，例如，双极I病症，双极II病症和循环性精神病病症，由于一般医学症状造成的心情病症，和物质诱导的心情病症；焦虑病症，包括急性压迫病症，广场恐怖，一般化焦虑病症，强迫性-强制病症，恐慌发作，恐慌病症，创后压迫病症，分离焦虑病症，社交恐惧，特定恐惧，物质诱导的焦虑病症和由于一般医学症状造成的焦虑；在心脏旁路外科和移植，中风，缺血性中风，小脑局部缺血，脊柱索创伤，头创伤，产期缺氧，心脏停止，低血糖症神经元损害；亨廷顿氏舞蹈病之后的急性神经病学和精神病病症如小脑欠缺；肌萎缩性侧索硬化；多发性硬化；眼镜损害；视网膜病；认知病症；自发和药物诱导的帕金森氏疾病；与肌肉痉挛性有关的肌肉痉挛和病症，包括震颤，癫痫症，惊厥；认知病症包括痴呆(与阿耳茨海默氏疾病，局部缺血，创伤，血管问题或中风，HIV疾病，帕金森氏疾病，亨廷顿氏舞蹈病，Pick’s疾病，Creutzfeldt-Jacob疾病，产期缺氧，其它的一般医学症状或物质滥用有关)；谵妄，健忘病症或年龄相关的认知下降；精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏执狂，无组织，紧张症或无差别)，精神分裂症病症，分裂情感性精神病病症，妄想病症，简短精神病病症，共享精神病病症，由于一般医学症状造成的精神病病症和物质诱导的精神病病症；物质有关的病症和上瘾行为(包括物质诱导的谵妄，持续痴呆，持续健忘病症，精神病病症或焦虑病症；耐量，对包括醇，苯丙胺，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂，尼古丁，类阿片，苯环利定，镇静剂，安眠剂或抗焦虑药的物质的依赖性或戒除)；注意力欠缺/机能亢进病症(ADHD)；进行病症；偏头风(包括偏头风头痛)；尿失禁；物质耐受，物质戒除(包括，物质如鸦片剂，尼古丁，烟草产物，酒精，苯并地西泮，可卡因，镇静剂，安眠剂等)；精神病；精神分裂症；焦虑(包括一般化焦虑病症，恐慌病症，和强迫性强制病症)；心情病症(包括抑郁，躁狂，双极病症)；三叉神经痛；听觉损失；耳鸣；神经元损害包括眼镜损害；视网膜病；眼的黄斑变性；呕吐；大脑水肿；疼痛，包括急性和慢性疼痛态，苛刻疼痛，顽固疼痛，炎症疼痛，神经病疼痛，创后疼痛，骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复运动疼痛，牙科疼痛，癌疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，牙周炎疼痛(一般外科，妇科)，慢性疼痛，神经病疼痛，创后疼痛，三叉神经痛，偏头风和偏头风头痛。

因此，本发明优选的实施方案提供针对所需的哺乳动物患者用于：治疗，控制，改善或减少癫痫症，包括失神癫痫症的危险；治疗或控制帕金森氏疾病；治疗原发性震颤；治疗或控制疼痛，包括神经病疼痛；增加质量睡眠；增加睡眠养护；增加REM睡眠；增加慢波睡眠；降低睡眠图案破裂；治疗失眠；增加认知；增加记忆保留；治疗或控制抑郁；治疗或控制精神病；或治疗、控制、改善或减少精神分裂症危险的方法，包括将治疗有效量本发明化合物向患者给药。

本发明化合物进一步可用于预防、治疗、控制、改善或减少本文所述疾病、病症和症状的危险性的方法。

活性成分在本发明组合物中的剂量可变化，但活性成分的量必须使得得到合适的剂型。活性成分可按照提供最佳药物效力的剂量给药至需要这种治疗的患者(动物和人)。所选剂量取决于所需治疗作用，给药途径和治疗的持续时间。剂量因病人不同而变化，取决于疾病的性质和严重性，病人体重，病人随后所采用的特殊饮食，共存药物，和本领域熟练技术人员所认定的其它因素。一般，每日0.0001至10mg/kg体重的剂量水平被给药至患者，如，人和年长的人，以得到T-型钙通道的有效的拮抗作用。剂量范围一般是约0.5mg至1.0g/患者/天，可在单个或多个剂量给药。优选，剂量范围是约0.5mg至500mg/患者/天；更优选约0.5mg至200mg/患者/天；和甚至更优选约5mg至50mg/患者/天。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg至500mg活性成分；更优选包含约1mg至250mg活性成分的固体制剂提供。药物组合物优选以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体制剂提供。对于口服给药，组合物优选以包含1.0至1000毫克活性成分，尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式提供，根据症状调节所要治疗的病人的剂量。该化合物可按照1至4次/天，优选一次或两次/天的服法给药。

