CN108289886B - 离子通道抑制化合物、药物制剂和用途 - Google Patents

离子通道抑制化合物、药物制剂和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的化学实体，其主要作用抑制人类T‑型钙通道并且有差异地调节其他关键的离子通道以控制细胞兴奋性、和在发展和维持持续性疼痛或慢性疼痛中特别涉及的异常的神经元活性、和/或神经系统紊乱。这些新颖的化合物在治疗和预防神经紊乱疾病以及精神紊乱疾病中是有用的，在所述神经系统紊乱疾病以及精神紊乱疾病中涉及这些离子通道。本发明还涉及包含这些化合物的药物制剂和这些化合物的用途。

Description

离子通道抑制化合物、药物制剂和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年11月12日提交的美国临时专利申请第62/254,564号的权益，其出于所有目的通过引用以其整体并入。
政府权利的声明
本发明是在国立卫生研究院(National Institute of Health)国家神经紊乱和中风研究所授予的批准号1R44NS086343-01的政府支持下进行的。政府对本发明享有一定的权利。
发明领域
本发明的领域涉及离子通道调节剂(一种类型离子通道的抑制剂或拮抗剂和/或多种离子通道抑制的组合)、包括离子通道调节剂的组合物、以及使用化合物和组合物来治疗状况和紊乱的方法。更具体的领域涉及具有用于减轻神经性疼痛和/或炎性疼痛的选择性T型Cav3通道抑制作用的化合物，包含这样的化合物的药物制剂，以及用于选择性治疗神经性疼痛和炎性疼痛，其他神经紊乱比如癫痫、原发性震颤、偏头痛和帕金森病以及精神紊乱例如焦虑症、抑郁症和精神分裂症的方法。
发明背景
电压调控钙(Ca2+)通道(VGCC)在膜离子传导、细胞兴奋性和神经递质释放的调节中发挥不可或缺的作用。VGCC包含调节通道表达和功能的成孔α1亚基和辅助α2δppm和β亚基。在低电压激活的通道中有Cav3通道亚型，其介导可以靶向用于治疗癫痫特别是儿童失神性癫痫和慢性疼痛的T型钙电流(Huguenard,1998,Cribbs等人，2000,Perez-Reyes等人，2009,Perez-Reyes,2010)。
T型或“低电压激活的”钙通道被如此命名是因为它们比L型(L＝长持续)钙通道开放持续更短的时间(T＝瞬时)。T型通道在相对低负压的膜电位(～-60mV)被激活。在许多类型的神经元中，通过T通道的Ca2+流入(influx)触发低阈值Ca2+放电，这进而引发由电压调控钠(Na+)通道介导的动作电位的爆发式放电(burst)。短簇放电(brief burst firing)被认为在生理条件下丘脑神经元起搏器的同步活动中起重要作用，但它也是在病理条件诸如神经性疼痛或癫痫发作，广泛的丘脑皮层节律障碍的基础下，T通道可以通过细胞膜的轻度去极化被激活。(Talley等人，1999,Perez-Reyes,2003,Perez-Reyes,2010,Pexton等人，2011,Todorovic和Jevtovic-Todorovic,2011)。
分子克隆揭示了三种不同的T通道蛋白，命名为Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。Cav3.1和Cav3.3通道主要(但不排他地)表达在CNS中。相比之下，Cav3.2通道不仅存在于CNS中，而且还在外周神经细胞体和传入纤维的神经末梢中表达(Huguenard,1998,Cribbs等人，2000,Perez-Reyes等人，2009,Perez-Reyes,2010)。Cav3.2通道在背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元中高度表达，而很少的Cav3.1和几乎没有Cav3.3在小直径的DRG神经元中表达(Nelson等人，1992)。Cav3.2通道也在若干种非神经元组织中以较低水平表达，该非神经元组织包括心脏、肝脏、肾脏和垂体。大鼠的糖尿病性神经病变和慢性缩窄性损伤模型两者均导致Cav3.2通道和T电流密度的DRG神经元特异性上调。这种病理适应导致感觉神经元增强兴奋性并引起痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉异常(allodynia)(Jagodic等人，2007,Jagodic等人，2008,Latham等人，2009,Messinger等人，2009,Yue等人，2013)。相反，Cav3.2亚型基因敲除或反义基因敲除产生镇痛作用(Messinger等人，2009)。
T型通道抑制剂在临床上具有两种已知用途。乙琥胺和拉莫三嗪的抗失神性癫痫发作作用(anti-absence seizure effect)被认为是由丘脑中T通道活性的抑制介导的(Gomora等人，2001,Huguenard,2002)。然而，两种药物都很弱，并且对T通道没有特异性(Xie等人，1995,Zhang等人，1996)。米贝拉地尔的抗高血压作用通常归因于其抑制T通道。然而，米贝拉地尔具有很差的选择性，且T型的抑制作用比L型Ca2+电流或电压调控Na+电流的抑制作用约3-10倍更有效(Avdonin等人，2000)。因为不存在选择性的T通道阻断剂，因此尚不清楚在治疗相关浓度下对T通道活性的抑制是否和在何种程度上有助于宽范围的药物的治疗有效性，所述宽范围的药物例如镇痛剂、抗癫痫剂、神经保护剂、抗精神病剂、抗抑郁剂、抗心律失常药和抗高血压药。
靶向T通道，特别是Cav3.2亚型在降低在病理条件例如糖尿病性神经病变下的热痛觉过敏和机械性痛觉异常方面非常有用。在文献中已经描述了发现有效的和选择性的T型Ca2+通道的若干种努力，如下文所例示的。
1,4-取代的哌啶，例如“化合物30”(3,5-二氯-N-{[1-(3,3-二甲基丁基)-3-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺)和“TTA-P2”(3,5-二氯-N-((1-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺)由Merck合成并发现有效地阻断T型Cav3.2通道[J.Med.Chem.51,3692,(2008)；J.Med.Chem.51,6471,(2008)；US 2010/0222387；US 2013/8501773]。TTA-A2抑制活动觉醒(active wake)，促进慢波睡眠(Kraus等人，2010)，并防止以高脂饮食的小鼠的体重增加(Uebele等人，2009)。
骨架迁越法(scaffold hopping approach)提供了ML218(3,5-二氯-N-[[(1α,5α,6-外型,6α)-3-(3,3-二甲基丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基]苯甲酰胺,CID45115620)，一种选择性T型Ca2+抑制剂。ML218具有可接受的大鼠体内药动学(PK)并且在临床前帕金森模型中有效。因此，ML218是研究体外和体内T型Ca2+功能的有用新生物学探针(Xie等人，2010,Xiang等人，2011)。
Abbott和其他人将某些内酰胺乙酰胺描述为Cav2.2和Cav3.2钙通道阻断剂，并且ABT-639已被报道作为Cav3.2钙通道阻断剂用于通过外周作用治疗糖尿病性神经性疼痛，因为推测ABT-639不能穿透血脑屏障(Jarvis等人，2014)。
Zalicus Pharmaceuticals，Ltd已经描述了作为钙通道阻断剂的N-哌啶基乙酰胺衍生物[US8569344(2013)；US8377968(2013)]。基于哌啶的化合物Z944以电压依赖性方式抑制Cav3通道，并且能够减弱丘脑簇放电并抑制大鼠失神性癫痫发作(Tringham等人，2012)。Z944在人类疼痛的临床一期研究中示出有前景的结果(Lee，2014)。
尽管存在许多T型Ca2+通道抑制剂已被发现并已进入不同开发阶段的事实，但是没有FDA批准的选择性T型通道抑制化合物可用于临床应用。
发明概述
本发明提供了可用于治疗和预防其中涉及关键离子通道、特别是T型Ca2+通道有关的神经紊乱疾病以及精神紊乱疾病、特别是神经性疼痛和炎性疼痛的化合物、制剂和方法。这些化合物和方法可以用于人类医学和兽医医学两者中。
本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被叙述为“包括(comprising)”或“包括(comprises)”。在可选的实施方案中，那些要素可以用于那些要素的过渡性措辞“基本上由......组成(consisting essentially of)”或“基本上由......组成(consistsessentially of)”来叙述。在另外的可选的实施方案中，那些要素可以用于那些要素的过渡性措辞“由......组成(consisting of)”或“由......组成(consists of)”来叙述。因此，例如，如果化合物、制剂或方法在本文中被公开为包括A和B，则对于该化合物、制剂或方法的“基本上由A和B组成”的可选实施方案以及对于该化合物、制剂或方法的“由A和B组成”的可选实施方案也被认为已经在本文中公开。同样地，关于它们的各种要素被叙述为“基本上由......组成”或“由…...组成”的实施方案也可以被叙述为如应用于那些要素的“包括”。最后，关于它们的各种要素被叙述为“基本上由......组成”的实施方案也可以被叙述为如应用于那些要素的“由…...组成”，并且关于它们的各种要素被叙述为“由......组成”的实施方案也可以被叙述为如应用于那些要素的“基本上由......组成”。
当化合物或制剂被描述为“基本上由所列出的组分组成”时，所述化合物或制剂包含明确列出的组分，并且可以包含基本上不影响正在治疗的状况的其他组分。也就是说，化合物或制剂不包含除了明确列出的那些组分之外的任何确实基本上影响正在治疗的状况的其他组分；或者如果化合物或制剂确实包含除了列出的组分之外的那些基本上影响正在治疗的状况的额外组分，则该化合物或制剂不包含足以基本上影响正在治疗的状况的浓度或量的那些额外组分。当方法被描述为“基本上由所列出的步骤组成”时，该方法包含列出的步骤，并且可以包含基本上不影响正在治疗的状况的其他步骤，但是该方法不包含除了明确列出的那些步骤以外的任何其他基本上影响正在治疗的状况的步骤。
在下文的一个或多个实施方案中可实现本公开的各方面。
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure GDA0001855218750000051
其中
R1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基；
X选自–N(R14)-C(＝O)-、或–N(R14)-S(＝O)k-、或–CH2-N(R14)-C(＝O)-、或–CH2-N(R14)-S(＝O)k-、或C(＝O)-N(R14)以及–CH2-C(＝O)-N(R14)、或CH2-N(R14)；
k选自1和2；和
R14是H或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R2选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中
R3和R4连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元至6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的1个、2个或3个取代基取代；
R5和R6连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述环烷基或杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的1个、2个或3个取代基取代；
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中
R7和R8连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基或-CF3的1个、2个或3个取代基取代；
R9和R10连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基或-CF3的1个、2个或3个取代基取代；
R11、R12和R13各自独立地是氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中
R11和R12或R13连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元、6元或7元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团。
2.根据项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被选自卤素、卤代烷基、被取代的或未被取代的烷氧基和氰基的1个、2个、3个或4个非氢取代基取代。
3.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1具有式：
Figure GDA0001855218750000071
其中
A、B、C和D是各自独立地选自芳基基团取代基的成员；并且
下标a、b、c和d独立地选自0和1。
4.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、C和D独立地选自CN、Cl、Br、F、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C1-C6卤代烷基和被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。
5.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C10直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6烷基和C1-C10被取代的或未被取代的C1-C6烷基杂烷基。
6.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2的所述被取代的烷基或被取代的杂烷基被酰胺、氧代、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂环烷基取代。
7.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的苯基，并且所述杂环烷基是含氧杂环。
8.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure GDA0001855218750000081
其中
R11a和R11b是各自独立地选自H、未被取代的C1-C3烷基和卤素的成员；
q是选自1、2、3、4和5的整数。
9.根据项目8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11a和R11b是各自独立地选自H、甲基和氟的成员。
10.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure GDA0001855218750000082
其中
q是选自1、2、3、4和5的整数。
11.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被取代的或未被取代的苄基或被取代的或未被取代的金刚烷基。
12.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式：
Figure GDA0001855218750000083
13.根据项目8或9或10或11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是1或2。
14.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是
Figure GDA0001855218750000091
15.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是
Figure GDA0001855218750000092
16.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
Figure GDA0001855218750000093
17.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被1个至3个取代基取代的苯基，这些取代基中的每个是选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
18.根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
Figure GDA0001855218750000101
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
19.根据项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
Figure GDA0001855218750000102
Figure GDA0001855218750000111
Figure GDA0001855218750000112
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基，
Figure GDA0001855218750000113
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基，或
Figure GDA0001855218750000114
20.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是
Figure GDA0001855218750000115
21.一种本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种药物制剂，包含治疗有效量的根据前述项目所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种药物制剂，包含治疗有效量的根据前述项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
24.根据项目22或23所述的药物制剂，所述制剂呈单位剂量形式。
25.一种用于治疗疼痛的方法，所述疼痛反应于选择性抑制T-型Cav3.2通道，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是可用于缓解神经性疼痛和/或炎性疼痛和癫痫的选择性T-型通道抑制化合物。
27.一种治疗人类的疼痛的方法，包括向所述人类施用根据项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述人类需要此治疗，从而治疗所述人类的疼痛。
28.一种治疗人类癫痫的方法，包括向所述人类施用根据项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述人类需要此治疗，从而治疗所述人类癫痫。
29.一种治疗人类原发性震颤的方法，包括向所述人类施用根据项目1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述人类需要此治疗，从而治疗所述人类原发性震颤。
附图简述
图1A.减轻在小鼠由保留神经损伤(Spared Nerve Injury，SNI)诱导的神经性疼痛的化合物的实例。小鼠的左后爪(受伤部位)反应于热刺激(哈格里夫斯测试(Hargreavestest))的回缩潜伏期。每个SNI小鼠接收实施例(EX)-11、实施例-14、实施例-38、实施例-62或实施例113或加巴喷丁作为基准(每个30mg/kg，0.2mL I.P.)或溶剂(0.2mL I.P.在0.5％羟丙基纤维素HPC中的2％DMSO)。实施例-11、实施例-14、实施例-38、实施例-62或实施例113(或加巴喷丁)的应用减少了痛觉过敏，而SNI-溶剂组保持处于痛觉过敏状态。截止(cutoff)40秒以便防止组织损伤(n＝8只/组)。
图1B.相同组的SNI小鼠的左后爪的机械性疼痛阈值评估(使用冯弗雷单丝测试(von Frey monofilament test))。与SNI-溶剂对照组相比，实施例-11、实施例-14、实施例-38、实施例-62或实施例113(或加巴喷丁)的应用减少了痛觉异常。
图2A.减轻在另一组小鼠由SNI诱导的神经性疼痛的化合物的其他实例。小鼠的左后爪(受伤部位)反应于热刺激(哈格里夫斯测试)的回缩潜伏期。每只SNI小鼠接收实施例-12、实施例-16、实施例-19、实施例-39或实施例-44(每个30mg/kg，0.2mL I.P.)或溶剂(0.2mL I.P.在0.5％HPC中含2％DMSO)。实施例-12、实施例-16、实施例-19、实施例-39或实施例-44的应用减少了痛觉过敏，而SNI-溶剂组保持处于痛觉过敏状态。截止40秒以便防止组织损伤(n＝8只/治疗组)。
图2B.相同组的SNI小鼠的左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。与SNI-溶剂对照组相比，实施例-12、实施例-16、实施例-19、实施例-39或实施例-44的应用减少了痛觉异常。
图3A.保留神经损伤(SNI)大鼠的反应于热刺激的左后爪回缩潜伏期(哈格里夫斯测试)。每只SNI大鼠接收实施例-106、实施例107或实施例115(每个30mg/kg，1mL I.P.)或溶剂(0.5％HPC中的2％DMSO)。假手术(sham)大鼠接收溶剂I.P.注射。实施例-106、实施例-107或实施例-115的应用减少了痛觉过敏，而SNI-溶剂组保持处于痛觉过敏状态。截止40秒以便防止组织损伤。假手术溶剂组用作阳性对照(n＝8只/治疗组)。
图3B.SNI大鼠左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。每只SNI大鼠接收实施例-106、实施例-107和实施例-115(每个30mg/kg，1mL I.P.)或溶剂(1mL I.P.在0.5％HPC中的2％DMSO)。假手术组大鼠还接收溶剂I.P.注射。与SNI-溶剂组相比，实施例-106、实施例-107或实施例-115的应用减少了痛觉异常。假手术溶剂组用作阳性对照。在I.P治疗后持续连续8小时每小时一次测量热和机械性疼痛应答。(n＝8只大鼠/治疗组)。
图4.另一组SNI大鼠的左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。每只SNI大鼠接收实施例-128、实施例-130、实施例-132或Z944(作为参照化合物，每种10mg/kg，2mL经口灌胃(gavage)，P.O.)。与SNI-溶剂组相比，实施例-128、实施例-130、实施例-132或Z944的应用减少了痛觉异常。使用冯弗雷单丝测试(n＝8只大鼠/组)，在给药前、在治疗后1小时、2小时、4小时和6小时测量机械性疼痛应答。
图5A.脊神经结扎(SNL)大鼠左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。每只SNL大鼠接收以3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg(2mL经口灌胃，P.O.)的实施例-128，或溶剂(在0.5％HPC中的2mL 2％DMSO，P.O.)。与SNI-溶剂组相比，实施例-128的应用以剂量相关的方式减少了痛觉异常。在治疗后1小时、2小时、4小时和6小时测量机械性疼痛应答(n＝8只大鼠/治疗组)。
图5B.SNL大鼠左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。在相同组的动物中，每只SNL大鼠接收实施例-128、实施例-130、Z944(作为参考化合物，各自以30mg/kg，2mL经口灌胃，P.O.)或溶剂(2mL在0.5％HPC中的2％DMSO，P.O.)。与SNI-溶剂组相比，针对痛觉异常的镇痛程度按照实施例-128>Z944>实施例-130的顺序。在治疗后1小时、2小时、4小时和6小时测量机械性疼痛应答(n＝8只大鼠/治疗组)。
图6A.实施例-115对小鼠中紫杉醇(4mg/kg，I.P.)诱导的神经性疼痛模型的影响。使用冯弗雷单丝测试评估左后爪的机械性疼痛阈值。每只小鼠接收实施例-115(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg，I.P.)或溶剂(0.5％HPC中的2％DMSO，I.P.；n＝8只/组)。注射紫杉醇降低了机械性疼痛阈值。实施例-115的应用以剂量依赖性方式逆转紫杉醇诱导的神经性疼痛。
图6B.实施例-123对单独组的小鼠中紫杉醇(4mg/kg，I.P.)诱导的神经性疼痛模型的影响。使用冯弗雷单丝测试评估左后爪的机械性疼痛阈值。每只小鼠接收实施例-123(30mg/kg，I.P.，n＝8)或溶剂(0.5％HPC中的2％DMSO，I.P.)。与对照组(对于每组n＝8)相比，实施例-123的应用降低了紫杉醇诱导的神经性疼痛持续至少5小时。
图7.实施例96、实施例107或实施例115(每个30mg/kg，I.P.)或加巴喷丁(作为基准，100mg/kg，I.P.)对雄性小鼠(C57BL/6，～2月龄；n＝8只小鼠/组)中完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症的影响。在治疗后0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时，使用冯弗雷单丝测试测量CFA小鼠的左后爪的机械性疼痛阈值评估。
图8.实施例-128(30mg/kg，I.P.)或溶剂对雄性小鼠(C57BL/6，～3月龄；n＝8只小鼠/组)中福尔马林诱导的炎症的影响。在将10％福尔马林局部注射到左后爪(10μl)前的30分钟，I.P.施用测试化合物。在5分钟的时间仓(time bin)内在福尔马林注射后，立即对梳毛、舔舐或咬受伤爪所花费的时间进行人工评分持续45min。
图9.实施例-116、实施例-118或ML218(参考化合物)对小鼠(C57BL/6，雄性，～2月龄；n＝8只小鼠/治疗组)切口引起的急性疼痛的影响。小鼠的切口左后爪的机械性疼痛阈值评估(冯弗雷单丝测试)。每只小鼠接收实施例-116、实施例-118或ML218(作为参考化合物，每个30mg/kg，I.P.)或溶剂(0.5％HPC含2％DMSO，I.P.)。在治疗后0.5小时、1小时、2小时、4小时和5小时测量机械性疼痛应答。
图10.代表性化合物实施例-17、实施例-28、实施例-57、实施例-128、实施例-129、实施例-130、实施例-132、实施例-141、实施例-144、实施例-145、实施例-146、实施例-147(12个实施例)和ML218和Z944(作为参考化合物，每个30mg/kg，IP)对小鼠(C57BL/6，两种性别，3-5个月，n＝6-8只/组)由戊四唑(PTZ)诱导的发作引起的致死率的影响。在接收PTZ(40mg/kg，I.P.)之前60分钟(min)，将每只小鼠用实施例化合物，ML218，Z944或溶剂(在0.5％HPC含2％DMSO)预处理。计算在20分钟观察期内各组小鼠的致死率(％)。使用致死率和至死亡的潜伏期(数据未示出)来评估实施例化合物防止由PTZ诱导的癫痫发作导致的死亡的能力。为了观察和统计学分析目的，设定了20分钟的截止时间。
图11.实施例-128对小鼠巴氯芬诱导的失神性发作的影响。向小鼠(C57BL/6，雄性，2个月)施用R-巴氯芬(5mg/kg，I.P.)引起通过脑电图(EEG，由箭头所指示)揭示的所谓的“棘波放电”(SWD)的异常脑癫痫发作活动，模拟失神性癫痫发作。与溶剂对照相比，在巴氯芬注射之前30分钟施用实施例-128(30mg/kg,I.P.)，显著降低了SWD发生频率(n＝6只/组)。
图12.实施例-128对小鼠哈马灵诱导的原发性震颤模型的影响。将哈马灵溶解在盐水中并以皮下注射10mg/kg(S.C.)于小鼠(C57BL/6，雄性，3-5个月)施用。震颤发生后10分钟，用实施例-128(30mg/kg，I.P.)或溶剂(0.5％HPC中的2％DMSO)治疗小鼠。对震颤发作(episode)次数和每次发作持续时间进行离线人工评分(offline human scored)；在I.P.药物治疗后的60分钟时间段内，实施例-128明显减少了总震颤发生时间。
发明详述
如本文所用的“本发明的化合物”是指本文讨论的化合物和这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)。
“烷基”意图涵盖具有指定的碳原子数目或者如果没有指定数目，则具有1至8个碳原子的单价饱和直链或支链烃链。“亚烷基”是指类似的基团，其是二价的。“任选地被取代的”烷基是指未被取代的烷基基团或被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基(例如1个、2个、3个、4个或5个取代基)取代的烷基基团：–OH、-(C1-C4烷基)-OH、卤素(halo)、氟、氯、溴、碘、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)全卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4全卤代烷基)、-(C1-C4)全氟代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)烷基、-(C＝O)–(C1-C4)卤代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)全卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-NO2、-CN、异氰基(NC-)、氧代(＝O)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝)ONH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-SH、-(C1-C4烷基)SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)和-SO2-(C1-C4全氟代烷基)。这样的取代基的实例是-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、–SCH3和SO2CH3。“任选地被取代的亚烷基”基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式被取代。
“环烷基”意图涵盖具有指定的碳原子数目或者如果没有指定数目，则具有3至10个碳原子或3至8个碳原子、优选地3至6个碳原子的单价饱和环状烃链。“亚环烷基”是指类似的基团，其是二价的。环烷基和亚环烷基基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式被取代。
“烯基”意图涵盖具有至少一个碳-碳双键且具有指定的碳原子数目或者如果没有指定数目，则具有2至8个碳原子的单价直链或支链烃链。“亚烯基”是指类似的基团，其是二价的。烯基和亚烯基基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式(其中化学上可能的)被取代。
“环烯基”意图涵盖具有至少一个碳-碳双键且具有指定的碳原子数目或者如果没有指定数目，则具有4至10个碳原子或4至8个碳原子或4至6个碳原子的单价环状烃链。“亚环烯基”是指类似的基团，其是二价的。环烯基和亚环烯基基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式(其中化学上可能的)被取代。
“炔基”意图涵盖具有至少一个碳-碳三键且具有指定的碳原子数目或者如果没有指定数目，则具有2至8个碳原子的单价直链或支链烃链。“亚炔基”是指类似的基团，其是二价的。炔基和亚炔基基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式(其中化学上可能的)被取代。
“芳基”被定义为单价芳香族环体系。芳基基团包括含有指定碳原子数，或者如果没有指定数目，则含有6至20个碳原子的单环芳香族环和多环芳香族环体系。在其他实施方案中，芳基基团可以含有6至10个碳原子。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
在一些实施方案中，芳基基团可以是未被取代的。在其他实施方案中，芳基基团可以被例如一个、两个、三个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-(C1-C4烷基)-OH、卤素、氟、氯、溴、碘、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)全卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4全卤代烷基)、-(C1-C4)全氟代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)烷基、-(C＝O)–(C1-C4)卤代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)全卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-NO2、-CN、(NC-)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝)ONH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-SH、-(C1-C4烷基)-SH和–S-C1-C4烷基。在一些实施方案中，任何芳基和杂芳基基团任选地被例如一个或更多个在本文中称为“芳基基团取代基”的基团取代。“亚芳基”是指类似的基团，其是二价的。
术语“杂芳基”是指含有从1个至4个选自N、O和S的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子被任选地季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子被连接至分子的其余部分。
“烃基”被定义为单价烃基团，即包含氢和碳的基团，无论是脂族的或芳香族的、非环的或环状的，或者脂族、芳香族、非环和环状的任何组合或全部。烃基基团具有指定的碳原子数目，或者如果没有指定数目，则具有1至10个碳原子。“亚烃基”是指类似的基团，其是二价的。烃基和亚烃基基团可以是未被取代的，或者可以以与被取代的烷基基团相同的方式(其中化学上可能的)被取代。
“杂环”或“杂环基团”被定义为包含指定的碳原子数目和一个或更多个杂原子(例如1至6个杂原子或1至3个杂原子或1个杂原子)的环体系，其中杂原子包括但不限于氧、氮、硫和磷。“杂芳基”被定义为含有指定的碳原子数和一个或更多个杂原子(例如1至6个杂原子或1至3个杂原子或1个杂原子)的芳香族环体系，其中杂原子包括但不限于氧、氮、硫和磷；杂芳基基团是杂环基团的子集。在一些实施方案中，用于杂环基和杂芳基基团的杂原子选自由氧和氮组成的组。在各种实施方案中，杂环基团可以含有2至20个碳原子和1至6个杂原子、2至12个碳原子和1至4个杂原子、2至12个碳原子和1至3个杂原子、2至10个碳原子和1至3个杂原子、2至6个碳原子和1至3个杂原子或2至6个碳原子和2至4个杂原子。在一些实施方案中，杂环基团可以是未被取代的。在其他实施方案中，杂环基团可以以任何化学上可能的化合价被例如1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-(C1-C4烷基)-OH、卤素、氟、氯、溴、碘、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)全卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4全卤代烷基)、-(C1-C4)全氟代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)烷基、-(C＝O)–(C1-C4)卤代烷基、-(C＝O)–(C1-C4)全卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-NO2、-CN、(NC-)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝)ONH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(其中每个C1-C4烷基彼此独立地选择)、-SH、-(C1-C4烷基)-SH和–S-C1-C4烷基。杂环的实例包括氮杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、硫杂环戊烷、噻吩、咪唑烷、咪唑、吡唑烷、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、哌啶、吡啶、吡喃、哌嗪和吗啉。
“杂烷基”基团被定义为单价烃基团，其中一个或更多个碳原子在任何化学上可能的位置已经被杂原子独立地替换，其中杂原子包括但不限于氧、氮、硫和磷。杂烷基基团具有指定的碳原子数，或者如果没有指定数目，则具有1至10个碳原子，并且还具有至少一个杂原子，例如1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子、1至2个杂原子或一个杂原子。“亚杂烷基”是指类似的基团，其是二价的。杂烷基和亚杂烷基基团可以是未被取代的，或者以与被取代的烷基基团相同的方式(其中化学上可能的)被取代。杂烷基和亚杂烷基基团的实例包括但不限于乙二醇和聚乙二醇部分，例如(-CH2CH2-O)n-H(单价杂烷基基团)和(-CH2CH2-O-)n(二价亚杂烷基基团)，其中n是从1至12(包括端值)的整数，以及丙二醇和聚丙二醇部分，例如(-CH2CH(CH3)-O-)n-H(单价杂烷基基团)和(-CH2CH(CH3)-O-)n–(二价亚杂烷基基团)，其中，n是从1至12(包括端值)的整数。杂原子O，N和S以及Si可以位于杂烷基基团的任何内部位置或位于烷基基团与分子的其余部分附接的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，比如例如-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，如由-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的但不受其限制。对于亚杂烷基基团，杂原子也可以占据链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一个或两个。还进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的取向并不由其中连接基团的式被书写的方向暗示。例如，-CO2R’-代表-C(O)OR’和-OC(O)R’两者。
上述各种基团可以在片段上的任何化学上可能的位置处被附接至分子的其余部分，包括当所述基团被取代时经由取代基附接。出于绘制结构的目的，典型地通过替换“完整”分子上的氢、羟基、甲基或甲氧基基团来附接基团以产生适当的片段，并且绘制(drawn)从片段上的开放化合价至分子的其余部分的键。例如，杂烷基基团–CH2-O-CH3的附接通过从CH3-O-CH3的甲基基团之一中除去氢来进行，以产生杂烷基片段–CH2-O-CH3，从该杂烷基片段中绘制从开放化合价至分子的其余部分的键。
提及的“约”值或参数在本文中包括(并且描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文中使用的术语“a(一个)”或“an(一个)”意指一个或更多个，除非上下文另有明确指示。
“受试者”、“个体”或“患者”是指个体生物体，优选地脊椎动物，更优选地哺乳动物，最优选地人类。
该描述意图涵盖本文所描述的化合物的所有盐，以及使用这样的化合物的盐的方法。在一个实施方案中，所述化合物的盐包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是可以作为药物或药剂施用至人类和/或动物，并且在施用后保留游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的至少一些生物学活性的那些盐。期望的碱性化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过用酸处理化合物来制备。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。还可以制备碱性化合物与氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。期望的酸性化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过用碱处理化合物来制备。酸化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N'-二苄基乙二胺和三乙胺盐。还可以制备酸性化合物与氨基酸的盐，例如赖氨酸盐。关于药学上可接受的盐的清单，参见例如P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use”Wiley-VCH,2011(ISBN:978-3-90639-051-2)。若干种药学上可接受的盐还在Berge,J.Pharm.Sci.66:1(1977)中公开。
如本文所用的措辞“治疗有效量”是指化合物、材料或包含本发明化合物的制剂的量，该量对于通过抑制动物中的至少细胞亚群中的T通道来产生某些期望的治疗效果是有效的，从而以可适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率阻断或减少该途径在治疗的细胞中的生物学后果。
下文是代表性类型的疼痛和神经紊乱的定义，其中化合物、药物制剂和方法在治疗中都有使用。
术语“神经紊乱”是指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何状况。术语“神经紊乱”包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症)、神经精神疾病(例如精神分裂症和焦虑症，例如广泛性焦虑症)。示例性的神经紊乱包括MLS(小脑共济失调)、亨廷顿病、唐氏综合征、多发梗塞性痴呆症、癫痫持续状态、挫伤性损伤(例如脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染诱导的神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘、闭合性头部损伤、睡眠紊乱、抑郁症(例如双相障碍(bipolar disorder))、痴呆症、运动紊乱、精神病、酒精中毒、创伤后应激障碍等。“神经紊乱”还包括与紊乱相关的任何状况。例如，治疗神经退行性紊乱的方法包括治疗与神经退行性紊乱相关的记忆丧失和/或认知丧失的方法。这样的方法还将包括治疗或预防神经退行性紊乱的神经元功能特性的丧失。
“疼痛”是令人不愉快的感觉和情绪体验。疼痛的分类已经是基于持续时间、病因学或病理生理学、机制、强度和症状。如本文所用的术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，包括根据刺激或神经应答描述的疼痛，例如躯体疼痛(对有害刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受伤的或改变的感觉通路的异常应答，经常没有明显的有害输入)；在时间上分类的疼痛，例如慢性疼痛和急性疼痛；根据其严重程度分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；和作为疾病状态或综合征的症状或结果的疼痛，例如炎性疼痛、癌性疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病外周神经性疼痛(参见例如Harrison's Principles ofInternal Medicine，第93-98页(Wilson等人，编辑,第12版，1991)；Williams等人，J.ofMed.Chem.42:1481-1485(1999)，每个以其整体通过引用被并入本文)。“疼痛”还意指包括混合的病因学疼痛、双重机制疼痛、痛觉异常、灼痛、中枢性疼痛、感觉过敏、痛觉过度(hyperpathia)、感觉迟钝和痛觉过敏。
