BR112018009439B1 - Compostos inibidores de canal de íons, formulações farmacêuticas e usos - Google Patents

Compostos inibidores de canal de íons, formulações farmacêuticas e usos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE CANAL DE ÍONS, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS. A presente invenção é direcionada a novas entidades químicas que inibem principalmente os canais de cálcio do tipo T humanos e modulam diferencialmente outros canais de íons chave para controlar a excitabilidade da célula, e atividade neuronal anormal particularmente envolvida no desenvolvimento e na manutenção de dor persistente ou crônica, e/ou distúrbios neurológicos. Estes novos compostos são úteis no tratamento e na prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças no(a)s quais estes canais de íons estão envolvidos. A invenção é também direcionada a formulações farmacêuticas compreendendo estes compostos e os usos destes compostos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No 62/254.564, depositado em 12 de novembro de 2015, que é incorporado por referência em sua totalidade para todos as finalidades.
DECLARAÇÃO DOS DIREITOS DO GOVERNO
[002] Esta invenção foi feita com o apoio do Governo ao sob Concessão 1 R44 NS086343-01 concedido pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Acidente Vascular, Instituto Nacional of Saúde. O governo tem certos direitos nesta invenção.
CAMPO DE INVENÇÃO
[003] O campo da presente invenção refere-se a moduladores de canal de íons (inibidores ou antagonistas de um canal de íons de tipo e/ou combinação de inibição de múltiplos canais de íons), composições incluindo moduladores de canal de íons, e métodos de tratamento de condições e distúrbios usando compostos e composições. Um campo mais particular envolve compostos tendo efeitos inibitórios de canal Cav3 do tipo T seletivos para mitigar dor neuropática e/ou inflamatória, formulações farmacêuticas incluindo esses compostos, e métodos para tratamento seletivo de dor neuropática e inflamatória, outros distúrbios neurológicos, tais como epilepsia, tremor essencial, enxaqueca e doença de Parkinson e distúrbios psiquiátricos, por exemplo, ansiedade, depressão e esquizofrenia.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[004] Os canais de cálcio (Ca+2) dependentes de voltagem (VGCC) desempenham um papel integral na regulação da condutância de íons de membrana, excitabilidade celular e liberação de neurotransmissores. Os VGCC são compostos de subunidade α1 formadoras de poros e subunidades b de a2d ppm auxiliares que modulam a expressão e a função dos canais. Entre os canais ativados de baixa voltagem está o subtipo de canal Cav3, que medeia as correntes de cálcio do tipo T que podem ser direcionadas para o tratamento da epilepsia, especialmente crianças sem epilepsia e dor crônica (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010).
[005] Os canais de cálcio do tipo T ou “ativadas por baixa voltagem” são assim denominados porque abrem para uma duração mais curta (T=transitória) do que os canais de cálcio do tipo L (L=de longa duração). Os canais do tipo T são ativados em potenciais de membrana relativamente negativos (~-60 mV). Em muitos tipos de neurônios, o influxo de Ca+2 através dos canais T desencadeia picos de Ca+2 de limiar baixo, que por sua vez provocam uma explosão de potenciais de ação mediados por canais de sódio (Na+) dependentes da voltagem. Acredita-se que o breve disparo de explosão tenha um papel importante na atividade sincronizada do marcapasso neuronal e do tálamo em condições fisiológicas, mas também está subjacente a uma ampla faixa de disritmias talamocorticais sob condições patológicas como dor neuropática ou convulsões, canais T podem ser ativados por despolarização leve da membrana celular (Talley et al., 1999, Perez-Reyes, 2003, Perez-Reyes, 2010, Pexton et al., 2011, Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2011).
[006] A clonagem molecular revelou três proteínas distintas do canal T, designadas Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3. Os canais de Cav3.1 e Cav3.3 são expressados predominantemente, embora não exclusivamente, no SNC. Em contraste, o canal de Cav3.2 não está presente apenas no SNC, mas também expressado em corpos de células nervosas periféricas e terminações nervosas de fibras aferentes (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010). O canal de Cav3.2 é altamente expressado nos neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG), enquanto que pouco Cav3.1 e virtualmente nenhum Cav3.3 são expressados nos neurônios de DRG de pequeno diâmetro (Nelson et al., 1992). Os canais de Cav3.2 também são expressados em um nível inferior em vários tecidos não neuronais, incluindo coração, fígado, rim e hipófise. A neuropatia diabética e os modelos de lesão por constrição crônica em camundongos levam à regulação positiva específica para neurônio de DRG do canal de Cav3.2 e à densidade da corrente T. Esta adaptação patológica resulta em excitabilidade intensificada de neurônios sensoriais e causa hiperalgesia e alodinia (Jagodic et al., 2007, Jagodic et al., 2008, Latham et al., 2009, Messinger et al., 2009, Yue et al., 2013) . Por outro lado, o knockdown ou knockout antissentido da isoforma de Cav3.2 produz efeitos analgésicos (Messinger et al., 2009).
[007] Os inibidores do canal do tipo T têm dois usos conhecidos na clínica. Acredita-se que os efeitos de ataque anti-ausência de etossuximida e lamotrigina sejam mediados pela inibição da atividade do canal T no tálamo (Gomora et al., 2001, Huguenard, 2002). No entanto, os fármacos são fracos e não específicos contra o canal T (Xie et al., 1995, Zhang et al., 1996). O efeito anti-hipertensivo do mibefradil é convencionalmente atribuído à sua inibição do canal T. No entanto, o mibefradil tem baixa seletividade, com cerca de 3-10 vezes de inibição mais potente do tipo T do que da corrente de Ca+2 tipo-L ou de Na+ dependente da voltagem (Avdonin et al., 2000). Como não existem bloqueadores dos canais T seletivos, não está claro se, e até que ponto, a inibição da atividade do canal T em concentrações terapeuticamente relevantes contribui para a utilidade terapêutica de uma ampla faixa de fármacos, como analgésicos,antiepilépticos, neuroprotetores, antipsicóticos, antidepressivos, antiarrítmicos e anti-hipertensivos.
[008] O direcionamento de um canal T, particularmente a isoforma de Cav3.2, seria altamente útil na redução de hiperalgesia térmica e alodinia mecânica sob condições patológicas, por exemplo, neuropatia diabética. Vários esforços para descobrir canais de Ca+2 do tipo T potentes e seletivos foram descritos na literatura, como exemplificado abaixo.
[009] Piperidinas 1,4-substituídas, por exemplo, “composto 30” (3, 5-dicloro-N-{[1-(3,3-dimetilbutil)-3- fluoropiperidina-4-il]metil}benzamida) e “TTA-P2” (3,5- dicloro-N-((1-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 4-fluoropiperidin-4-il)metil)benzamida) foram sintetizados pela Merck e encontrados para bloquear potencialmente o canal de Cav3.2 Tipo-T [J. Med. Chem. 51, 3692, (2008); J. Med.Chem. 51, 6471, (2008); US 2010/0222387; US 2013/8501773].TTA-A2 suprime a ativação ativa, promove o sono de ondas lentas (Kraus et al., 2010) e previne o ganho de peso em camundongos com dieta hiperlipídica (Uebele et al., 2009).
[0010] Uma abordagem de salto de esqueleto forneceu ML218 (3,5-Dicloro-N-[[(1a,5a,6-exo,6a)-3-(3,3- dimetilbutil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil]benzamida, CID 45115620) um inibidor seletivo do Ca+2 do tipo T. O ML218 possui uma PK de camundongo in vivo aceitável e foi eficaz em um modelo de Parkinson pré-clínico. Assim, o ML218 é uma nova sonda biológica útil para estudar a função de Ca+2 do tipo T in vitro e in vivo (Xie et al., 2010, Xiang et al., 2011).
[0011] Determinadas lactametamidas foram descritas por Abbott e outros como bloqueadores dos canais de cálcio de Cav2.2 e Cav3.2, e o ABT-639 foi descrito como um bloqueador dos canais de cálcio de Cav3.2 para o tratamento da dor neuropática diabética através de ação periférica, porque se presume que ABT-639 não penetre na barreira hematoencefálica (Jarvis et al., 2014).
[0012] Os derivados da N-piperidinilacetamida como bloqueadores dos canais de cálcio foram descritos por Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. [US8569344 (2013); US8377968 (2013)]. Um composto à base de piperidina, Z944, inibe os canais de Cav3 de uma maneira dependente da voltagem e é capaz de atenuar o disparo de rajada do tálamo e suprimir as convulsões de ausência em camundongos (Tringham et al., 2012). O Z944 mostrou resultados promissores em estudos clínicos de fase I de dor em humanos (Lee, 2014).
[0013] Apesar do fato de que muitos inibidores do canal de Ca+2 do tipo T terem sido descobertos e terem avançado para diferentes estágios de desenvolvimento, nenhum composto inibidor do canal do tipo T seletivo aprovado pela FDA está disponível para aplicações clínicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] A presente invenção fornece compostos, formulações e métodos úteis para o tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças, especialmente dor neuropática e dor inflamatória, na qual os principais canais de íons, particularmente os canais de Ca+2 do tipo T, estão envolvidos. Os compostos e métodos podem ser usados em medicina humana e veterinária.
[0015] Algumas modalidades aqui descritas são recitadas como “compreendendo” ou “compreende” em relação aos seus vários elementos. Em modalidades alternativas, esses elementos podem ser recitados com a exprssão de transição “consistindo essencialmente em” ou “consiste essencialmente em” como aplicado a esses elementos. Em outras modalidades alternativas, esses elementos podem ser recitados com a frase de transição “consistindo em” ou “consiste em” como aplicada a esses elementos. Assim, por exemplo, se um composto, uma formulação ou um método é aqui descrito(a) como compreendendo A e B, a modalidade alternativa para esse composto, essa formulação ou esse método de “consistindo essencialmente em A e B” e a modalidade alternativa para esse composto, essa formulação ou esse método de “consistindo em A e B” também são considerados como tendo sido descritos aqui. Do mesmo modo, as modalidades citadas como “consistindo essencialmente em” ou “consistindo em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “compreendendo” como aplicadas a esses elementos. Finalmente, as modalidades citadas como “consistindo essencialmente em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “consistindo em” como aplicadas a esses elementos, e as modalidades citadas como “consistindo em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “consistindo essencialmente em” aplicado a esses elementos.
[0016] Quando um composto ou uma formulação é descrito(a) como “consistindo essencialmente em” os componentes listados, o composto ou a formulação contém os componentes expressamente listados, e pode conter outros componentes que não afetam substancialmente a condição a ser tratada. Isto é, o composto ou a formulação não contém quaisquer outros componentes que afetem substancialmente a condição a ser tratada, para além dos componentes expressamente listados; ou, se o composto ou a formulação contém componentes adicionais, diferentes dos listados, que afetem substancialmente a condição a ser tratada, o composto ou a formulação não contém uma concentração ou quantidade suficiente desses componentes adicionais de afetarem substancialmente a condição a ser tratada. Quando um método é descrito como “consistindo essencialmente em” as etapas listadas, o método contém as etapas listadas, e pode conter outras etapas que não afetam substancialmente a condição a ser tratada, mas o método não contém outras etapas que afetem substancialmente a condição sendo tratada diferente das etapas expressamente relacionadas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] FIG. 1A. Exemplos de compostos que atenuam a dor neuropática induzida por lesão do nervo esparso (SNI) em camundongos. As latências de retirada das patas traseiras esquerdas dos camundongos (local danificado) em resposta à estimulação térmica (teste de Hargreaves). Cada camundongo cm SNI recebeu como EXEMPLO-(EX) 11, 14, 38, 62 ou 113, ou gabapentina, como referência (cada 30 mg/kg, 0,2 mL IP), ou veículo (0,2 mL I.P. de DMSO a 2% em hidroxipropilcelulose a 0,5%, HPC). A aplicação do EXEMPLO-11, 14, 38, 62 ou 113 (ou gabapentina) reduziu a hiperalgesia, enquanto o grupo de veículo para SNI permaneceu em um estado hiperalgésico. 40 segundos foram cortados para evitar danos nos tecidos (n=8 por grupo).
[0018] FIG. 1B. Avaliação do limiar de dor mecânica (usando o teste de monofilamento von Frey) da mesma coorte de patas esquerdas de camundongos SNI. A aplicação do EXEMPLO-11, 14, 38, 62 ou 113 (ou gabapentina) reduziu a alodinia em comparação com o grupo de controle de veículo para SNI.
[0019] FIG. 2A. Outros exemplos de compostos que aliviam a dor neuropática induzida por SNI em outro coorte de camundongos. As latências de retirada das patas traseiras esquerdas dos camundongos (local danificado) em resposta à estimulação térmica (teste de Hargreaves). Cada camundongo com SNI recebeu o EXEMPLO -12, -16, -19, -39 ou -44 (cada 30 mg/kg, 0,2 mL I.P.) ou veículo (0,2 mL I.P. de DMSO a 2% em HPC a 0,5%). A aplicação do EXEMPLO -12, -16, -19, -39 ou - 44 reduziu a hiperalgesia, enquanto o grupo de veículo para SNI permaneceu em um estado hiperalgésico. 40 segundos foram cortados para evitar danos nos tecidos (n=8 por grupo de tratamento).
[0020] FIG. 2B. Avaliação do limiar de dor mecânica (teste do monofilamento de von Frey) da mesma coorte de patas esquerdas de camundongos com SNI. A aplicação do EXEMPLO - 12, -16, -19, -39 ou -44 reduziu a alodinia em comparação com o grupo de controle de veículo para SNI.
[0021] FIG. 3A. Latências de retirada da pata traseira de camundongos com dor neuropática (SNI) em resposta à estimulação térmica (teste de Hargreaves). Cada camundongo com SNI recebeu o EXEMPLO -106, 107 ou 115 (cada 30 mg/kg, 1 mL I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Os camundongos simulados também receberam injeções de veículo I.P.. A aplicação do EXEMPLO 106, 107 ou 115 reduziu a hiperalgesia, enquanto o grupo de veículos para SNI permaneceu em um estado hiperalgésico. 40 segundos foram cortados para evitar danos nos tecidos. O veículo simulado serve como controle positivo (n=8 por grupo de tratamento).
[0022] FIG. 3B. Avaliação do limiar de dor mecânica (teste do monofilamento de von Frey) das patas traseiras esquerdas de camundongos com SNI. Cada camundongo com SNI recebeu o EXEMPLO -106, --107 e -115 (cada 30 mg/kg, 1 mL I.P.) ou veículo (1 mL de I.P. de DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Os camundongos simulados também receberam injeções do veículo I.P.. A aplicação do EXEMPLO-106, -107 ou -115 reduziu a alodinia em comparação com o grupo de veículos para SNI. O veículo simulado serve como controle positivo. Respostas de dor térmica e mecânica foram medidas uma vez a cada hora por 8 horas consecutivas após tratamento I.P. (n=8 camundongos por grupo de tratamento).