本发明化合物可与一种或多种其它药物相结合用于治疗，预防，控制，改善，或减少可应用本发明化合物或其它药物的疾病或症状的危险，其中药物在一起的这种组合比单独的药物更安全和更有效。这些其它药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用，包含这些其它药物和本发明化合物的单元剂型的药物组合物是优选的。但组合治疗也可包括其中本发明化合物和一种或多种其它药物按照不同的重叠程序给药的治疗。另外预期，如果与一种或多种其它活性成分结合使用，本发明化合物和其它活性成分可以低于分别单独使用时的剂量使用。因此，本发明药物组合物包括包含一种或多种其它活性成分的那些，除了本发明化合物。以上组合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物，而且与两种或多种其它活性化合物的组合。

同样，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善或减少可应用本发明化合物的疾病或症状的危险的其它药物结合使用。这些其它药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用，包含这些其它药物以及本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括，除了含有本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且取决于每一成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。因此，例如，如果本发明化合物与另一试剂相结合，本发明化合物与其它试剂的重量比一般是约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的组合一般也在前述范围内，但在每一情况下，应该使用每一活性成分的有效剂量。在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可单独或结合给药。另外，一种成分的给药可在其它试剂的给药之前，同时或之后。

本发明化合物可与抗癫痫剂如卡马西平，氯硝西泮，丙戊酸，乙琥胺，非尔氨酯，磷苯妥英，加巴喷丁，拉莫三嗪，左旋乙拉西坦，劳拉西泮，咪达唑仑，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英，扑米酮，噻加宾，托吡酯，丙戊酸钠，氨己烯酸或唑尼沙胺结合使用。在另一实施方案中，该主题化合物可与醋奋乃静，阿仑替莫，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，吗茚酮，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫代利达嗪，替沃噻吨，三氟培拉嗪或丙戊酸结合使用。

在另一实施方案中，本发明化合物可与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能如比哌立登(视需要作为其盐酸盐或乳酸盐)和苯海索(苯海索)盐酸盐，COMT抑制剂如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索结合使用。可以理解，多巴胺激动剂可以是可药用盐，例如，阿仑替莫氢溴化物，溴隐亭甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐的形式。麦角乙脲和派拉米苏通常以非盐形式使用。

在另一实施方案中，本发明化合物可与选自吩噻嗪，硫代咕吨，杂环二苯氮杂环庚烷，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和吲哚酮类神经剂的化合物结合使用。合适的吩噻嗪的例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫代利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟培拉嗪。合适的硫代咕吨的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯氮杂环庚烷的一个例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是吗茚酮。其它神经剂包括洛沙平，舒必利和利培酮。可以理解，如果与该主题化合物结合使用，神经剂可以是可药用盐，例如，氯丙嗪盐酸盐，美索达嗪甲磺酸盐，硫代利达嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸酯，氟奋乃静盐酸盐，氟吩嗪乙酸盐，氟奋乃静葵酸盐，三氟培拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇葵酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐的形式。奋乃静，氯普噻吨，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。

在另一实施方案中，本发明化合物可与鸦片剂激动剂，脂氧酶抑制剂，如5-脂氧酶抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1甲制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂，非甾族抗炎症剂，或细胞活素-抑制性抗炎症剂，例如与化合物如对乙酰氨基酚，阿司匹林，共二烯，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，甾族止痛药，苏芬太尼，sunlindac，替尼达普，和类似物结合使用。类似地，该主题化合物可与止痛药；增效剂如咖啡因，H2-拮抗剂，西甲硅油，铝或氢氧化镁；减充血剂如去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左旋-脱氧-麻黄碱；抗咳嗽剂如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或右甲吗喃；利尿药；和镇静或非镇静抗组胺一起给药。在另一实施方案中，该主题化合物可与L-型钙通道拮抗剂，如氨氯地平结合使用。

在另一实施方案中，本发明化合物可与本领域已知的至可用于增加睡眠质量和防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的化合物一起给药，包括如，镇静剂，安眠剂，抗焦虑药，抗精神病，抗焦虑剂，抗组胺，苯并地西泮，巴比妥类药，环吡咯酮，GABA激动剂，5HT-2拮抗剂(包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂)，组胺拮抗剂(包括组胺H3拮抗剂)，组胺H₃反激动剂，咪唑并吡啶，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能剂，其它阿立新拮抗剂，阿立新激动剂，运动前激动剂和拮抗剂，吡唑并嘧啶，其它T-型钙通道拮抗剂，三唑吡啶，和类似物，如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、armodafinil、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺旋酮、布巴比妥、布他比妥、capromorelin、卡普脲、卡波氯醛、三氯乙醛甜菜碱、水合氯醛、利眠宁、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮翁、氯乙双酯、氯氮平、conazepam、环丙西泮、地昔帕明、代克拉莫、地西泮、氯醛比林、丙戊酸、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、eplivanserin、艾司唑仑、佐匹克隆、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、ibutamoren、丙咪嗪、indiplon、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、甲乙哌酮、咪达氟、咪达唑仑、modafinil、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、ramelteon、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫代利达嗪、噻加宾、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲酰胺、三氯福司、三氟培拉嗪、曲美托嗪、三丙米嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦和其盐及其组合等，或本发明化合物可在使用物理方法如使用光治疗或电刺激的同时给药。