如上所述，“躯体”疼痛是指对有害刺激例如损伤或疾患(illness)例如创伤、灼伤、感染、炎症或疾病过程例如癌症的正常神经应答，并且包括皮肤疼痛(cutaneous pain)(例如，皮肤、肌肉或关节衍生的)和内脏疼痛(例如器官衍生的)。
“神经性疼痛(neuropathic pain)”是由对神经系统的损伤引起的神经状况的异质性组(heterogeneous group)。如上所述，“神经性”疼痛是指由外周和/或中枢感觉通路的损伤或功能紊乱以及由神经系统的功能紊乱引起的疼痛，其中疼痛经常发生或持续存在而没有明显的有害输入。这包括与外周神经病以及中枢神经性疼痛有关的疼痛。常见类型的外周神经性疼痛包括糖尿病性神经病(也称为糖尿病外周神经性疼痛，或DN、DPN或DPNP)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。中枢神经性疼痛，涉及脑或脊髓的损伤，可以发生在中风、脊髓损伤之后和作为多发性硬化症的结果发生。意图被包括在神经性疼痛的定义中的其他类型的疼痛包括来自脊髓损伤的疼痛、神经性癌症疼痛、HIV/AIDS引起的疼痛、幻肢痛(phantom limb pain)以及复杂的局部疼痛综合征。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经性疼痛。在该实施方案中使用的示例性化合物是根据式I的化合物，其中R1-R3中的每个是氢，并且选择R4使得该化合物是游离酸或其盐。
神经性疼痛的常见临床特征包括感觉丧失、痛觉异常(非有害刺激产生疼痛)、痛觉过敏和痛觉过度(延迟的感知、总和和疼痛的余留感觉)。疼痛经常是伤害性类型和神经性类型的组合，例如机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病。
“急性疼痛”是对典型地与侵入性手术、创伤和疾病相关的有害的化学、热或机械刺激的正常的预测到的生理学应答。它通常是有时间限制的，并且可能被视为对威胁和/或产生组织损伤的刺激的适当应答。如上所述，“急性疼痛”是指疼痛，其标志为短的持续时间或突然开始。
“慢性疼痛”发生在各种紊乱中，例如创伤、恶性肿瘤和慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎。慢性疼痛通常持续多于约六个月。另外，慢性疼痛的强度可能与有害刺激或潜在过程的强度不成比例。如上所述，“慢性疼痛”是指与慢性紊乱相关的疼痛、或者持续存在超过潜在紊乱的解决或损伤的愈合并且经常比潜在过程将预测的更强烈的疼痛。它可能会经受频繁复发。
“炎性疼痛”是反应于组织损伤和产生的炎症过程的疼痛。炎性疼痛是适应性的，因为其引发促进愈合的生理学应答。然而，炎症也可能影响神经元功能。包括由COX2酶、缓激肽和其他物质诱导的PGE2的炎症介质与疼痛传递神经元上的受体结合并改变它们的功能，增加它们的兴奋性并由此增加疼痛感觉。很多慢性疼痛具有炎症成分。如上所述，“炎性疼痛”是指作为症状或作为炎症或免疫系统紊乱的结果产生的疼痛。
如上所述，“内脏疼痛”是指位于内部器官中的疼痛。
如上所述，“混合病因学”疼痛是指包含炎症成分和神经性成分两者的疼痛。
如上所述，“双重机制”疼痛是指由外周致敏作用和中枢致敏作用两者放大并维持的疼痛。
如上所述，“灼痛”是指在创伤性神经损伤后的持续灼热、痛觉异常和痛觉过度的综合征，经常与血管舒缩功能紊乱和汗腺调节神经(sudomotor)功能紊乱以及后来的营养变化组合。
如上所述，“中枢”疼痛是指由中枢神经系统中的原发性损伤或功能紊乱引发的疼痛。
如上所述，“感觉过敏”是指对刺激的增加的敏感性，排除特殊感觉。
如上所述，“痛觉过度”是指以对刺激、特别是重复性刺激的异常疼痛的反应以及增加的阈值为特征的疼痛综合征。它可能发生于痛觉异常、感觉过敏、痛觉过敏或感觉迟钝。
如上所述，“感觉迟钝”是指令人不愉快的异常感觉，无论是自发的还是诱发的。感觉迟钝的特殊情况包括痛觉过敏和痛觉异常。
如上所述，“痛觉过敏”是指对正常疼痛的刺激的增加的应答。它反映了超阈值刺激时增加的疼痛。
如上所述，“痛觉异常”是指由于通常不会引发疼痛的刺激引起的疼痛。
术语“疼痛”包括由神经系统的功能紊乱引起的疼痛：有机疼痛状态，其共享神经性疼痛的临床特征和可能的常见病理生理学机制，但不是由神经系统的任何部分中的可识别损伤引发的。
术语“糖尿病外周神经性疼痛”(DPNP，也称为糖尿病性神经病，DN或糖尿病性外周神经病)是指由与糖尿病相关的神经病引起的慢性疼痛。DPNP的典型表现是脚部的疼痛或刺痛，其不仅可以被描述为“灼烧”或“射击”而且还可以被描述为严重的酸痛。不太常见的是，患者可能会将疼痛描述为瘙痒、撕裂或像牙痛。疼痛可能会伴随有痛觉异常和痛觉过敏以及缺乏症状，如麻木。
术语“疱疹后神经痛”，也被称为“带状疱疹后神经痛”(PHN)，是一种影响神经纤维和皮肤的疼痛状况。它是带状疱疹的并发症，水痘带状疱疹病毒(VZV)的第二次爆发，其最初导致水痘。
术语“神经性癌症疼痛”是指由于癌症引起的外周神经性疼痛，并且可能是由肿瘤浸润或压迫神经而直接引起的，或者由癌症治疗例如放射疗法和化学疗法间接引起的(化学疗法诱导的神经病)。
术语“HIV/AIDS外周神经病”或“HIV/AIDS相关神经病”是指由HIV/AIDS引起的外周神经病，例如急性或慢性炎性脱髓鞘神经病(分别为AIDP和CIDP)，以及由于用于治疗HIV/AIDS的药物的副作用而引起的外周神经病。
术语“幻肢痛”是指似乎来自被截肢的肢体曾经所处的地方的疼痛。在瘫痪后在肢体中也可以出现幻肢痛。它本质上通常是慢性的。它在本质上类似于脊髓损伤后患有瘫痪的患者所经历的肢体疼痛。
术语“三叉神经痛”(TN)是指第五颅(三叉神经)神经的紊乱，其在其中分布有神经的分支的面部区域(嘴唇、眼睛、鼻子、头皮、额头、上颚和下颚)中引起剧烈、刺伤性的电击样疼痛的发作。它也被称为“自杀性疾病(suicide disease)”。
术语“复杂的局部疼痛综合征(CRPS)”，以前被称为反射性交感神经营养障碍(RSD)，是一种慢性疼痛状况。CRPS的主要症状是与损伤的严重程度不成比例的持续的剧烈疼痛，其随着时间的推移变得更糟而不是更好。CRPS被分为1型和2型，1型包括由外周神经以外的组织损伤引起的状况，在2型中综合征由主要神经损伤引起，并且有时被称为灼痛。
术语“纤维肌痛”是指特征为弥漫性或特定的肌肉、关节或骨疼痛连同疲劳和一系列其他症状的慢性状况。以前，纤维肌痛以其他名称已知，例如纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、心因性风湿病和紧张性肌痛。
术语“惊厥”是指CNS紊乱并且与“发作”可互换使用，尽管存在许多类型的发作，其中的一些具有轻微或轻度症状而不是惊厥。所有类型的发作可能是由大脑中无序和突然的电活动引起的。惊厥是快速且不可控制的震颤。在惊厥期间，肌肉重复收缩和松弛。
以下是代表性方法的定义，其中本发明的化合物和制剂获得使用。
术语“治疗疼痛的方法”意指缓解症状或预防疼痛，该疼痛包括对本文提供的疼痛的描述。另外的实例包括但不限于偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、神经性疼痛例如糖尿病性神经病和疱疹后神经病。
如本文使用的术语“治疗焦虑症的方法”意指缓解症状或预防焦虑症，该焦虑症包括但不限于患有或不患有广场恐怖症的恐慌症，没有恐慌症历史的广场恐怖症，动物或包括社交恐怖症的其他恐怖症，强迫症，包括创伤后和急性应激紊乱的应激紊乱，情景焦虑症，广泛性焦虑症和物质诱导的焦虑症。
如本文使用的术语“治疗精神紊乱的方法”意指缓解症状或预防精神紊乱，该精神紊乱包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样紊乱、情感分裂性精神紊乱、妄想紊乱、短暂性精神紊乱(brief psychotic disorder)、共有型精神紊乱(shared psychoticdisorder)、由一般医学状况引起的精神紊乱、物质诱导的精神紊乱或没有以其他方式指定的精神紊乱(Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders，(第4版)American Psychiatric Association，Washington，DC(1994))。
术语“治疗惊厥性紊乱的方法”是指缓解症状或预防癫痫，该癫痫包括但不限于改变的意识、改变的运动活动、自主应答、不适当的行为模式发作，包括四肢强直或阵挛性抽搐、情绪紧张、恐惧感、不安、紧张、头痛、疲劳、幻听、攻击性爆发、急性骨骼肌痉挛和痉挛状态。
如本文所使用的，术语“治疗抑郁或双相障碍的方法”意指缓解症状或预防抑郁症，该抑郁症包括但不限于单次发作或复发性重性抑郁症、季节性情感紊乱(SAD)、心境恶劣紊乱、双相I型和双相II型躁狂症和循环性情感紊乱。
术语“治疗认知紊乱的方法”意指缓解症状或预防认知紊乱，该认知紊乱包括但不限于谵妄、痴呆症、遗忘性紊乱和认知缺陷，包括由于创伤性损伤、中风、帕金森病、注意力缺陷紊乱和唐氏综合征引起的年龄相关的记忆缺陷。这些状况中的任一种都可能归因于药物滥用或停用。痴呆症的实例包括具有早发或迟发的阿尔茨海默型的痴呆症和血管性痴呆症，其中任何一种可能不并发有或伴随有谵妄、妄想或情绪低落；以及由于HIV病毒、头部创伤、帕金森病或克雅氏病引起的痴呆症。
如本文所使用的，术语“治疗睡眠紊乱的方法”意指缓解症状或预防影响受试者的睡眠能力的睡眠紊乱或状态，该睡眠紊乱或状态包括但不限于失眠、睡眠呼吸暂停、REM睡眠中断、异睡症、时差综合征、嗜睡症、轮班人员的睡眠困扰、睡眠失调(dysomnias)、夜间恐怖症、发作性睡病、受扰的睡眠模式、受扰的生物或昼夜节律，与例如神经紊乱、神经性疼痛和不安腿综合征的疾病相关的睡眠困扰，或在手术程序前或在困扰或焦虑状态提供睡眠诱导。
如本文所使用的，术语“治疗神经退行性眼疾病的方法”是指缓解症状或预防神经退行性眼疾病，该神经退行性眼疾病包括但不限于视网膜劈裂、视网膜的血管疾病、由静脉和/或动脉血管闭塞引起的疾病、黄斑变性、创伤性视网膜变化例如眼挫伤、眼穿通伤(perforating eye injuries)、铁尘肺/hemidosis、铜屑肺、烧伤、创伤性视网膜病变(retinopathia traumatica)和/或由于光对视网膜的损伤、脉络膜疾病、视神经疾病、前部缺血性视神经病、视神经萎缩、青光眼、单纯性青光眼、继发性青光眼和/或高眼压。
术语“治疗呕吐的方法”意指缓解症状或预防呕吐，该呕吐包括但不限于急性的、延迟的和预期的呕吐、由化学疗法或辐射诱发的呕吐以及晕动病和手术后恶心和呕吐。
术语“治疗进食紊乱的方法”是指缓解症状或预防进食紊乱，其包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、戒烟后的体重增加、吃零食和暴食症(binge eating)。
如本文所使用的术语“苯并二氮杂
Figure GDA0001855218750000271
(benzodiazepine)类受体”包括苯并二氮杂
Figure GDA0001855218750000272
类受体/GABA受体/氯通道复合物(苯并二氮杂
Figure GDA0001855218750000273
类受体复合物)和在受体复合物处或附近的苯并二氮杂
Figure GDA0001855218750000274
类受体-激动剂结合位点。通过该术语的使用涵盖了中枢神经系统(“中枢”)和外周苯并二氮杂
Figure GDA0001855218750000275
类受体(“外周”)两者。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中本文描述的状况的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗所述状况的治疗有效量的本文所述的化合物或根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述状况。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物是人类。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中本文所述的状况的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗该状况的治疗有效量的本文所述的药物制剂，从而治疗该状况。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物是人类。
疼痛在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用足以治疗疼痛的治疗有效量的本文所述的化合物或根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗疼痛。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗疼痛的治疗有效量的本文所述的药物制剂，从而治疗疼痛。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
癫痫在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中癫痫的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用足以治疗癫痫的治疗有效量的本文所述的化合物或根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗癫痫。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，癫痫是儿童失神性癫痫。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中癫痫的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗癫痫的治疗有效量的本文所述的药物制剂，从而治疗癫痫。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，癫痫是儿童失神性癫痫。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
原发性震颤在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中原发性震颤的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗原发性震颤的治疗有效量的本文所述的化合物或根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗原发性震颤。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该化合物治疗。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中原发性震颤的方法，该方法包括向哺乳动物施用足以治疗原发性震颤的治疗有效量的本文所述的药物制剂，由此治疗原发性震颤。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，根据本文所述的任何方法，哺乳动物不另外需要用该药物制剂进行治疗。在示例性的实施方案中，哺乳动物是小鼠或大鼠。在示例性的实施方案中，哺乳动物是人类。
术语“IC50”是指引起对照物质的特异性结合的50％抑制的浓度。
本文中可以使用以下缩写：
Figure GDA0001855218750000291
Figure GDA0001855218750000301
Figure GDA0001855218750000311
Figure GDA0001855218750000321
Figure GDA0001855218750000331
Figure GDA0001855218750000342
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物。在示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其盐。在示例性的实施方案中，本文所述的化合物的盐是药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，本发明提供了在本文提供的式中描述的化合物。在示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物。
本发明的一个目的是提供以下一般结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0001855218750000341
其中R1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基；X选自–N(R14)-C(＝O)-或–N(R14)-S(＝O)k-或–CH2-N(R14)-C(＝O)-或–CH2-N(R14)-S(＝O)k-或C(＝O)-N(R14)和–CH2-C(＝O)-N(R14)或CH2-N(R14)；k选自1和2；并且R14为H或被取代的或未被取代的C1-C6烷基或被取代的或未被取代的环烷基，或被取代的或未被取代的杂烷基；R2选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R3和R4连同它们被附接至的碳任选地形成3元至6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的取代基取代。R5和R6连同它们被附接至的碳任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地含有1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述环烷基或杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的取代基取代。R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R7和R8连同它们被附接至的碳任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地含有1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自F、-C1-6烷基或CF3的取代基取代；R9和R10连同它们被附接至的碳任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团含有1或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自F、-C1-6烷基或CF3的取代基取代；R11、R12和R13各自独立地为氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R11和R12或R13连同它们被附接至的碳任选地形成3元、4元、5元、6元或7元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团。
在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1选自被取代的或未被取代的苄基或被取代的或未被取代的多环环烷基环，例如金刚烷基。在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1是被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1为被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述的，R1为未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1为未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1被1个、2个、3个或4个选自卤素、卤代烷基、被取代的或未被取代的烷氧基和氰基的非氢取代基取代。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有根据式I的结构，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R1具有下式：
Figure GDA0001855218750000361
其中A，B，C和D独立地选自“芳基基团取代基”；并且下标(indices)a、b、c和d独立地选自0和1。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有根据式I的结构，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，A、B、C和D独立地选自CN、Cl、Br、F、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C1-C6卤代烷基和被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。
在示例性的实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R2选自C1-C10直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6烷基和C1-C10被取代的或未被取代的C1-C6烷基杂烷基。在示例性的实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和X如本文所述，R2包括被取代的烷基或被取代的杂烷基基团，其被酰胺、氧代、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂环烷基取代。示例性的被取代的芳基基团包括被取代的或未被取代的苯基，并且示例性的杂环烷基部分是含氧杂环。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000371
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11a、R11b和X如本文所述，其中q是选自1、2、3、4和5的整数。在示例性的实施方案中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R11a和R11b是各自独立地选自H、甲基和氟的成员。在示例性的实施方案中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，q为1，R11a为H且R11b为F。在示例性的实施方案中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，q为1，R11a为F且R11b为F。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000372
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，q为选自1、2、3、4和5的整数。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000381
其中X、R1和R2如本文所述，并且q为1或2。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000382
其中X、R1和R2如本文所述，并且q为1或2。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000383
其中X、R1和R2如本文所述，并且q为1或2。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000384
其中X，R1和R2如本文所述，并且q为1或2。
在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000385
其中X，R1和R2如本文所述，并且q为1或2。
在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为被取代的或未被取代的苄基或被取代的或未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1是被取代的苯基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为未被取代的苯基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为被取代的或未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为：
Figure GDA0001855218750000391
其中
Figure GDA0001855218750000392
代表R1和X之间的共价键(covalent link)；并且R1a和R1b是各自独立地选自卤素、卤代烷基、被取代的或未被取代的烷氧基和氰基的成员。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为：
Figure GDA0001855218750000393
其中
Figure GDA0001855218750000394
代表R1和X之间的共价键；并且R1a和R1b是各自独立地选自F、Cl、Br、CF3、甲氧基、甲基和CN的成员。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R1为：
Figure GDA0001855218750000395
其中
Figure GDA0001855218750000396
代表R1和X之间的共价键；并且R1a和R1b是各自独立地选自F、Cl和CF3的成员。
在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R2为被取代的或未被取代的烷基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R2为被取代的或未被取代的杂烷基。在示例性的实施方案中，其中q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如本文所述，其中R2为：
Figure GDA0001855218750000401
Figure GDA0001855218750000402
其中
Figure GDA0001855218750000403
代表R2和哌啶氮之间的共价键。
在示例性的实施方案中，化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000404
其中X、R2和R1如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000405
其中X、R2和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是根据本文所述的式，并且R1是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基中的每个是选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据本文所述的式，R1是被一个取代基取代的苯基，所述取代基是选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据本文所述的式，并且R1是被两个取代基取代的苯基，所述取代基是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据本文所述的式，并且R1是被三个取代基取代的苯基，所述取代基是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000411
其中X、R2和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物具有下式：
Figure GDA0001855218750000412
其中X、R2和R1如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000413
其中X和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000414
其中X和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000415
其中X和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000416
其中X和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000421
其中X和R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000422
其中X和R1如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000423
其中R1和R2如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000424
其中R1和R2如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000425
其中R1和R2如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000426
其中R1和R2如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000427
其中R1和R2如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000428
其中R1和R2如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000431
其中X和R2如本文所述，R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000432
其中X和R2如本文所述，R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000433
其中X和R2如本文所述，R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000434
其中X和R2如本文所述，R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000435
其中X和R2如本文所述，R1是未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000436
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，并且R1b是F。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，且R1b为Cl。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，并且R1b是CF3。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，且R1a为F。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，并且R1a是Cl。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，并且R1a为CF3。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000441
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000442
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000443
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000444
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000451
其中R2、R1a和R1b如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000452
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，并且R1b是F。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，且R1b为Cl。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1a如本文所述，并且R1b是CF3。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，且R1a为F。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，并且R1a是Cl。在示例性的实施方案中，化合物是根据包含R1a和R1b的本文所述的式，其中R1b如本文所述，并且R1a为CF3。在示例性的实施方案中，
化合物是
Figure GDA0001855218750000453
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000454
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000461
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000462
其中R2、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000463
其中R2、R1a和R1b如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000464
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000465
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000466
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000467
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000468
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000469
其中R2如本文所述，且R1是未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000471
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000472
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000473
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000474
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000475
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000476
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000477
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000478
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000479
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA00018552187500004710
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000481
其中R1如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000482
其中R1如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000483
其中X、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000484
其中X、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000485
其中X、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000486
其中X、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000487
其中X、R1a和R1b如本文所述。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000491
其中X、R1a和R1b如本文所述。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000492
其中X如本文所述，且R1为未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000493
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000494
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000495
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000496
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000497
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000501
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000502
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000503
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000504
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000505
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000506
其中X如本文所述，并且R1是未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000507
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000511
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000512
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000513
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000514
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000515
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000516
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000521
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000522
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000523
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000524
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000525
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000526
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000527
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000531
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000532
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000533
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000534
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000535
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000536
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000537
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000541
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000542
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000543
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000544
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000545
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000546
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000547
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000548
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000549
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000551
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000552
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000553
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000554
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000555
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000556
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000557
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000558
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000559