[0023] FIG. 4. Avaliação do limiar de dor mecânica (teste do monofilamento de von Frey) das patas traseiras esquerdas em outro coorte de camundongos com SNI. Cada camundongo com SNI recebeu o EXEMPLO -128, -130, -132 ou Z944 (como um composto de referência, cada 10 mg/kg, 2 ml de gavagem oral, P.O.). A aplicação do EXEMPLO -128, -130, -132 ou Z944 reduziu a alodinia em comparação com o grupo de veículos para SNI. As respostas mecânicas da dor foram medidas na pré-dosagem, 1, 2, 4 e 6 horas pós-tratamento utilizando o teste de monofilamento de von Frey (n=8 camundongos por grupo).
[0024] FIG. 5A. Avaliação do limiar de dor mecânica (teste monofilamentar de von Frey) das patas esquerdas de camundongos com ligação de nervo espinhal (SNL). Cada camundongo com SNL recebeu o EXEMPLO -128, a 3, 10 ou 30 mg/kg (2 mL por gavagem oral, P.O.), ou veículo (2 mL de DMSO a 2% em HPC a 0,5%, P.O.). A aplicação do EXAMPLE-128 reduziu a alodinia em comparação com o grupo de veículos para SNI de um modo relacionado com a dose. As respostas mecânicas da dor foram medidas a 1, 2, 4 e 6 horas após o tratamento (n=8 camundongos por grupo de tratamento).
[0025] FIG. 5B. Avaliação do limiar de dor mecânica (teste do monofilamento de von Frey) das patas traseiras esquerdas de camundongos com SNL. No mesmo coorte de animais, cada camundongo com SNL recebeu EXEMPLO -128, -130, Z944 (como um composto de referência, cada um a 30 mg/kg, 2 ml de gavagem oral, PO), ou veículo (2 mL de DMSO a 2% em HPC a 0,5%, P.O.). O grau de analgesia contra alodinia na ordem do EXEMPLO -128 > Z944 > EXEMPLO-130 em comparação com o grupo de veículos para SNI. As respostas mecânicas da dor foram medidas em 1, 2, 4 e 6 horas após o tratamento (n=8 camundongos por grupo de tratamento).
[0026] FIG. 6A. Efeitos do EXEMPLO-115 no modelo de dor neuropática induzida por taxol (4 mg/kg, I.P.) em camundongos. Os limiares de dor mecânica das patas traseiras esquerdas foram avaliados utilizando o teste de monofilamentos de von Frey. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO 115 (3, 10 ou 30 mg/kg, I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, I.P; n=8 por grupo). Injeção de taxol abaixado limiares de dor mecânica. A aplicação do EXEMPLO-115 inverteu a dor neuropática induzida por taxol de um modo dependente da dose.
[0027] FIG.6B. Efeitos do EXEMPLO-123 no modelo de dor neuropática induzida por taxol (4 mg/kg, I.P.) em um coorte separado de camundongo. Os limiares de dor mecânica das patas traseiras esquerdas foram avaliados utilizando o teste de monofilamentos de von Frey. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO -123 (30 mg/kg, I.P., n=8) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, I.P.). A aplicação do EXEMPLO 123 reduziu a dor neuropática induzida por taxol com uma duração de pelo menos 5 horas em comparação com o grupo de controle (n=8 para cada grupo).
[0028] FIG. 7. Efeitos do EXEMPLO -96, 107 ou 115 (cada 30 mg/kg, IP) ou gabapentina (como referência, 100 mg/kg, IP) na inflamação induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA) em camundongos machos (C57BL)/6, ~ 2 meses de idade, n=8 camundongos por grupo). A avaliação do limiar da dor mecânica das patas traseiras esquerdas dos camundongos com CFA foi medida utilizando o teste de monofilamento de von Frey a 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas após o tratamento.
[0029] FIG. 8. Efeitos do EXEMPLO-128 (30 mg/kg,I.P.) ou veículo na inflamação induzida por formalina em camundongos machos (C57BL/6, ~ 3 meses de idade; n=8 camundongos por grupo). O composto de teste foi I.P. administrada 30 min antes da injeção local de formalina a 10% na pata traseira esquerda (10 μl). O tempo gasto na limpeza, lambedura ou mordedura da pata da lesão foi manualmente pontuado imediatamente após a injeção de formalina em um segmento de tempo de 5 min por 45 min.
[0030] FIG. 9. Efeitos do EXEMPLO-116, -118 ou ML218 (um composto de referência) na dor aguda induzida por incisão em camundongos (C57BL/6, macho, ~2 meses de idade; n=8 camundongos por grupo de tratamento). Avaliação do limiar de dor mecânica (teste do monofilamento de von Frey) da incisão do camundongo à esquerda das patas traseiras. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO -116, -118 ou ML218 (como um composto de referência, cada 30 mg/kg, I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, I.P.). As respostas de dor mecânicas foram medidas em 0,5, 1, 2, 4 e 5 horas após o tratamento.
[0031] FIG. 10. Efeitos de compostos representativos EXEMPLO-17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147 (12 exemplos), e ML218 e Z944 (como compostos de referência, cada 30 mg/kg, IP) na fatalidade causada por convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) em camundongos (C57BL/6, ambos os sexos, 3-5 meses, n=6-8 por grupo). Sessenta minutos (min) antes de receber PTZ (40 mg/kg, I.P.), cada camundongo foi pré-tratado com um composto de Exemplo, ML218, Z944 ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Taxa de mortalidade (%) de camundongos em cada grupo que morre dentro do período de observação de 20 minutos-foi calculada. A taxa de letalidade e latência (dados não mostrados) até a morte foram usados para avaliar a Exemplo da capacidade do composto para prevenir a morte resultante de convulsões induzidas por PTZ. Um corte de 20 minutos foi estabelecido para fins de análise observacional e estatística.
[0032] FIG. 11. Efeitos do EXEMPLO-128 em convulsões de ausência induzida por baclofeno em camundongos. O R- baclofeno (5 mg/kg, IP) foi administrado a camundongos (C57BL/6, machos, 2 meses) causando atividade convulcional cerebral anormal chamada de “descargas de ondas espigadas” (SWD) revelaram pelo eletroencefalograma (EEG, indicado por uma seta), imitando as convulsões com ausência. O EXEMPLO- 128 (30 mg/kg, I.P.) foi administrado 30 minutos antes da injeção de baclofeno reduziu significativamente a frequência de ocorrência de SWD em comparação com o controle de veículo (n=6 por grupo).
[0033] FIG. 12. Efeitos do EXEMPLO-128 no modelo de tremor essencial induzido por harmalina em camundongos. A harmalina foi dissolvida em solução salina e administrada a 10 mg/kg (S.C.) em camundongos (C57BL/6, machos, 3-5 meses).Dez minutos após os tremores terem ocorrido, os camundongos foram tratados com EXEMPLO-128 (30 mg/kg, I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Os números de episódios de tremor e a duração de cada episódio foram pontudos como humanos atônomos; O EXEMPLO-128 reduziu significativamente o tempo total de ocorrência de tremores em um período de 60 minutos após o tratamento com fármaco I.P..
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0034] “Composto da invenção”, como usado aqui, refere-se aos compostos discutidos aqui e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes compostos.
[0035] “Alquila” pretende abranger uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada saturada univalente tendo o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número for especificado, tendo 1 a 8 átomos de carbono. “Alquileno” refere-se a um grupo semelhante, que é divalente. “Opcionalmente substituído” refere-se a um grupo alquila não substituído, ou um grupo alquila substituído com um ou mais substituintes (como um, dois, três, quatro ou cinco substituintes) selecionados do grupo que consiste em -OH, (alquilaC1-C4)-OH, halo, fluoro, cloro, bromo, iodo, (alquilaC1-C4), haloalquila(C1-C4), per-haloalquila(C1-C4), - O-(alquilaC1-C4), -O-(haloalquilaC1-C4), O-(per- haloalquilaC1-C4), perfluoroalquila(C1-C4), -(C=O)- alquila(C1-C4), -(C=O)-haloalquila(C1-C4), -(C=O)-per- haloalquila(C1-C4), -NH2, -NH(alquilaC1-C4), -N(alquilC1- C4)(alquilaC1-C4)(em que cada alquilaC1-C4 é escolhido independentemente do outro), -NO2, CN, isociano(NC-), oxo(= O), -C(=O)H, -C(=O)(alquilaC1-C4), COOH, -C(=O)-O-(alquilaC1- C4), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(alquilaC1-C4), -C(=O)N(alquilC1- C4)(alquilaC1-C4)(em que cada alquila C1-C4 é escolhido independentemente do outro), SH, (alquilCi-C4 )SH, -S (alquilCi-C4), -S(=O)(alquilCi-C4), -SO2 (alquilaCi-C4), e - SO2(perfluoroalquilaCi-C4). Exemplos de tais substituintes são -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCH3, -NH(CH3), - N(CH3)2, -SCH3 e -SO2CH3. Grupos “alquileno opcionalmente substituídos” podem ser não substituídos, ou substituídos da mesma maneira que grupos alquila substituídos.
[0036] “Cicloalquila” pretende abranger uma cadeia de hidrocarboneto cíclico saturada univalente tendo o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número for especificado, tendo 3 a 10 átomos de carbono, ou 3 a 8 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 6 átomos de átomos d carbono. “Cicloalquileno” refere-se a um grupo similar, que é divalente. Os grupos cicloalquila e cicloalquileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que os grupos alquila substituídos.
[0037] “Alquenila” pretende abranger uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada univalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e tendo o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número for especificado, tendo 2 a 8 átomos de carbono. “Alquenileno” refere-se a um grupo similar, que é divalente. Os grupos alquenila e alquenileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que os grupos alquila substituídos, quando quimicamente possível.
[0038] “Cicloalquenil” pretende abranger uma cadeia de hidrocarboneto cíclico univalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e tendo o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número for especificado, tendo 4 a 10 átomos de carbono, ou 4 a 8 átomos de carbono, ou 4 a 6 átomos de carbono. “Cicloalquenileno” refere-se a um grupo similar, que é divalente. Os grupos cicloalquenila e cicloalquenileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que os grupos alquila substituídos, quando quimicamente possível.
[0039] “Alquinila” pretende abranger uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada univalente tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e tendo o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número for especificado, tendo 2 a 8 átomos de carbono. “Alquinileno” refere-se a um grupo similar, que é divalente. Os grupos alquinila e alquinileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que grupos alquila substituídos, quando quimicamente possível.
[0040] “Arila” é definido como um sistema de anel aromático univalente. Os grupos arila incluem anéis aromáticos monocíclicos e sistemas de anéis aromáticos policíclicos contendo o número de átomos de carbono especificado ou, se não for especificado nenhum número, contendo seis a vinte átomos de carbono. Em outras modalidades, os grupos arila podem conter de seis a dez átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos arila e heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1- pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4- tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1- isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 3-quinolil, e 6-quinolil.
[0041] Em algumas modalidades, os grupos arila podem ser não substituídos. Em outras modalidades, os grupos arila podem ser substituídos com, por exemplo, um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -OH, (alquilaC1-C4)-OH, halo, fluoro, cloro, bromo, iodo, (alquilaC1-C4), haloalquila(C1-C4), per- haloalquila(C1-C4), O-(alquilaC1-C4), O-(haloalquilaC1-C4), O-(per-haloalquilaC1-C4), perfluoroalquila(C1-C4), -(C=O)- alquil(C1-C4), -(C=O)-haloalquila(C1-C4), -(C=O)-per-haloalquila(C1-C4), -NH2, -NH(alquilaC1-C4), -N(alquilC1- C4)(alquilaC1-C4)(em que cada alquilaC1-C4 é escolhido independentemente do outro), NO2, CN, (NC), C (= O) H, -(C= O)(alquilaC1-C4), COOH, -C(= O)-O-(alquilaC1-C4), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(alquilaC1-C4), -C(= O)-N(alquilC1-C4)(alquilaC1- C4)(em que cada alquilaC1-C4 é escolhido independentemente do outro), -SH, (alquilaC1-C4)-SH e-S-alquilaC1-C4. Em algumas modalidades, qualquer um dos grupos arila e heteroarila é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais grupos referidos aqui como um “substituinte do grupo arila”. "Arileno" refere-se a um grupo similar, que é divalente.
[0042] O termo “heteroarila” refere-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo.
[0043] “Hidrocarbila” é definido como um grupo hidrocarboneto univalente, ou seja, um grupo compreendido de hidrogênio e carbono, seja alifático ou aromático, acíclico ou cíclico, ou qualquer combinação de, ou todos, alifáticos, aromáticos, acíclicos e cíclicos. Os grupos hidrocarbila têm o número de átomos de carbono especificado ou, se nenhum número for especificado, tendo de 1 a 10 átomos de carbono. “Hidrocarbileno” refere-se a um grupo similar, que é divalente. Os grupos hidrocarbila e hidrocarbileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que os grupos alquila substituídos, quando quimicamente possível.
[0044] “Heterociclo” ou um “grupo heterocíclico” é definido como um sistema de anel que contém o número de átomos de carbono especificado, e um ou mais heteroátomos (como um a seis heteroátomos, ou um a três heteroátomos, ou um heteroátomo), onde os heteroátomos incluem, mas não se limitam a, oxigênio, nitrogênio, enxofre e fósforo. “Heteroaril” é definido como um sistema de anel aromático que contém o número de átomos de carbono especificado, e um ou mais heteroátomos (tais como um a seis heteroátomos, ou um a três heteroátomos, ou um heteroátomo), em que os heteroátomos incluem, mas não estão limitados a, oxigênio, nitrogênio, enxofre e fósforo; grupos heteroarila são um subconjunto de grupos heterocíclicos. Em algumas modalidades, os heteroátomos para os grupos heterocíclicos e heteroarila são selecionados do grupo que consiste em oxigênio e nitrogênio. Em várias modalidades, os grupos heterocíclicos podem conter de dois a vinte átomos de carbono e de um a seis heteroátomos, dee dois a doze átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos, de dois a doze átomos de carbono e de um a três heteroátomos, de dois a dez átomos de carbono e de um a três heteroátomos, de dois a seis átomos de carbono e de um a três heteroátomos, ou de dois a seis átomos de carbono e de dois a quatro heteroátomos. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser não substituídos. Em outras modalidades, os grupos heterocíclicos podem estar substituídos em qualquer valência quimicamente possível com, por exemplo, um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, (alquilaC1-C4)-OH, halo, fluoro, cloro, bromo, iodo, (alquilaC1-C4), haloalquila(C1-C4),perhaloalquila(C1-C4), O-(alquilaC1-C4), O-(haloalquilaC1- C4), O-(perhaloalquila C1-C4), perfluoroalquila(C1-C4), - (C=O)-alquila(C1-C4), -(C=O)-haloalquila(C1-C4), -(C=O)-per- haloalquila(C1-C4), -NH2, -NH(alquilaC1-C4), -N(alquilC1- C4)(alquilaC1-C4)(em que cada alquilaC1-C4 é escolhido independentemente do outro), -NO2, CN, (NC-), -C(=O)H, - C(=O)(alquilaC1-C4), -COOH, -C(=O)O-(alquilaC1-C4), - C(=O)NH2, -C(=)ONH(alquilaC1-C4), -C(=O)N(alquil(C1- C4))(alquilaC1-C4)(em que cada alquila C1-C4 é escolhido independentemente do outro), -SH, (alquilCi-C4 )-SH e -S- alquilaC1-C4. Exemplos de heterociclos incluem aziridina, oxirano, oxetano, azetidina, pirrolidina, pirrol, tetra- hidrofurano, furano, tiolano, tiofeno, imidazolidina, imidazol, pirazolidina, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4- triazol, piperidina, piridina, pirano, piperazina e morfolina.