在另一实施方案中，本发明化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂结合使用，包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环类)，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，单胺氧化酶(RIMA)的可逆抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，不正常抗抑郁剂，苯并地西泮，5-HT_1A激动剂或拮抗剂，尤其5-HT_1A部分激动剂，和促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂。特定试剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪和三丙米嗪；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺：文拉法辛；aprepitant；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，chlorazepate，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，和可药用其盐。

在另一实施方案中，本发明化合物可与抗阿耳茨海默氏剂；β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；生长激素促分泌剂；重组生长激素；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID’s(包括布洛芬)；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反激动剂；抗生素如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏，雷司替明，多奈哌齐，和他克林；生长激素促分泌剂如ibutamoren，ibutamoren甲磺酸盐，和capromorelin；组胺H₃拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反激动剂；或神经元烟碱激动剂结合使用。

本发明化合物可通过口服，不经肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)，通过吸入喷雾，经鼻，经阴道，经直肠，舌下或局部给药路径而给药和可单独或在一起被配制成包含适用于每一给药路径的常规非毒性可药用载体，助剂和赋形剂的合适的剂量单位制剂。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等，本发明化合物有效地用于人。

用于给药本发明化合物的药物组合物可适宜地表现为单位剂型和可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体相混合的步骤。一般来说，药物组合物通过均匀和紧密使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者相结合，并随后，如果需要，将产物成型为所需配方而制备。在药物组合物中，活性目标化合物具有足够的含量以针对疾病的过程或症状产生所需作用。本文所用的术语“组合物”意味着包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产物。

设计用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。片剂包含与适用于制造片剂的非毒性可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，谷类淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可通过已知的技术涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样提供较长时间的持续作用。用于口服使用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液状石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊出现。含水悬浮液包含与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。油状悬浮液可通过将活性成分悬浮在合适的油中而配制。也可采用水包油乳液。适用于通过加入水而制备含水悬浮液的可分散的粉末和粒剂提供与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。本化合物的药物组合物可以是无菌可注射含水或油状悬浮液的形式。本发明化合物也可以用于直肠给药的栓剂形式给药。对于局部使用，可使用包含本发明化合物的霜剂，膏剂，凝胶剂，溶液或悬浮液等。本发明化合物也可配制成用于吸入给药。本发明化合物也可通过方法本领域已知的通过透皮贴剂而给药。

下面的反应方案和实施例中举例说明了用于制备本发明化合物的几种方法。原料是依据本领域中已知的方法制得或者如本文所示制得。在本文中使用下列缩写：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；Bn：苄基；Ac：乙酰基；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲亚砜；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺；Boc：叔丁氧基羰基；Et₃N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；BSA：牛血清白蛋白；TFA：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl₂：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液相色谱。本发明化合物可以以多种方式制得。

反应方案1

将可商购获得的4-哌啶甲酸乙酯(1-1)用二碳酸二叔丁酯处理，获得氨基甲酸叔丁酯1-2。通过依次与二异丙基氨基锂和N-氟苯磺酰亚胺反应来进行氟化，获得1-3。在甲醇中用氨将乙酯进行氨解，获得1-4，将1-4用三氟乙酸酐脱水，获得腈1-5。进行氢化，获得了α-未取代的胺1-6。或者，加入有机金属试剂，然后还原，获得α-单取代的胺1-6。类似地，用有机铈对腈1-5进行双加成，获得α-二取代的胺1-6。进行酰胺偶联，获得1-7，通过用HCl处理将其转化成仲胺1-8。用醛或酮进行还原胺化，获得本发明化合物1-9。或者，可按照反应方案2中描绘的一般方法制得其中R₁＝R₂＝H的本发明化合物。

反应方案2

按照类似于Vacher，等人在J.Med.Chem.1999，42，1648-1660中描述的方法，由可商购获得的1-BOC-4-哌啶酮在两个步骤中制得醇2-1。用p-TsCl将其转化成磺酸酯2-2，通过与邻苯二甲酰亚氨基钾一起加热来置换磺酸酯，获得2-3。通过在乙醇胺中加热来将伯胺2-4脱保护。进行酰胺偶联，获得2-5，通过用HCl处理，然后用醛或酮进行还原胺化，将其转化成本发明化合物2-6。