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA00018552187500005510
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000561
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000562
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000563
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000564
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000565
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000566
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000567
其中R1是未被取代的金刚烷基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000568
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000569
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA00018552187500005610
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000571
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000572
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000573
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000574
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000575
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000576
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000577
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000578
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000579
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000581
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000582
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000583
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000584
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000585
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000586
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000587
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000588
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000591
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000592
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000593
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000594
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000595
或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000596
或其药学上可接受的盐，其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000597
或其药学上可接受的盐，其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000598
或其药学上可接受的盐，其中R1是未被取代的金刚烷-1-基。
在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000599
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000601
或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，化合物是
Figure GDA0001855218750000602
或其药学上可接受的盐。
本发明具有包括本文公开的任何化合物的范围，不管其是否被式I覆盖。
本发明还提供了包含治疗有效量的根据式I的化合物或本文单独公开的化合物的药物制剂。该制剂还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗反应于选择性抑制被称为Cav3.2通道的T通道的疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据式I的化合物或本文单独公开的化合物。
本发明提供了作为可用于缓解神经性疼痛和/或炎性疼痛和癫痫的选择性T通道抑制化合物的化合物。
当化学上可能时，本发明还包括化合物的所有立体异构体和几何异构体，包括非对映异构体、对映异构体和顺式/反式(E/Z)异构体。本发明还包括以任何比率的立体异构体和/或几何异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非在结构中明确指出立体化学，否则该结构意图涵盖所描绘的化合物的所有可能的立体异构体。如果对分子的一个部分或更多个部分明确地指出立体化学，而没有对分子的另外的部分或更多个部分明确地指出立体化学，则该结构意图涵盖其中立体化学未明确指出的所述部分或更多个部分的所有可能的立体异构体。
本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或更多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素比如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性地标记。本发明的化合物的所有同位素变型，无论是否是放射性的，均意图被包括在本发明的范围内。除非指明具体的同位素，否则本发明包括本文公开的化合物的所有同位素体(isotopologue)，比如例如化合物的氘化衍生物(其中H可以是2H，即D)。
在本发明的上下文中，被认为具有作为T通道抑制剂的活性的化合物是在不高于约100μM，优选地不高于约10μM，更优选地不高于约1μM并且最优选地不高于约100nM的浓度显示出对Ca++电压的50％抑制(IC50)的那些化合物。
化学合成
涉及“保护”，“去保护”和“受保护的”官能团的术语贯穿于本申请中出现。这样的术语被本领域技术人员很好地理解并且被用于涉及用一系列试剂连续处理的工艺的上下文中。在这种情况下，保护基团是指用于在工艺步骤期间掩蔽官能团的基团，在所述工艺步骤中所述官能团如果不被保护则会反应但是在所述工艺步骤中该反应是不合意的。保护基团在该步骤防止反应，但随后可以被除去以暴露原始的官能团。除去或“去保护”在其中该官能团会有干扰的一个反应或更多个反应完成之后发生。因此，当指定试剂序列时，如同在本发明的工艺中一样，普通技术人员可以容易地设想那些将适合作为“保护基团”的基团。用于该目的的合适基团在化学领域的标准教科书中讨论，例如Peter G.M.Wuts的“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis:Fifth Edition”，[John Wiley&Sons,NewYork,2014],DOI:10.1002/9781118905074，其通过引用并入本文。
有机化学家使用的缩写的综合列表出现在Journal of Organic Chemistry的每卷的第一期中。典型地在标题为“缩写的标准列表”的表格中列出的列表通过引用并入本文。
通常，本发明的化合物可以通过如例如下文所述的一般反应方案中所示的方法或通过其修改，使用容易获得的起始材料、试剂和常规合成程序来制备。在这些反应中，也可以利用其本身已知的变体，但这里没有提及。起始材料，例如在适当被取代的苯并咪唑环化合物的情况下，是可商购获得的、如实施例中所述来合成、或者可以通过本领域技术人员熟知的方法获得。
药物制剂
本发明进一步提供了包含作为活性剂的本文所述的化合物的药物制剂。
在示例性的实施方案中，本发明是药物制剂，其包含治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在示例性的实施方案中，本发明是药物制剂，其包含治疗有效量的本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐。
在示例性的实施方案中，本发明是药物制剂,其包含治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在示例性的实施方案中，本发明是药物制剂，其包含治疗有效量的本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在示例性的实施方案中，本发明是本文所述的药物制剂，其中所述制剂呈单位剂量形式。
如本文所使用的，“药物制剂”是指本文所述的一种或更多种化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物(包括水合物)与其他化学组分例如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。
含有式I的化合物和本文所述的任何化合物的药物制剂可以方便地以单位剂量形式呈现并且通过药学领域中熟知的任何方法制备。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量或其适当部分的活性成分或其药学上可接受的盐的制剂。预防或治疗剂量的大小典型地随待被治疗的状况的性质和严重程度以及施用途径而变化。剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。一般而言，剂量范围从约0.1mg至约7000mg，优选地约1mg至约100mg，并且更优选地约25mg至约50mg，以单剂量或分开的剂量。在一些实施方案中，剂量可以在从约50mg至约500mg、并且优选地约100mg至约500mg的范围内。这样的剂量可以在一天内施用1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次。可能建议儿童，65岁以上的患者和具有受损的肾功能或肝功能的患者最初接收低剂量，并且基于个体反应和/或血液水平来滴定剂量(dosage)。如对于本领域技术人员而言将是明显的，在某些情况下可能有必要使用这些范围以外的剂量。此外，注意到的是，临床医生或治疗医师知道结合个体患者的反应如何以及何时中断、调整或终止治疗。
因此，用于根据本发明使用的药物制剂可以以常规的方式使用一种或更多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。从可与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上讲，载体必须是可接受的。适当的制剂取决于所选的施用途径。
抑制T通道的化合物可以被配制成药物制剂并以适于所选择的施用途径即口服、直肠、局部(包括皮肤、颊部、舌下和眼内)或肠胃外的各种形式通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、皮内、关节内或皮下途径被施用于哺乳动物受试者，例如人类患者。
对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制化合物。这样的载体能够将本发明的化合物配制成用于由患者口服摄入的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆体、悬浮液等。用于口服使用的药理学制剂可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨所得的混合物，并且在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，比如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
另外，肠溶包衣可能是有用的，因为可能合意的是，防止本发明的化合物暴露于胃环境。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可以包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂掺合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。
用于在口中局部施用(例如颊部地或舌下地)的制剂包括含有在调味基础例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂(lozenge)和含有基于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的活性成分的软锭剂(pastille)。所有用于口服施用的制剂应该是以适合于所选择的施用途径的剂量。
对于注射，本发明的化合物可以被配制在水溶液中，优选地在生理学相容的缓冲液例如Hank's或Ringer's溶液或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜和透皮施用，可以在制剂中使用适合待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂，包括例如DMSO或聚乙二醇，是本领域已知的。
对于通过吸入施用，用于根据本发明使用的化合物方便地从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾呈递形式递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供递送计量的量的阀来确定剂量单位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有该化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于肠胃外施用的药物制剂包括含水和不含水的无菌注射溶液，该无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使制剂与预期接受者的血液等渗。制剂还包括含水和不含水的无菌悬浮液，该无菌悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。用于在水溶液中肠胃外施用的药物制剂包含呈水溶性形式的活性成分。另外，活性化合物的悬浮液可以被制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶剂包括脂肪油例如芝麻油、或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
制剂可以以多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶的单位剂量存在，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，在即将使用之前仅需要添加无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或类似物。即时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本发明的化合物还可以使用例如常规栓剂基质比如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯被配制成直肠制剂，例如栓剂或保留灌肠剂。
取决于待被治疗的状况的严重程度和反应性，给药也可以是缓释制剂的单次施用，其中治疗过程持续数日至数周或直至治愈被实现或疾病状态的减轻被实现。当然，待被施用的制剂的量将取决于许多因素，包括所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用的方式、处方医师的判断。本发明的化合物可以以每天0.001至250mg/kg的剂量口服施用或经由注射施用。对于成人的剂量范围通常从0.5mg/天至10g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈递形式可以方便地含有一定量的本发明的化合物，其在这样的剂量或作为多个这样的剂量是有效的，例如含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。施用至患者的化合物的精确量将由主治医师(attendant physician)负责。然而，使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、治疗的确切紊乱以及其严重程度。此外，施用途径可能取决于状况及其严重程度而变化。
如本文所用的并且如本领域技术人员将理解的，“化合物”的表述意图包括该化合物的盐、溶剂化物和包络物(inclusion complex)。术语“溶剂化物”是指呈固态的本文所述的化合物和/或来自式I的化合物，其中合适溶剂的分子并入在晶格中。用于治疗性施用的合适溶剂在施用的剂量是生理学上可耐受的。用于治疗性施用的合适溶剂的实例是乙醇和水。当水是溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂化物来形成溶剂化物。溶剂化物典型地在环境条件下干燥或共沸。包络物被描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy第19版中，(1995)第1卷，第176-177页中，其通过引用并入本文。最经常使用的包络物是具有环糊精的包络物，并且所有的环糊精络合物，天然的和合成的，都被具体地包括在权利要求内。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。当本发明的化合物是碱性时，可以由药学上可接受的包括无机酸和有机酸的无毒酸来制备盐。用于本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。当化合物含有酸性侧链时，用于本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
如本文所用的术语“预防”是指预先施用药剂(medicament)以预先阻止或减轻发作。医学领域的普通技术人员(本发明的方法权利要求涉及所述医学领域)认识到术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中，其应被理解为是指药物(drug)的预防性施用以基本上降低状况的可能性或严重性，并且这是本文所意图的含义。
应该理解，除了上文特别提到的成分之外，本发明的制剂还可以包括关于所讨论的制剂类型的本领域中常规的其他剂，例如适合于口服施用的那些剂可以包括调味剂。
制剂可以存在于包装装置或分配器中，其可以包含一个或更多个含有活性成分的单位剂型。包装装置的实例包括金属箔或塑料箔，例如泡罩包装和用于吸入的喷雾器。包装装置或分配器可以附有用于施用的使用说明。包含被配制在相容性的药物载体中的本发明的化合物的制剂也可以被放置在适当的容器中并被标记用于治疗指定的状况。
提供以下实施例以例证本发明，但不限制本发明。
实施例
合成实施例
实施例01
N-(6-异丁基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000671
步骤A.在-78℃向在THF(50mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(4.68mL，23.58mmol)中加入n-BuLi(在己烷中的2.5M，9.43mL，23.58mmol)并且将反应混合物搅拌持续10分钟。向该混合物中加入4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(5.00g，21.44mmol)，并且允许混合物加温至室温并搅拌持续30分钟。除去溶剂，并将产生的固体用100mL己烷研磨。通过
Figure GDA0001855218750000672
(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，硅藻土)过滤混合物。将滤液在真空浓缩并将产生的油在高真空下干燥，以给出作为透明油的4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.52g，85％收率)，其在没有进一步纯化的情况下向前进行。质谱(ESI)m/z＝326(M+23)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28(t,J＝6.95Hz,3H)2.30(t,J＝5.27Hz,2H)2.96(t,J＝5.69Hz,2H)3.57(q,J＝6.32Hz,4H)4.15(q,J＝7.17Hz,2H)5.15(s,2H)5.72(s,1H)7.28-7.47(m,5H)。
步骤B.将叔丁醇钾(8.43g，75.1mmol)一次性(in one portion)加入到在DMSO(100mL)中的三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(17.5g，79.5mmol)的溶液中。将混合物在室温搅拌持续2小时，其后加入在DMSO(50mL)中的4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(13.4g，44.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且然后在0℃在搅拌的情况下缓慢地加入到饱和的NH4Cl水溶液中。混合物用醚提取。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤并在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)中。加入含水KMnO4(在200mL H2O中的2.0g)和NaHCO3(1.5g)并将混合物搅拌过夜。然后通过
Figure GDA0001855218750000673
(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，硅藻土)过滤混合物并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 5:1至4:1)纯化粗制残余物，以提供6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-苄酯1-乙酯(10.52g，75％收率)。质谱(ESI)m/z＝340(M+23)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.93(1H,dd,J＝8.0,4.6Hz),1.17(1H,t,J＝5.0Hz),1.26(3H,t,J＝7.1Hz),1.40-1.46(2H,m),1.56(1H,dd,J＝8.0,5.4Hz),1.69-1.74(2H,m),3.31-3.39(1H,m),3.46-3.61(3H,m),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),5.13(2H,s),7.30-7.36(5H,m)。
步骤C.将6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-苄酯1-乙酯(4.06mmol，1.29g)溶解在MeOH(8mL)、THF(8mL)和H2O(8mL)中。加入LiOH(8.13mmol，0.33g)，并将反应在室温下搅拌过夜。在反应完成后，用1N HCl将混合物酸化至pH 1并用EtOAc提取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并在真空浓缩，以给出作为白色固体的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1.10g，94％收率)。质谱(ESI)m/z＝290(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm0.83-0.94(m,1H),1.09-1.15(m,1H),1.30-1.40(m,2H),1.46-1.52(m,1H),1.61-1.70(m,2H),3.23-3.54(m,4H),5.06(s,2H),7.20-7.28(m,5H)。
步骤D.向在t-BuOH(19mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1.9g，6.6mmol)的溶液中加入DPPA(2.7g，9.8mmol)和三乙胺(2g，19.6mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌持续6小时，并且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷:EtOAc10:1至5:1)纯化粗制残余物，以提供6-苄氧基羰基-1-(叔丁氧基羰基)氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.0g，44％收率)。质谱(ESI)m/z＝383(M+23)。
步骤E.在室温下搅拌在二噁烷中的HCl(4M，10mL)中的6-苄氧基羰基-1-(叔丁氧基羰基)氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1g，2.8mmol)的溶液持续1小时，然后在真空浓缩，以给出6-苄氧基羰基-1-氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(0.8g，44％收率)。质谱(ESI)m/z＝261(M+1)。
步骤F.向在DCM中的6-苄氧基羰基-1-氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(0.8g，2.7mmol)的溶液中加入EDCI(0.78g，4.05mmol)，HOBT(0.55g，4.05mmol)，DIPEA(1.04g，8.1mmol)和苯甲酰氯(0.57g，4.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续12h，然后用DCM稀释，并依次用饱和的NH4Cl溶液、饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。在减压下浓缩有机相，并且通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 3:1至1:1)纯化粗制残余物，以提供N-(6-苄氧基羰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(0.82g，84％收率)。质谱(ESI)m/z＝365(M+1)。
步骤G.向在MeOH中的N-(6-苄氧基羰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(1g，2.7mmol)的溶液中加入Pd/C。将烧瓶用H2吹扫并回填3次，并且然后在H2气氛下在室温搅拌持续2小时。然后混合物通过
Figure GDA0001855218750000691
(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，硅藻土)垫过滤，并且浓缩滤液，以给出粗产物N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(0.6g，95％收率)，其用于下一步骤而无需纯化。
可选择地，可以应用以下程序：
在室温下，向在AcOH(10mL)中的N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(1g，2.7mmol)的溶液中加入在AcOH的HBr(33％,3mL)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时，并且然后在真空浓缩。将残余物倒入水(10mL)中，通过加入NaHCO3(饱和水溶液)调节至pH12，然后用乙酸乙酯(2×20mL)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(0.6g，95％收率)，其被用于下一步骤而无需纯化。质谱(ESI)m/z＝231(M+1)。
步骤H.将在DMF/CH3CN(1:1,3mL)中的N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(76mg，0.33mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(55mg，0.44mmol)和K2CO3(91mg，0.66mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。然后加入10mL的水并将溶液用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5％DCM/MeOH洗脱，以给出作为黄色固体(50mg，53％)的N-(6-异丁基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.82–7.80(m,2H),7.55–7.53(m,1H),7.49-7.45(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.68–2.66(m,1H),2.53-2.46(m,3H),2.21-2.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.91-1.84(m,1H),1.60-1.59(m,4H),0.95-0.94(dd,J＝6.6,0.8Hz,6H),0.84(m,1H),0.74–0.66(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝287(M+1)。
实施例02至实施例18也通过与实施例01中所描述的程序类似的程序制备，用指定的试剂替代步骤F中的苯甲酰氯和/或步骤H中的1-溴-2-甲基丙烷。
Figure GDA0001855218750000701
Figure GDA0001855218750000702
Figure GDA0001855218750000711
实施例02
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83-7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.56-7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝6.9Hz,2H),2.88(s,1H),2.80-2.79(d,J＝3.3Hz,2H),2.71(m,1H),2.62(m,3H),1.70(m,2H),1.54-1.50(m,4H),0.96(s,9H),0.92-0.90(m,1H),0.76(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝315(M+1)。
实施例03
N-(6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83-7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.57-7.46(m,3H),7.31–7.18(m,5H),2.85–2.66(m,9H),1.68-1.64(m,4H),0.90–0.87(m,1H),0.75-0.74(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝335(M+1)。
实施例04
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.82–7.80(m,2H),7.55–7.46(m,3H),2.93(s,2H),2.77–2.75(m,2H),2.56-2.49(m,3H),1.62–1.53(m,4H),1.37(s,9H),0.84(m,1H),0.72(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝344(M+1)。
实施例05
N-(6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.91–7.80(m,2H),7.53–7.44(m,8H),4.39(s,2H),3.55–3.35(m,3H),3.20–3.15(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.25–2.01(m,2H),1.68–1.25(m,2H),1.06–1.02(m,1H),0.92-0.91(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝321(M+1)。
实施例06
3,4-二氯-N-(6-异丁基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.06-8.02(m,1H),7.92–7.73(m,1H),7.69-7.66(m,1H),3.68–3.38(m,3H),3.15–2.96(m,3H),2.86–2.80(m,1H),2.34–1.97(m,3H),1.63–1.48(m,2H),1.06(s,6H),1.04-1.03(m,1H),0.92–0.86(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝355(M+1)。
实施例07
3,4-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.06(s,1H),7.80(m,1H),7.69-7.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.62-3.34(m,3H),3.32-3.19(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.25–2.03(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.08(m,1H),1.02(s,9H),0.90-0.86(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝383(M+1)。
实施例08
3,4-二氯-N-(6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.07-8.02(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.35–7.27(m,5H),3.74-3.67(m,1H),3.40–3.37(m,3H),3.23–3.17(m,1H),3.17-3.13(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.32–2.01(m,2H),1.61–1.38(m,2H),1.08-1.05(m,1H),0.93–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝403(M+1)。
实施例09
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,4-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.03-8.02(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.69-7.66(m,1H),3.74-3.35(m,2H),3.30–3.15(m,3H),2.87-2.82(m,2H),1.64–1.38(m,4H),1.31(s,9H),0.98(m,1H),0.82(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝412(M+1)。
实施例10
N-(6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,4-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.07-8.02(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.35-7.27(m,5H),4.41-4.36(m,2H),3.54-3.33(m,2H),3.17-3.15(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.19-2.01(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.08-1.05(m,1H),0.93-0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝389(M+1)。
实施例11
3,5-二氯-N-(6-异丁基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.86-7.85(s,2H),7.85–7.82(s,1H),7.69-7.68(s,1H),3.33–2.95(m,2H),3.15–2.96(m,3H),2.86–2.80(m,2H),2.34–1.97(m,3H),1.51–1.38(m,2H),1.09(s,6H),1.04-1.03(m,1H),0.92–0.88(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝355(M+1)。
实施例12
3,5-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.69-7.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.62-3.34(m,3H),3.32-3.19(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.25–2.03(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.08(m,1H),1.02(s,9H),0.90-0.86(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝383(M+1)。
实施例13
3,5-二氯-N-(6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.87-7.82(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.39–7.27(m,5H),3.74-3.67(m,1H),3.40–3.37(m,3H),3.23–3.17(m,1H),3.17-3.13(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.32–2.01(m,2H),1.61–1.38(m,2H),1.08-1.05(m,1H),0.93–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝403(M+1)。
实施例14
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.86-7.82(m,2H),7.69-7.66(m,1H),3.74-3.35(m,2H),3.30-3.15(m,3H),2.87-2.82(m,2H),1.64–1.38(m,4H),1.31(s,9H),0.98(m,1H),0.82(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝412(M+1)。
实施例15
N-(6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85-7.80(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.55–7.51(m,5H),4.41-4.35(m,2H),3.34–3.31(m,3H),3.23–3.17(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.24-1.99(m,2H),1.61–1.38(m,2H),1.08-1.05(m,1H),0.93–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝389(M+1)。
实施例16
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,2H),8.22(s,1H),3.84(s,2H),3.54(d,J＝49.4Hz,3H),3.02(s,1H),2.88(s,1H),2.24(s,2H),1.54-1.42(m,2H),1.40(d,J＝14.4Hz,9H),1.17–1.03(m,1H),0.94(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝480(M+1)。
实施例17
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.70(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.1,2.4,1.4Hz,1H),7.42(dt,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.94(s,2H),2.74(m,2H),2.62–2.37(m,3H),1.73–1.41(m,4H),1.43–1.29(s,9H),0.86(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.80–0.63(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝396(M+1)。
实施例18
N-{6-[(叔丁基氨基甲酰基)甲基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.88(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),2.99(s,2H),2.83–2.71(m,2H),2.55(m,3H),1.78–1.45(m,4H),1.34(s,9H),0.88(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.81–0.60(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝430(M+H).