[0045] Um grupo “heteroalquila” é definido como um grupo hidrocarbila univalente, em que um ou mais dos átomos de carbono foram independentemente substituídos por um heteroátomo em qualquer localização quimicamente possível, onde os heteroátomos incluem, mas não estão limitados a, oxigênio, nitrogênio, enxofre e fósforo. Os grupos heteroalquila têm o número de átomos de carbono especificado, ou se nenhum número é especificado, tendo 1 a 10 átomos de carbono, e também pelo menos um heteroátomo, tal como 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos, ou um heteroátomo. “Heteroalquileno” refere- se a um grupo semelhante, que é divalente. Os grupos heteroalquila e heteroalquileno podem ser não substituídos ou substituídos da mesma maneira que os grupos alquila substituídos, quando quimicamente possível. Exemplos de grupos heteroalquila e heteroalquileno incluem, mas não estão limitados a, porções de etileno glicol e polietileno glicol, tais como (-CH2CH2O)n-H (um grupo heteroalquila monovalente) e (-CH2CH2O)n (um grupo heteroalquileno divalente), em que n é um número inteiro de 1 a 12 inclusive, e porções de propileno glicol e polipropileno glicol, tais como (-CH2CH(CH3)-O-)nH (um grupo heteroalquila monovalente) e (-CH2CH(CH3)-O-)n-(um grupo heteroalquileno divalente) em que n é um inteiro de 1 a 12 inclusive. O(s) heteroátomo(s) O, N e S e Si pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição a que o grupo alquila é ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, - CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e — CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O- Si(CH3)3. Similarmente, o termo “heteroalquileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2CH2- e - CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenediamino e semelhantes). Ainda mais, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implicada pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -CO2R’ representa ambos -C(O)OR’ e - OC(O)R’.
[0046] Os vários grupos descritos acima podem ser ligados ao restante da molécula em qualquer localização quimicamente possível no fragmento, incluindo a ligação através de um substituinte quando o grupo é substituído.Para as finalidades de desenhar as estruturas, os grupos são tipicamente ligados pela substituição de um grupo de hidrogênio, hidroxila, metila ou metoxi em uma molécula “completa” para gerar o fragmento apropriado, e uma ligação é tirada da valência aberta no fragmento para o restante da molécula. Por exemplo, a ligação do grupo heteroalquila - CH2OCH3 prossegue por remoção de um hidrogênio de um dos grupos metila de CH3OCH3, para gerar o fragmento heteroalquila -CH2OCH3, a partir do qual uma ligação é tirada da valência aberta para o restante da molécula.
[0047] Referência a “cerca de” um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) variações que são direcionadas para esse valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referente a “cerca de X” inclui a descrição de “X”.
[0048] Os termos “um” ou “uma”, como usados aqui, significam um ou mais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0049] Por “indivíduo”, “pessoa” ou “paciente” entende-se um organismo individual, de preferência um vertebrado, mais preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano.
[0050] A descrição destina-se a abranger todos os sais dos compostos aqui descritos, bem como métodos de uso desses sais dos compostos. Em uma modalidade, os sais dos compostos compreendem sais farmaceuticamente aceitáveis.Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que podem ser administrados como fármacos ou produtos farmacêuticos a humanos e/ou animais e que, após administração, retêm pelo menos alguma da atividade biológica do composto livre (composto neutro ou composto não salino). O sal desejado de um composto básico pode ser preparado por métodos conhecidos pelos habilitados na matéria, tratando o composto com um ácido. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos sulfônicos e ácido salicílico. Sais de compostos básicos com aminoácidos, tais como, sais de aspartato e sais de glutamato, também podem ser preparados. O sal desejado de um composto ácido pode ser preparado por métodos conhecidos dos habilitados na técnica, tratando o composto com uma base. Exemplos de sais inorgânicos de compostos ácidos incluem, mas não estão limitados a, sais de metais alcalinos e alcalino terrosos, tais como, sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e sais de cálcio; sais de amônio; e sais de alumínio. Exemplos de sais orgânicos de compostos ácidos incluem, mas não estão limitados a, sais de procaína, dibenzilamina, N- etilpiperidina, N,N’-dibenziletilenodiamina e trietilamina. Sais de compostos ácidos com aminoácidos, tais como, sais de lisina, também podem ser preparados. Para listas de sais farmaceuticamente aceitáveis, ver, por exemplo, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH, 2011 (ISBN: 9783-90639-051-2). Vários sais farmaceuticamente aceitáveis são também descritos em Berge, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
[0051] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” como aqui utilizada significa a quantidade de um composto, um material ou uma formulação compreendendo um composto da presente invenção que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado por inibição de um canal T em pelo menos uma subpopulação de células em um animal, bloqueando ou diminuindo assim as consequências biológicas dessa via nas células tratadas, com uma proporção benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[0052] Abaixo estão as definições de tipos representativos de dor e distúrbios neurológicos em que os compostos, as formulações farmacêuticas e os métodos encontram uso no tratamento.
[0053] O termo “distúrbio neurológico” refere-se a qualquer condição do sistema nervoso central ou periférico de um mamífero. O termo “distúrbio neurológico” inclui doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amôniotrófica), doenças neuropsiquiátricas (por exemplo, esquizofrenia e ansiedades, como transtorno de ansiedade geral). Os distúrbios neurológicos exemplares incluem SML (ataxia cerebelar), doença de Huntington, síndrome de Down, demência por múltiplos infartos, estado epiléptico, lesões contusas (por exemplo, lesão da medula espinhal e traumatismo craniano), neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, AIDS, encefalopatias), epilepsia, esquecimento benigno, traumatismo cranioencefálico fechado, distúrbios do sono, depressão (por exemplo, transtorno bipolar), demências, distúrbios do movimento, psicoses, alcoolismo, transtorno de estresse pós-traumático e afins. “Transtorno neurológico” também inclui qualquer condição associada ao transtorno. Por exemplo, um método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo inclui métodos de tratamento de perda de memória e/ou perda de cognição associada a um distúrbio neurodegenerativo. Tal método também incluiria o tratamento ou a prevenção da perda de função neuronal característica do distúrbio neurodegenerativo.
[0054] “Dor” é uma experiência sensorial e emocional desagradável. Classificações de dor têm sólido baseadas na duração, etiologia ou fisiopatologia, mecanismo, intensidade e sintomas. O termo “dor” como usado aqui refere-se a todas as categorias de dor, incluindo dor que é descrita em termos de estímulo ou resposta nervosa, por exemplo, dor somática (resposta nervosa normal a um estímulo nocivo) e dor neuropática (resposta anormal de uma via sensorial lesada ou alterada, muitas vezes sem entrada nociva clara); dor que é categorizada temporalmente, por exemplo, dor crônica e dor aguda; dor que é categorizada em termos da sua gravidade, por exemplo, leve, moderada ou grave; e dor que é um sintoma ou um resultado de um estado de doença ou uma síndrome, por exemplo, dor inflamatória, dor oncológica, dor de AIDS, artropatia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, isquemia cardíaca e dor neuropática periférica diabética (ver, por exemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 9398 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), aqui incorporados por referência em sua totalidade). “Dor” também deve incluir dor de etiologia mista, dor de mecanismo duplo, alodinia, causalgia, dor central, hiperestesia, hiperpatia, disestesia e hiperalgesia.
[0055] Dor “somática”, como descrito acima, refere- se a uma resposta nervosa normal a um estímmulo nocivo, tal como lesão ou doença, por exemplo, processo de trauma, queimadura, infecção, inflamção ou doença, tal como, câncer e inclui a dor cutânea (por exemplo, derivado da pele, do músculo ou da articulação) e a dor visceral (por exemplo, derivado de órgãos).
[0056] “Dor neuropática” é um grupo heterogêneo de condições neurológicas que resultam de danos ao sistema nervoso. A dor “neuropática”, como descrito acima, refere- se a dor resultante de lesões ou disfunções das vias sensoriais periféricas e/ou centrais, e de disfunções do sistema nervoso, onde a dor ocorre frequentemente ou persiste sem uma entrada óbvia nociva. Isso inclui dor relacionada a neuropatias periféricas, bem como dor neuropática central. Tipos comuns de dor neuropática periférica incluem neuropatia diabética (também chamada de dor neuropática periférica diabética, ou DN, DPN ou DPNP), neuralgia pós- herpética (PHN) e neuralgia do trigêmeo (TGN). A dor neuropática central, envolvendo danos no cérebro ou na medula espinhal, pode ocorrer após acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal e como resultado de esclerose múltipla. Outros tipos de dor que se pretende incluir na definição de dor neuropática incluem dor da lesão da medula espinal, dor do câncer neuropático, dor induzida por HIV/AIDS, dor do membro fantasma, e síndrome da dor regional complexa. Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são úteis para o tratamento da dor neuropática. Um composto exemplificativo de uso nesta modalidade é um composto de acordo com a Fórmula I, em que cada um de R1-R3 é hidrogênio e R4 é selecionado de modo que o composto seja um ácido livre ou um sal do mesmo.
[0057] As características clínicas comuns da dor neuropática incluem perda sensitiva, alodinia (estímulos não nocivos produzem dor), hiperalgesia e hiperpatia (percepção tardia, somatização e aós sensação de dor). A dor é frequentemente uma combinação de tipos nociceptivos e neuropáticos, por exemplo, dor espinhal mecânica e radiculopatia ou mielopatia.
[0058] A “dor aguda” é a resposta fisiológica prevista normal a um estímulo químico, térmico ou mecânico nocivo, tipicamente associado a procedimentos, traumas e doenças invasivos. Geralmente é limitado no tempo e pode ser visto como uma resposta apropriada a um estímulo que ameaça e/ou produz lesão tecidual. “Dor aguda”, como descrito acima, refere-se à dor, que é marcada por curta duração ou início súbito.
[0059] A “dor crônica” ocorre em uma ampla faixa de distúrbios, por exemplo, trauma, malignidades e doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatóide. A dor crônica geralmente dura mais de seis meses. Além disso, a intensidade da dor crônica pode ser desproporcional à intensidade do estímulo nocivo ou processo subjacente. “Dor crônica”, como descrito acima, refere-se à dor associada a um distúrbio crônico, ou dor que persiste além da resolução de um distúrbio subjacente ou cura de uma lesão, e isso mais intenso do que o processo subjacente poderia prever. Pode ser submetido à recorrência frequente.
[0060] “Dor inflamatória” é a dor em resposta à lesão tecidual e o processo inflamatório resultante. A dor inflamatória é adaptativa na medida em que provoca respostas fisiológicas que promovem a cura. No entanto, a inflamação também pode afetar a função neuronal. Os mediadores inflamatórios, incluindo PGE2 induzidos pela enzima COX2, bradicininas e outras substâncias, ligam-se a receptores em neurônios transmissores da dor e alteram sua função, aumentando sua excitabilidade e aumentando assim a sensação de dor. Muita dor crônica tem um componente inflamatório. “Dor Inflamatória”, como descrito acima, refere-se à dor, que é produzida como um sintoma ou resultado de uma inflamação ou de um distúrbio do sistema imunológico.
[0061] “Dor visceral”, como descrito acima, refere- se à dor, que está localizada em um órgão interno.
[0062] A dor “etiologia mista”, como descrito acima, refere-se à dor que contém componentes inflamatórios e neuropáticos.
[0063] A dor “mecanismo duplo”, como descrito acima, refere-se à dor que é amplificada e mantida pela sensibilização periférica e central.
[0064] “Causalgia”, como descrito acima, refere-se a uma síndrome de queimação prolongada, alodinia e hiperpatia após uma lesão nervosa traumática, muitas vezes combinada com disfunção vasomotora e sudomotora e posteriormente com alterações tróficas.
[0065] A dor “central”, como descrito acima, refere- se à dor iniciada por uma lesão ou disfunção primária no sistema nervoso central.
[0066] “Hiperestesia”, como descrito acima, refere- se ao aumento da sensibilidade à estimulação, excluindo os sentidos especiais.
[0067] “Hiperpatia", como descrito acima, refere-se a uma síndrome dolorosa caracterizada por uma reação anormalmente dolorosa a um estímulo, especialmente um estímulo repetitivo, bem como um aumento do limiar. Pode ocorrer com alodinia, hiperestesia, hiperalgesia ou disestesia.
[0068] “Disestesia”, como descrito acima, refere-se a uma sensação anormal desagradável, seja espontânea ou provocada. Casos especiais de disestesia incluem hiperalgesia e alodinia.
[0069] “Hiperalgesia”, como descrito acima, refere- se a uma resposta aumentada a um estímulo que normalmente é doloroso. Reflete aumento da dor na estimulação supralimiar.
[0070] “Alodinia”, como descrito acima, refere-se a dor devido a um estímulo que normalmente não provoca dor.
[0071] O termo “dor” inclui dor resultante de disfunção do sistema nervoso: estados de dor orgânica que compartilham características clínicas da dor neuropática e possíveis mecanismos fisiopatológicos comuns, mas não são iniciados por uma lesão identificável em qualquer parte do sistema nervoso.
[0072] O termo “dor neuropática periférica diabética” (DPNP, também chamado de neuropatia diabética, DN ou neuropatia periférica diabética) refere-se a dor crônica causada por neuropatia associada a diabetes mellitus. A apresentação clássica da DPNP é dor ou formigamento nos pés que podem ser descritos não apenas como “queimação" ou "pinicação”, mas também como dor intensa. Menos comumente, os pacientes podem descrever a dor como coceira, lacrimejamento ou como uma dor de dente. A dor pode ser acompanhada por alodinia e hiperalgesia e ausência de sintomas, como dormência.