在一些情况下，最终产物可通过例如处理取代基而被进一步修饰。这些处理可包括但不限于本领域技术人员一般已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在某些情况下，可以改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例，这样本发明可得到更充分理解。这些实施例仅是举例说明性的，而不应被理解为以任何方式限定本发明。

实施例1

4-氟-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3-2)

向3-1(4.55g，19.5mmol)在20mL吡啶内的0℃混合物中加入对甲苯磺酰氯(4.09g，21.5mmol)。加入后，让该反应温热至室温，并搅拌4小时。然后将该反应倒入H₂O(100mL)内，并用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将吡啶用庚烷(4×)共沸除去，获得了6.78g(90％)桃橙色油状物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(br，2H)，3.01(m，2H)，2.42(s，3H)，1.79(m，2H)，1.53(m，4H)，1.43(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z333.1(M-t-Bu+H).

4-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-3)

向3-2(6.78g，17.5mmol)在70mL DMF内的溶液中加入邻苯二甲酰亚氨基钾(4.21g，22.7mmol)，并且将该混合物在150℃加热2.5小时。让该混合物冷却至室温，倒入H₂O(150mL)内，并且用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了11.0g 3-3的粗产物，为褐色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：7.85(dd，J＝5.4，3.0Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.4，3.0Hz，2H)，3.96(br，2H)，3.04(m，2H)，1.70(m，6H)，1.43(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 385.2(M+Na)，347.3(M-Me+H).

4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-4)

将3-3(11.0g)和25mL乙醇胺的混合物在60℃搅拌1小时。然后让该反应冷却至室温，倒入冰水(100mL)内，并且用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了5.82g 3-4的粗产物，为粘稠的琥珀色油状物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：3.94(br，2H)，3.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.51(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 218.2(M-Me+H)，177.2(M-t-Bu+H)，

4-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-5)

将1-羟基苯并三唑(0.973g，7.2mmol)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.25g，6.0mmol)悬浮在30mL无水CH₂Cl₂中。加入二丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)，所有化合物都溶解。将胺3-4(1.39g，6.0mmol)加到30mL无水CH₂Cl₂内。然后加入PS-碳二亚胺树脂(7.5g，12.0mmol)，并且将该混合物剧烈搅拌过夜。加入MP-碳酸酯树脂(4.0g，12.0mmol)，再搅拌3小时。然后将该反应过滤以除去树脂，并真空浓缩。把40g SiO₂柱在0-50％EtOAc/己烷中运转，获得了902mg 3-5(36％，3个步骤)，为粘稠黄色油状物。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：7.84(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(br，2H)，3.65(m，2H)，3.10(m，2H)，1.68(m，4H)，1.43(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 445.2(M+Na)，367.1(M-t-Bu+H).

N-((1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3-6)

将氨基甲酸酯3-5(0.835g，1.98mmol)溶解在7mL无水CH₂Cl₂中。加入4N HCl/二氧杂环己烷(7.9mL，31.6mmol)，将该混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，获得了浅黄色固体。把固体溶解在含有少量MeOH的15mL无水CH₂Cl₂中以帮助溶解。加入3，3-二甲基丁醛(0.273mL，2.18mmol)，然后加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(1.83g，4.95mmol)，将该反应剧烈搅拌过夜。过滤该混合物以除去树脂，并真空浓缩。将12g SiO₂柱在0-20％MeOH/CH₂Cl₂中运转，获得了3-6，为浅黄色油状物。通过用2N HCl/Et₂O(2mL)处理将叔胺3-6转化成其盐酸盐，并且在氮气流下除去溶剂，获得了356mg(两步的产率为41％)3-6·HCl，为细白色粉末。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.98(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.48(m，2H)，2.99(m，4H)，2.76(m，2H)，2.10(m，2H)，1.78(m，2H)，0.98(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 407.2(M+H).

实施例2

4-氨基甲酰基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-2)

将商购获得的酯4-1(0.275g，1.0mmol)用2M NH₃在MeOH中的溶液处理。让该混合物在室温搅拌24小时。真空除去所有溶剂。酰胺4-2粗产物直接使用。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：6.44(br，2H)，4.01(br，2H)，2.98(br，2H)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H)，1.41(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 232.1(M-Me+H)，191.1(M-t-Bu+H).

4-氰基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-3)

向4-2(0.246g粗产物，1.0mmol)在1mL吡啶和1mL无水CH₂Cl₂内的溶液中加入三氟乙酸酐(0.525g，0.35mL，2.5mmol)。20分钟后，采用正庚烷共沸(3×)真空除去所有溶剂，以除去所有残余的吡啶。把残余物在Et₂O与H₂O之间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了0.280g粗产物，为黄橙色油状物，该油状物固化。将12g SiO₂柱在0-50％EtOAc/己烷中运转，获得了174mg腈4-3(两个步骤的产率为76％)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：3.58(m，4H)，2.11(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 214.1(M-Me+H)，173.1(M-t-Bu+H).