实施例19至实施例36也可以通过与实施例01中所描述的程序类似的程序制备，用适当的酰基氯替代步骤F中的苯甲酰氯。
Figure GDA0001855218750000751
Figure GDA0001855218750000752
Figure GDA0001855218750000761
实施例19
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.52(s,2H),8.23(s,1H),3.63(s,1H),3.45(s,2H),3.19(d,J＝5.5Hz,3H),2.92(d,J＝28.2Hz,2H),2.22(d,J＝36.4Hz,2H),1.79–1.61(m,1H),1.47(dd,J＝45.5,14.6Hz,2H),1.09(dd,J＝7.9,6.3Hz,1H),1.02(s,9H),0.94(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝451(M+1)。
实施例20
2-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.59–7.36(m,4H),3.46(s,3H),3.26–3.07(m,2H),2.84(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),2.04(d,J＝37.2Hz,2H),1.70(dd,J＝11.2,4.8Hz,3H),1.10–0.96(m,10H),0.79(dd,J＝7.5,3.2Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝349(M+1)。
实施例21
3-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),3.83–3.38(m,3H),3.26–3.10(m,2H),3.00(d,J＝11.4Hz,1H),2.83(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.37–1.98(m,2H),1.80–1.65(m,2H),1.49(d,J＝47.6Hz,2H),1.12–0.97(m,10H),0.89(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝349(M+1)。
实施例22
4-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85(t,J＝7.9Hz,2H),7.61–7.42(m,2H),3.45(s,3H),3.24–3.00(m,3H),2.83(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.44–1.89(m,2H),1.81–1.59(m,2H),1.55(s,2H),1.12–0.96(m,10H),0.88(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝349(M+1)。
实施例23
2,4-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.60(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),3.73–3.53(m,2H),3.40(d,J＝13.0Hz,1H),3.19(ddd,J＝31.3,19.8,8.6Hz,3H),2.90–2.81(m,1H),2.33–2.15(m,2H),1.76–1.59(m,3H),1.39(d,J＝15.0Hz,1H),1.12–0.94(m,10H),0.82–0.73(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝383(M+1)。
实施例24
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.06(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),3.77–3.36(m,3H),3.19(dd,J＝11.2,6.1Hz,2H),2.86(dd,J＝8.1,4.7Hz,2H),2.24(s,2H),1.67(dt,J＝60.5,25.6Hz,4H),1.14–0.94(m,10H),0.92(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝401(M+1)。
实施例25
3,5-二溴-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.02(dd,J＝19.1,1.7Hz,2H),7.99–7.95(m,1H),3.62(d,J＝9.3Hz,1H),3.43(dd,J＝24.0,12.1Hz,2H),3.25–3.09(m,3H),2.96–2.80(m,1H),2.33–1.97(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.44(dd,J＝40.0,16.9Hz,2H),1.10–0.99(m,10H),0.88(dd,J＝13.8,4.9Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝471(M+1)。
实施例26
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.32(d,J＝13.0Hz,1H),9.12(d,J＝15.4Hz,1H),8.68(s,1H),3.64(d,J＝10.0Hz,1H),3.43(dd,J＝27.7,13.5Hz,2H),3.26–3.07(m,2H),3.03–2.85(m,2H),2.17(dd,J＝65.8,24.0Hz,2H),1.70(d,J＝5.4Hz,2H),1.57(t,J＝14.6Hz,1H),1.43(t,J＝17.6Hz,1H),1.09(dd,J＝8.0,6.3Hz,1H),1.02(s,9H),0.93(d,J＝4.8Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝384(M+1)。
实施例27
5-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)噻吩-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(d,J＝4.0Hz,1H),2.87–2.57(m,7H),1.72–1.47(m,6H),1.31(s,1H),0.96(s,9H),0.73(t,J＝5.0Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝355(M+1)。
实施例28
3-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.75(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(d,J＝27.1Hz,3H),3.24–3.01(m,3H),2.88–2.79(m,1H),2.31–1.94(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.47(d,J＝41.2Hz,2H),1.13–0.97(m,10H),0.89(t,J＝9.8Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝367(M+1)。
实施例29
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.29–8.08(m,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25–2.93(m,3H),2.86(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.40–1.98(m,2H),1.73–1.64(m,2H),1.58–1.19(m,2H),1.13–0.97(m,10H),0.94(d,J＝15.4Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝383(M+1)。
实施例30
N-[6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]金刚烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.66(s,2H),2.55(s,1H),2.50–2.37(m,4H),1.92(s,3H),1.76(s,5H),1.65(t,J＝10.1Hz,6H),1.51(s,2H),1.41–1.30(m,4H),1.19(s,1H),0.84(s,9H),0.70–0.62(m,1H),0.53(t,J＝5.0Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝373(M+1)。
实施例31
2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.98–7.88(m,3H),3.77(d,J＝14.8Hz,2H),3.67–3.49(m,1H),3.28–3.02(m,4H),2.67(ddd,J＝12.7,8.4,4.4Hz,2H),2.15(dd,J＝23.6,14.1Hz,2H),1.70–1.55(m,2H),1.48–1.26(m,2H),1.01(dd,J＝17.3,13.6Hz,10H),0.72(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝465(M+1)。
实施例32
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(s,2H),7.11(s,1H),3.39(m,3H),3.07(dd,J＝11.4,6.0Hz,2H),2.84(s,1H),2.69(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.26(s,6H),2.11(s,2H),1.57(m,2H),1.40(s,2H),0.91(m,10H),0.78(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝343(M+1)。
实施例33
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.01(dd,J＝14.5,1.9Hz,2H),6.69(t,J＝4.8Hz,1H),3.82(m,6H),3.64(m,1H),3.43(m,1H),3.16(m,3H),2.94(t,J＝11.2Hz,1H),2.82(m,1H),2.17(m,2H),1.69(m,2H),1.47(m,2H),1.03(m,10H),0.91(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝375(M+1)。
实施例34
3-氰基-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(m,2H),7.95(m,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),3.53(m,3H),3.19(m,6.0Hz,3H),2.85(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.17(m,2H),1.69(m,2H),1.37(m,2H),1.08(m,1H),1.04(s,9H),0.91(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝340(M+1)。
实施例35
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,2H),7.70(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),3.53(m,3H),3.20(s,3H),2.87(m,1H),2.27(s,2H),1.69(m,2H),1.49(m,2H),1.20(m,1H),1.05(s,9H),0.94(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝391(M+1)。
实施例36
2-(3,5-二氯苯基)-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41–7.29(m,3H),3.60-3.51(m,3H),3.26–3.06(m,3H),2.70–2.59(m,2H),2.29–2.02(m,2H),1.70–1.58(m,2H),1.45–1.23(m,2H),1.05–0.92(m,11H),0.73-0.71(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝397(M+1)。
实施例37至实施例50也通过与实施例01中所描述的程序类似的程序来制备，用适当的烷基卤化物替代步骤H中的1-溴-2-甲基丙烷。
Figure GDA0001855218750000811
Figure GDA0001855218750000812
Figure GDA0001855218750000821
实施例37
3,5-二氯-N-(6-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.80(d,J＝1.9Hz,2H),7.66(t,J＝1.9Hz,1H),4.08–3.98(m,1H),3.14(s,2H),2.84(s,1H),2.77(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),2.62(s,3H),1.61(s,4H),1.18(dd,J＝6.6,1.4Hz,6H),0.89(dd,J＝8.0,5.8Hz,1H),0.81–0.68(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝398(M+1)。
实施例38
N-(6-(2-(叔丁氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.54(s,0.3H),7.83(d,J＝1.9Hz,1.7H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),3.22(s,3H),2.82(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.68(s,1H),1.93(s,3H),1.64(s,3H),1.26(s,9H),1.02(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),0.88–0.83(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝399(M+1)。
实施例39
3,5-二氯-N-(6-(2,2-二苯基乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝22.3Hz,2H),7.69(d,J＝10.4Hz,1H),7.50–7.34(m,8H),7.30(d,J＝6.5Hz,2H),4.61(s,1H),4.01(d,J＝7.4Hz,1H),3.65–3.50(m,2H),3.19(d,J＝26.5Hz,1H),3.04–2.92(m,1H),2.80(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.25–2.02(m,2H),1.65–1.25(m,3H),1.02(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),0.86(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝479(M+1)。
实施例40
3,5-二氯-N-(6-(4-氟苯乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85(d,J＝1.6Hz,2H),7.72–7.66(m,1H),7.35(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.66–3.27(m,5H),3.19–3.02(m,2H),2.84(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.00(s,2H),1.67(s,2H),1.07(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),0.98–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝421(M+1)。
实施例41
3,5-二氯-N-(6-(4-氯苯乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝1.7Hz,2H),7.69(t,J＝1.7Hz,1H),7.35(q,J＝8.5Hz,4H),3.51(d,J＝6.9Hz,2H),3.36(dd,J＝10.6,6.3Hz,4H),3.14–3.06(m,2H),2.84(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.03(s,2H),1.67(s,2H),1.06(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),0.90(t,J＝5.3Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝437(M+1)。
实施例42
3,5-二氯-N-(6-(2,4-二氯苯乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(d,J＝1.9Hz,2H),7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.27–3.15(m,5H),2.84(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.02(s,2H),1.69(s,2H),1.06(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),0.93–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝471(M+1)。
实施例43
3,5-二氯-N-(6-(4-(三氟甲基)苯乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(d,J＝1.9Hz,2H),7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.27–3.15(m,5H),2.84(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.02(s,2H),1.69(s,2H),1.06(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),0.93–0.87(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝471(M+1)。
实施例44
3,5-二氯-N-(6-(4-甲氧基苯乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝1.8Hz,2H),7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.95–6.88(m,2H),3.79(s,3H),3.51(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.42–3.33(m,4H),3.04(dd,J＝9.9,6.9Hz,2H),2.84(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.02(s,2H),1.65(s,2H),1.06(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),0.94–0.86(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝433(M+1)。
实施例45
3,5-二氯-N-(6-(3-苯基丙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83(d,J＝1.7Hz,2H),7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.17(m,5H),3.59–3.34(m,4H),3.21–3.06(m,3H),2.86–2.64(m,4H),2.21–1.99(m,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.04(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),0.93–0.82(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝417(M+1)。
实施例46
3,5-二氯-N-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.79(d,J＝1.9Hz,2H),7.66(t,J＝1.9Hz,1H),3.95(dd,J＝11.3,3.9Hz,2H),3.44(td,J＝11.9,1.8Hz,2H),2.90–2.71(m,3H),2.62(s,2H),2.45(s,2H),1.97–1.86(m,1H),1.78–1.50(m,6H),1.41–1.22(m,2H),0.94–0.84(m,1H),0.79–0.71(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝397(M+1)。
实施例47
3,5-二氯-N-(6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.86/7.82(d,J＝1.9Hz,2H),7.69/7.67(t,J＝1.9Hz,1H),3.95(dd,J＝11.2,4.1Hz,2H),3.63(t,J＝11.9Hz,1H),3.51–3.37(m,3H),3.29–3.05(m,3H),2.92(td,J＝12.9,3.4Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.79–1.60(m,5H),1.55–1.29(m,4H),1.06(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),0.96–0.84(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝411(M+1)。
实施例48
3,5-二氯-N-(6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85/7.82(d,J＝1.8Hz,2H),7.69(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),3.95(dd,J＝11.1,4.3Hz,2H),3.68–3.55(m,1H),3.42(dd,J＝16.7,6.8Hz,3H),3.20–3.06(m,2H),3.01–2.89(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.18(dd,J＝40.2,17.6Hz,2H),2.06–1.93(m,1H),1.80(dd,J＝18.9,13.1Hz,2H),1.68(d,J＝13.2Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.49(d,J＝15.3Hz,1H),1.44–1.22(m,4H),1.06(dt,J＝11.4,5.7Hz,1H),0.93–0.82(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝425(M+1)。
实施例49
3,5-二氯-N-(6-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(dd,J＝15.5,1.9Hz,2H),7.69(dt,J＝6.2,1.9Hz,1H),4.57-4.45(m,2H),3.58-3.32(m,3H),3.17(dd,J＝24.2,11.8Hz,1H),3.02-2.98(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.36-2.19(m,2H),2.06-2.01(m,1H),1.63-1.47(m,2H),1.24(s,9H),1.09-1.04(m,1H),0.93-0.86(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝397(M+1)。
实施例50
3,5-二氯-N-(6-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝8.2Hz,H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(s,2H),7.69(s,1H),5.06(s,2H),3.57(m,3H),2.87(dd,J＝8.0,4.8Hz,2H),2.31(s,2H),1.55(s,2H),1.11-1.08(m,1H),0.93(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝485(M+1)。
实施例51至实施例53也通过与实施例01中所描述的程序类似的程序来制备，用3,5-二氯苯磺酰氯(CAS#705-21-5)替代步骤F中的苯甲酰氯并且用指定的试剂替代步骤H中的1-溴-2-甲基丙烷。
Figure GDA0001855218750000861
Figure GDA0001855218750000862
实施例51
3,5-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.84–7.62(m,3H),3.50–3.26(m,2H),3.14–2.91(m,4H),2.06(dd,J＝7.9,4.0Hz,1H),1.86(s,3H),1.66–1.48(m,3H),0.90(s,9H),0.77(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),0.64(dd,J＝5.6,4.2Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝419(M+1)。
实施例52
3,5-二氯-N-(6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.94–7.69(m,3H),7.42–7.15(m,5H),3.51(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),3.35–3.16(m,3H),3.07(dd,J＝10.3,6.5Hz,2H),2.18(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),1.97(d,J＝16.5Hz,2H),1.66(s,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H),0.88(dd,J＝7.7,6.0Hz,1H),0.80–0.61(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝439(M+1)。
实施例53
N-(叔丁基)-2-(1-((3,5-二氯苯基)磺酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83(d,J＝1.9Hz,2H),7.81–7.77(m,1H),2.99(d,J＝20.0Hz,2H),2.65(d,J＝29.7Hz,2H),2.47(s,2H),2.15–2.04(m,1H),1.70–1.47(m,4H),1.43–1.33(m,9H),0.71(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),0.68–0.56(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝448(M+1)。
实施例54
3,5-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000871
步骤A.在碱例如NaH的存在下，在DMF中将通过与实施例1、步骤F中所描述的程序类似的程序制备的1-(3,5-二氯苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯用MeI烷基化，以给出1-(3,5-二氯-N-甲基苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯。
步骤B.在室温下，向在AcOH(10mL)中的来自步骤A的1-(3,5-二氯-N-甲基苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯的溶液加入在AcOH中的HBr(33％，3mL)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和的含水NaHCO3(20mL)洗涤并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出产物，该产物被用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C.通过与实施例1、步骤H中所描述的程序类似的程序，将步骤B中获得的3,5-二氯-N-甲基-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺转化为3,5-二氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-甲基苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.75–7.38(m,3H),3.80–3.45(m,3H),3.26–2.88(m,7H),2.45–1.98(m,2H),1.98–1.28(m,5H),0.99(s,10H)。质谱(ESI)m/z＝397(M+1)。
实施例55
3,5-二氯-N-(环丙基甲基)-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000881
该化合物通过与实施例54中所描述的程序类似的程序制备，用(溴甲基)环丙烷替代步骤A中的甲基碘(methyliodide)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.33–7.72(m,3H),3.78–3.39(m,3H),2.70–2.30(m,6H),2.49–1.90(m,2H),1.84–1.34(m,4H),1.29–0.72(m,11H),0.69–0.09(m,4H)。质谱(ESI)m/z＝437(M+1)。
本发明的实施例1至实施例55可以通过使用手性柱比如例如
Figure GDA0001855218750000891
(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)的HPLC分离外消旋混合物被制备为单一对映异构体。可选地，对映异构体纯的或富集的化合物可以如实施例56所述制备。
实施例56
(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000892
步骤A.向在MeOH(8mL)、THF(8mL)和H2O(8mL)的混合物中的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-苄酯1-乙酯(4.06mmol，1.29g；实施例1，步骤B)的溶液中加入LiOH(8.13mmol，0.33g)，并且将反应在室温搅拌过夜。用1N HCl将该混合物酸化至pH～1并用EtOAc(30mL×3)提取。将合并的提取物用MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空浓缩，以给出作为白色固体的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1.10g，94％收率)。质谱(ESI)m/z＝290(M+1)。
步骤B.向在二氯甲烷(5mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(289mg，1mmol)的悬浮液中加入草酰氯(152mg，1.2mmol)，随后加入一滴DMF。在室温搅拌反应持续3h后，蒸发溶剂，以给出作为黄色油的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰氯(carboxylic acid chloride)，其被使用而无需进一步纯化。
步骤C.在-78℃向在THF(12mL)中的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(2.4g，13.56mmol；CAS#77943-39-6)的溶液中逐滴加入n-BuLi(8.2mL，在己烷中的2M，1.2当量)。加入后，将反应加温至室温并搅拌持续1小时。将混合物冷却至-78℃，并逐滴加入在THF(3mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰氯(5.5g，17.86mmol，1.3当量)。除去冷却浴并将反应在室温搅拌持续另外的16小时，然后用饱和的NH4Cl(30mL)水溶液猝灭并用EA(50mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空浓缩，以给出(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯和(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(4.9g，80％)。质谱(ESI)m/z＝449(M+1)。
步骤D.通过硅胶色谱法(PE/EA＝5/1)纯化(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯和(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯的非对映异构体混合物给出了对映纯的(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯产物作为较快洗脱/较大极性的非对映异构体。进一步的洗脱提供了(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯作为较慢洗脱/较小极性的非对映异构体。
步骤E.向在THF(8mL)和水(2mL)中的(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.5g，3.4mmol，较慢洗脱/较小极性 的非对映异构体)的溶液中加入LiOH(408mg，17mmol，5eq)、H2O2(1.93g，17mmol，5eq，在水中的30％)。将混合物在室温搅拌持续16小时。然后加入15mL的水并将混合物用EA(20mL×3)提取。用1N HCl将水相酸化至pH＝1并用EA(30mL X 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩以给出作为白色固体的(S)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸或(R)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(850mg，87％收率)。质谱(ESI)m/z＝290(M+1)。
步骤F.向在t-BuOH(20mL)中的(S)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸或(R)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(850mg，2.94mmol)的溶液中加入DPPA(1.21g，4.4mmol)和四乙基氯化铵(TEA-Cl)(600mg，5.9mmol)。将反应混合物回流持续6小时，然后浓缩，以给出粗制残余物，将其通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc 10:1至5:1)纯化，以提供(S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(440mg，42％收率)。质谱(ESI)m/z＝383(M+23)。
步骤G.将在二噁烷中的HCl(4M，10mL)中的(S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(440mg，1.2mmol)的溶液在室温下搅拌持续1小时。除去溶剂并将残余物(420mg，粗品)用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝261(M+1)。