[0073] O termo “Neuralgia pós-herpética”, também chamado de “Neuralgia posherpética” (PHN), é uma condição dolorosa que afeta as fibras nervosas e a pele. É uma complicação das cobreiros, um segundo surto do vírus varicela zoster (VZV), que inicialmente causa varicela.
[0074] O termo “dor neuropática do câncer” refere- se à dor neuropática periférica como resultado de câncer e pode ser causado diretamente pela infiltração ou compressão de um nervo por um tumor, ou indiretamente por tratamentos de câncer como radioterapia e quimioterapia (neuropatia induzida por quimioterapia).
[0075] O termo “neuropatia periférica de HIV/AIDS” ou “neuropatia relacionada a HIV/AIDS” refere-se à neuropatia periférica causada pelo HIV/AIDS, como a neuropatia desmielinizante inflamatória aguda ou crônica (AIDP e CIDP, respectivamente), assim como neuropatia periférica resultante como efeito colateral de fármacos usados para tratar HIV/AIDS.
[0076] O termo “dor do membro fantasma” refere-se a dor que parece vir de onde um membro amputado costumava ser. A dor do membro fantasma também pode ocorrer nos membros após paralisia. Geralmente é de natureza crônica. É semelhante em natureza à dor nos membros experimentada por pacientes com paralisia após lesão da medula espinhal.
[0077] O termo “Neuralgia do Trigêmeo” (TN) refere- se a um distúrbio do quinto nervo craniano (trigêmeo) que causa episódios de dor intensa, aguda e tipo choque elétrico nas áreas da face onde os ramos do nervo são dispensados (lábios, olhos, nariz, couro cabeludo, testa, mandíbula superior e mandíbula inferior). Também é conhecida como a “doença suicida”.
[0078] O termo “Síndrome Complexa de Dor Regional (SDCR)”, anteriormente conhecida como Distrofia Simpática Reflexa (RSD), é uma condição de dor crônica. O principal sintoma da SDCR é a dor contínua e intensa, desproporcional à gravidade da lesão, que piora em vez de melhorar com o tempo. A CRPS é dividida em tipo 1, que inclui condições causadas por lesão tecidual diferente do nervo periférico, e tipo 2, em que a síndrome é provocada por lesão importante do nervo e às vezes é chamada de causalgia.
[0079] O termo “fibromialgia” refere-se a uma condição crônica caracterizada por dor muscular, articular ou óssea difusa ou específica, juntamente com fadiga e uma variedade de outros sintomas. Anteriormente, a fibromialgia era conhecida por outros nomes, como fibrosite, síndrome da dor muscular crônica, reumatismo psicogênico e mialgias de tensão.
[0080] O termo “convulsão” refere-se a um distúrbio do SNC e é usado de forma intercambiável com a “convulsão”, embora haja muitos tipos de convulsões, algumas das quais apresentam sintomas sutis ou leves em vez de convulsões. Convulsões de todos os tipos podem ser causadas por atividade elétrica súbita e desorganizada no cérebro. Convulsões são uma agitação rápida e incontrolável. Durante as convulsões, os músculos se contraem e relaxam repetidamente.
[0081] Seguem-se as definições de métodos representativos em que os compostos e formulações da invenção encontram uso.
[0082] O termo “método de tratamento da dor” significa o alívio dos sintomas ou a prevenção da dor, que inclui as descrições de dor aqui fornecidas. Exemplos adicionais incluem, mas não estão limitados a, enxaqueca, dor crónica nas costas, dor no membro fantasma, dor neuropática, tal como, neuropatia diabética e neuropatia pós-herpética.
[0083] O termo “método de tratamento de distúrbios de ansiedade”, como usado aqui, significa alívio dos sintomas ou prevenção de distúrbios de ansiedade, que incluem, mas não estão limitados a, distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobias D animais ou outras, incluindo fobias sociais, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de estresse, incluindo transtorno de estresse agudo e pós-traumático, ansiedade situacional, transtorno de ansiedade generalizada e transtorno de ansiedade induzido por substância.
[0084] O termo “método de tratamento de transtornos psicóticos”, como aqui usado, significa alívio dos sintomas ou da prevenção de distúrbios psicóticos, que incluem, mas não estão limitados a, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido à condição médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado (Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders, (4a Ed. ) American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994)).
[0085] O termo “método de tratamento de transtornos convulsivos” significa alívio dos sintomas ou prevenção de epilepsia, que incluem, mas não estão limitados a, consciência alterada, atividade motora alterada, respostas autonômicas, padrões de comportamento inadequado, convulsões incluindo contosão de extremidades tônicas ou clônicas, estresse emocional, sensação de terror, preocupação, nervosismo, dor de cabeça, fadiga, alucinações auditivas, explosões agressivas, espasmos musculares esqueléticos agudos e espasticidade.
[0086] O termo “método de tratamento de transtornos depressivos ou bipolares”, como usado aqui, significa alívio dos sintomas ou da prevenção de transtornos depressivos, que incluem, mas não estão limitados a, episódio único ou transtorno depressivo recorrente, transtorno afetivo sazonal (SAD), distbio distímico, transtornos maníacos bipolar I e bipolar II, e transtorno ciclotímico.
[0087] O termo “método de tratamento de distúrbios cognitivos” significa alívio dos sintomas ou prevenção de distúrbios cognitivos, o que inclui, mas não se limita a delírio, demência, distúrbios amnésicos e déficits cognitivos, incluindo déficits de memória relacionados à idade, devido a lesão traumática, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, transtorno de déficit de atenção e síndrome de Down. Qualquer uma dessas condições pode ser atribuída ao abuso ou à retirada de substâncias. Exemplos de demência incluem demência do tipo Alzheimer com início precoce ou tardio, e demência vascular, qualquer uma das quais pode ser descomplicada ou acompanhada de delírio, ilusões ou humor deprimido; e demência devido a vírus HIV, traumatismo craniano, doença de Parkinson ou doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0088] O termo “método de tratamento de distúrbios do sono”, como usado aqui, significa alívio dos sintomas ou da prevenção de distúrbios do sono ou estados que afetam a capacidade de um indivíduo de dormir, o que inclui, mas não está limitado a, insônia, apnéia do sono, interrupções do sono por REM, parassonia, síndrome do jet-lag, hipersonia, distúrbios do sono dos trabalhadores em turnos, dissonias, terror noturno, narcolepsia, padrões de sono perturbados, ritmos biológicos ou circadianos perturbados, distúrbios do sono associados a doenças como distúrbios neurológicos, dor neuropática e síndrome das pernas inquietas, ou fornecer indução do sono antes de procedimentos cirúrgicos ou em estados perturbados ou ansiosos.
[0089] O termo “método de tratar doenças oculares neurodegenerativas”, como usado aqui, significa alívio de sintomas ou a prevenção de doenças oculares neurodegenerativas, que inclui, mas não está limitado a retinosquise, doenças vasculares da retina, doenças causadas por oclusões vasculares e/ou vasculares arteriais, degenerações maculares, alterações retinianas traumáticas, como contusão do olho, ferimentos oculares perfurantes, siderose/hemidose, calcoses, queimaduras, retinopatia traumática e/ou lesão da retina da luz, doenças da coróide, doenças do nervo óptico, neuropatia óptica isquêmica anterior, atrofia óptica, glaucoma, glaucoma simples, glaucoma secundário e/ou hipertensão ocular.
[0090] O termo “método de tratamento da emese” significa o alívio dos sintomas ou a prevenção da emese, o que inclui, mas não se limita a emese aguda, retardada e antecipatória, emese induzida por quimioterapia ou radiação, bem como enjoo de movimento. e náuseas e vômitos no pós- operatório.
[0091] O termo “método de tratamento de transtornos alimentares” significa o alívio dos sintomas ou a prevenção de transtornos alimentares, que incluem, mas não estão limitados a anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, ganho de peso após parar de fumar, compulsão por petiscos e alimentos.
[0092] O termo “receptor de benzodiazepina”, como aqui usado, inclui o receptor de benzodiazepina/receptor de GABA/complexo de canal de cloreto (complexo receptor de benzodiazepina) e os locais de ligação do agonista do receptor de benzodiazepina no complexo recetor ou próximo do mesmo. O sistema nervoso central (“central”) e os receptores periféricos de benzodiazepina (“periféricos”) são englobados pelo uso desse termo.
[0093] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para tratar uma condição descrita aqui em um mamífero, o método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um composto de acordo com uma fórmula descrita aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para tratar a condição, tratando assim a condição. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero é um humano.
[0094] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para tratar uma condição descrita aqui em um mamífero, o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica descrita aqui, suficiente para tratar a condição, desse modo tratando a condição. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero é um humano.
[0095] Dor Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para tratar a dor em um mamífero, o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um composto de acordo com uma fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para tratar a dor, tratando assim a dor. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[0096] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para o tratamento da dor em um mamífero, o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica aqui descrita, suficiente para tratar a dor, tratando assim a dor. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[0097] Epilepsia Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para o tratamento da epilepsia em um mamífero, o método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um composto de acordo com uma fórmula aqui descrita, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, suficiente para tratar a epilepsia, tratando assim a epilepsia. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, a epilepsia é a epilepsia da ausência infantil. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[0098] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para o tratamento da epilepsia em um mamífero, o método compreende a administração ao mamífero de um quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica aqui descrita, suficiente para tratar a epilepsia, tratando assim a epilepsia. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, a epilepsia é a epilepsia de ausência infantil. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[0099] Tremor essencial Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para tratar o tremor essencial em um mamífero, o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um composto de acordo com uma fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para tratar o tremor essencial, tratando assim o tremor essencial. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com o composto. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[00100] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um método para tratar o tremor essencial em um mamífero, o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica aqui descrita, suficiente para tratar o tremor essencial, desse modo tratando o essencial tremor. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero em necessidade de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, de acordo com qualquer método aqui descrito, o mamífero não necessita de tratamento com a formulação farmacêutica. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um camundongo ou um rato. Em uma modalidade exemplificativa, o mamífero é um humano.
[00101] O termo “IC50” refere-se à concentração causando uma inibição de 50% da ligação específica da substância de controle.
[00102] As seguintes abreviações podem ser usadas aqui:
[00103] Em um aspecto, a invenção fornece um composto da invenção. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o sal de um composto aqui descrito é um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um composto descrito em uma fórmula aqui fornecida. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção fornece um composto aqui descrito.
[00104] Um objeto da presente invenção é fornecer um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da estrutura geral:em que R1 é alquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído; X é selecionado de N(R14)- C(=O)-, ou -N(R14)-S(=O) k-, ou -CH2-N(R14)-C(=O)-, ou -CH2- N(R14)-S(=O) k-, ou C(=O)-N(R14), e -CH2 — C(=O)-N(R14), ou CH2- N(R14); e R14 é H ou alquilaC1-C6 substituído ou não substituído ou cicloalquila substituído ou não substituído, ou heteroalquila substituído ou não substituído; R2 é selecionado de alquila substituído ou não substituído e heteroalquila substituído ou não substituído; cada um dee R3, R4, R5, R6 é independentemente hidrogênio, alquilaC1-C6 substituído ou não substituído, haloalquilaC1-6 substituído ou não substituído, um cicloalquila substituído ou não substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, em que R3 e R4 juntamente com o carbono ao qual estão ligados opcionalmente formam um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, o referido grupo heterocicloalquila contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomo(s) selecionados independentemente de entre O, N ou S, e o referido grupo cicloalquila substituído ou heterocicloalquila substituído é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de F, -alquilaC1-6 e -CF3. R5 e R6, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam opcionalmente um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, o referido grupo heterocicloalquila contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomo(s) independentemente selecionados de O, N ou S, e o referido grupo cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de F, - alquilaC1-6 e -CF3. Cada um de R7, R8, R9, e R10 é, independentemente, hidrogênio, flúor, alquilaC1-6 substituído ou não substituído, haloalquilaC1-6 substituído ou não substituído, um cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros ou grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído, em que R7 e R8, conjuntamente com o carbono ao qual são ligados, formam opcionalmente um grupo cicloalquila substituído ou não substituído ou heterocicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros, o referido grupo heterocicloalquila opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) independentemente selecionados de O, N ou S, e o referido grupo cicloalquila substituído ou heterocicloalquila substituído é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de F, - alquilaC1-6 ou -CF3; R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam opcionalmente um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, o referido grupo heterocicloalquila contendo de 1 ou 2 heteroátomo(s) independentemente selecionado(s) a partir de O, N ou S, e o grupo cicloalquila substituído ou heterocicloalquila substituído é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de entre F, -alquilaCi-6 ou -CF3; cada um de R11, R12 e R13 é independentemente hidrogênio, flúor, alquilaC1-6 substituído ou não substituído, haloalquilaC1-6 substituído ou não substituído, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, em que R11 e R12 ou R13, em conjunto com os carbonos aos quais são ligados, formam opcionalmente um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou heterocicloalquila substituído ou não substituído.
[00105] Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 é selecionado de benzila substituído ou não substituído ou um anel cicloalquila policíclico substituído ou não substituído, por exemplo, adamantila. Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 é adamantila substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 é adamant-1-ila substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 adamant-1-ila não substituído.
[00106] Em uma modalidade exemplificativa, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 é substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes não hidrogênio selecionados de halo, haloalquila, alcoxi substituído ou não substituído e ciano.
[00107] Em uma modalidade exemplificativa, os compostos da invenção têm uma estrutura de acordo com a Fórmula I, em que
[00108] R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R1 é da fórmula:em que A, B, C e D são independentemente selecionados de “substituintes do grupo arila”; e os índices a, b, c e d são independentemente selecionados de 0 e 1.
[00109] Em uma modalidade exemplificativa, os compostos da invenção têm uma estrutura de acordo com a Fórmula I, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, A, B, C e D são independentemente selecionados de CN, Cl, Br, F, alquilaC1- C6 substituído ou não substituído, heteroalquilaC1-C6 substituído ou não substituído, haloalquilaC1-C6 substituído ou não substituído e alcoxiC1-C6 substituído ou não substituído.
[00110] Em uma modalidade exemplificativa, em que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como descritos aqui, R2 é selecionado de cadeia linear de alquila C1-C10 ou C1-C6 ramificado substituído ou não substituído, e alquil C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e X são como aqui descritos, R2 inclui grupos alquila substituídos ou heteroalquila substituídos, que são substituídos com amida, oxo, arila substituído ou não substituído ou heterocicloalquila substituído ou não substituído. Grupos arila substituídos exemplificativos incluem fenila substituído ou não substituído, e uma porção heterocicloalquila exemplificativa é um heterociclo contendo oxigênio.