4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-4)

向4-3(8.83g，38.7mmol)在75mL无水THF内的0℃溶液中用30分钟加入1M硼烷在THF中的溶液(155mL，155mmol)。30分钟后，将该冷反应用EtOH(200mL)缓慢地中止反应，并且真空除去所有溶剂。把残余物置于饱和NH₄Cl水溶液/EtOAc(150mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层用1N NaOH水溶液、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了4-4的粗产物，为浅黄色油状物。胺4-4粗产物直接使用。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：3.94(br，2H)，3.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.51(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 218.2(M-Me+H)，177.2(M-t-Bu+H).

4-((3，5-二氯苯甲酰氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-5)

将1-羟基苯并三唑(6.27g，46.4mmol)和3，5-二氯苯甲酸(8.13g，42.6mmol)悬浮在210mL无水CH₂Cl₂中。加入二异丙基乙胺(13.5mL，77.4mmol)，所有化合物都溶解。将胺4-4(10.4g粗产物，38.7mmol)加到210mL无水CH₂Cl₂中。然后加入PS-碳二亚胺树脂(59.5g，77.4mmol)，将该混合物搅拌14小时。加入MP-碳酸酯树脂(41.8g，120mmol)，再搅拌3小时。把该反应过滤以除去树脂，并真空浓缩，获得了22.2g 4-5的粗产物，为粘稠黄色油状物。酰胺4-5粗产物直接使用。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，6.44(br t，1H)，3.93(br，2H)，3.65(br，2H)，3.12(brt，2H)，1.83(brt，2H)，1.67(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 427.1(M+Na)，349.1(M-t-Bu+H).

3，5-二氯-N-((1-((2，2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(4-6)

将氨基甲酸酯4-5(22.2g crude，38.7mmol)溶解在155mL无水CH₂Cl₂中，加入4N HCl/二氧杂环己烷(155mL，620mmol)，将该混合物搅拌2小时。真空除去所有溶剂，获得了23.5g黄色泡沫状物，将其溶解在300mL无水CH₂Cl₂中。把2，2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(6.05g，42.6mmol){购自Shanghai Chempartner Co.LTD.由2，2-二甲基-四氢吡喃-4-酮(参见Liljebris等人.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3197-3212)通过Wittig同系化并且将使得甲基烯醇醚用甲酸水解来制得}加到100mL CH₂Cl₂中。将少量MeOH加到反应中以促进溶解。然后加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(50g，116mmol)，把该反应搅拌14小时。将该混合物过滤以除去树脂，并真空浓缩，获得了31.0g 4-6的粗产物，为黄色油状物。在ChiralPak AD柱上，通过用含有0.1％TFA的5-25％EtOH/己烷梯度洗脱来分离对映体。将叔胺(+)-4-6和(-)-4-6单独用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)处理，用CH₂Cl₂(3×75mL)萃取。通过用2NHCl/Et₂O(5mL)处理将游离碱转化成盐酸盐，真空除去所有溶剂。获得了5.15g较快洗脱下来的对映体，(+)4-6，和4.37g较慢洗脱下来的对映体，(-)-4-6，为细褐色粉末。通过四个步骤由4-3获得(-)-4-6的盐酸盐的产率为48％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：7.83(s，2H)，7.45(s，1H)，3.70(m，3H)，3.5l(m，2H)，3.04(m，2H)，2.83(m，3H)，2.32(br，3H)，2.10(m，2H)，1.95(br，1H)，1.76(br，1H)，1.52(d，J＝6.0Hz，1H)，1.43(d，J＝6.0Hz，1H)，1.22(app s，6H)；MS(HR 电喷雾)：m/z431.1161(M+H).