步骤H.向在DCM(10mL)中的来自步骤G的粗产物(420mg，1.4mmol)的溶液中加入EDCI(403mg，2.1mmol)、HOBT(284mg，2.1mmol)、DIPEA542mg，4.2mmol)和3,5-二氯苯甲酸(401mg，2.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续12小时，然后用DCM(20mL)稀释，依次用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的含水NaHCO3、水和盐水洗涤并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc3:1至1:1)纯化残余物，以提供作为黄色油的产物(S)-1-(3,5-二氯苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-(3,5-二氯苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(562mg，93％收率)。质谱(ESI)m/z＝433(M+1)。
步骤I.在室温下，向在AcOH(10mL)中的来自步骤H的化合物(1g，2.7mmol)的溶液中加入在AcOH中的HBr(33％，3mL)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和的含水NaHCO3(20mL)洗涤，并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出产物(0.6g，95％收率)，该产物被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝231(M+1)。
(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000921
步骤J.将在DMF/MeCN(1/1,3mL)中的来自步骤I的产物(60mg，0.2mmol)、2-溴-N-叔丁基乙酰胺(35mg，0.18mmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。加入10mL的水并将混合物用EA(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法用5％DCM/MeOH洗脱来纯化，以给出作为黄色固体的(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺(60mg，70％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85(d,J＝1.9Hz,1.5H),7.82(d,J＝1.9Hz,0.5H),7.72–7.66(m,1H),3.89(s,0.5H),3.88–3.74(m,1.5H),3.63(dd,J＝19.4,12.0Hz,1H),3.54–3.39(m,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,1H),3.03–2.92(m,1H),2.90–2.76(m,1H),2.27(dddd,J＝37.0,15.3,13.0,4.2Hz,2H),2.07–1.92(m,0.5H),1.62–1.44(m,1.5H),1.40(dd,J＝10.8,2.1Hz,9H),1.06(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),0.96–0.84(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝412(M+1)。
实施例57
(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺或(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000931
遵循实施例56的步骤E-J，由对映纯的(S)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(来自实施例56、步骤D的较快洗脱/较 大极性的非对映异构体)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.85/7.82(d,J＝1.9Hz,2H),7.68(dt,J＝5.2,1.9Hz,1H),3.96–3.75(m,2H),3.69–3.55(m,1H),3.51–3.40(m,1H),3.25–3.12(m,1H),2.97(td,J＝12.7,3.4Hz,1H),2.89–2.77(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.65–1.44(m,2H),1.44–1.33(m,8H),1.06(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),0.95–0.84(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝412(M+1)。
实施例58
3,5-二氯-N-(6-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000932
在0℃向在MeOH中的实施例49的溶液中加入NaBH4，并将产生的混合物在室温搅拌持续1小时。将溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH纯化，以获得作为白色固体的期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),7.69(s,2H),7.50(s,1H),6.69(s,1H),4.80(s,1H),3.83(s,1H),3.64(m,1H),3.40(m,2H),3.34(s,1H),3.04(s,2.5H),2.92(s,1.5H),2.73(s,2H),1.30(m,1H),1.16(s,1H),1.06(s,1H),0.93(s,9H),0.84(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝399(M+1)。
实施例59
3,5-二氯-N-(6-(2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000941
实施例59可以使用与实施例58中描述的程序类似的程序由实施例50来制备。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(m,7H),4.98(s,1H),2.83(m,7H),1.62(m,4H),0.84(d,J＝6.5Hz,1H),0.70(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝487(M+1)。
实施例60
N-(7-异丁基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750000942
1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成已经描述在文献(a:Trost,B.M.；Bogdanowicz,M.J.；J.Am.Chem.Soc.1973,95,5298–5307.b:Finke,P.E.；Loebach,J.L.；Parker,K.A.；Plummer,C.W.；Mills,S.G.；美国专利申请US 2005070609,2005)中。由1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯合成1,8-二氮杂螺[5.6]癸烷-8-羧酸叔丁酯也已经在文献(J.Org.Chem.2009,74,1304–1313)中报道。
步骤A.在室温向在硝基甲烷(15mL)中的二苯硫醚(7.44g，40mmol)和1-氯-3-碘丙烷(24.5g，120mmol)的溶液中一次性加入四氟硼酸银(7.37g，38mmol)。形成黄色沉淀，并且将反应温度最初升至约40-50℃，然后逐渐降至室温。将反应混合物在室温搅拌持续20小时，然后用二氯甲烷(15mL)稀释并通过填充有
Figure GDA0001855218750000951
(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，硅藻土)的烧结漏斗过滤以除去所有的银化合物。漏斗中的黄色固体用二氯甲烷(3×12mL)洗涤。滤液在减压下浓缩直至出现沉淀。产物用二乙醚(100mL)研磨持续2h，然后过滤以给出白色固体。用二乙醚(3×12mL)洗涤固体，在抽吸下干燥持续5min，并且然后转移至容器，以在减压下干燥过夜，以给出12g的白色固体。
质谱(ESI)m/z＝264.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,J＝7.4Hz,4H),7.81–7.66(m,6H),4.36–4.27(m,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.27(dt,J＝12.9,6.3Hz,2H)。
步骤B.在室温在1h的时间段内向在四氢呋喃(150mL)中的3-氯丙基二苯基锍氟硼酸盐(13g，37.2mmol)的浆体中加入在二甲基亚砜(29mL)中的叔丁醇钾(37.2mol，4.2g)的溶液(1.28M)。当添加碱时，反应混合物变成深琥珀色[每次添加后颜色迅速消失，但在添加结束时，颜色保持琥珀色]。将反应混合物用二氯甲烷(80mL)稀释，搅拌持续10分钟，然后倒入二氯甲烷/水(1:1，100mL)的混合物中。分离各相并且收集二氯甲烷相并蒸发至干燥。将残余物在二乙醚(1L)中搅拌持续1小时，并且然后倾析。使用乙醇/二乙醚使油状残余物结晶，以给出作为白色固体的产物(4.1g，13.1mmol，35％)。
质谱(ESI)m/z＝315.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,J＝7.6Hz,4H),7.79–7.63(m,6H),4.11–3.86(m,1H),1.71(d,J＝7.2Hz,2H),1.44(d,J＝3.8Hz,2H)。
步骤C.在-40℃，向在四氢呋喃(80mL)中的环丙基二苯基锍四氟硼酸盐(cyclopropyldiphenylsulfonium tetrafluoroborate)(4g，12.74mmol)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(14mmol，在THF中的1M，14mL)。将产生的黄色溶液在-40℃搅拌持续另外的10分钟，然后一次性加入4-Boc-哌啶酮(12.54mmol，2.54g)。将产生的溶液在-40℃搅拌持续30分钟，在2小时内允许升温至室温，并且然后在室温搅拌持续1小时。将反应混合物用水(60mL)猝灭，然后用二乙醚(100mL×2)提取。将合并的醚提取物干燥并在减压下浓缩，以给出作为无色液体的粗产物(6.2g，26mmol)。含有二苯硫醚的粗产物在没有纯化的情况下被用于下一步骤中。
质谱(ESI)m/z＝262(M+Na)。
步骤D：将干燥的粗制10-氧杂-7-氮杂二螺[2.0.5.1]癸烷-7-羧酸叔丁酯(6.2g，26mmol)溶解在无水甲苯(60mL)中。向该溶液中一次性加入四氟硼酸锂(122mg)。将混合物加热至80℃持续2小时。在冷却至室温后，在减压下除去约50mL的甲苯。然后将反应混合物用水(40mL)猝灭。产物用二乙醚(3×50mL)提取，用盐水(2×60mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过硅胶上的快速柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(20:80)纯化残余物，以给出作为白色固体的1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.96g，12.4mmol)。
质谱(ESI)m/z＝262(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.62–3.50(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.03(t,J＝8.4Hz,2H),1.95–1.75(m,4H),1.68–1.54(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤E.向在无水1,2-二氯乙烷(35mL)中的1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.96g，12.4mmol)的溶液中加入苄胺(1.6g，14.9mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.3g，24.8mmol)。将混合物在室温搅拌持续18小时，并且然后用饱和的含水碳酸氢钠猝灭，且产物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的提取物用水(2×40mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干燥。产物通过硅胶色谱法纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，以给出1-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.48g，85％)。
质谱(ESI)m/z＝331.2(M+H)。
步骤F.向在甲醇(60mL)中的1-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.63g，7.96mmol)的溶液中一次性加入Pd/C(260mg)。将反应混合物在氢气气氛(气球)下在室温搅拌持续16小时，并且然后通过
Figure GDA0001855218750000972
(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，硅藻土)填充的漏斗过滤出催化剂。将
Figure GDA0001855218750000971
层用甲醇(3×20mL)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩至干燥，以提供作为黄色油的1,8-二氮杂螺[5.6]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.9g，99％)。
质谱(ESI)m/z＝241(M+H)。
步骤G.将在DMF/DCM(2mL/8mL)中的1,8-二氮杂螺[5.6]癸烷-8-羧酸叔丁酯(600mg，2.5mmol)、苯甲酸(458mg，3.75mmol)、HOBT(675mg，5mmol))、EDCI(955mg，5mmol)和二异丙基乙胺(968g，7.5mmol)的溶液在室温搅拌持续3小时。然后加入20mL的水并将溶液用DCM(30mL×3)提取。合并的有机层依次用NH4Cl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩。通过硅胶色谱法(40％PE/EtOAc)纯化残余物，以给出1-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(700mg，80％)。
质谱(ESI)m/z＝367(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(dt,J＝14.9,7.2Hz,3H),6.13(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.02–2.82(m,2H),2.41(dd,J＝17.8,8.7Hz,1H),1.98–1.73(m,4H),1.62(d,J＝20.0Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤H.向在MeOH(8mL)中的1-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(500mg，1.45mmol)的溶液加入HCl/1,4-二噁烷(4N，3mL)，然后将反应在室温搅拌持续1小时。浓缩溶液，以给出作为白色固体的N-(7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺(340mg，95％)。质谱(ESI)m/z＝245.2(M+H)。
步骤I.将在DMF/CH3CN(1/1 3mL)中的N-(7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺(80mg，0.33mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(55mg，0.44mmol)和K2CO3(91mg，0.66mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。然后加入10mL的水，并且溶液用EA(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5％DCM/MeOH洗脱，以给出作为黄色固体的标题化合物(42mg，42％)。
质谱(ESI)m/z＝301.3(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.95–7.80(m,2H),7.65–7.43(m,3H),4.36(t,J＝6.6Hz,1H),3.58–3.44(m,2H),3.13–2.85(m,3.5H),2.78–2.68(m,0.5H),2.43–2.09(m,4H),2.06–1.91(m,2H),1.86–1.71(m,2H),1.31(s,0.5H),1.20(t,J＝7.0Hz,0.5H),1.04(dd,J＝6.5,4.6Hz,6H)。
实施例61至实施例71也通过与实施例60中描述的程序类似的程序来制备，用指定的试剂替代步骤G中的苯甲酸和/或步骤I中的1-溴-2-甲基丙烷。
Figure GDA0001855218750000981
Figure GDA0001855218750000982
Figure GDA0001855218750000991
实施例61
N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.60–7.43(m,3H),4.35(t,J＝8.7Hz,1H),2.85(s,2H),2.55–2.28(m,5H),2.22–2.13(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.74–1.89(m,4H),1.67–1.60(m,1H),1.51–1.41(m,2H),0.93(s,9H)。质谱(ESI)m/z＝329.3(M+H)。
实施例62
N-(6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
11H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.53–7.40(m,3H),7.33–7.18(m,5H),6.19(d,J＝6.7Hz,1H),4.53–4.33(m,1H),2.81(s,4H),2.62(d,J＝25.7Hz,2H),2.45–1.95(m,4H),1.97–1.71(m,4H),1.62–1.53(m,1H),1.26(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝349.3(M+H)。
实施例63
N-(7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.89–7.82(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),4.34(t,J＝8.9Hz,1H),3.16–2.69(m,5H),2.41–2.06(m,4H),1.95–1.77(m,4H),1.76–1.66(m,1H),1.35(s,9H)。质谱(ESI)m/z＝358.3(M+H)。
实施例64
3,4-二氯-N-(7-异丁基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.10(d,J＝2.0Hz,0.2H),8.04(d,J＝2.0Hz,0.7H),7.88–7.77(m,1H),7.73–7.65(m,1H),4.38–4.30(m,1H),3.55–3.41(m,2H),3.08(t,J＝11.7Hz,1H),3.01–2.85(m,3H),2.75–2.67(m,0.3H),2.50–2.12(m,4.7H),2.01–1.92(m,2H),1.86–1.74(m,2H),1.09–1.00(m,6H)。质谱(ESI)m/z＝369.2(M+H)。
实施例65
3,4-二氯-N-(7-(3,3-二甲基丁基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(t,J＝8.9Hz,1H),2.85(s,2H),2.55–2.23(m,5H),2.21–2.12(m,1H),2.03–1.95(m,1H),1.89–1.66(m,4H),1.67–1.59(m,1H),1.50–1.45(m,2H),0.93(s,9H)。质谱(ESI)m/z＝397.2(M+H)。
实施例66
3,4-二氯-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.01(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.33–7.14(m,5H),4.32(t,J＝8.9Hz,1H),2.95–2.78(m,4H),2.67–2.58(m,2H),2.41(s,1H),2.29(d,J＝8.7Hz,2H),2.21–2.12(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.87–1.76(m,3H),1.67–1.56(m,1H),1.31(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝417.2(M+H)。
实施例67
N-(7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)-3,4-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.83–8.61(m,1H),8.10–7.75(m,3H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),4.43–4.30(m,1H),3.95–3.53(m,4H),3.30–2.85(m,3H),2.37–2.12(m,3H),2.03–1.93(m,2H),1.86–1.70(m,2H),1.40–1.33(m,9H)。质谱(ESI)m/z＝426.2(M+H)。
实施例68
3,5-二氯-N-(7-异丁基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝1.9Hz,2H),7.66(t,J＝1.9Hz,1H),4.30(t,J＝8.8Hz,1H),2.76(s,2H),2.35–2.10(m,6H),1.98(s,1H),1.90–1.69(m,5H),1.65–1.57(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。质谱(ESI)m/z＝369.2(M+H)。
实施例69
3,5-二氯-N-(7-(3,3-二甲基丁基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(s,2H),7.66(s,1H),4.31(t,J＝8.9Hz,1H),2.91(s,2H),2.61–2.28(m,5H),2.22–2.12(m,1H),2.01(t,J＝10.6Hz,1H),1.87–1.70(m,4H),1.68–1.60(m,1H),1.47(dd,J＝10.2,6.7Hz,2H),0.94(s,9H)。质谱(ESI)m/z＝397.2(M+H)。
实施例70
3,5-二氯-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝1.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.31–7.17(m,5H),4.32(t,J＝8.9Hz,1H),2.94–2.80(m,4H),2.70–2.60(m,2H),2.42(s,1H),2.37–2.26(m,2H),2.18(dd,J＝20.3,10.5Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.81(dd,J＝21.6,11.8Hz,3H),1.90–1.75(m,1H),1.31(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝417.2(M+H)。
实施例71
N-(7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.90–8.62(m,1H),8.10–7.80(m,3H),7.68(s,1H),4.33(s,1H),3.83–3.49(m,4H),2.95(d,J＝53.1Hz,3H),2.45–2.12(m,3H),2.02–1.89(m,2H),1.79(s,2H),1.37(s,9H)。质谱(ESI)m/z＝426.2(M+H)。
实施例72
N-(8-异丁基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001021
步骤A.8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(CAS号198133-82-3)可商购获得或可以如在WO9737992中所述制备。在碱的存在下可以用(Boc)2O处理8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，以给出1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
步骤B.可以通过与实施例58步骤E中所描述的程序类似的程序将1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯转化成1-(苄基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
步骤C.可以通过与实施例58步骤F中所描述的程序类似的程序将1-(苄基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯转化为1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
步骤D.可以通过与实施例58步骤G中所描述的程序类似的程序将1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯转化为1-苯甲酰氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
步骤E.可以通过与实施例58步骤H中所描述的程序类似的程序将1-苯甲酰氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯转化成N-(8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)苯甲酰胺。
步骤F.可以通过与实施例16步骤I中所描述的程序类似的程序将N-(8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)苯甲酰胺转化为N-(8-异丁基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)苯甲酰胺。
实施例73至实施例86也可以通过与实施例70中所描述的程序类似的程序来制备，用指定的试剂替代步骤D中的苯甲酰氯和/或步骤F中的1-溴-2-甲基丙烷。
Figure GDA0001855218750001031
Figure GDA0001855218750001032
Figure GDA0001855218750001041
实施例87
N-((6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001042
步骤A.在0℃向在THF(20mL)中的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-苄酯1-乙酯(1.5g，4.8mmol；实施例1、步骤B)的溶液中加入LiBH4(1.1g，48mmol)。将混合物在室温下搅拌持续2小时。加入1N HCl以在0℃猝灭反应。将有机层分离；用EA(30mL×3)提取含水层。将合并的有机层干燥并浓缩，以给出作为黄色油的粗产物，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝276(M+H)。
步骤B.在0℃向在DCM(20mL)中的来自步骤A的产物(1.5g，5.5mmol)的溶液中加入DMP(2.8g，6.6mmol)，然后加温至室温并搅拌持续2小时。将混合物用DCM(80mL)稀释并用1M的Na2S2O3水溶液(30mL)、饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空浓缩，以给出作为黄色油的粗产物1-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.5g)。质谱(ESI)m/z＝274(M+H)。
步骤C.在0℃向在THF(25mL)中的来自步骤B的产物(1.6g，5.9mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(860mg，7.1mmol)的溶液中逐滴加入Ti(OEt)4(2g，8.9mmol)。将混合物回流持续16小时。然后除去溶剂，以给出粗产物1-(((叔丁基亚磺酰基)-14-亚氮烷基(azanylidene))甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝377。
步骤D.在0℃向在THF(10mL)中的1-(((叔丁基亚磺酰基)-14-亚氮烷基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.1g，3mmol))的溶液中加入NaBH4(2.2g,5.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2小时，然后用EA(50mL)稀释，用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤并在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法(己烷：EtOAc 3:1至1:1))纯化残余物，以提供作为黄色油的1-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(2g，88％收率)。质谱(ESI)m/z＝379(M+H)。
步骤E.在0℃向在DCM(20mL)中的1-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(2g，5.3mmol)的搅拌的溶液中加入3M HCl(10mL)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。浓缩该溶液，以给出作为白色固体的1-(氨基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.4g，96％)。质谱(ESI)m/z＝275(M+H)。
步骤F.向在DCM(15mL)中的1-(氨基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(930mg，3mmol)的搅拌的溶液中加入EDCI(864mg，1.5mmol)、HOBT(486mg，3.6mmol)、DIPEA(1.2g，9mmol)和3,5-二氯苯甲酸(688mg，3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续12小时，然后用DCM(30mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并用DCM(30mL×3)提取。将合并的提取物在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法(己烷：EtOAc 3:1至1:1)纯化粗制残余物，以提供作为黄色油的1-((3,5-二氯苯甲酰氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1g，73％收率)。质谱(ESI)m/z＝447(M+H)。
步骤G.在室温向在AcOH(10mL)中的1-((3,5-二氯苯甲酰氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(900mg，3mmol)的搅拌的溶液中加入在AcOH(33％，4mL)中的HBr。在室温搅拌混合物持续2小时后，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(2×30mL)提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物N-((6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺(0.45g，48％收率)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝313(M+H)。
步骤H.将在DMF/MeCN(1/1,3mL)中的N-((6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺(120mg，0.39mmol)、2-溴-N-叔丁基乙酰胺(67mg，0.34mmol)和K2CO3(210mg,1.54mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。加入10mL的水并将溶液用EA(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5％DCM/MeOH洗脱至作为白色固体的N-((6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺(25mg，17％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(t,J＝1.9Hz,1H),3.47(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.36(d,J＝7.4Hz,1H),2.91(s,2H),2.61(d,J＝5.2Hz,2H),2.51(s,2H),1.82–1.75(m,1H),1.63(s,1H),1.37(s,9H),1.05(td,J＝13.0,7.7Hz,1H),0.59(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),0.30(t,J＝4.9Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝426(M+H)。
实施例88和实施例89也可以通过与实施例87中所描述的程序类似的程序制备，用指定的试剂替代步骤H中的2-溴-N-叔丁基乙酰胺。
Figure GDA0001855218750001061
Figure GDA0001855218750001062
Figure GDA0001855218750001071
实施例88
3,5-二氯-N-((6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝1.9Hz,2H),7.66(t,J＝1.9Hz,1H),3.47(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.86(s,2H),2.76(s,2H),2.73–2.62(m,2H),1.86(s,1H),1.68(s,2H),1.58–1.48(m,2H),1.41(d,J＝11.0Hz,1H),1.22–1.05(m,1H),0.96(s,9H),0.66(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),0.36(t,J＝5.0Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝397(M+1)。
实施例89
3,5-二氯-N-((6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.81(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.25–7.18(m,3H),3.48(dd,J＝14.1,7.9Hz,2H),2.86–2.66(m,8H),1.85(s,1H),1.66(s,2H),1.50–1.35(m,1H),1.17–1.06(m,1H),0.65(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),0.35(t,J＝4.9Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝417(M+1)。
实施例90
N-((6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001072
步骤A.将在DCM/DMF(12mL/3mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1g，3.46mmol；实施例1、步骤C)、3,5-二氯苯胺(1.1g，6.92mmol)、HATU(2.6g，6.92mmol)和DIEA(1.8g，13.8mmol)的溶液在室温搅拌持续1小时。加入20mL的水并将溶液用DCM(30mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩。通过硅胶上的色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，以给出作为黄色油的1-((3,5-二氯苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.4g，93％)。质谱(ESI)m/z＝434(M+H)。