[00111] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula: em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11a, R11b, e X são como aqui descritos, em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5. Em uma modalidade exemplificativa, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R11a e R11b são membros, cada um independentemente selecionado de H, metila e flúor. Em uma modalidade exemplificativa, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, q é 1, R11a é H e R11b é F. Em uma modalidade exemplificativa, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, q é 1, R11a é F e R11b é F.
[00112] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5.
[00113] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que X, R1 e R2 são como aqui descritos, e q é 1 ou 2.
[00114] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que X, R1 e R2 são como aqui descritos, e q é 1 ou 2.
[00115] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que X, R1 e R2 são como aqui descritos, e q é 1 ou 2.
[00116] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que X, R1 e R2 são como aqui descritos, e q é 1 ou 2.
[00117] Em uma modalidade exemplificativa, um composto da invenção tem a fórmula:em que X, R1 e R2 são como aqui descritos, e q é 1 ou 2.
[00118] Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 benzila substituído ou não substituído ou adamantila substituído ou não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 é fenila substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 fenila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 é adamantila substituído ou não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 é representa a ligação covalente entre R1 e X; e R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado de halo, halogenoalquila, alcoxi substituído ou não substituído e ciano. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 érepresenta a ligação covalente entre R1 e X; e R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado de F, Cl, Br, CF3, metoxi, metila e CN. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R1 éourepresenta a ligação covalente entre R1 e X; e R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado de F, Cl e CF3.
[00119] Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R2 é alquila substituído ou não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R2 heteroalquila substituído ou não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, em que q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e X são como aqui descritos, em que R2 representa a ligação covalente entre R2 e o nitrogênio da piperidina.
[00120] Em uma modalidade exemplificativa, o composto tem a seguinte fórmula:em que X, R2 e R1 são como aqui descritos.
[00121] Em uma modalidade exemplificativa, o composto tem a seguinte fórmula:em que X, R2 e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita e R1 fenila substituído com um a tr substituintes, cada um dos quais um membro selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita e R1 fenila substituído com um substituinte que um membro selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita e R1 fenila substituído com dois substituintes que são membros, cada um selecionado individualmente do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita e R1 é fenila substituído com substituintes que são membros, cada um selecionado individualmente do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em um exemplar modalidade, o composto tem a seguinte fórmula: em que X, R2 e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto tem a seguinte fórmula:, em que X, R2 e R1 são como aqui descritos.
[00122] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que X e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que X e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que X e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que X e R1 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X e R1 são como aqui descritos.
[00123] Em uma modalidade exemplificativa, o composto, em que R1 e R2 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R1 e R2 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que R1 e R2 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R1 e R2 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 e R2 são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 e R2 são como aqui descritos.
[00124] Em uma modalidade exemplificativa, o composto e, em que X e R2 são como aqui descritos, Rla e Rlb são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
[00125] Em uma modalidade exemplificativa, o composto e,em que X e R2 são como aqui descritos, Rla e Rlb são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
[00126] Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que X e R2 são como aqui descritos, R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que X e R2 são como aqui descritos, R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que X e R2 são como aqui descritos, R1 é adamant-l-ila não substituído.
[00127] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a é como descrito aqui, e e R1b é F. Em uma modalidade exemplificativa, o composto está de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém Rla e Rlb, em que Rla é como descrito aqui, e Rlb é Cl. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a como aqui descrito, e R1b CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1b como aqui descrito, e R1a é F. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e Rlb, em que R1b é como aqui descrito, e R1a é Cl. Em uma modalidade exemplificativa, o composto está de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém Rla e R1b, em que R1b é como aqui descrito, e R1a é CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos.
[00128] Em uma modalidade exemplificativa, o composto e, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a como aqui descrito, e R1b é F. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e Rlb, em que Rla é como aqui descrito, e Rlb é Cl. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1a como aqui descrito, e R1b é CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e R1b, em que R1b como aqui descrito, e R1a é F. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém R1a e Rlb, em que R1b é como aqui descrito, e R1a é Cl. Em uma modalidade exemplificativa, o composto está de acordo com uma fórmula aqui descrita que contém Rla e R1b, em que R1b é como aqui descrito, e R1a é CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2, Rla e R1b são como aqui descritos.
[00129] Em uma modalidade exemplificativa, o composto e, em que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto e , em que R2 é como aqui descrito, e R1 é adamant-l-ila não substituído.
[00130] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto e,em que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é como aqui descrito. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o compostoem que X, Rla e R1b são como aqui descritos. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que X, Rla e R1b são como aqui descritos.
[00131] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é,em que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que X é como aqui descrito, e R1 é adamant-1-ila não substituído.
[00132] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que R1a e R1b são membros, cadda um independentemente selecionado consistindo em F, Cl, e CF3. Em uma modalidade exemplicativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em um exemplar modalidade, o composto éem que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é, em que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em um exemplar modalidade, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em um exemplar modalidade, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que Rla e R1b são membros, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
[00133] Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto eem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído.
[00134] Em uma modalidade exemplificativa, o composto É em que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído.
[00135] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éem que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamantila não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é em que R1 é adamant-l-ila não substituído.
[00136] Em uma modalidade exemplificativa, o composto É ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00138] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00139] Em uma modalidade exemplificativa, o composto É ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é
[00140] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00141] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00142] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00143] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00144] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00145] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00146] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitel, em que R1 n-ad-mant-1-ilo não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitel, em que R1 n-ad-mant-1-ilo não substituído. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitel, em que R1 n-ad-mant-1-ilo não substituído.
[00147] Em uma modalidade exemplificativa, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00148] A invenção é de um escopo incluindo qualquer composto descrito no presente se é ou não coberto pela Fórmula I.
[00149] A invenção também fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou individualmente descrita aqui. A formulação inclui ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00150] A invenção também fornece um método para o tratamento da dor que responde à inibição seletiva do canal T conhecido como o canal Cav3.2, compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou individualmente aqui descrito.
[00151] A presente invenção fornece compostos que são compostos inibidores seletivos do canal T, úteis para o alívio de dor neuropática e/ou inflamatória, e epilepsia.
[00152] A invenção também inclui, quando quimicamente possível, todos os estereoisômeros e isômeros geométricos dos compostos, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros e isômeros cis/trans (E/Z). A invenção também inclui misturas de estereoisômeros e/ou isômeros geométricos em qualquer proporção, incluindo, mas não se limitando a, misturas racêmicas. A menos que a estereoquímica seja explicitamente indicada em uma estrutura, a estrutura pretende abranger todos os estereoisômeros possíveis do composto representado. Se a estereoquímica for explicitamente indicada para uma porção ou porções de uma molécula, mas não para outra porção ou porções de uma molécula, a estrutura pretende abranger todos os estereoisômeros possíveis para a porção ou porções em que a estereoquímica não é explicitamente indicada.
[00153] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trótio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, pretendem estar abrangidas no escopo da presente invenção. A menos que um isótopo específico seja indicado, a invenção inclui todos os isotopólogos dos compostos aqui descritos, tais como, por exemplo, derivados deuterados dos compostos (em que H pode ser 2H, ou seja, D).
[00154] No contexto da presente invenção, os compostos que são considerados como tendo atividade como inibidores de canal T são aqueles que exibem 50% de inibição da tensão de Ca++ (IC50) em uma concentração não superior a cerca de 100 μM, de preferência, não superior a cerca de 10 μM, mais preferencialmente não superior a cerca de 1 μM e ainda mais preferencialmente não superior a cerca de 100 nM. Síntese Química
[00155] Terminologia relacionada com “proteger”, “desproteger” e “protegido” funcionalidades ocorre ao longo desta aplicação. Tal terminologia é bem entendida por habilitados na técnica e é utilizada no contexto de processos que envolvem tratamento sequencial com uma série de reagentes. Nesse contexto, um grupo protetor refere-se a um grupo que é usado para mascarar uma funcionalidade durante uma etapa do processo em que, de outro modo, reagiria, mas em que a reação é indesejável. O grupo de proteção impede a reação nessa etapa, mas pode ser removido posteriormente para expor a funcionalidade original. A remoção ou “desproteção” ocorre após a conclusão da reação ou reações nas quais a funcionalidade poderia interferir. Assim, quando é especificada uma sequência de reagentes, tal como está nos processos da invenção, a pessoa com conhecimentos correntes pode prever prontamente os grupos que seriam adequados como “grupos protetores”. Grupos apropriados para esse finalidade são discutidos em livros-texto padrão no campo da química, como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Quinta Edição” de Peter G. M. Wuts, [John Wiley & Sons, Nova York, 2014], DOI: 10.1002/9781118905074, que é aqui incorporado por referência.
[00156] Uma lista abrangente de abreviações utilizadas por químicos orgânicos aparece na primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistry. A lista, que normalmente é apresentada em uma tabela intitulada “Lista Padrão de Abreviações”, é incorporada aqui por referência.
[00157] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas gerais de reação como, por exemplo, descritos abaixo, ou por modificações dos mesmos, usando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes que são em si conhecidas, mas não são mencionadas aqui. Os materiais de partida, por exemplo, no caso de compostos de anel de benzimidazol adequadamente substituídos, estão comercialmente disponíveis, sintetizados como descrito nos exemplos ou podem ser obtidos pelos métodos bem conhecidos dos peritos na técnica.
Formulações Farmacêuticas
[00158] A presente invenção fornece ainda formulações farmacêuticas compreendendo como agentes ativos, os compostos descritos no presente documento.
[00159] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de uma fórmula descrita aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade exemplificativa, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de uma fórmula descrita aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00161] Em uma modalidade exemplificativa, a invenção é uma formulação farmacêutica descrita no presente documento, em que a formulação está em uma forma de dosagem unitária.
[00162] Como aqui usado, uma “formulação farmacêutica” refere-se a uma preparação de um ou mais dos compostos aqui descritos, ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis do mesmo (incluindo hidratos), com outros componentes químicos tais como carreadores e excipientes fisiologicamente adequados.
[00163] Formulações farmacêuticas contendo compostos de Fórmulas I, e qualquer composto aqui descrito pode ser convenientemente apresentado na forma de dosagem unitária e preparado por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose eficaz, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica tipicamente varia com a natureza e gravidade da condição a ser tratada e a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irá variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Em geral, uma dose varia entre cerca de 0,1 mg e cerca de 7000 mg, preferencialmente entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, e mais preferencialmente entre cerca de 25 mg e cerca de 50 mg, em doses únicas ou divididas. Em algumas modalidades, uma dose pode variar de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg e, de um modo preferido, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg. Essas doses podem ser administradas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais vezes por dia. Pode ser recomendado que crianças, pacientes com mais de 65 anos e aqueles com função renal ou hepática comprometida recebam inicialmente doses baixas e que a dosagem seja titulada com base nas respostas individuais e/ou nos níveis sanguíneos. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos, como será evidente para os habilitados. Além disso, é de notar que o médico ou o médico assistente sabe como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunto com a resposta individual do paciente.
[00164] As formulações farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem assim ser formuladas de uma maneira convencional utilizando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Os carreadores devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o seu receptor. A formulação adequada depende da via de administração escolhida.
[00165] Os compostos que inibem os canais T podem ser formulados como formulações farmacêuticas e administrados a um indivíduo mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, isto é, oral, retal, tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) ou parenteral, por via intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, intradérmica, intra-articular ou subcutânea.
[00166] Para administração oral, os compostos podem ser facilmente formulados combinando os compostos ativos com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, lamas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente. As preparações farmacológicas para uso oral podem ser feitas usando um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carbometilcelulose de sódio; e/ou polímeros fisiologicamente aceitáveis, tais como, polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como, polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como, alginato de sódio.
[00167] Além disso, um revestimento entérico pode ser útil, pois pode ser desejável para evitar a exposição dos compostos da invenção para o ambiente gástrico.
[00168] As formulações farmacêuticas, que podem ser usadas por via oral, incluem gélulas feitas de gelatina, bem como cápsulas moles vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As gélulas podem conter os ingredientes ativos em mistura com cargas, tais como, lactose, aglutinantes, tais como, amidos, lubrificantes, tais como, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.
[00169] As formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucal ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, como sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base, como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para a via de administração escolhida.
[00170] Para injeção, os compostos da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, de preferência, em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como, solução de Hank ou de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosal e transdérmica, podem ser usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes, incluindo por exemplo DMSO ou polietilenoglicol, são conhecidos na técnica.
[00171] Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são convenientemente dispensados na forma de uma apresentação em aerossol de um pacote pressurizado ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro- tetrafluoroetano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para dispensar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00172] As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido. As formulações também incluem suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações farmacêuticas para administração parenteral em uma solução aquosa contêmm os ingredientes ativos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como, oleato de etila, triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados, que aumentam a solubilidade dos compostos, para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[00173] As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária e de multidoses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada (liofilizada) requerendo apenas a adição de um carreador líquido estéril, por exemplo solução salina, tampão fosfato-salino (PBS) ou semelhantes, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo anteriormente descrito.
[00174] Os compostos da presente invenção podem também ser formulados em formulações retais, tais como, supositórios ou enemas de retenção, utilizando, por exemplo, bases de supositórios convencionais, tais como, manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.
[00175] Dependendo da gravidade e da capacidade de resposta da condição a ser tratada, a dosagem também pode ser uma única administração de formulações de liberação lenta, com curso de tratamento com duração de vários dias a várias semanas ou até que a cura seja efetuada ou a diminuição do estado doença seja alcançada. A quantidade de uma formulação a ser administrada será, evidentemente, dependente de muitos fatores incluindo o indivíduo a ser tratado, a gravidade do sofrimento, o modo de administração, a análise de prescrição do médico. Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou por injeção a uma dose de 0,001 a 250 mg/kg por dia. A faixa de dose para humanos adultos é geralmente de 0,5 mg a 10 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de composto da invenção que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, usualmente cerca de 10 mg a 200 mg. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. No entanto, a dose empregada dependerá de vários fatores, incluindo a idade e o sexo do paciente, o distúrbio exato a ser tratado e sua gravidade. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da condição e sua gravidade.
[00176] Como usado aqui, e como seria entendido pelo habilitdo na técnica, a recitação de “um composto” destina- se a incluir sais, solvatos e complexos de inclusão desse composto. O termo “solvato” refere-se a um composto aqui descrito e/ou a partir da Fórmula I no estado sólido, em que moléculas de um solvente adequado são incorporadas na rede cristalina. Um solvente adequado para administração terapêutica é fisiologicamente tolerável na dosagem administrada. Exemplos de solventes adequados para administração terapêutica são etanol e água. Quando a água é o solvente, o solvato é referido como um hidrato. Em geral, os solvatos são formados dissolvendo o composto no solvente apropriado e isolando o solvato resfriando ou usando um anti- solvente. O solvato é tipicamente seco ou azeotropado sob condições ambientais. Os complexos de inclusão são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19a Ed. (1995) volume 1, página 176-177, que é aqui incorporado por referência. Os complexos de inclusão mais vulgarmente usados são aqueles com ciclodextrinas, e todos os complexos de ciclodextrina, naturais e sintéticos, estão especificamente abrangidos nas reivindicações.