实施例3

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺

在室温向4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(Claiborne，C.F.Butcher，J.W.Claremon，D.A.Libby，B.E.Claremon，D.A.Liverton，N.J.Munson，P.M.Nguyen，K.T.Phillips，B.Thompson，W.McCauley，J.A.PCT国际中请WO2002068409(2002))(2.2g，8.1mmol)在CH₂Cl₂(20mL)内的溶液中加入3-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.7g，9.0mmol)、HOAt(1.3g，9.8mmol)和EDC(1.9g，9.8mmol)。将使得混合物在室温搅拌2小时。LC-MS表明反应完全。将该反应化合物用水(20mL)稀释，分离出两层。将水层用CH₂Cl₂萃取两次(每次20mL)。把合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将滤液浓缩。把残余粗产物溶解在CH₂Cl₂(10mL)中，然后向该混合物中加入HBr在AcOH中的溶液(30wt％，10mL)。把反应混合物经由针头排到浓的NaOH水溶液中。在室温搅拌15分钟后，LC-MS表明原料已经全部消耗完毕。然后向该反应化合物中加入乙醚(100mL)。收集沉淀，再用乙醚洗涤，并且溶解在H₂O中，其中残余物留在反应烧瓶中。然后把水溶液转移到分液漏斗中，加入固体NaHCO₃(直至溶液变为碱性)和CH₂Cl₂(100mL)。剧烈摇动后，分离出两层。把水层用CH₂Cl₂萃取(＞3×)直至LC-MS表明不再有产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(NaSO₄)，过滤并浓缩。然后将一部分获得的粗产物(4-F哌啶中间体，0.19g，0.63mmol)与K₂CO₃(0.26g，1.9mmol)、1-溴频哪酮(0.13mL，0.95mmol)在MeCN(2mL)在密封的管中混合。将使得混合物在80℃加热12小时。将该反应化合物过滤，并且通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH₃CN/H₂O，30分钟，0.05％加入的TFA，C18 SunFire 19×150mm)，冷冻干燥后获得了本标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.12(t，J＝6.3Hz，1H)，7.41(t，J＝1.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.72(d，J＝5.1Hz，1H)，3.67(d，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.50-3.32(m，2H)，3.24(t，J＝11.0Hz，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.13-2.07(m，2H)，1.20(s，9H).HRMS(ES)C₂₀H₂₈ClFN₂O₃[M+1]⁺的计算值：399.1845，实测值399.1844.

实施例4

3-氯-N-({4-氟-1-[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺和3-氯-N-({4-氟-1-[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺

向3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺(0.091g，0.23mmol)在MeOH(1mL)内的溶液中加入NaBH₄(0.017g，0.46mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟。再加入NaBH₄(10mg)，把该反应搅拌10分钟。除去溶剂，通过制备HPLC(5-＞95％CH₃CN/H₂O，30分钟，0.05％加入的TFA，C18 SunFire 19×150mm)纯化残余物，冷冻干燥后获得了本标题化合物，为白色固体。在手性柱上分离出两种对映体(92％CO₂，8％MeOH，ChiralPak AS，2×25cm，10μ)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.29(s，1H)，7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，6.37(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.58(m，2H)，3.34(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，2.86(dd，J＝7.9，4.0Hz，1H)，2.67(t，J＝11.0，1H)，2.61(t，J＝11.5Hz，1H)，2.40-2.27(m，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)，0.91(s，9H).HRMS(ES)C₂₀H₃₀ClFN₂O₃[M+1]⁺的计算值：401.2002，实测值401.2018.

实施例5

N-(1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺

在0℃，向叔丁胺(1.0ml，9.5mmol)和Et₃N(1.3ml，9.5mmol)在CH₂Cl₂内的溶液中滴加氯乙酰氯(0.76ml，9.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，用1.0N HCl、水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并过滤。把滤液浓缩，获得了1.1g褐色固体，为中间体1的粗产物。其不用进一步纯化而直接使用。在0℃，向4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(Claiborne，C.F.Butcher，J.W.Claremon，D.A.Libby，B.E.Claremon，D.A.Liverton，N.J.Munson，P.M.Nguyen，K.T.Phillips，B；Thompson，W.McCauley，J.A.PCT国际申请WO2002068409(2002))(4.0g，15mmol)和三乙胺(2.1ml，15mmol)在75ml CH₂Cl₂内的溶液中加入在25ml CH₂Cl₂中的3，5-二氯苯甲酰氯(3.1g，15mmol)。将使得混合物搅拌1小时，并且LC-MS表明转化良好。缓慢地加入HBr在AcOH中的溶液(33％M)(7.2ml，120mmol)和NaOH(40％水溶液)阱以用于释放出的HBr气体。在室温搅拌1小时后，LC-MS表明反应完全。将该反应混合物倒入200ml Et₂O内。沉淀出了褐色固体，通过过滤进行收集。用Et₂O洗涤固体，并且干燥，获得了褐色固体，为粗产物。通过硅胶柱纯化(0-10％MeOH在CH₂Cl₂中的混合物，20分钟梯度)，获得了3.125g(产率为68％)白色固体，为所需的中间体2。将中间体1(18mg，0.117mmol)、中间体2(40mg，0.117mmol)和三乙胺(0.017ml，0.117mmol)在0.5ml无水DMF中的混合物于室温搅拌过夜。LC-MS表明反应完全。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。使用制备HPLC纯化残余物(5-＞95％CH₃CN/H₂O，30分钟，0.05％加入的TFA，C18SunFire 19×150mm)，获得了40.86mg(83％)本标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.68(d，J＝1.8Hz，2H)；7.52(t，J＝1.8Hz，1H)；7.44(s，1H)；6.49(br s，1H)；3.95(dd，J 1＝19.2Hz，J2＝6.2Hz，2H)；3.61(s，2H)；3.51(d，J＝12.3Hz，2H)；3.24(t，J＝12.1Hz，2H)；2.35(m，2H)；2.10(m，2H)；1.34(s，9H)；HRMS(ES)C₁₉H₂₇Cl₂FN₃O₃[M+1]⁺的计算值：418.1459，实测值418.1459.