步骤B.在室温向在AcOH(10mL)中的1-((3,5-二氯苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(700mg，1.62mmol)的溶液中加入在AcOH中的HBr(33％，4mL)。在将反应混合物在室温搅拌持续2小时后，浓缩溶剂，将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)洗涤并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物N-(3,5-二氯苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(400mg，80％收率)，其被用于下一步骤而不需要任何纯化。质谱(ESI)m/z＝299(M+H)。
步骤C.将在DMF/MeCN(1/1,3mL)中的N-(3,5-二氯苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、2-溴-N-叔丁基乙酰胺(80mg，0.41mmol)和K2CO3(188mg，1.36mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。加入水(20mL)并将溶液用EA(30mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用5％DCM/MeOH洗脱，以给出作为白色固体的6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氯苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(20mg，12％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.66(s,2H),7.15(s,1H),3.86(s,2H),3.71–3.49(m,2H),3.28–3.15(m,1H),3.12–2.75(m,1H),2.47–2.28(m,1H),2.21–2.05(m,2H),1.89(s,1H),1.45–1.30(m,11H),1.13(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝412(M+H)。
实施例91和实施例92也可以通过与实施例90中所描述的程序类似的程序制备，用指定的试剂替代步骤C中的2-溴-N-叔丁基乙酰胺。
Figure GDA0001855218750001091
Figure GDA0001855218750001092
实施例91
N-(3,5-二氯苯基)-6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.65(s,2H),7.17–7.13(m,1H),3.64(s,2H),3.18–3.09(m,2H),2.95–2.63(m,1H),2.40–2.05(m,3H),1.95–1.89(m,1H),1.75–1.62(m,2H),1.51–1.28(m,2H),1.13(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),1.01(s,10H)。质谱(ESI)m/z＝383(M+1)。
实施例92
N-(3,5-二氯苯基)-6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.66(s,2H),7.38–7.26(m,5H),7.15(dd,J＝2.2,1.4Hz,1H),3.77–3.37(m,5H),3.28–2.93(m,4H),2.14(s,3H),1.89(t,J＝5.5Hz,1H),1.34(t,J＝5.0Hz,1H),1.14(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝403(M+1)。
实施例93
6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氯苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001101
步骤A：在0℃向在无水THF(10mL)中的1-((3,5-二氯苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(500mg，1.23mmol；实施例90，步骤A)的搅拌的溶液中加入BH3-THF络合物的溶液(在THF中的1M，5mL)。将反应加温至室温并搅拌持续16小时。然后反应通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，直到气体逸出停止，并用EtOAc(30mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，以给出作为无色油的1-(((3,5-二氯苯基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝419(M+H)。
步骤B.如实施例90的步骤B中所述，N-((6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯胺由1-(((3,5-二氯苯基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯制备，并且被用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝285(M+H)。
步骤C.如实施例90的步骤C中所述，用2-溴-N-叔丁基乙酰胺将N-((6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯苯胺烷基化。产物通过硅胶色谱法纯化，用5％DCM/MeOH洗脱，以给出作为黄色固体的6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氯苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(30mg，22％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.01(d,J＝20.8Hz,3H),3.87(d,J＝10.7Hz,2H),3.69–3.50(m,2H),3.32–3.26(m,3H),3.17(dd,J＝12.6,9.9Hz,2H),2.39–2.09(m,2H),1.75(d,J＝14.7Hz,0.5H),1.60–1.51(m,0.5H),1.47–1.32(m,8.5H),1.22(dd,J＝15.2,9.2Hz,1.2H),0.85(d,J＝5.6Hz,1H),0.60–0.50(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝398(M+H)。
实施例94和实施例95也可以通过与实施例93中所描述的程序类似的程序制备，用指定的试剂替代步骤C中的2-溴-N-叔丁基乙酰胺。
Figure GDA0001855218750001111
Figure GDA0001855218750001112
实施例94
N-(3,5-二氯苯基)-6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.44–7.13(m,3H),3.70–3.55(m,2H),3.44–3.35(m,1H),3.23–3.17(m,2H),3.14–3.03(m,1.5H),2.69(s,2.5H),2.34–2.08(m,2H),1.71–1.66(m,1.5H),1.54(dd,J＝14.5,2.5Hz,0.5H),1.37–1.30(m,0.5H),1.28–1.17(m,1.5H),1.08–0.95(m,9H),0.93–0.84(m,1H),0.59(dt,J＝8.6,5.0Hz,1H)。质谱(ESI)m/z＝369(M+1)。
实施例95
N-(3,5-二氯苯基)-6-苯乙基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.43–7.24(m,5H),6.93–6.76(m,3H),3.67(dt,J＝11.1,10.0Hz,2H),3.40(ddd,J＝13.1,8.4,4.3Hz,2H),3.31–3.08(m,6H),2.37–2.13(m,2H),1.75(dd,J＝15.4,2.2Hz,0.5H),1.58(dd,J＝14.5,2.4Hz,0.5H),1.40–1.30(m,0.5H),1.28–1.15(m,1.5H),0.88–0.79(m,1H),0.56–0.50(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝389(M+1)。
实施例96
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001121
步骤A.在氩气下将在乙腈(30mL)中的4-氰基哌啶(1g，9.1mmol)，N-叔丁基-2-氯乙酰胺(1.35g，9.1mmol)和碳酸钾(2.5g，18.2mmol)的混合物加热至回流持续9小时。将产生的混合物冷却并通过一层碳酸钾过滤。将滤液浓缩并从乙醚中结晶，以给出作为白色固体的N-叔丁基-2-(4-氰基哌啶-1-基)乙酰胺(1.82g，90％收率)。
步骤B.向N-叔丁基-2-(4-氰基哌啶-1-基)乙酰胺(实施例43、步骤A)(0.7g，3.1mmol)和MeOH(20mL)的冷溶液中加入氯化钴(II)六水合物(0.37g，1.6mmol)，接着加入硼氢化钠(0.53g，14.1mmol)。在25℃搅拌持续15小时后，将反应溶液用25mL的5％含水氢氧化铵稀释并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，以给出作为粗产物的2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(叔丁基)乙酰胺(0.65g，90％收率)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C.在氩气下向在新蒸馏的二氯甲烷中的0.20g(0.88mmol)的2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(叔丁基)乙酰胺的冷溶液中加入吡啶(1.3mmol)，随后加入0.12g(0.88mmol)的苯甲酰氯。反应在0℃搅拌持续30分钟并且在25℃搅拌持续2小时。将反应溶液用20mL的含水碳酸氢钠稀释并用DCM提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，浓缩，并使用二氯甲烷和MeOH(10:1)的混合物作为洗脱剂在硅胶上进行柱色谱，以给出作为白色固体的标题化合物N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(0.15g，51％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,1H),7.45(t,2H),7.1(s,1H),6.38(br.s.,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.79-2.90(m,6H),2.12(t,J＝11.3Hz,2H),1.77(d,J＝12.5Hz,2H),1.55-1.67(m,1H),1.36(s,9H)。MS(ESI)m/z＝354(M+Na)+。
实施例97至实施例106也可以通过与实施例96中所描述的程序类似的程序制备，用指定的试剂替代步骤A中的N-叔丁基-2-氯乙酰胺和/或步骤C中的苯甲酰氯。
Figure GDA0001855218750001131
Figure GDA0001855218750001132
实施例97
5-氯-N-((1-(2-环丙基乙基)哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.15(d,J＝3.9Hz,1H),7.07(d,J＝3.9Hz,1H),3.54-3.66(m,2H),3.29-3.36(m,2H),2.84-3.03(m,2H),1.46-1.85(m,9H),0.81-0.93(m,1H),0.44-0.53(m,2H),0.04-0.10(m,2H)。MS(ESI)m/z＝327.1。
实施例98
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(br.s.,1H),6.91(d,J＝3.9Hz,1H),5.94(br.s.,1H),3.34(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(s,2H),2.84(s,2H),2.14(m,2H),1.76(m,2H),1.6(m,3H),1.36(s,9H)。MS(ESI)m/z＝393.9(M+Na)+。
实施例99
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.15-7.23(m,3H),7.05-7.14(m,1H),5.55(s,1H),3.25(s,1H),3.1(t,2H),2.95(t,2H),2.85(s,2H),2.8(s,2H),2.46(t,J＝7.4Hz,2H),2.05-2.12(m,3H),1.5-1.6(m,4H),1.36(s,9H)。MS(ESI)m/z＝416.1(M+Na)+。
实施例100
N-((1-(2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,1H),7.45(t,2H),6.19(br.s.,1H),3.8(br.s.,1H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(br.s.,2H),2.89(br.s.,2H),1.77-1.97(m,4H),1.53-1.75(m,6H),1.16-1.48(m,8H)。MS(ESI)m/z＝380.4(M+Na)+。
实施例101
N-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.81(m,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.50-7.55(m,1H),7.43-7.48(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.24(br.s.,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(br.s.,2H),2.98(br.s.,2H),2.30(br.s.,2H),1.85(d,J＝12.9Hz,2H),1.71(br.s.,1H),1.45(d,J＝8.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z＝373.9(M+Na)+。
实施例102
4-羟基-N-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.17(br.s.,1H),δppm 7.68(d,J＝8.59Hz,2H),7.57(d,J＝7.42Hz,2H),7.35(d,J＝7.42Hz,2H),7.09-7.15(m,1H),6.88(d,J＝8.59Hz,2H),6.17(d,J＝5.86Hz,1H),3.39(t,J＝6.44Hz,1H),3.11(s,2H),δppm 2.93(d,J＝11.33Hz,2H),2.25(t,J＝10.74Hz,2H),1.81(d,J＝11.33Hz,2H),1.67(d,J＝7.03Hz,2H),1.37-1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z＝368.4(M+H)+。
实施例103
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(dt,J＝1.95,7.62Hz,2H),7.52-7.59(m,2H),7.23(t,J＝7.42Hz,2H),7.16(dd,J＝8.98,10.54Hz,2H),7.03-7.09(m,1H),3.06(s,2H),2.82(d,J＝3.91Hz,2H),2.64-2.72(m,1H),2.52(br.s.,2H),1.99-2.07(m,3H),1.93(dt,J＝4.10,8.69Hz,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm ppm 168.83,163.84,161.25,135.16,135.07,132.81,124.19,121.28,117.28,117.06,61.94,51.61,51.07,28.79,28.74,25.60；MS(ESI)m/z＝350.2(M+H)+。
实施例104
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24(d,J＝1.95Hz,1H),6.92(d,J＝2.34Hz,1H),6.58-6.69(m,1H),3.81-3.87(m,2H),3.75(s,1H),2.93(s,1H),2.74(d,J＝4.30Hz,1H),2.63(d,J＝10.15Hz,1H),2.53(s,1H),2.40(br.s.,1H),1.94-2.02(m,1H),1.78-1.94(m,1H),1.25-1.40(m,9H)；MS(ESI)m/z＝393.6(M+2H)+。
实施例105
N-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),9.15(br.s.,1H),8.77(d,J＝2.34Hz,1H),8.53(s,1H),7.87-7.98(m,1H),7.56(d,J＝7.81Hz,2H),7.33(t,J＝7.81Hz,2H),7.11(t,J＝7.42Hz,1H),3.44(t,J＝6.64Hz,1H),3.11(s,2H),2.95(d,J＝11.33Hz,2H),2.17-2.33(m,2H),1.84(d,J＝12.50Hz,2H),1.69(ddd,J＝3.91,7.42,14.84Hz,2H),1.38-1.48(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm ppm 168.74,163.26,147.50,144.62,142.63,137.71,129.17,124.31,119.55,62.44,53.95,44.85,35.92,30.47,29.84。MS(ESI),m/z＝354.3(M+H)+。
实施例106
2-(4-(((2-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙酰胺
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.13-1.47(m,2H),1.62(br.s,1H,NH),1.84(d,J＝11.72Hz,2H),2.23(t,J＝10.74Hz,2H),2.38(s,1H),2.64(d,J＝6.64Hz,2H),2.90(d,J＝11.33Hz,2H),3.18(s,2H),3.89(s,2H),6.27(dd,J＝1.00Hz,1H),6.93(d,J＝3.51Hz,1H),7.06(br.s.,1H)7.10(t,J＝7.42Hz,1H),7.33(t,J＝1.00Hz,2H),7.53(d,J＝1.00Hz,2H),9.19(br.s.,1H,NH),9.96(br.s.,1H,NH)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm ppm31.04(2C),35.98,54.31(2C),55.00,55.88,62.59,111.03,116.03,119.61(2C),124.31,124.89,129.21(2C),130.62,137.85,169.07,188.59。MS(ESI)m/z＝355.4(M+H)+,377.5(M+Na)+。
实施例107
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001171
步骤A.将4-氰基哌啶0.5g(4.54mmol)的溶液溶解在25mL的干燥THF中并冷却至-78℃。在-78℃在氩气下，在30分钟内将LDA(20mL中的0.227M，4.54mmol)缓慢地加入到上述溶液中。获得淡棕色溶液。在-78℃下继续搅拌持续2小时，并将碘甲烷(0.64g，4.54mmol)滴加到反应中，同时保持温度在-78℃。将溶液在-78℃搅拌持续2小时，在-78℃用5mL的饱和NH4Cl溶液稀释并允许加温至室温。除去有机层并将含水层用二氯甲烷提取三次(各100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶上的色谱法使用CH2Cl2和MeOH的梯度混合物作为洗脱剂来纯化，以给出作为白色固体的4-甲基哌啶-4-甲腈，352mg(62％收率)。
步骤B.向在干燥的CH3CN(8mL)中的4-甲基哌啶-4-甲腈(0.19g，1.50mmol)的溶液中加入2-氯-N-(1,1-二甲基乙基)乙酰胺(0.22g，1.50mmol)和无水K2CO3(0.41g，3.0mmol)并在85℃回流持续8小时。将反应混合物过滤并蒸发以获得黄色油，将其通过硅胶上的柱色谱法，使用EtOAc和己烷(5:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以给出N-(叔丁基)-2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺，0.35g(97％收率)。
步骤C.向在8mL甲醇中的N-(叔丁基)-2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺(0.23g，1.06mmol)的溶液中加入CoCl2.6H2O(0.13g,0.53mmol)并搅拌。将反应混合物冷却至0℃，并在30分钟内分多次(in several portions)加入硼氢化钠(0.18g，4.77mmol)。将产生的溶液在室温搅拌持续18小时，用15mL冷的饱和NH4Cl和15mL的水稀释，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以产生作为淡黄色油的0.19g(74％收率)的2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(叔丁基)乙酰胺。
步骤D.向在新鲜蒸馏的二氯甲烷(7.5mL)中的2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(叔丁基)乙酰胺(0.15g，0.625mmol))的溶液中加入干燥的吡啶(81μL，0.625mmol)并将产生的溶液在0℃搅拌。向该混合物中加入苯甲酰氯(88mg，0.625mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续3小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配并使用NaHCO3碱化至pH8。除去有机层并将含水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶上的柱色谱法，使用CH2Cl2和MeOH的梯度混合物作为洗脱剂来纯化，以获得作为白色固体的0.15g(70％收率)的N-(1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.5(t,1H),7.45(t,2H),6.98-7.12(br.s.,1H),6.19(br.s.,1H),3.39(d,J＝6.3Hz,2H),2.9(s,2H),2.61(m,2H),2.43(m,2H),1.58(m,2H),1.39-1.48(m,3H),1.28-1.37(s,11H)。MS(ESI)m/z＝368(M+Na)+。
实施例108
N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001181
向在蒸馏的二氯甲烷(10mL)中的2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(叔丁基)乙酰胺(实施例54，步骤C；0.19g，0.78mmol)的溶液中加入干燥的吡啶(130μL，1.558mmol)并在0℃搅拌。向其中加入3-甲氧基苯甲酰氯(0.13g，0.78mmol)并将混合物在室温搅拌持续3小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配并使用NaHCO3碱化至pH 8。除去有机层并将含水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶上的柱色谱法，使用CH2Cl2和MeOH的梯度混合物作为洗脱剂来纯化，以获得作为白色固体的0.23g(78％收率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.01(s,3H),1.29-1.37(m,10H),1.52-1.63(m,4H),2.40(t,J＝10.54Hz,2H),2.61(m,2H),2.89(s,2H),3.37(d,J＝6.64Hz,2H)3.86(s,3H),6.15(br.s.,1NH),7.01-7.07(m,2H),7.30-7.39(m,2H)。MS(ESI)m/z＝376.3(M+H)+。
实施例109
(4-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯
Figure GDA0001855218750001191
步骤A.在氩气下，向在25mL的蒸馏的二氯甲烷中的哌啶-4-甲腈(0.5g，4.54mmol)的溶液中加入蒸馏的三乙胺(1.3mL，9.08mmol)。在搅拌的同时，将该溶液冷却至0℃，并且在15分钟内分多次加入二碳酸二叔丁酯(1.19g，5.4mmol)(观察到鼓泡)。将产生的混合物在室温搅拌持续12小时，然后蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶上的柱色谱法，使用CH2Cl2和MeOH(30:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以给出作为无色稠油的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，0.95g(100％收率)，其静置后凝固。
步骤B.将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯0.95g(4.54mmol)的溶液溶解在25mL的干燥THF中并冷却至-78℃。在-78℃在氩气下在30分钟内将LDA(20mL中的0.23M，4.54mmol)缓慢地加入到反应中。获得淡棕色溶液。在-78℃继续搅拌持续2小时，并将在25mL的新蒸馏的THF中的多聚甲醛(0.16g，5.4mmol)的溶液缓慢地加入到反应溶液中，同时保持温度在-78℃。允许反应混合物达到室温，同时在氩气下搅拌持续15小时。将反应混合物在100mL的水中稀释，加入饱和的NaCl(50mL)，并用DCM提取三次(各250mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并使用己烷和乙酸乙酯的梯度混合物作为洗脱剂在硅胶上进行柱色谱分离，以给出作为白色固体的4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，0.78g(72％收率)。
步骤C.向在DCM(8mL)中的4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.49g，2.0mmol)的溶液中加入吡啶(0.24mL，3.03mmol)并将混合物在0℃搅拌。向该混合物中加入苯甲酰氯(0.25mL，2.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续8小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配并使用NaHCO3碱化至pH 8。将有机层分离，并将含水层用二氯甲烷提取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶上的柱色谱法使用CH2Cl2和MeOH(30:1)的混合物纯化，以获得作为黄色固体的0.21g(86％收率)的4-((苯甲酰氧基)甲基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤D.将在含有10％三氟乙酸(TFA)的2mL二氯甲烷中的4-((苯甲酰氧基)甲基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12mmol)的溶液在室温搅拌持续1小时。除去溶剂，并且将剩余的固体保持在高真空下，以产生作为黄色固体的0.27g(>95％收率)的(4-氰基哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯。
步骤E.向在干燥的CH3CN中的(4-氰基哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯(0.10g，0.41mmol)的溶液中加入N-(氯甲基)-苯甲酰胺(57mg，0.41mmol)和无水K2CO3(0.17g,1.23mmol)并在85℃回流持续12小时。将反应混合物过滤并蒸发，以产生黄色油，其通过硅胶上的柱色谱法使用CH2Cl2和MeOH(30:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以给出(4-氰基-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯，0.15g(97％收率)。
步骤F.向在5mL甲醇中的(4-氰基-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸甲酯(0.16g，0.42mmol)的溶液中加入CoCl2.6H2O(51mg0.21mmol)并搅拌。将反应混合物冷却至0℃，并且在30分钟内分多次加入硼氢化钠(86mg，2.27mmol)。将产生的溶液在室温搅拌持续18小时，用15mL的冷饱和NH4Cl，15mL的水稀释并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以产生作为白色固体的0.13g(78％收率)的(4-(氨基甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯。
步骤G.向在二氯甲烷(5mL)中的(4-(氨基甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯(50mg，0.13mmol)的溶液中加入干燥的吡啶(19μL，0.17mmol)，并将该混合物在0℃搅拌。向反应溶液中加入2-氟苯甲酰氯(27mg，017mmol)，并将混合物在室温搅拌持续3小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并使用NaHCO3碱化至pH 8。将有机层分离，并将含水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶上的柱色谱法使用CH2Cl2和MeOH(30:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以获得作为白色固体的48mg(69％收率)的(4-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.67(br.s.,1H),δppm 7.99(d,J＝4.69Hz,2H),7.82(d,J＝7.42Hz,2H),7.41-7.61(m,6H),7.29-7.34(m,1H),7.21(d,J＝7.81Hz,1H),7.10-7.16(m,3H),6.09(br.s.,1H),4.25-4.53(m,2H),3.61(d,J＝6.25Hz,2H),3.47(br.s.,2H),2.86-3.11(m,4H),1.84(br.s.,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm ppm 168.10,166.80,165.15,161.15,137.72,135.31,134.76,132.72,132.51,131.84,129.10,128.77,127.15,124.52,124.11,119.91,117.17,76.84,69.37,61.68,49.40,42.44,36.71,29.89；MS(ESI)m/z＝504.2(M+H)+。
实施例110
2-氟-N-((4-(羟甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001211
向在甲醇中的(4-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯(实施例56；30mg，0.06mmol)的溶液中加入K2CO3并将浆体搅拌持续2小时。将反应混合物过滤并通过硅胶上的柱色谱法使用DCM和MeOH(30:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以给出作为白色固体的13mg(55％收率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.11(br.s.,1H),δppm 7.78(d,J＝7.42Hz,2H),7.56(d,J＝7.81Hz,2H),7.42-7.50(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.07-7.22(m,1H),6.78(d,J＝5.47Hz,1H),3.40-3.64(m,4H),3.14(s,2H),2.60-2.66(m,2H),1.62-1.74(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm ppm 169.27,168.63,137.66,133.89,132.09,129.20,128.88,127.12,124.43,119.66,65.99,62.47,49.90,37.16,31.07。MS(ESI)m/z＝400.0(M+H)+。
本发明的实施例60至实施例71可以通过使用手性柱比如例如
Figure GDA0001855218750001221
(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)的HPLC分离外消旋混合物而被制备为单一对映异构体。可选择地，对映异构体纯的或富集的化合物可以如实施例111所述来制备。
实施例111
(R)-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001222
如实施例60中所述来制备1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯。
步骤A.如实施例60的步骤H中所述来除去1-氧代-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-羧酸叔丁酯的Boc基团，以给出7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮。
步骤B.通过与实施例60的步骤I中所描述的程序类似的程序，用苯乙基溴将7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮烷基化以给出7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮。
步骤C.使用可商购的(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(Sigma-Aldrich，Milwaukee，订货号：513210)通过类似于由例如Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.,J.Org.Chem.,64,1278–1284,(1999)所描述的程序的程序，将7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮转化为(S)-2-甲基-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺。
步骤D.用在THF中的NaBH4还原(S)-2-甲基-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺，以给出(S)-2-甲基-N-((R)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-2-甲基-N-((S)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺的混合物，其通过硅胶上的色谱法分离，以给出作为主要异构体的(S)-2-甲基-N-((R)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。
步骤E.用HCl处理(S)-2-甲基-N-((R)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺给出(R)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺。
步骤F.使用与实施例60的步骤G中所描述的程序类似的程序，用苯甲酸将(R)-7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺酰化，以给出(R)-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺。
实施例112
(S)-N-(7-苯乙基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001231
通过与实施例103中所描述的程序类似的程序在步骤C中使用可商购的(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(Sigma-Aldrich，Milwaukee，订货号：497401)制备化合物。
实施例113