[00177] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Quando os compostos da presente invenção são básicos, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção incluem ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzoico, canforssulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p- toluenossulfônico e semelhantes. Quando os compostos contêm uma cadeia lateral ácida, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.
[00178] O termo “prevenção”, como usado aqui refere- se a administração de um medicamento de antemão para prevenir ou obter um ataque. A pessoa de habilidade comum na técnica médica (à qual o presente método alega ser direcionado) reconhece que o termo “prevenir” não é um termo absoluto. Na técnica médica, entende-se que se refere à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou seriedade de uma condição, e este é o sentido aqui pretendido.
[00179] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, os adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[00180] As formulações podem ser apresentadas em um dispositivo de acondicionamento ou dispensador, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. Exemplos de um dispositivo de acondicionamento incluem uma emalagem de folhas de metal ou plástico, tais como, de blister e um nebulizador para inalação. O dispositivo de acondicionamento ou dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. As formulações compreendendo um composto da presente invenção formulado em um carreador farmacêutico compatível também podem ser colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
[00181] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção. EXEMPLOS Exemplos sintéticos EXEMPLO 01 N-(6-Isobutil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida
[00182] Etapa A. Ao 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (4,68 mL, 23,58 mmol) em THF (50 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 9,43 mL, 23,58 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 10 min. A esta mistura foi adicionado 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (5,00 g, 21,44 mmol) e a mistura foi deixada aquecer em TA e agitada por 30 min. O solvente foi removido e os sólidos resultantes foram triturados com 100 mL de hexanos. A mistura foi filtrada através de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, terra de diatomáceas). O filtrado foi concentrado à vacuo e o óleo resultante foi seco sob alto vácuo para fornecer 4- (2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato de benzila (5,52 g, 85% de rendimento) como um óleo translúcido que foi transportado sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z =326 (M+23). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.28 (t, J=6.95 Hz, 3H) 2.30 (t, J=5.27 Hz, 2H) 2.96 (t, J=5.69 Hz, 2H) 3.57 (q, J=6.32 Hz, 4H) 4.15 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2H) 5.72 (s, 1H) 7.28-7.47 (m, 5H).
[00183] Etapa B. Adicionou-se terc-butóxido de potássio (8,43 g, 75,1 mmol) a uma solução de iodeto de trimetilssulfoxônio (17,5 g, 79,5 mmol) em DMSO-(100 mL) em uma porção. A mistura foi agitada em TA por 2 h, após o que foi adicionado 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1- carboxilato de benzila (13,4 g, 44,2 mmol) em DMSO(50 mL).Agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante a noite e depois adicionou-se lentamente a uma solução de NH4Cl sat. aq. a 0°C com agitação. A mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 sat. aq. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em EtOAc (100 mL). KMnO4 aquoso (2,0 g em 200 mL de H2O) e NaHCO3 (1,5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite® (J. T. Baker, Phillipsberg, NJ, terra de diatomáceas) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos: EtOAc 5:1 a 4:1) para fornecer 6-benzil 1-etil 6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (10,52 g, 75% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z=340 (M+23). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 0.93 (1H, dd, J=8.0, 4.6 Hz), 1.17 (1H, t, J=5.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.56 (1H, dd, J=8.0, 5.4 Hz), 1.69-1.74 (2H, m), 3.313.39 (1H, m), 3.46- 3.61 (3H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.
[00184] Etapa C. Dissolveu-se 1-etil-6-benzil 6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (4,06 mmol, 1,29 g) em MeOH (8 mL), THF (8 mL) e H2O( 8 mL). Adicionou-se LiOH (8,13 mmol, 0,33 g) e agitou-se a mistura reacional durante a noite em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura foi acidificada para pH 1 com HC1 a 1 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados à vacuo para fornecer ácido 6- (benzilaxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico como um sólido branco (1,10 g, 94% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z=290 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d ppm 0.83-0.94 (m, 1H), 1.09-1.15 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 2H), 3.23-3.54 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H).
[00185] Etapa D. A uma solução de ácido 6- (benzilaxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (1,9 g, 6,6 mmol) em t-BuOH (19 mL) adicionou-se DPPA (2,7 g, 9,8 mmol) e trietilamina (2 g, 19,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura de refluxo por 6 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 10:1 a 5:1) para fornecer 6-benzilaxicarbonil-1-(terc-butoxicarbonil)amino-6- azaspiro[2.5]octano (1,0 g, 44% produção). Espectro de Massa (ESI) m/z=383 (M+23).
[00186] Etapa E. Uma solução de 6-benzilaxicarbonil- 1-(terc-butoxicarbonil)amino-6-azaspiro[2.5]octano (1 g, 2,8 mmol) em HCl em dioxano (4M, 10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, depois concentrada à vacuo para fornecer o cloridrato de 6-benzilaxicarbonil-1-amino- 6-azaspiro[2.5]octano (0,8 g, 44% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z=261 (M+1).
[00187] Etapa F. A uma solução de cloridrato de 6- benzilaxicarbonil-1-amino-6-azaspiro[2.5]octano (0,8 g, 2,7 mmol) em DCM, foram adicionados EDCI (0,78 g, 4,05 mmol), HOBT (0,55 g , 4,05 mmol), DIPEA (1,04 g, 8,1 mmol) e cloreto de benzoíla (0,57 g, 4,05 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, depois diluída com DCM e lavada sucessivamente com solução de NH4Cl sat., Solução de NaHCO3 sat., água e salmoura. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto purificado por cromatografia em coluna de sica gel (hexanos: EtOAc 3:1 a 1:1) para fornecer N-(6-benzilaxicarbonil-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (0,82 g, 84% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z=365 (M+1).
[00188] Etapa G. A uma solução de N-(6- benzilaxicarbonil-6-azaspiro[2.5]octan-l-il)benzamida (1 g, 2,7 mmol) em MeOH adicionou-se Pd/C. O balão foi purgado e recheado com H2, 3 vezes, e depois agitado em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 por 2 h. A mistura foi então filtrada através de uma camada de Celite® (JT Baker, Phillipsberg, NJ, terra de diatomáceas), e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (0,6 g, 95% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[00189] Alternativamente, o seguinte procedimento pode ser aplicado: A uma solução de N-(6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (1 g, 2,7 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 3 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em TA por 2 h e depois concentrada à vacuo. O resíduo foi vertido em água (10 mL), ajustado para pH 12 por adição de NaHCO3 (Aq. sat.), depois extraído com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto N-(6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida (0,6 g, 95% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Espectro de Massa (ESI) m/z=231 (M+1).
[00190] Etapa H. Uma solução de N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (76 mg, 0,33 mmol), 1- bromo-2-metilpropano (55 mg, 0,44 mmol) e K2CO3 ( 91 mg, 0,66 mmol) em DMF/CH3CN (1: 1, 3 mL) foi agitada a 60°C por 16 h. Em seguida, 10 mL de água foram adicionados e a solução foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas à vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer N-(6-isobutil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida como um sólido amarelo (50 mg, 53%).RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 3H), 2.21-2.20 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.601.59 (m, 4H), 0.95-0.94 (dd, J=6.6, 0.8 Hz, 6H), 0.84 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=287 (M+1).
[00191] Os exemplos 02 a 18 também foram preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 01, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa F e/ou 1-bromo- 2-metilpropano na etapa H com os reagentes designados.
[00192] EXEMPLO 02 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.83-7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.80-2.79 (d, J=3.3 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.76 (m, 1H). Mass Spectrum (ESI) m/z=315 (M+1).
[00193] EXEMPLO 03 N-(6-Fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.83-7.81 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 2.85 - 2.66 (m, 9H), 1.68-1.64 (m, 4H), 0.90 - 0.87 (m, 1H), 0.75-0.74 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=335 (M+1).
[00194] EXEMPLO 04 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.77 - 2.75 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.84 (m, 1H), 0.72 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=344 (M+1).
[00195] EXEMPLO 05 N-(6-Benzil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 8H), 4.39 (s, 2H), 3.55 — 3.35 (m, 3H), 3.20 — 3.15 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.25 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=321 (M+1).
[00196] EXEMPLO 06 3,4-Dicloro-N-(6-isobutil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.06-8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.68 - 3.38 (m, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.34 - 1.97 (m, 3H), 1.63 -1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=355 (M+1).
[00197] EXEMPLO 07 3,4-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.06 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.62-3.34 (m, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=383 (M+1).
[00198] EXEMPLO 08 3,4-Dicloro-N-(6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.07-8.02 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.32- 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=403 (M+1).
[00199] EXEMPLO 09 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3,4-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.03-8.02 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 0.82 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=412 (M+1).
[00200] EXEMPLO 10 N-(6-Benzil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,4-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.07-8.02 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.69 -7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.41- 4.36(m, 2H), 3.54-3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=389 (M+1).
[00201] EXEMPLO 11 3,5-Dicloro-N-(6-isobutil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.86-7.85 (s, 2H), 7.85 - 7.82 (s, 1H), 7.69-7.68 (s, 1H), 3.33 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.34 - 1.97 (m, 3H), 1.51 -1.38 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=355 (M+1).
[00202] EXEMPLO 12 3,5-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.62-3.34 (m, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=383 (M+1).
[00203] EXEMPLO 13 3,5-Dicloro-N-(6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.87-7.82 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.32- 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=403 (M+1).
[00204] EXEMPLO 14 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3,5-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 1.64 — 1.38 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 0.82 (m, 1H). 4H), 1,31 (s, 9H), 0,98 (m, 1H), 0,82 (m, 1H). Espectro (ESI) m/z=412 (M+1).
[00205] EXEMPLO 15 N-(6-Benzil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85-7.80 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 5H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=389 (M+1).
[00206] EXEMPLO 16 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (d, J=49.4 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.40 (d, J=14.4 Hz, 9H), 1.17 - 1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=480 (M+1).
[00207] EXEMPLO 17 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.70 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=9.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 — 2.37 (m, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (s, 9H), 0.86 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=396 (M+1).
[00208] EXEMPLO 18 N-{6-[(terc-Butilcarbamoil)metil]-6-azaspiro[2.5]octan-1- il}-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 1.78 - 1.45 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.81 - 0.60 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=430 (M+H).
[00209] Os exemplos de 19 a 36 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 01, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa F pelo cloreto de acila apropriado.
[00210] EXEMPLO 19 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.52 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.92 (d, J=28.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J=36.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (dd, J=45.5, 14.6 Hz, 2H), 1.09 (dd, J=7.9, 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=451 (M+1).
[00211] EXEMPLO 20 2-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.59 - 7.36 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J=37.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 10H), 0.79 (dd, J=7.5, 3.2 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=349 (M+1).
[00212] EXEMPLO 21 3-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.88 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.49 (d, J=47.6 Hz, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 10H), 0.89 (dd, J=14.0, 8.4 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=349 (M+1).
[00213] EXEMPLO 22 4-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.00 (m, 3H), 2.83 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.44 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 10H), 0.88 (dd, J=12.7, 7.3 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=349 (M+1).
[00214] EXEMPLO 23 2,4-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.60 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=31.3, 19.8, 8.6 Hz, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.39 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.12 - 0.94 (m, 10H), 0.82 - 0.73 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=383 (M+1).
[00215] EXEMPLO 24 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.36 (m, 3H), 3.19 (dd, J=11.2, 6.1 Hz, 2H), 2.86 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.67 (dt, J=60.5, 25.6 Hz, 4H), 1.14 - 0.94 (m, 10H), 0.92 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=401 (M+1).
[00216] EXEMPLO 25 3,5-Dibromo-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.02 (dd, J=19.1, 1.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 3.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=24.0, 12.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.33 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (dd, J=40.0, 16.9 Hz, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 10H), 0.88 (dd, J=13.8, 4.9 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=471 (M+1).
[00217] EXEMPLO 26 N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-5- (trifluorometil) nicotinamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 9.32 (d, J=13.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 3.64 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=27.7, 13.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.17 (dd, J=65.8, 24.0 Hz, 2H), 1.70 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.57 (t, J=14.6 Hz, 1H), 1.43 (t, J=17.6 Hz, 1H), 1.09 (dd, J=8.0, 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (d, J=4.8 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=384 (M+1).
[00218] EXEMPLO 27 5-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il) tiofeno-2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.57 (m, 7H), 1.72 - 1.47 (m, 6H), 1.31 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.73 (t, J=5.0 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=355 (M+1).
[00219] EXEMPLO 28 3-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)- 5-fluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J=27.1 Hz, 3H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.31 - 1.94 (m, 2H), 1.71 — 1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J=41.2 Hz, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 10H), 0.89 (t, J=9.8 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=367 (M+1).
[00220] EXEMPLO 29 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3- (trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25 - 2.93 (m, 3H), 2.86 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.40 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.19 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 10H), 0.94 (d, J=15.4 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=383 (M+1).
[00221] EXEMPLO 30 N-[6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il] adamantano-1-carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 2.66 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (s, 5H), 1.65 (t, J=10.1 Hz, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 1.19 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.70 - 0.62 (m, 1H), 0.53 (t, J=5.0 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=373 (M+1).
[00222] EXEMPLO 31 2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)acetamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.98 - 7.88 (m, 3H), 3.77 (d, J=14.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.02 (m, 4H), 2.67 (ddd, J=12.7, 8.4, 4.4 Hz, 2H), 2.15 (dd, J=23.6, 14.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 2H), 1.01 (dd, J=17.3, 13.6 Hz, 10H), 0.72 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=465 (M+1).
[00223] EXEMPLO 32 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5- dimetilbenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.35 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.07 (dd, J=11.4, 6.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 0.91 (m, 10H), 0.78 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=343 (M+1).
[00224] EXEMPLO 33 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5- dimetoxibenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.01 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 2H), 6.69 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.94 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.03 (m, 10H), 0.91 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=375 (M+1).
[00225] EXEMPLO 34 3-Ciano-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 8.18 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.19 (m, 6.0 Hz, 3H), 2.85 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=340 (M+1).
[00226] EXEMPLO 35 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=391 (M+1).
[00227] EXEMPLO 36 2-(3,5-Diclorofenil)-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)acetamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.41 - 7.29 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.26 - 3.06 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 11H), 0.73-0.71 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=397 (M+1).
[00228] Os exemplos de 37 a 50 foram também preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 01, substituindo o 1-bromo-2-metilpropano na etapa H com o haleto de alquila apropriado.