表1

使用上述方法制备下列化合物，但是代之以适当取代的试剂例如有机金属试剂或胺，如前面的实施例中所述。必需的原料可商购获得，描述在文献中，或者可由有机合成领域技术人员无需过度实验而容易地合成得到。

尽管本发明已根据其某些特定实施方案进行描述和说明，但本领域熟练技术人员可以理解，可在不背离本发明的主旨和范围的情况下对步骤和程序进行各种改进、变化、修改、替代、删减或添加。

Claims

1.式I化合物：

其中

R¹和R²独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素或羟基取代，

R³选自：

(1)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，

(iii)苄基，和

(iv)苯基，

(a)C_1-6烷基，

(b)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(c)卤素，

(d)羟基，

(e)-O-C_1-6烷基，

(f)-CO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹，

(h)氧代基，

(a)C_1-6烷基，

(b)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(c)卤素，

(d)羟基，

(e)-O-C_1-6烷基，

(f)-CO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹，

(h)氧代基，

(5)杂芳基，所述杂芳基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e或氧代基取代；

R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)羟基，

(4)-C_1-6烷基，

(5)-O-C_1-6烷基，

(6)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，

(6)-CF₃，

(7)-OCF₃，

(8)-OCHF₂，

(9)-OCH₂F，

(10)-OCF₂CHF₂，

(11)-CN，和

(12)-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NO₂，

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-SO₂R⁹，

(g)-NR¹⁰R¹¹；

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-NR¹⁰R¹¹；

(4)-C_1-10烷基-(C_3-10环烷基)或-C_1-10烷基-C_5-10环烯基；

(5)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代；

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代；

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-NR¹⁰R¹¹；

(8)-SO₂R⁹，

(9)-CO₂R⁹，和

(10)-CONR¹⁰R¹¹；

与其N-氧化物和其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

2.权利要求1的化合物，其中：

R¹和R²独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基；

R³选自：

(1)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(4)-C_1-6烷基-(C_3-10环烷基)，所述基团是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代，

R^3a、R^3b和R^3c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-OCH₂F，

(9)-OCF₂CHF₂，

(10)-CN，和

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，

(5)-CO-C_1-8烷基，和

(6)-CONR¹⁰R¹¹；

与其N-氧化物和其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是氢，且R²是氢。

4.权利要求1的化合物，其中R¹是甲基，且R²是氢。

5.权利要求1的化合物，其中R³是被R^3a、R^3b和R^3c取代的苯基。

6.权利要求5的化合物，其中R^3a、R^3b和R^3c独立地选自：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-CH₃，

(6)-C(CH₃)₃，

(7)-CF₃，

(8)-CN，

(9)-O-CH₃，

(10)-OCF₃，

(11)-OCHF₂，

(12)-OCH₂F，

(13)-OCF₂CHF₂，和

(14)-N(CH₃)₂。

7.权利要求1的化合物，其中R³是金刚烷基。

8.权利要求1的化合物，其中R³是C_3-6环烷基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

9.权利要求1的化合物，其中R³是环丁基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

10.权利要求1的化合物，其中R³是环戊基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

11.权利要求1的化合物，其中R³是环己基-苯基，所述苯基被R^3a、R^3b和R^3c取代。

12.权利要求2的化合物，其中R⁴是氢。

13.权利要求12的化合物，其中R⁴是氢，且R⁵选自：

(1)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羟基或苯基取代，所述苯基是未取代的或者被R^3a、R^3b和R^3c取代，

(4)-CO-C_1-8烷基，和

(5)-CONR¹⁰R¹¹。

14.权利要求13的化合物，其中R⁴是氢，且R⁵选自：

(1)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羟基取代，

(2)C_3-10环烷基，

(3)-CO-C_1-8烷基，

15.权利要求14的化合物，其中R⁴是氢，且R⁵选自：

(1)-CH₂CH₂C(CH₃)₃，

(2)金刚烷基，

(3)二甲基-四氢呋喃基，和

(4)二甲基-四氢吡喃基。

16.选自下列的化合物：

N-((1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-((1-((2，2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({4-氟-1-[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({4-氟-1-[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