(R)-N-(7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001241
通过与实施例111中所描述的程序类似的程序，在步骤B中使用2-溴-N-(叔丁基)乙酰胺和在步骤F中使用3,5-二氯苯甲酸来制备化合物。
实施例114
(R)-N-(7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基)-3,5-二氯苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001242
通过与实施例112中所描述的程序类似的程序，在步骤B中使用2-溴-N-(叔丁基)乙酰胺和在步骤F中使用3,5-二氯苯甲酸来制备化合物。
实施例115(噁二唑的合成)
Figure GDA0001855218750001251
(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲酰胺或(5-杂芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲酰胺可以通过本领域技术人员熟知的多种方法来合成。例如，可以使用SOCl2、POCl3、(COCl)2等将芳基乙酸或杂芳基乙酸转化为酰氯(acid chloride)(步骤A)。酰氯可以通过与肼硫代甲酰胺反应被转化为酰基硫代氨基脲(acylthiosemicarbazide)(步骤B)。可以通过本领域技术人员熟知的各种方法将酰基硫代氨基脲环化以给出5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-胺或5-杂芳基-1,3,4-噁二唑-2-胺(步骤C)。例如，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲是用于该环化反应的有效试剂(Rivera,N.R.；Balsells,J.；Hansen,K.B.,Tetrahedron Lett.,47,4889,(2006))。在碱例如吡啶或三乙胺的存在下5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-胺或5-杂芳基-1,3,4-噁二唑-2-胺与酰氯的缩合将给出(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲酰胺或(5-杂芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲酰胺。
5-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001261
5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(CAS号1612-76-6)是可商购的(例如，Sigma-Aldrich，Milwaukee，US；目录号663395)。
在25℃向在2mL的DCM中的0.20g(1.24mmol)的5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺的溶液中加入吡啶(1.86mmol)和0.22g(1.24mmol)的5-氯噻吩-2-碳酰氯。将反应溶液在25℃搅拌持续4小时，用20mL的含水碳酸氢钠稀释，并用DCM提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且残余物通过硅胶上的柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷(1:1)的混合物作为洗脱剂来纯化，以给出作为白色固体的0.20g(53％收率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.3(d,J＝3.9Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,2H),7.60-7.66(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.08(d,J＝4.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z＝327.8(M+Na)+。
实施例116
5,6-二氯-N-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001262
在吡啶的存在下在DCM中在室温通过使5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(CAS号1105193-79-0)与4,5-二氯邻苯二甲酰氯反应来制备标题化合物。MS(ESI)m/z＝464.9(M+Na)+。
实施例117至实施例130也可以使用下表中所示的试剂通过与实施例115中所描述的程序类似的程序来制备。
Figure GDA0001855218750001263
Figure GDA0001855218750001271
实施例117
N-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.39(m,1H),7.47-7.59(m,2H),7.59-7.73(m,3H),7.98-8.10(m,2H)。MS(ESI)m/z＝327.8(M+Na)+。
实施例118
3-(3-氯苯基)-N-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝3.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.16-7.25(m,3H),7.01(d,J＝3.9Hz,1H),2.90-3.16(m,4H)。MS(ESI)m/z＝389.8(M+Na)+。
实施例119
3-(3-氯苯基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.95(m,2H),7.48-7.55(m,2H),7.29(s,1H),7.13-7.26(m,4H),3.17-3.23(m,2H),3.04-3.10(m,2H)。MS(ESI)m/z＝349.7(M+Na)+。
实施例120
N-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝3.91Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.11(d,J＝8.20Hz,1H),7.00(d,J＝3.51Hz,1H),2.98-3.17(m,4H)。MS(ESI)m/z＝403.9(M+H)+。
实施例121
2-(3-氯苯基)-N-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(br.s.,1H),7.38(d,J＝3.91Hz,1H),7.31(s,2H),6.99(d,J＝3.91Hz,1H),6.96(d,J＝3.91Hz,1H),3.92(s,2H)。MS(ESI)m/z＝375.8(M+Na)+。
实施例122
5-甲基-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),7.47(br.s.,1H),6.65(br.s.,1H),6.43(br.s.,1H),2.49(br.s.,3H)。MS(ESI)m/z＝293.2(M+H)+。
实施例123
N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(苯基氨基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21-10.32(m,1H),7.87-7.94(m,2H),7.75-7.85(m,2H),7.42-7.55(m,3H),7.31-7.40(m,2H),6.99-7.11(m,1H),4.43-4.56(m,2H)；MS(ESI)m/z＝295.4(M+H+)。
实施例124
N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.35-7.58(m,1H),7.77-8.03(m,2H),8.13-8.42(m,2H),8.66-8.78(m,1H),8.80-8.91(m,1H),9.15-9.21(m,1H)。MS(ESI)m/z＝268.1(M+H)+。
实施例125
5-氯-N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(br.s.,1H),8.17(d,J＝4.30Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.07(d,J＝4.30Hz,1H)；MS(ESI)m/z,295.4(M+H)+；MS,m/z＝346.3(M+Na)+。
实施例126
N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.46-9.59(m,1H),8.07(t,J＝6.64Hz,1H),7.55(dd,J＝6.83,12.69Hz,2H),7.30(d,J＝7.81Hz,1H),6.60(s,1H),2.55(s,3H)。
实施例127
N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm ppm 7.32-7.50(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.80-7.95(m,1H),8.21-8.37(m,1H),8.67-8.76(m,1H),8.86(d,J＝1.56Hz,1H)9.18(s,1H)。
实施例128
(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001301
步骤A.向在二氯甲烷(250mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(实施例56的步骤A；14.5g，50mmol)的悬浮液中加入草酰氯(16g，125mmol)，随后加入1mL的DMF。在室温搅拌反应持续3小时后，蒸发溶剂，以给出作为黄色油的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰氯(carboxylic acid chloride)，其被使用而无需进一步纯化。
步骤B.在-78℃向在THF(200mL)中的(4S,5R)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(5.9g，33mmol；CAS#16251-45-9)的溶液中逐滴加入n-BuLi(20mL，在己烷中的2M，1.2eq)。在加入后，将反应加温至室温并搅拌持续1小时。将该混合物冷却至-78℃并逐滴加入在THF(50mL)中的6-(苄氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰氯(15.3g，50mmol)。除去冷却浴并将反应在室温搅拌持续另外的16小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，并用EA(200mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空浓缩，以给出(R)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯和(S)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯的非对映异构体混合物。质谱(ESI)m/z＝449(M+1)。
步骤C.通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化(R)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯和(S)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯的非对映异构体混合物给出对映纯的(R)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯作为主要/较快洗脱/较大极性的非对映异构体。进一步的洗脱提供了次要/较 慢洗脱/较小极性的非对映异构体。
步骤D.向在THF(8mL)和水(2mL)中的(R)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(3g，6.7mmol，主要的非对映异构体)的溶液中加入LiOH(804mg，33.5mmol，5eq)、H2O2(3.8g,33.5mmol,5eq，在水中的30％)。将混合物在室温搅拌持续16小时。然后加入100mL的水并将混合物用EA(100mL X 3)提取。用1NHCl将水相酸化至pH＝1，并用EA(100mL X 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩以给出作为白色固体的(S)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸或(R)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1.5g，78％收率)。质谱(ESI)m/z＝290(M+1)。
步骤E.向在t-BuOH(30mL)中的(S)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸或(R)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(1.5g，5.2mmol)的溶液中加入DPPA(2.1g，7.8mmol)和TEA(1.1g，10.4mmol)。将反应混合物回流持续6小时，然后浓缩，以给出粗制残余物，将该粗制残余物通过硅胶色谱法(己烷：EtOAc 10:1至5:1)纯化，以提供(S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(650mg，35％收率)。质谱(ESI)m/z＝383(M+23)。
步骤F.将在二噁烷中的HCl(4M，10mL)中的(S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(650mg，1.8mmol)的溶液在室温搅拌持续1小时。除去溶剂并将残余物(500mg，粗品)用于下一步骤中而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝261(M+1)。
步骤G.向在DCM(15mL)中的来自步骤F的粗产物(500mg)的溶液中加入EDCI(522mg，2.7mmol)、HOBT(366mg，2.7mmol)、DIPEA(464mg，3.6mmol)和3-氯-5-氟苯甲酸(470mg,2.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续12小时，然后用DCM(100mL)稀释，依次用饱和的NH4Cl水溶液，饱和的含水NaHCO3，水和盐水洗涤并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝2:1)纯化残余物，以提供作为黄色油的产物(R)-1-(3-氯-5-氟苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-(3-氯-5-氟苯甲酰氨基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(600mg，80％收率)。质谱(ESI)m/z＝417(M+1)。
步骤H.在室温向在AcOH(10mL)中的来自步骤G的化合物(600mg，1.4mmol)的溶液中加入在AcOH中的HBr(33％,3mL)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出产物(0.4g，98％收率)，将该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。质谱(ESI)m/z＝283(M+1)。
步骤I.(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001321
将在DMF/MeCN(1/1,6mL)中的来自步骤H的产物(400mg，1.4mmol)，2-溴-N-叔丁基乙酰胺(231mg，1.2mmol)，KI(232mg，1.4mmol)和K2CO3(386mg，2.8mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。加入10mL的水并且将混合物用EA(20mL X 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化残余物，用5％DCM/MeOH洗脱，以给出作为白色固体的(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺或(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺(300mg，38％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.70(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.1,2.4,1.4Hz,1H),7.42(dt,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.94(s,2H),2.74(m,2H),2.62–2.37(m,3H),1.73–1.41(m,4H),1.43–1.29(s,9H),0.86(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.80–0.63(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝396(M+1)。
实施例129
(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺或(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001331
遵照实施例128的步骤D-I，该标题化合物由对映纯的(S)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(R)-1-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(来自实施例128的步骤c的次要/较慢洗脱/较低极性的非对映异构体)来制备。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.70(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.1,2.4,1.4Hz,1H),7.42(dt,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.94(s,2H),2.74(m,2H),2.62–2.37(m,3H),1.73–1.41(m,4H),1.43–1.29(s,9H),0.86(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.80–0.63(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝396(M+1)。
实施例130
(R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001341
实施例130可以如实施例128中所述制备，用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸。质谱(ESI)m/z＝430(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.88(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),2.99(s,2H),2.83–2.71(m,2H),2.55(m,3H),1.78–1.45(m,4H),1.34(s,9H),0.88(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.81–0.60(m,1H)。
实施例131
(3S,5S,7S)-N-((R)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5,7-三氟金刚烷-1-甲酰胺或(3S,5S,7S)-N-((S)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5,7-三氟金刚烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001342
实施例131可以如实施例128中所述制备，用(3S，5S，7S)-3,5,7-三氟金刚烷-1-羧酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸。
质谱(ESI)m/z＝456(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.96–3.74(m,2H),3.64–3.37(m,2H),3.17(dd,J＝14.0,5.9Hz,1H),2.99–2.79(m,1H),2.63(m,1H),2.32–2.03(m,8H),2.02–1.85(m,6H),1.57–1.27(m,11H),0.97(dt,J＝10.3,5.2Hz,1H),0.81(dd,J＝11.8,6.4Hz,1H)。
实施例132
(R)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺或(S)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001351
步骤A.向在DCM(30mL)中的(R)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸或(S)-6-((苄氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(实施例128，步骤D；800mg,4.2mmol)的溶液中加入DMAP(340mg,2.77mmol)、EDCI(556mg,4.16mmol)和3,5-双(三氟甲基)苯胺(600mg,4.16mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌持续12小时。将混合物用DCM(100mL)稀释并用水(30mL X 2)洗涤。将有机层浓缩，以给出粗制残余物，将该粗制残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以提供作为黄色油的(R)-1-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.0g,72％收率)。质谱(ESI)m/z＝501(M+H)。
步骤B.在室温向在AcOH(30mL)中的(R)-1-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯或(S)-1-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(1.0g，2.0mmol)的溶液中加入在AcOH中的HBr(33％,10mL)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。将混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和的NaHCO3溶液(50mL X 2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物(600mg，82％收率)，该粗产物被用于下一步骤而无需任何纯化。质谱(ESI)m/z＝367(M+H)。
步骤C.(R)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺或(S)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001361
将在DMF/CH3CN(1/1,10mL)中的来自步骤B的产物(600mg，1.64mmol)、2-溴-N-叔丁基乙酰胺(286mg，1.48mmol)、KI(272mg，1.64mmol)和K2CO3(453mg，3.28mmol)的溶液在60℃搅拌持续16小时。用水(50mL)稀释混合物并用EA(100mL*3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(400mg，51％)。质谱(ESI)m/z＝480(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(s,2H),7.62(s,1H),2.95(s,2H),2.75–2.48(m,3H),2.43(s,1H),1.84(t,J＝5.4Hz,2H),1.79–1.43(m,3H),1.39–1.31(m,9H),1.32–1.24(m,1H),0.99(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H)。
实施例133
(R)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺或(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001362
实施例133可以如实施例132中所述制备，用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代步骤A中的3,5-双(三氟甲基)苯胺。质谱(ESI)m/z＝430(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.56(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),2.93(s,2H),2.73–2.31(m,4H),1.90–1.42(m,5H),1.33(s,9H),1.23(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),0.97(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H)。
实施例134
(R)-3-氯-N-(6-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-氟苯甲酰胺或(S)-3-氯-N-(6-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-氟苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001371
在室温，向在CH3CN(5mL)中的(R)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(实施例128，步骤H；70mg,0.25mmol)和K2CO3(69mg,0.50mmol)的溶液中加入1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(45mg,0.25mmol)，将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出粗产物。将该粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH(20/1)纯化，以获得作为白色固体的期望的产物(60mg,63％收率)。质谱(ESI)m/z＝381(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(s,1H),7.55–7.52(m,1H),7.44-7.41(m,1H),3.53(m,2H),2.77-2.45(m,5H),1.75–1.48(m,4H),1.13(s,9H),0.85(m,1H),0.71–0.68(m,1H)。
实施例135
3-氯-5-氟-N-((1R)-6-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或3-氯-5-氟-N-((1S)-6-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001372
在0℃，向在MeOH(5mL)中的(R)-3-氯-N-(6-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-氟苯甲酰胺或(S)-3-氯-N-(6-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-氟苯甲酰胺(实施例133；40mg,0.1mmol)的溶液中加入NaBH4(11mg,0.3mmol)，将产生的混合物在室温搅拌持续1h。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物，将该粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH(10/1)纯化，以获得作为白色固体的期望的产物(17mg,45％收率)。质谱(ESI)m/z＝383(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(s,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(dd,J＝6.4,1.9Hz,1H),3.57–3.38(m,1H),3.16–2.62(m,6H),1.74-1.2(m,4H),0.88–0.59(m,12H)。
实施例136
(R)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001381
在室温，向在CH3CN(10mL)中的(R)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(实施例128，步骤H；100mg,0.35mmol)和K2CO3(70mg,0.53mmol)的溶液中加入2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(75mg,0.28mmol)，将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物。将该粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH(20/1)纯化，以得到作为白色固体的期望的产物(60mg,37％收率)。质谱(ESI)m/z＝469(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(m,1H),7.43(dt,J＝8.4,2.1Hz,1H),3.02–2.48(m,5H),1.67(m,4H),0.91(dd,J＝8.0,5.8Hz,1H),0.77(t,J＝5.1Hz,1H)。
实施例137
3-氯-5-氟-N-((1R)-6-(2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或3-氯-5-氟-N-((1S)-6-(2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001391
在0℃，向在MeOH(5mL)中的实施例136(40mg,0.09mmol)的溶液中加入NaBH4(10mg,0.26mmol)并且将产生的混合物在室温搅拌持续1h。将溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH(10/1)纯化，以得到作为白色固体的期望的产物(17mg,43％收率)。质谱(ESI)m/z＝471(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.48(m,6H),7.43(dd,J＝6.3,2.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.26–2.49(m,6H),2.0-1.5(m,5H),0.93(m,1H),0.78(m,1H)。
实施例138
(R)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001392
在室温，向在CH3CN(10mL)中的(R)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(实施例128，步骤H；150mg,0.53mmol)和K2CO3(74mg,1.06mmol)的溶液中加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(114mg,0.53mmol)，将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的期望的产物(120mg,55％收率)。质谱(ESI)m/z＝419(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27–7.95(m,2H),7.70(t,J＝1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.1,2.4,1.4Hz,1H),7.47–7.35(m,1H),7.30–7.09(m,2H),4.02–3.83(m,1H),2.71–2.45(m,5H),1.74–1.44(m,4H),0.87(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.81–0.66(m,1H)。
实施例139
3-氯-5-氟-N-((1R)-6-(2-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或3-氯-5-氟-N-((1S)-6-(2-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001401
在0℃，向在MeOH(5mL)中的实施例138(90mg,0.22mmol)的溶液中加入NaBH4(25mg,0.65mmol)，将产生的混合物在室温搅拌持续1h。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物。将该粗产物通过制备型TLC用DCM/MeOH(10/1)纯化，以得到作为白色固体的期望的产物(40mg,43％收率)。质谱(ESI)m/z＝421(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.76(s,1H),7.71–7.55(m,2H),7.46–7.27(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,1H),4.74(s,1H),2.71-2.51(m,7H),1.34(s,4H),0.77–0.57(m,2H)。
实施例140
(R)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001411
在室温，向在ACN/DMF(5mL/5mL)中的(R)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺或(S)-3-氯-5-氟-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)苯甲酰胺(实施例128，步骤H；80mg,0.28mmol)、KI(50mg,0.28mmol)和K2CO3(80mg,0.56mmol)的溶液中加入2-溴-N-异丙基乙酰胺(45mg,0.26mmol)，将产生的混合物在60℃搅拌持续16h。将产生的溶液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的期望的产物(15mg,14％收率)。质谱(ESI)m/z＝382(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(dt,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.03(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.20–2.21(m,6H),1.63-1.50(m,5H),1.18(dd,J＝6.6,2.0Hz,6H),0.92(t,J＝6.9Hz,1H),0.77(m,1H)。
实施例141
6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001412
化合物可以通过与实施例90中所描述的程序类似的程序制备，用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代步骤A中的3,5-二氯苯胺。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82-7.76(m,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),3.80-3.72(m,2H),3.50-3.41(m,2H),3.31-3.22(m,0.5H),3.12(t,J＝10.6Hz,1H),2.72-2.63(m,0.5H),2.30-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.82-1.81(m,1H),1.43-1.20(m,11H),1.11-1.00(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝430(M+1)。
实施例142
2-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001421