[00229] EXEMPLO 37 3,5-Dicloro-N-(6-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.80 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J=1.9 Hz, 1H), 4.08 — 3.98 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.77 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.18 (dd, J=6.6, 1.4 Hz, 6H), 0.89 (dd, J=8.0, 5.8 Hz, 1H), 0.81 — 0.68 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=398 (M+1).
[00230] EXEMPLO 38 N-(6-(2-(terc-Butoxi)etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5- diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.54 (s, 0.3H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1.7H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1H), 3.73 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 1H). Espectro de Massa Espectro de Massa (ESI) m/z=399 (M+1).
[00231] EXEMPLO 39 3,5-Dicloro-N-(6-(2,2-difeniletil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J=22.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 8H), 7.30 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.01 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.19 (d, J=26.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.80 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.25 (m, 3H), 1.02 (dd, J=8.0, 6.2 Hz, 1H), 0.86 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=479 (M+1).
[00232] EXEMPLO 40 3,5-Dicloro-N-(6-(4-fluorofenetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.27 (m, 5H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.07 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=421 (M+1).
[00233] EXEMPLO 41 3,5-Dicloro-N-(6-(4-clorofenetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.85 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.35 (q, J=8.5 Hz, 4H), 3.51 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.6, 6.3 Hz, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.06 (dd, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J=5.3 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=437 (M+1).
[00234] EXEMPLO 42 3,5-Dicloro-N-(6-(2,4-diclorofenetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.84 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27 — 3.15 (m, 5H), 2.84 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=471 (M+1).
[00235] EXEMPLO 43 3,5-Dicloro-N-(6-(4-(trifluorometil)fenetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.84 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 2.84 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=471 (M+1).
[00236] EXEMPLO 44 3,5-Dicloro-N-(6-(4-metoxifenetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.85 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.42 — 3.33 (m, 4H), 3.04 (dd, J=9.9, 6.9 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.06 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=433 (M+1).
[00237] EXEMPLO 45 3,5-Dicloro-N-(6-(3-fenilpropil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.83 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.04 (dd, J=8.0, 6.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=417 (M+1).
[00238] EXEMPLO 46 3,5-Dicloro-N-(6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6- asaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.79 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J=1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.44 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=397 (M+1).
[00239] EXEMPLO 47 3,5-Dicloro-N-(6-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.86/7.82 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.69/7.67 (t, J=1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=11.2, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 3.05 (m, 3H), 2.92 (td, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 — 2.78 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.29 (m, 4H), 1.06 (dd, J=8.2, 6.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=411 (M+1).
[00240] EXEMPLO 48 3,5-Dicloro-N-(6-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)propil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85/7.82 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=4.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=11.1, 4.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J=16.7, 6.8 Hz, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.18 (dd, J=40.2, 17.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (dd, J=18.9, 13.1 Hz, 2H), 1.68 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.69- 1.59 (m, 2H), 1.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 1.06 (dt, J=11.4, 5.7 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=425 (M+1).
[00241] EXEMPLO 49 3,5-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.84 (dd, J=15.5, 1.9 Hz, 2H), 7.69 (dt, J=6.2, 1.9 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 3H), 3.17 (dd, J=24.2, 11.8 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.872.84 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.631.47 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=397 (M+1).
[00242] EXEMPLO 50 3,5-Dicloro-N-(6-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-etil)- 6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 8.25 (d, J=8.2 Hz, H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.87 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.93 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=485 (M+1).
[00243] Os exemplos 51 a 53 foram também preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 01, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa F por cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonila (CAS#705-21-5) e 1-bromo-2- metilpropano na etapa H com os reagentes designados.
[00244] EXEMPLO 51 3,5-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzenossulfonamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.84 - 7.62 (m, 3H), 3.50 - 3.26 (m, 2H), 3.14 — 2.91 (m, 4H), 2.06 (dd, J=7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.77 (dd, J=7.8, 6.0 Hz, 1H), 0.64 (dd, J=5.6, 4.2 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=419 (M+1).
[00245] EXEMPLO 52 3,5-Dicloro-N-(6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzenossulfonamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.94 - 7.69 (m, 3H), 7.42 - 7.15 (m, 5H), 3.51 (dd, J=14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 3H), 3.07 (dd, J=10.3, 6.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J=16.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.88 (dd, J=7.7, 6.0 Hz, 1H), 0.80 - 0.61 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=439 (M+1).
[00246] EXEMPLO 53 N-(terc-Butil)-2-(1-((3,5-diclorofenil)sulfonamido)-6- azaspiro[2.5]octan-6-il)acetamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.83 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 2.99 (d, J=20.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J=29.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 9H), 0.71 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 0.68 - 0.56 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z=448 (M+1).
[00247] EXEMPLO 54 3,5-Dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)-N-metilbenzamida
[00248] Etapa A. 1-(3,5-diclorobenzamido)-6- azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila, preparado por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, Etapa F, é alquilado com MeI em DMF na presença de uma base, tal como NaH para fornecer 1-(3,5-dicloro-N-metilbenzamido)-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de benzila.
[00249] Etapa B. A uma solução de 1-(3,5-dicloro-N- metilbenzamido)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila da Etapa A em AcOH (10 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 3 mL) em t.a.. A mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL) e lavado com NaHCO3 aq. sat. (20 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00250] Etapa C. 3,5-Dicloro-N-metil-N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida obtido na Etapa B foi convertido em 3,5-dicloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-N-metilbenzamida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, Etapa H. RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.75 - 7.38 (m, 3H), 3.80 - 3.45 (m, 3H), 3.26 - 2.88 (m, 7H), 2.45 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.28 (m, 5H), 0.99 (s, 10H). Espectro de Massa (ESI) m/z=397 (M+1).
[00251] EXEMPLO 55 3,5-Dicloro-N-(ciclopropilmetil)-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida
[00252] O composto foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 54, substituindo iodeto de metila na Etapa A com (bromometil)ciclopropano. RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.33 - 7.72 (m, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 3H), 2.70 - 2.30 (m, 6H), 2.49 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 0.72 (m, 11H), 0.69 - 0.09 (m, 4H). Espectro de Massa (ESI) m/z=437 (M+1).
[00253] Os exemplos 1-55 da presente invenção podem ser preparados como enantiômeros únicos separando as misturas racêmicas por HPLC usando uma coluna quiral, como, por exemplo, CHIRALPAK® (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA). Alternativamente, compostos enantiomericamente puros ou enriquecidos podem ser preparados como descrito no Exemplo 56.
[00254] EXEMPLO 56 (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida ou (R)-N-(6- (2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)- 3,5-diclorobenzamida
[00255] Etapa A. A uma solução de 6-benzil 1-etil 6- azaspiro[2.5]octano-l,6-dicarboxilato (4,06 mmol, 1,29 g; Exemplo 1, Etapa B) em uma mistura de MeOH (8 mL ), THF (8 mL) e H2O(8 mL) foi adicionado LiOH (8,13 mmol, 0,33 g), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada para pH ~ 1 com HCl a 1 N e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer ácido 6-(benzilaxicarbonil)-6- azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico como um sólido branco (1,10 g, 94% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z =290 (M+1).
[00256] Etapa B. A uma suspensão de ácido 6- (benzilaxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (289 mg, 1 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (152 mg, 1,2 mmol) seguido da adição de uma gota de DMF. Depois da reação ter sido agitada em t.a. por 3 h, o solvente foi evaporado para fornecer cloreto de ácido 6-(benzilaxicarbonil)-6-azaespiro[2,5]octano-1- carboxílico como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
[00257] Etapa C. A uma solução de (4R,5S)-4-metil-5- feniloxazolidin-2-ona (2,4 g, 13,56 mmol; CAS # 77943-39-6) em THF (12 mL) foi adicionado n-BuLi (8,2 mL, 2 M em hexano, 1,2 eq) em gotas a -78°C. Após adição, a reação foi aquecida até em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi resfriada a -78°C e foi adicionado em gotas cloreto de ácido 6-(benzilaxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico (5,5 g, 17,86 mmol, 1,3 eq) em THF (3 mL). Removeu-se o banho de resfriamento e agitou-se a reação em t.a. por mais 16 h, depois extinguiu-se com uma solução solução de NH4Cl sat. aq. (30 mL) e extraída com EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer uma mistura diastereomérica de (S)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato e (R)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (4,9 g, 80%). Espectro de Massa (ESI) m/z=449 (M+1).
[00258] Etapa D. Purificação da mistura diastereomérica de (S)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila e (R)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila por cromatografia em gel de sílica (PE/AE=5/1) forneceu o enantiopuro (S)-1-((4R,5S)-4-metil- 2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano- 6-carboxilato de benzila ou (R)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila como o diastereoisômero de eluição mais rápida/mais polar. A eluição adicional forneceu (R)-1- ((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (S)-1- ((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidino-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila como o diasteroisômero eluição mais lenta/menos polar.
[00259] Etapa E. A uma solução de (R)-1-((4R,5S)-4- metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-benzila-carboxilato de benzila ou (S)- 1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (1,5 g, 3,4, diastereoisômero de eluição mais lenta/menos polar) em THF (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados LiOH (408 mg, 17 mmol, 5 eq), H2O2 (1,93 g, 17 mmol, 5 eq, 30% em água). A mistura foi agitada em t.a. por 16 h. Em seguida, 15 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída com EA (20 mL X 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 1 N para pH=1 e extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para fornecer ácido (S)-6- ((benzilaxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico ou ácido (R)-6-((benziloxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico como um sólido branco (850 mg, 87% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z = 290 (M+1).
[00260] Etapa F. A uma solução de ácido (S)-6- ((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico ou ácido (R)-6-((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico (850 mg, 2,94 mmol) em t-BuOH (20 mL), foram adicionados DPPA (1,21 g, 4,4 mmol) e cloreto de tetraetilamônio (TEA-Cl)(600 mg, 5,9 mmol). A mistura reacional foi submetida a refluxo por 6 h, depois concentrada para fornecer o resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexanos: EtOAc 10:1 a 5:1) para fornecer (S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (R)-1- ((terc-butoxicarbonil)amino)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (440 mg, 42% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z = 383 (M+23).
[00261] Etapa G. Uma solução de (S)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (440 mg, 1,2 mmol) em HCl em dioxano (4M, 10 mL) foi agitada em t.a. por 1 h. O solvente foi removido e o resíduo (420 mg, em bruto) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z = 261 (M+1).
[00262] Etapa H. A uma solução do produto bruto da Etapa G (420 mg, 1,4 mmol) em DCM (10 mL), foram adicionados EDCI (403 mg, 2,1 mmol), HOBT (284 mg, 2,1 mmol), DIPEA ( 542 mg, 4,2 mmol) e ácido 3,5-diclorobenzoico (401 mg, 2,1 mmol). A mistura reacional foi agitada em t.a. por 12 h, depois diluída com DCM (20 mL), lavada sucessivamente com solução de NH4Cl sat. aq., NaHCO3 sat. aq., água e salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica(hexanos/EtOAc 3:1 a 1:1) para fornecer o produto (S)-1-(3,5-diclorobenzamido)-6-azaspiro[2,5]octano- 6-carboxilato de benzila ou (R)-1-(3,5-diclorobenzamido)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila como um óleo amarelo (562 mg, 93% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z =433 (M+1).
[00263] Etapa I. A uma solução do composto da Etapa H (1 g, 2,7 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 3 mL) em t.a.. A mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL) e lavado com NaHCO3 sat. aq. (20 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um produto (0,6 g, 95% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z =231 (M+1).
[00264] (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida ou (R)-N-(6- (2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida
[00265] Etapa J. Uma solução do produto do Etapa I (60 mg, 0,2 mmol), 2-bromo-N-terc-butilacetamida (35 mg, 0,18 mmol) e K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) em DMF/MeCN (1/1, 3 mL) foi agitado a 60°C por 16 h. Foram adicionados 10 ml de água e a mistura foi extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida ou (R)-N-(6- (2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)- 3,5-diclorobenzamida como um sólido amarelo (60 mg, 70%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 7.72 — 7.66 (m, 1H), 3.89 (s, 0.5H), 3.88 - 3.74 (m, 1.5H), 3.63 (dd, J = 19.4, 12.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.27 (dddd, J = 37.0, 15.3, 13.0, 4.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 0.5H), 1.62 - 1.44 (m, 1.5H), 1.40 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 9H), 1.06 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 412 (M+1).
[00266] EXEMPLO 57 (R)-N-(6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-diclorobenzamida ou (S)-N-(6- (2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)- 3,5-diclorobenzamida
[00267] A composição do título foi preparada a partir de (S)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3- carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (R)-1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3- carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato enantiopuro (diastereoisômero de eluição mais rápida/mais polar do Exemplo 56, Etapa D) seguindo o Exemplo 56 Etapas E-J. RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.85/7.82 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.68 (dt, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 3.96 — 3.75 (m, 2H), 3.69 — 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 8H), 1.06 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 412 (M+1).
[00268] EXEMPLO 58 3,5-Dicloro-N-(6-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida
[00269] Adicionou-se NaBH4 a uma solução do Exemplo 49 em MeOH a 0°C e agitou-se a mistura resultante em t.a. por 1 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por TLC prep com DCM/MeOH para obter o produto desejado como um sólido branco.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 10.74 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.04 (s, 2.5H), 2.92 (s, 1.5H), 2.73 (s, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.84 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 399 (M+1).
[00270] EXEMPLO 59 3,5-Dicloro-N-(6-(2-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)- etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida
[00271] O Exemplo 59 pode ser preparado a partir do Exemplo 50 usando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 58. RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.61 (m, 7H), 4.98 (s, 1H), 2.83 (m, 7H), 1.62 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.70 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 487 (M+1).
[00272] EXEMPLO 60 N-(7-Isobutil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)benzamida
[00273] A síntese de 1-oxo-7-azaspiro[3,5]-nonano-7- carboxilato de terc-butila foi descrita na literatura (a: Trost, B. M.; Bogdanowicz, M. J.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5298-5307. b: Finke, P. E.; Loebach, J. L.; Parker, K. A.; Plummer, C. W.; Mills, S. G.; Pedido de Pat. U.S. 2005070609, 2005). A síntese de 1,8-diazaspiro[5.6]decano- 8-carboxilato de terc-butila a partir de 1-oxo-7- azaspiro[3,5]-nonano-7-carboxilato de terc-butila também foi relatada na literatura (J Org. Chem. 2009, 74, 1304-1313).