N-(1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(三氟甲基)环丁烷甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(1H-吡唑-5-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-苄基-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，3-二甲基丁酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-乙基-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(异唑-3-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}金刚烷-1-甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

(1R，4R)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-4，7，7-三甲基-3-氧代二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；

3-(二甲基氨基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二-氯-N-{[4-氟-1-(五氟苄基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-丙基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(环丙基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

1-(2-氯-4-氟苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环戊烷-甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-{[-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-呋喃基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

乙酸{5-[(4-{[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基}甲基酯；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，3-二甲基丁酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-[(1-丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3，5-二氯苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2E，4E)-己-2，4-二烯-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-异丁基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(1-环丁基乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3-[(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-({1-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；

2-[(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}乙酰胺；

3-氰基-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-氟苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2E，4E)-壬-2，4-二烯-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(环丁基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-({1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-氟苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，5-二氟苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(3-氟苯基)环己烷-甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-壬基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-{[5-(甲氧基甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(7-甲氧基-3，7-二甲基辛基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(4E)-癸-4-烯-1-基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-(1-金刚烷基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}乙酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2E，6Z)-壬-2，6-二烯-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3-溴-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-噻吩基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-戊基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，5-二甲基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(2E)-2-乙基丁-2-烯-1-基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2E)-2-甲基戊-2-烯-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

2-[(4-{[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)甲基]环丙烷甲酸乙酯；

3，5-二氯-N-{[1-(环戊基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(环己-3-烯-1-基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2E)-己-2-烯-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；3，5-二氯-N-[(4-氟-1-己基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(2，6-二甲基庚-5-烯-1-基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(2-乙基己基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)金刚烷-1-甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(2E)-2，4-二甲基庚-2，6-二烯-1-基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3-叔丁基-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(环己基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-氟苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(3，5，5-三甲基己基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-甲基戊基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[2-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二溴-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[1-(1-金刚烷基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，5-二氯苯甲酰胺；

3-氯-5-氟-N-({4-氟-1-[2-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3-氯-5-氟-N-({4-氟-1-[(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-{[1-(1-金刚烷基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-氯-5-氟苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(2，3-二甲基戊基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-{[(1R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3-氯-N-[(1-{[(1R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-氟苯甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)环丙烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环丙烷甲酰胺；

1-(2，4-二氯苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环丙烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环丁烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-苯基环戊烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)环戊烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(3-氟苯基)环戊烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环戊烷甲酰胺；

1-(2-氯-6-氟苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环戊烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-苯基环己烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)环己烷甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环己烷甲酰胺；

1-(2-氯-4-氟苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环己烷甲酰胺；

1-(2-氯-6-氟苯基)-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)环己烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)环丙烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环丙烷甲酰胺；

1-(2，4-二氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环丙烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环丁烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-苯基环戊烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)环戊烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)环戊烷-甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(2-氟苯基)环戊烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(3-氟苯基)环戊烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环戊烷甲酰胺；

反式-1-(4-氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-氟环丁烷-甲酰胺；

1-(2-氯-6-氟苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环戊烷-甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-苯基环己烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)环己烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)环己烷-甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(2-氟苯基)环己烷甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环己烷甲酰胺；

1-(2-氯-4-氟苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环己烷甲酰胺；

1-(2-氯-6-氟苯基)-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}环己烷-甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{1-[1-(3，3-二甲基丁基)14-氟哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-(氟甲氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

N-({1-[(2，2-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基苯甲酰胺；

4-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-羟基苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-羟基苯甲酰胺；

N-({1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[2-(4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-[(1-{2-[叔丁基(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3，5-二氯苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-(氟甲氧基)苯甲酰胺；

3-氯-N-{[1-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({4-氟-1-[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；

3-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3-氯-N-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-5-氟-N-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3-氯-N-[(1-{2-[(1-环丙基-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯甲酰胺；

N-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3-氯-5-甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[(6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-{[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-2-(4-叔丁基苯基)乙酰胺；

N-({1-[2-(4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-({1-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；

N-[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

N-[(1-{2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[2-(4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-氟苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-氟苯甲酰胺；

3-氯-5-氟-N-[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3-氯-N-[(1-{2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-氟苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[2-(4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-({1-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-氯-N-[(1-{2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({4-氟-1-[(6-羟基-2，2-二-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3-[(4-{[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)甲基]-5-羟基-5-甲基己酸；

3，5-二氯-N-({1-[(2，2-二-甲基-6-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-{2-[(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[(1-{2-[(1-环丙基-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-({1-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

N-({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；

或其可药用盐。

17.药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物与可药用载体。

18.在有此需要的哺乳动物患者中治疗癫痫的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

19.在有此需要的哺乳动物患者中治疗或控制疼痛的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

20.在有此需要的哺乳动物患者中提高睡眠质量的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。