化合物可以通过与实施例01中所描述的程序类似的程序制备，用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯替代步骤F中的苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),3.53(m,3H),3.21-3.01(m,3H),2.87(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),2.20(m,2H),1.70(m,2H),1.31(s,2H),1.07(m,1H),1.02(s,9H),0.80(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝417(M+1)。
实施例143
N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)金刚烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001422
化合物可以通过与实施例01中所描述的程序类似的程序制备，用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯替代步骤F中的苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.92(d,J＝0.7Hz,2H),2.69-2.67(m,1H),2.54-2.45(m,4H),2.03(s,3H),1.87(m,5H),1.79-1.74(m,5H),1.48(m,4H),1.42-1.47(m,11H),0.73(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),0.62-0.60(m,1H)。质谱(ESI)m/z＝402(M+1)。
实施例144
((R)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺或(S)-N-(6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001431
实施例143可以如实施例128中所述制备，用3,5-双(三氟甲基)苯甲酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,2H),8.22(s,1H),3.84(s,2H),3.54(d,J＝49.4Hz,3H),3.02(s,1H),2.88(s,1H),2.24(s,2H),1.54-1.42(m,2H),1.40(d,J＝14.4Hz,9H),1.17–1.03(m,1H),0.94(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝480(M+1)。
实施例145
N-((R)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)金刚烷-1-甲酰胺或N-((S)-6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)金刚烷-1-甲酰胺
Figure GDA0001855218750001432
实施例145可以如实施例128中所述制备，用3金刚烷-1-羧酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸。质谱(ESI)m/z＝402(M+1)。
实施例146
(R)-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺或(S)-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001433
实施例146也可以如实施例128中所述制备，用3,5-双(三氟甲基)苯甲酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸并且用1-碘-3,3-二甲基丁烷替代步骤I中的2-溴-N-叔丁基乙酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.52(s,2H),8.23(s,1H),3.63(s,1H),3.45(s,2H),3.19(d,J＝5.5Hz,3H),2.92(d,J＝28.2Hz,2H),2.22(d,J＝36.4Hz,2H),1.79–1.61(m,1H),1.47(dd,J＝45.5,14.6Hz,2H),1.09(dd,J＝7.9,6.3Hz,1H),1.02(s,9H),0.94(s,1H)。质谱(ESI)m/z＝451(M+1)。
实施例147
(R)-2-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或(S)-2-氯-N-(6-(3,3-二甲基丁基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GDA0001855218750001441
实施例147也可以如实施例128中所述制备，用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸替代步骤G中的3-氯-5-氟苯甲酸并且用1-碘-3,3-二甲基丁烷替代步骤I中的2-溴-N-叔丁基乙酰胺。质谱(ESI)m/z＝417(M+H)。
实施例148至实施例158也可以通过与实施例-1中所描述的程序类似的程序制备，用适当的试剂替代步骤A中的4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯。
Figure GDA0001855218750001442
Figure GDA0001855218750001451
临床和筛选实施例
实施例A
表达Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3通道的HEK293细胞的制备
使用四环素可诱导的表达系统(Invitrogen)在人胚胎肾(HEK)-293细胞中表达Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3通道。细胞在37℃、5％CO2和100％相对湿度、在25cm2组织培养瓶中、在补充有胎牛血清(FBS,10％v/v)、丙酮酸钠(0.5mM,Gibco)、青霉素-链霉素(100U/mL,100μg/mL)和
Figure GDA0001855218750001461
选择性抗生素(G418；0.5mg/mL)的D-MEM/F12(Dulbecco改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(Dulbecco's Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12)；Gibco)中保持。使用非酶促细胞离解溶液(Cellstripper,Corning)将细胞从瓶底分离、取出并且重新接种到在35mm盘中的聚-D-赖氨酸包被的玻璃盖玻片上。盘中的细胞进一步用最终浓度为1mg/mL的G418补充，并且在24小时之后，用1μg/mL的四环素诱导Cav3.2的表达。用于HEK-293细胞的培养基包括D-MEM/F-12(Dulbecco改良的Eagle培养基/营养混合物F-12；Gibco,#11330-032)和具有L-谷氨酰胺和盐酸吡哆醇的15mM HEPES缓冲液。该培养基补充有FBS(胎牛血清)、P/S(青霉素/链霉素)(Gibco,#15140-122)和丙酮酸钠100mM(Gibco,#11360-070)。在测定前至少24小时，用1μg/mL的四环素诱导钙通道的α-2-δ-1和β2a亚基的表达。
DRG神经元的制备
从1-2月龄的C57/BC6小鼠制备小鼠背根神经节(DRG)神经元。与动物操作相关的所有程序严格按照NIH指南和IACUC批准的方案。简而言之，在通过断头术将小鼠处死后，将脊柱取出并从中线分成两半。将腰部DRG神经元收集到1.5mL管中的改良的Krebs溶液(130mM NaCl、10mM HEPES-Na、5mM KCl、1mM CaCl2、10mM葡萄糖、2mM MgCl2，用1N HCl调节pH至7.35)中。对于消化，将DRG神经元移动到(removed into)添加有1mg/mL胶原蛋白酶和0.5mg/mL胰蛋白酶的0.5mL的Hank平衡的盐溶液(HBSS)中。将DRG神经元用精细剪刀剪碎，并在35℃孵育持续50min。在去除HBSS溶液后，将DRG神经元分散到改良的Krebs溶液中并用火焰抛光的玻璃移液管研磨直到没有可见的块。最后，将细胞分散到聚-l-鸟氨酸包被的盖玻片上并在21℃保持在具有硫酸链霉素(0.2mM)、青霉素G钠(0.3mM)和庆大霉素(0.1mM)的改良的Krebs溶液中。
膜片钳记录法
在急性离解后2天内的大鼠或小鼠DRG神经元或表达T-型通道(由Cav3.1、Cav3.2或Cav 3.3通道编码)的培养的HEK293细胞上进行全细胞电压钳记录法(whole-cell voltageclamp recordings)。所有实验在室温(约21℃)进行。全细胞电流使用MultiClamp 700B放大器记录并用pCLAMP10.4软件(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale CA,USA)离线地分析。为了记录DRG和HEK293细胞中的钙电流，外部溶液包括(以mM计)115胆碱-Cl、30 TEA-Cl、2CaCl2、10葡萄糖和10HEPES(用TEA-OH调节的pH 7.3-7.4；同渗重摩(osmolality)被证明为295mOsm/kg)。内部溶液包括(以mM计)125CsCl、10HEPES(酸)、10EGTA(乙二醇四乙酸)、1CaCl2、1MgCl2、4MgATP和0.3 MgGTP(用CsOH调节的pH 7.3-7.4；同渗重摩被证明为295mOsm/kg)。由于在外部溶液中不存在钠离子，因此不需要河豚毒素。钙电流在-100mV的保持电位记录并随后去极化至-30mV持续100ms以活化HEK细胞中表达的Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3。10秒的次脉冲间隔(interpulse interval)允许通道从失活恢复，并达到稳定的电流记录。为了记录DRG神经元中的钠(Na+)电流，外部溶液使用以上指明的改良的Krebs溶液。内部溶液包括(以mM计)120CsF、10HEPES、11EGTA、1CaCl2、1MgCl2、10TEA-Cl、4MgATP和0.3MgGTP(用CsOH调节的pH 7.3-7.4)。在这些记录条件下，在大多数细胞中没有观察到明显的钙电流分量(current component)。偶然地，一些L-型钙通道电流分量在DRG神经元中观察到，但快速地衰减。为了记录DRG神经元中的钾电流，外部溶液使用以上指明的改良的Krebs溶液。内部溶液包括(以mM计)65KCl、80KF、5KOH、10EGTA、2MgATP(用KOH调节的pH7.3-7.4)。记录电极使用P-87拉制仪(Sutter Instrument Co.,Novato,CA,USA)制造。电阻的尖端(tip of resistance)在浴中为3-4MΩ且在全细胞配置后串联电阻小于10MΩ。所有试剂购自Sigma，除非另外指明。测试化合物通常经由具有平行地粘在支架中并且与所记录的细胞靠近地定位的8个细的多塑性管(polyplastic tubing)(100μm,OD)的快速溶液交换系统来施加。电流应答相对于对照被归一化，计算百分数抑制并使用XLFit(IDBS,Surrey,UK)或Prism(GraphPad Software,La Jolla,CA,US)生成S形的剂量-应答曲线以计算IC50值，并使用以下等式计算Hill斜率：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)-Hill斜率))。对于T-型Cav3.2通道抑制的代表性结果在以下的表1中提供。IC50值以微摩尔单位(micromolar unit)或在1μM测试的抑制的百分比(％)给出。
表1.在1或3(μM)进行实施例-1至实施例-147对Cav3.2通道的初步筛选。对于在至少4个浓度测试的化合物，仅给出IC50(μM)值。
Figure GDA0001855218750001481
Figure GDA0001855218750001491
*除非另外指明
代表性的实施例化合物在Cav3T-型通道的三个亚型中的选择性和对其他关键离子通道的脱靶作用在表2中呈现。如上所述地记录并测试啮齿动物DRG神经元中的钠通道和钾通道。人类ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码促进心脏动作电位的复极化的快速活化的钾通道(IKr)。对hERG的阻断可以引起被称为长QT综合征的心电图中的QT延长(Sanguinetti等人,1995)。因此，相对于hERG通道测试表2中的代表性的实施例化合物。
表达hERG的CHO细胞系在补充有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素-链霉素和250μg/mL G-418(遗传霉素(Geneticin))作为选择剂的EX-CELL 302培养基(Sigma)中快速生长。利用全细胞膜片钳电生理学测试化合物和阳性对照化合物。细胞外Ringer溶液包含(以mM计)：NaCl(130)、KCl(5)、CaCl2(1)、葡萄糖(10)、HEPES-Na(10)(用HCl调节的pH7.4)。内部移液管溶液包含(以mM计)：KF(120)、CaCl2(1)、MgCl2(1)、KCl(10)、EGTA(11)、HEPES(10)、KOH(11)(用KOH调节的pH 7.2)。hERG钾电流在-80mV的保持电位记录并随后去极化至40mV持续2.5秒以活化hERG通道。峰尾电流(peak tail current)通过复极化脉冲至-50mV持续4秒来诱导。应用250毫秒预脉冲至-50mV用于漏电减法(leak substraction)。此电压-膜片钳脉冲方案在实验期间每20秒连续进行，允许从失活恢复。对于IC50确定，在被测试的下一个更高浓度之前，每个浓度被应用持续2min以达到稳态抑制水平。每个浓度被测试2-3次(n＝2-3)。
心脏钠通道在心脏收缩中起重要作用。抑制这些钠通道可以潜在地引起严重的不希望的副作用。因此，在心脏钠通道中测试表2中的代表性的实施例化合物。源自人类诱导的多能干细胞(iPSC-CM)的心肌细胞获自Axol Bioscience Ltd(Cambridge,UK)。将细胞解冻并在心肌细胞保持培养基(Axol Bioscience)中的基质胶(matrigel)包被的玻璃盖玻片上生长。对于钠电流的电生理学记录，外部溶液包括(以mM计)35 NaCl、72.5 ChCl、5 KCl、30 TEA-Cl、1 CaCl2、10葡萄糖和10 HEPES(用NaOH调节的pH 7.2)。内部溶液包括(以mM计)120 KF、10 HEPES、11 EGTA、1 CaCl2、1 MgCl2、10 TEA-Cl(用KOH调节的pH 7.2)。在-100mV的保持电位记录钠电流并去极化至-20mV。细胞用实施例化合物孵育直到电流达到稳态水平。为了确定IC50值，从低浓度至高浓度逐渐地应用实施例化合物。电流应答相对于对照被归一化，计算百分数抑制并如上所述地绘制S形的剂量应答曲线以确定IC50值。
ML218的结构为
Figure GDA0001855218750001501
Z944的结构为
Figure GDA0001855218750001511
本文中的结果证明了本发明的化合物相对于Z944和ML218的优越性。
表2：实施例化合物对Cav3T-型Ca通道的三个亚型的效力和相对于其他关键离子通道的选择性。
Figure GDA0001855218750001512
Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3是编码T-型Ca通道的三个亚型的人类cDNA；Cav2.2是编码N-型Ca通道的人类cDNA；心脏Na+通道从人类iPSC记录。缩写：Use-dep＝使用-依赖的；inh.＝抑制；NT＝未测试。
实施例B
代表性的疼痛模型中的体内镇痛效果
为了评估高活性化合物的治疗效果和安全性，产生啮齿动物中的多种慢性疼痛模型并在这些疼痛模型上研究代表性的实施例化合物的作用。T-通道特异性抑制剂仍不可用于神经性疼痛的临床治疗。保留神经损伤(SNI)模型，小鼠和大鼠中的一种可靠的神经性疼痛模型(Decosterd和Woolf,2000)，被用于评估代表性化合物的作用。
在小鼠(C57BL/6，雄性，25-30g，Harlan)的坐骨神经三个分叉中，胫神经和腓总神经被切离(cut)并结扎，使腓肠神经保持完整。同侧后爪的热疼痛阈值和机械性疼痛阈值的手术前基线(100％)分别使用哈格里夫斯热刺激仪(Hargreaves等人,1988)和冯弗雷单丝(上-下法,Chaplan等人,1994)测量。小鼠在其左后腿上经历SNI手术。手术后两周，重新评价每只小鼠的热阈值。SNI小鼠显示大约70％的热疼痛阈值的降低和大约90％的机械性疼痛的降低，证明痛觉过敏和机械性痛觉异常在SNI小鼠中的存在。
实施例-11、实施例14、实施例38、实施例62或实施例113(图1A和1B)以及实施例-12、实施例16、实施例19、实施例39或实施例44(图2A和2B)在溶剂(纯DMSO以首先溶解粉末，并且然后添加0.5％羟丙基纤维素HPC，以在注射溶液中包含2％DMSO)中以30mg/kg(0.2mLI.P.)施用。所有药物溶液使用相同溶剂，除非另外指明。这些测试的化合物对热疼痛阈值和机械性疼痛阈值二者产生镇痛效果(图1和图2)。
在此处示出的另外的实例中，在另一个大鼠物种中进一步评估镇痛效果。雄性大鼠(Sprague-Dawley大鼠，275g-325g，Harlan)的基线热阈值和基线机械阈值在手术前采集；基线阈值在大鼠的左后爪上测量。32只大鼠在其左后腿上经历SNI手术；8只大鼠经历不损伤神经的手术作为假手术组。手术后两周，重新评价每只大鼠的热阈值。SNI大鼠显示大约55％的热疼痛阈值的降低和大约75％-80％的机械性疼痛阈值的降低，证明痛觉过敏和机械性痛觉异常在SNI大鼠中的存在。每只大鼠接收实施例-106、实施例-107、实施例-115(每个30mg/kg,1mL I.P.)或溶剂(在0.5％HPC中含2％DMSO)。热阈值和机械阈值在治疗/给药后1、2、3、4、5、6、7和8小时测量。与溶剂相比，测试的化合物升高了热阈值和机械阈值二者。药物作用在注射后约1小时开始，并在2小时和3小时之间达峰值，并且药物效果在6-7小时逐渐地降低至治疗前水平(图3A和3B)。
在SNI大鼠的另一个组(n＝8只/组)中，机械阈值在给药前、在治疗后1、2、4和6小时使用冯弗雷单丝测试测量。与溶剂(在0.5％HPC中含2％DMSO；3mL P.O.)相比，测试的化合物实施例-128、实施例-130、实施例-132和Z944(每个10mg/kg,3mL经口灌胃，P.O.)升高机械阈值直到高达约4小时(图4)。
大鼠脊神经结扎(spinal nerve ligation，SNL)是另一个常用的神经性疼痛模型(Kim&Chung,1992)。选择的实施例-128的镇痛效果在此模型中测试。雄性大鼠(Sprague-Dawley大鼠，300g-350g，Harlan)的大鼠左后爪上的基线机械阈值使用冯弗雷毛单丝(vonFrey hair mono-filament)在手术前采集。L5外周神经的结扎在麻醉下在左侧进行。总计32只大鼠经历手术(n＝8只大鼠/治疗组)。手术后10天，观察到大约75-85(％)的机械性疼痛的降低，证明机械性痛觉异常在SNL大鼠中的存在。每只大鼠接收实施例-128(以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，每个剂量为3mL，P.O.)或溶剂(在0.5％HPC中的2％DMSO，3mL，P.O.)。机械阈值在治疗/给药后1、2、4和6小时测量。实施例-128以剂量相关的方式升高机械阈值。药物作用在注射后约1小时开始，并且在1小时和2小时之间达到峰值，并且药物作用在6小时内逐渐地降低至治疗前水平(图5A)。在药物已经被清除且阈值已经回到初始机械性痛觉异常后，在相同组的SNL大鼠中进行实施例-128和实施例-130相对于Z944的比较测试(每个为30mg/kg，P.O.)。镇痛效力按实施例-128>Z944>实施例-130的顺序(图5B)。
化学疗法诱导的疼痛的神经病变是与用紫杉醇(Taxol)(紫杉醇(paclitaxel))或基于细胞毒性的其他抗癌药物的慢性治疗相关的常见副作用。紫杉醇(Taxol)或紫杉醇(paclitaxel)是用于治疗多种癌症的最普遍的药物之一(Chaudhry等人,1994)。化学疗法诱导的外周神经病变表现为慢性痛觉过敏和其他感觉异常。紫杉醇(Sigma,4.0mg/kg,I.P.)溶解于包含5％DMSO(溶剂)的盐水中并注射至小鼠(注射前新鲜制备)。与溶剂相比，实施例-115(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg,I.P.)以剂量依赖的方式对紫杉醇诱导的疼痛产生显著的作用(图6A)。与溶剂相比，另一个实施例-123也对紫杉醇诱导的疼痛产生显著的作用，表明代表性的实施例化合物可以降低痛觉异常(图6B)。
由于敲除Cav3.2亚型或反义敲低Cav3.2亚型在小鼠的神经性疼痛以及炎性疼痛中产生镇痛效果(Choi等人,2007)，因此我们使用小鼠中的完全弗氏佐剂(CFA)-炎性疼痛来研究药物作用。实施例-96、实施例-115和实施例-107(每个为30mg/kg,I.P.)和参考物加巴喷丁(100mg/kg,I.P.)被单独地施用至在其左后爪上具有CFA诱导的炎症的小鼠。与溶剂治疗的组相比，所有药物治疗组示出了在机械性疼痛中的镇痛效果(图7)。
小鼠后爪中福尔马林-诱导的双相反应、伤害性感受后的炎性疼痛，是急性疼痛和化学品诱导的炎性疼痛的模型。在此模型中测试实施例-128。小鼠(C57BL/6，雄性，～2月龄；n＝8只小鼠/治疗组)接收将盐水中的10％福尔马林以10μl足底注射到左后爪中。疼痛应答得分包括如通过舔舐、抽动、抬起或晃动被注射的爪所指示的对疼痛刺激的反应的每时间段的计数。图8示出了与溶剂(在0.5％HPC中的2％DMSO，I.P.)相比，实施例-128(30mg/kg,I.P.)产生对两个相的抑制，特别是对第二相炎性疼痛。
为了进一步确认Cav3调节剂对急性疼痛和神经源性炎性疼痛的作用，使用小鼠中的切割-疼痛模型。通过在后爪中的深度切割诱导的术后疼痛模型产生强烈的机械性痛觉异常(Pogatzki等人,2003)。使用所切割的左后爪的冯弗雷单丝测试评价机械性疼痛阈值。每个小鼠接收实施例-116、实施例-118、ML218(作为参考化合物，每个30mg/kg,I.P.)或溶剂(在0.5％HPC中的2％DMSO,I.P.,n＝8只小鼠/治疗组)。机械性疼痛应答在治疗后0.5、1、2、4和5小时测量。图9示出了与溶剂治疗相比，实施例-116、实施例-118和ML218抑制切割诱导的炎性疼痛。
熟知的是，抗癫痫药，例如卡马西平、拉莫三嗪和加巴喷丁被用于治疗神经性疼痛(Xie等人,1995,Caviedes和Herranz,2001)。T-通道过度活化参与发作活动的产生(Huguenard,1998,Cribbs等人,2000,Perez-Reyes等人,2009,Perez-Reyes,2010)。与溶剂(在0.5％HPC中的2％DMSO)相比，代表性的化合物实施例-17、实施例-28、实施例-57、实施例-128、实施例-129、实施例-130、实施例-132、实施例-141、实施例-144、实施例-145、实施例-146、实施例-147(12个实施例)和ML218或Z944(作为参考化合物，每个30mg/kg,I.P.n＝6-8只/组)在小鼠的戊四唑(PTZ)诱导的发作模型中显著地延长了发作的潜伏期并降低了致死率(即，升高了存活率)。记录并计算致死潜伏期和致死率-每个治疗组中在观察期的20分钟截止时间内死亡的小鼠的百分比(％)。每个治疗组的平均致死潜伏期和致死率被用于评价实施例化合物预防或延迟PTZ诱导的发作和死亡的能力。图10示出了代表性的化合物实施例-17、实施例-28、实施例-57、实施例-128、实施例-129、实施例-130、实施例-132、实施例-141、实施例-144、实施例-145、实施例-146、实施例-147以及ML218和Z944有差异地降低致死率和延长致死潜伏期(标绘图未示出，因为它与致死率良好地相关)。
失神性发作，特别是幼年失神性癫痫，以短暂地失去意识和肌紧张作为主要表现为特征。乙琥胺，一种弱的且非选择性的T型钙通道抑制剂，仅在治疗失神性发作中有效(Huguenard JR,2002)；而GABAB巴氯芬加剧转基因失神性发作模型并在野生型动物中单独地诱导失神性发作(Han等人,2012)。被施用至小鼠(C57BL/6,雄性,6个月)的巴氯芬(5-10mg/kg,I.P.)引起异常的脑电波，即所谓的“棘波放电”(SWD)和“电衰减应答(electrodecremental responses)”，其由脑电图(EEG)揭示。巴氯芬诱导的脑发作活动模拟失神性发作。与溶剂对照相比，在巴氯芬注射前30分钟施用的实施例-128(30mg/kg,I.P.)显著地降低了SWD发生频率(n＝6只/组,图11)。
哈马灵可以诱导模建(modeling)表现为姿势性震颤和动时震颤的人类原发性震颤的震颤(Nahab等人,2012)。哈马灵溶解于盐水中并以皮下注射10mg/kg(s.c.)至小鼠(C57BL/6,雄性,3个月)并且小鼠被立即返回到具有压电传感器的居住笼监测器，所述压电传感器由SmartCageTM操作用于连续记录持续60min。哈马灵迅速地诱导模建表现为姿势性震颤和动时震颤的人类原发性震颤的震颤。将小鼠随机地分配为用实施例-128(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg,I.P.)或溶剂(在0.5％HPC含2％DMSO)治疗，从震颤开始后10分钟开始，对震颤发作次数和每次发作持续时间进行离线人工评分。实施例-128以剂量依赖的方式显著地降低了震颤的总时间(图12)。
此外，通过利用大型辅助药理学筛查，例如SafetyScreen 44和Ames基因诱变性测定(Eurofins-Cerep,US and France)，可用于治疗性制剂中的化合物可以被进一步筛选不期望的副作用活性。进行这样的另加测试以证实于优选的化合物不存在显著的脱靶活性，例如实施例-128，缺乏基因诱变性。
实施例C
药代动力学数据
用于本发明的化合物的代谢稳定性和蛋白结合的体外数据以及体内药代动力学数据可以使用例如Obach,R.S.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.283(1):46-58(1997)中公开的技术产生，其通过引用以其整体特此并入。化合物的各种生物学、药代动力学和其他性质，包括在肝微粒体的稳定性、代谢物的确定、蛋白结合，诸如血浆蛋白结合以及体内研究包括单剂量和多剂量药代动力学研究可以使用该出版物和其中引用的出版物中描述的方法确定。如通过本发明原理的实例所示，本发明的其它方面和优点将从以上详细的描述中变得明显。本发明的范围由所附的权利要求及其等同物界定。选择的体外药代动力学研究和大鼠中的体内药代动力学研究由合同研究组织(BioDuro,Inc.,San Diego,US)针对优选的化合物进行，例如实施例-128，并与两个参考化合物ML218和Z944进行比较。表3A和表3B分别总结了一些体外和体内药效学和药代动力学参数。表2和表3示出了代表性的实施例化合物，特别是实施例-128，不仅与T-型钙通道抑制剂/拮抗剂特别是ML218和Z944在结构上不同，而且在靶点效力、选择性和药理学作用方面优于其他T-型钙通道抑制剂/拮抗剂特别是ML218和Z944。
表3A.ML218和Z944以及EX128的体外和体内药效学的比较研究。
Figure GDA0001855218750001561
Cav3.2是人类cDNA编码的T-型Ca通道；Use-Dep.＝使用依赖性的药物作用；PTZ＝戊四唑，SNI＝大鼠保留神经诱导损伤神经性疼痛模型，SNL＝大鼠脊神经结扎诱导神经性疼痛模型；ND＝未测定
表3B.ML218和Z944以及EX128的体外和体内药代动力学参数的比较研究
Figure GDA0001855218750001571
Comp.＝化合物，Clint＝无限的清除率(clearance infinitive)，PPB＝血浆蛋白结合，AUC＝曲线下面积，F＝生物利用度，ND＝未确定
表4A
Figure GDA0001855218750001581
表4B
Figure GDA0001855218750001591
表4C
Figure GDA0001855218750001601
表4D
Figure GDA0001855218750001611
表4E
Figure GDA0001855218750001621
表5
Figure GDA0001855218750001631
表6
Figure GDA0001855218750001641
参考文献
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Claims (38)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000011
其中
R1是任选地被选自由卤素、氰基和C1-C8卤代烷基组成的组的1至4个取代基取代的C6-C10芳基；被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基；任选地被选自由卤素和C1-C8卤代烷基组成的组的1至4个取代基取代的苄基；或，任选地被1至4个卤素取代的金刚烷-1-基；
X选自–N(R14)-C(＝O)-、或–N(R14)-S(＝O)k-、或–CH2-N(R14)-C(＝O)-、或–CH2-N(R14)-S(＝O)k-、或-C(＝O)-N(R14)-以及–CH2-C(＝O)-N(R14)-；
k选自1和2；和
R14是H或C1-C6烷基；
R2为
Figure FDA0003242033310000012
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R11、R12和R13各自独立地是氢、氟、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
R11和R12或R11和R13连同它们被附接至的碳一起形成3元、4元、5元、6元或7元的环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12各自是氢，且R11和R13连同它们被附接至的碳一起形成3元、4元、5元、6元或7元的环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被选自由卤素、C1-C8卤代烷基和氰基组成的组的1个、2个、3个或4个取代基取代的C6-C10芳基；或被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1中的芳基为苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000021
其中
R11a和R11b是各自独立地选自H、未被取代的C1-C3烷基和卤素的成员；
q是选自1、2、3、4和5的整数。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11a和R11b是各自独立地选自H、甲基和氟的成员。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000022
其中
q是选自1、2、3、4和5的整数。
8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被选自由卤素和C1-C4卤代烷基组成的组的1至4个取代基取代的苄基，或任选地被1至4个卤素取代的金刚烷-1-基。
9.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000031
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003242033310000032
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003242033310000033
13.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003242033310000041
14.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被1个至3个取代基取代的苯基，这些取代基中的每个是选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
15.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003242033310000042
Figure FDA0003242033310000051
其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003242033310000052
Figure FDA0003242033310000061
Figure FDA0003242033310000062
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基，或
Figure FDA0003242033310000063
其中R1是未被取代的金刚烷-1-基，或
Figure FDA0003242033310000064
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003242033310000065
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003242033310000066
19.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000067
其中
R1是任选地被选自由卤素和C1-C8卤代烷基组成的组的2个取代基取代的C6-C10芳基；或R1是任选地被1至4个卤素取代的金刚烷-1-基；
X选自–N(R14)-C(＝O)-、或–N(R14)-S(＝O)k-、或–CH2-N(R14)-C(＝O)-、或–CH2-N(R14)-S(＝O)k-、或-C(＝O)-N(R14)-以及–CH2-C(＝O)-N(R14)-；
k选自1和2；和
R14是H或C1-C6烷基；
R2为被选自由氟、氯、溴、碘、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基和-C(＝O)NH(直链或支链的C1-C4烷基)组成的组的取代基取代的甲基或乙基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R11、R12和R13各自独立地是氢、氟、-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基；以及
R11和R12或R11和R13连同它们被附接至的碳一起形成3元、4元、5元、6元或7元的环烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12各自是氢，且R11和R13连同它们被附接至的碳一起形成3元、4元、5元、6元或7元的环烷基。
21.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure FDA0003242033310000071
并且其中R1a和R1b是各自独立地选自由卤素和C1-C6卤代烷基组成的组的成员。
22.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
23.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000081
其中
R11a和R11b是各自独立地选自H、未被取代的C1-C3烷基和卤素的成员；
q是选自1、2、3、4和5的整数。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11a和R11b是各自独立地选自H、甲基和氟的成员。
25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000082
其中
q是选自1、2、3、4和5的整数。
26.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：
Figure FDA0003242033310000083
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是1或2。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003242033310000091
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是
Figure FDA0003242033310000092
R1a和R1b是各自独立地选自由F、Cl和CF3组成的组的成员。
30.一种药物制剂，包含治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
31.根据权利要求30所述的药物制剂，其中所述制剂呈单位剂量形式。
32.根据权利要求30所述的药物制剂，其中所述制剂用于治疗人类的疼痛、癫痫或原发性震颤。
33.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述化合物选择性地抑制T-型Cav3.2通道。
34.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述疼痛是神经性疼痛或炎性疼痛。
35.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗反应于选择性抑制T-型Cav3.2通道的疼痛的药物制剂中的用途，其中当所述药物制剂被施用至哺乳动物时，治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐被施用。
36.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类的疼痛的药物制剂中的用途。
37.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类癫痫的药物制剂中的用途。
38.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类原发性震颤的药物制剂中的用途。
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