[00274] Etapa A. A uma solução de sulfeto de difenila (7,44 g, 40 mmol) e 1-cloro-3-iodopropano (24,5 g, 120 mmol) em nitrometano (15 mL) em t.a. foi adicionado tetrafluoroborato de prata (7,37 g, 38 mmol) em uma porção. Um precipitado amarelo se formou, e a temperatura da reação inicialmente subiu para cerca de 40-50°C, então gradualmente caiu para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas, depois diluída com diclorometano (15 mL) e filtrada através de um funil sinterizado cheio com Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, terra de diatomáceas) para remover todos os compostos de prata. O sólido amarelo no funil foi lavado com diclorometano (3 x 12 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até aparecer um precipitado. O produto foi triturado com éter dietílico (100 mL) por 2 h, depois filtrado para fornecer um sólido branco. O sólido foi lavado com éter dietílico (3 x 12 mL), seco sob sucção por 5 min e depois transferido para um recipiente para secar durante a noite sob pressão reduzida para fornecer 12 g de um sólido branco.
[00275] Espectro de Massa (ESI) m/z = 264.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.81 - 7.66 (m, 6H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H).
[00276] Etapa B. A uma pasta fluida de fluoroborato de 3-cloropropildifenilsulfônio (13 g, 37,2 mmol) em tetra- hidrofurano (150 mL) foi adicionada uma solução (1,28 M) de terc-butóxido de potássio (37,2 mol, 4,2 g) em sulfóxido de dimetila (29 mL) em TA por um período de 1 h. A mistura de reação virou uma cor âmbar profunda quando a base foi adicionada [a cor desapareceu rapidamente após cada adição, mas no final da adição, a cor permaneceu âmbar]. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (80 mL), agitada por 10 min e depois vertida sobre uma mistura de diclorometano/água (1:1, 100 mL). As fases foram separadas e a fase de diclorometano foi coletada e evaporada até secar. O resíduo foi agitado em éter dietílico (1 L) por 1 hora e depois decantado. O resíduo oleoso foi cristalizado utilizando etanol/éter dietílico para fornecer o produto (4,1 g, 13,1 mmol, 35%) como um sólido branco. Espectro de Massa (ESI) m/z = 315.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.79 - 7.63 (m, 6H), 4.11 - 3.86 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
[00277] Etapa C. A uma solução de tetrafluoroborato de ciclopropildifenilssulfônio (4 g, 12,74 mmol) em tetra- hidrofurano (80 mL) a -40°C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio (14 mmol, 1 M em THF, 14 mL). A solução amarela resultante foi agitada a -40°C durante mais 10 min, depois adicionou-se 4-Boc-piperidona (12,54 mmol, 2,54 g) em uma porção. A solução resultante foi agitada a -40°C por 30 min, deixada aquecer até a TA por 2 h e depois agitada em TA por 1 h. A mistura reacional foi extinta com água (60 mL), depois extraída com éter dietílico (100 mL x 2). Os extratos de éter combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (6,2 g, 26 mmol) como um líquido incolor. O produto bruto, que continha sulfeto de difenila, foi usado sem purificação na etapa seguinte.
[00278] Espectro de Massa (ESI)(ESI) m/z = 262 (M+Na).
[00279] Etapa D. Dissolveu-se 10-oxa-7- azadispiro[2.0.5.1]decano-7-carboxilato de t-butila bruto (6,2 g, 26 mmol) em tolueno anidro (60 mL). A esta solução adicionou-se tetrafluoroborato de lítio (122 mg) em um lote. A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. Após resfriamento até aa TA, cerca de 50 mL de tolueno foram removidos sob pressão reduzida. A mistura reacional foi em seguida extinta com água (40 mL). O produto foi extraído com éter dietílico (3 x 50 mL), lavado com salmoura (2 x 60 mL), seco em sulfato de sódio e evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica com acetato de etila/hexano (20:80) para fornecer 1-oxo-7-azaspiro[3,5]- nonano-7-carboxilato de terc-butila (2,96 g, 12,4 mmol) como um sólido branco. Espectro de Massa (ESI) m/z = 262 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 3.62 — 3.50 (m, 2H), 3.46 — 3.34 (m, 2H), 3.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.95 — 1.75 (m, 4H), 1.68 — 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[00280] Etapa E. A uma solução de 1-oxo-7- azaspiro[3,5]-nonano-7-carboxilato de terc-butila (2,96 g, 12,4 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (35 mL) adicionou-se benzilamina (1,6 g, 14,9 mmol) seguida por triacetoxiboro- hidreto de sódio (5,3 g, 24,8 mmol). A mistura foi agitada em t.a. por 18 h e depois extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e o produto extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados até secar. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 2% de MeOH/DCM para fornecer 1-(benzilamino)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (3,48 g, 85%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 331.2 (M+H).
[00281] Etapa F. A uma solução de 1-(benzilamino)-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (2.63 g, 7.96 mmol) em metanol (60 mL) foi adicionado Pd/C (260 mg) em uma porção. A mistura reacional foi agitada em t.a. sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) por 16 h, e depois o catalisador foi filtrado através de um funil recheado com Celite® (J. T. Baker, Phillipsberg, NJ, terra de diatomáceas). A camada de Celite® foi lavada com metanol (3 x 20 mL). O filtrado e lavagens combinados foram concentrados até secar para fornecer 1,8-diazaespiro[5,6]decano-8- carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (1,9 g, 99%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 241 (M+H).
[00282] Etapa G. Uma solução de 1,8- diazaespiro[5,6]decano-8-carboxilato de terc-butila (600 mg, 2,5 mmol), ácido benzoico (458 mg, 3,75 mmol), HOBT (675 mg, 5 mmol ), EDCI (955 mg, 5 mmol) e diisopropiletilamina (968 g, 7,5 mmol) em DMF/DCM (2 mL/8 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, 20 mL de água foram adicionados e a solução foi extraída com DCM (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com NH4Cl e salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas à vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (40% PE/EtOAc) para fornecer 1-(benzilamino)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (700 mg, 80%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 367 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 14.9, 7.2 Hz, 3H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.8, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 4H), 1.62 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
[00283] Etapa H. Uma solução de 1-(benzilamino)-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,45 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado HCl/1,4-dioxano (4N, 3 mL), em seguida a reação foi agitada a TA por 1 hora. A solução foi concentrada para fornecer N-(7- azaspiro[3.5]nonan-1-il)benzamida como um sólido branco (340 mg, 95%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 245.2 (M+H).
[00284] Etapa I. Uma solução de N-(7- azaspiro[3.5]nonan-l-il)benzamida (80 mg, 0,33 mmol), 1- bromo-2-metilpropano (55 mg, 0,44 mmol) e K2CO3 ( 91 mg, 0,66 mmol) em DMF/CH3CN (1/1 3 mL) foi agitado a 60°C por 16 h. Em seguida, 10 mL de água foram adicionados e a solução foi extraída com EA (20 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (42 mg, 42%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 301.3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.95 — 7.80 (m, 2H), 7.65 — 7.43 (m, 3H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.58 — 3.44 (m, 2H), 3.13 — 2.85 (m, 3.5H), 2.78 - 2.68 (m, 0.5H), 2.43 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (s, 0.5H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 6H).
[00285] Os Exemplos 61 a 71 foram também preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 60, substituindo o ácido benzoico na etapa G e/ou 1-bromo-2- metilpropano na etapa I com os reagentes designados.
[00286] EXEMPLO 61 N-(6-(3,3-Dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.55 - 2.28 (m, 5H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 329.3 (M+H).
[00287] EXEMPLO 62 N-(6-Fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 6.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.62 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 2.45 - 1.95 (m, 4H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.26 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 349.3 (M+H).
[00288] EXEMPLO 63 N-(7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-7-azaspiro[3.5]nonan- 1-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.16 - 2.69 (m, 5H), 2.41 - 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 358.3 (M+H).
[00289] EXEMPLO 64 3,4-Dicloro-N-(7-isobutil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 0.3H), 2.50 - 2.12 (m, 4.7H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 6H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 369.2 (M+H).
[00290] EXEMPLO 65 3,4-Dicloro-N-(7-(3,3-dimetilbutil)-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.55 — 2.23 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.67 — 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 397.2 (M+H).
[00291] EXEMPLO 66 3,4-Dicloro-N-(7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 417.2 (M+H).
[00292] EXEMPLO 67 N-(7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-7-azaspiro[3.5]nonan- 1-il)-3,4-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.83 - 8.61 (m, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 3H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.53 (m, 4H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 426.2 (M+H).
[00293] EXEMPLO 68 3,5-Dicloro-N-(7-isobutil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.35 - 2.10 (m, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 369.2 (M+H).
[00294] EXEMPLO 69 3,5-Dicloro-N-(7-(3,3-dimetilbutil)-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.61 - 2.28 (m, 5H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 397.2 (M+H).
[00295] EXEMPLO 70 3,5-Dicloro-N-(7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 20.3, 10.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 21.6, 11.8 Hz, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.31 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 417.2 (M+H).
[00296] EXEMPLO 71 N-(7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-7-azaspiro[3.5]nonan- 1-il)-3,5-diclorobenzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8.90 - 8.62 (m, 1H), 8.10 - 7.80 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.83 — 3.49 (m, 4H), 2.95 (d, J = 53.1 Hz, 3H), 2.45 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.37 (s, 9H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 426.2 (M+H).
[00297] EXEMPLO 72 N-(8-Isobutil-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)benzamida
[00298] Etapa A. 8-Azaspiro[4.5]decan-1-ona (CAS N° 198133-82-3) está disponível comercialmente ou pode ser preparado como descrito em WO9737992. 8-azaspiro[4.5]decan- 1-ona pode ser tratado com (Boc)2O na presença de uma base para fornecer 1-oxo-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila.
[00299] Etapa B. 1-oxo-8-azaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila pode ser convertido em 1- (benzilamino)-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc- butila por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 58, Etapa E.
[00300] Etapa C. 1-(benzilamino)-8- azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila pode ser convertido em 1-amino-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila por um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 58, etapa F.
[00301] Etapa D. 1-amino-8-azaespiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila pode ser convertido em 1- benzamido-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc- butila por um procedimento semelhante para o descrito no Exemplo 58 Etapa G.
[00302] Etapa E. O 1-benzamido-8-azaspiro[4.5]decano- 8-carboxilato de terc-butila pode ser convertido em N-(8- azaspiro[4.5]decan-1-il)benzamida por um procedimento semelhante ao um descrito no Exemplo 58, Etapa H.
[00303] Etapa F. N-(8-azaspiro[4.5]decan-1- il)benzamida pode ser convertida em N-(8-isobutil-8- azaspiro[4.5]decan-1-il)benzamida por um procedimento semelhante para o descrito no Exemplo 16 Etapa I.
[00304] Os exemplos 73 a 86 podem também ser preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 70, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa D e/ou o 1-bromo-2-metilpropano na etapa F pelos reagents designados.
[00305] EXEMPLO 87 N-((6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)metil)-3,5-diclobenzamida
[00306] Etapa A. A uma solução de 6-benzil 1-etil 6-azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (1,5 g, 4,8 mmol;Exemplo 1, Etapa B) em THF (20 mL) foi adicionado LiBH4 (1,1 g, 48 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se HCl a 1 N para extinguir a reação a 0°C. A camada orgânica foi separada; a camada aquosa foi extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para fornecer o produto bruto como óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z = 276 (M+H).
[00307] Etapa B. A uma solução do produto do Etapa A (1,5 g, 5,5 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se DMP (2,8 g, 6,6 mmol) a 0°C, depois aqueceu-se em temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas. A mistura foi diluída com DCM (80 mL) e lavada com Solução de Na2S2O3 a 1 M (30 mL), solução de NaHCO3 (30 m) saturada e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer o produto bruto 1-formil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (1,5 g) como um óleo amarelo. Espectro de Massa (ESI) m/z = 274 (M+H).
[00308] Etapa C. A uma solução do produto do Etapa B (1,6 g, 5,9 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (860 mg, 7,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (2 g, 8,9 mmol) em gotas a 0°C. A mistura foi submetida a refluxo por 16 h. Em seguida, o solvente foi removido, para fornecer o produto bruto 1-(((terc-butilsulfinil)-l4- azanilideno)metil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z = 377.
[00309] Etapa D. A uma solução de 1-(((terc- butilsulfinil)-l4-azanilideno)metil)-6-azaspiro[2.5]octano- 6-carboxilato de benzila (1,1 g, 3 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se NaBH4 (2,2 g, 5,9 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reacional em temperatura ambiente por 2 h, depois diluiu-se com EA (50 mL), lavou-se com solução de NH4Cl sat. aq. (20 mL), solução de NaHCO3 sat. aq. (20 mL) e salmoura (20 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexanos:EtOAc 3:1 a 1:1) para fornecer o 1-(((terc- butilsulfinil)amino)metil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (2 g, 88% de rendimento) como um óleo amarelo. Espectro de Massa (ESI) m/z =379 (M+H).
[00310] Etapa E. A uma solução agitada de 1-(((terc- butilsulfinil)amino)metil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (2 g, 5,3 mmol) em DCM (20 mL). Foi adicionado HCl a 3 M (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a TA por 2 horas. A solução foi concentrada para fornecer 1- (aminometil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (1,4 g, 96%) como um sólido branco. Espectro de Massa (ESI) m/z = 275 (M+H).
[00311] Etapa F. A uma solução agitada de 1- (aminometil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (930 mg, 3 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados EDCI (864 mg, 1,5 mmol), HOBT (486 mg, 3,6 mmol), DIPEA (1,2 g, 9 mmol) e ácido 3,5-diclorobenzoico (688 mg, 3,6 mmol), a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, depois diluída com DCM (30 mL), lavado com salmoura (30 mL) e extraído com DCM (30 mL x 3). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexanos:EtOAc 3:1 a 1:1) para fornecer 1-((3,5-diclorobenzamido)metil)-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de benzila (1g, 73% derendimento) como óleo amarelo. Espectro de Massa (ESI) m/z = 447 (M+H).
[00312] Etapa G. A uma solução agitada de 1-((3,5- diclorobenzamido)metil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (900 mg, 3 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 4 mL) em t.a.. Após a mistura ter sido agitada em t.a. por 2 h, o solvente foi removido, o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com solução de NaHCO3 aq. sat. (30 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto N-((6-azaspiro[2,5]octan-1- il)metil)-3,5-diclorobenzamida (0,45 g, 48% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z =313 (M+H).
[00313] Etapa H. Uma solução de N-((6- azaspiro[2.5]octan-1-il)metil)-3,5-diclorobenzamida (120 mg, 0,39 mmol), 2-bromo-N-terc-butilacetamida ( 67 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (210 mg, 1,54 mmol) em DMF/MeCN (1/1, 3 mL) foi agitado a 60°C por 16 h. Foram adicionados 10 mL de água e a solução foi extraída com EA (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para N-((6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)metil)-3,5-diclorobenzamida como um sólido branco (25 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.82 — 1.75 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.05 (td, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 0.30 (t, J = 4.9 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 426 (M+H).
[00314] Os Exemplos 88 e 89 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 87, substituindo a 2-bromo-N-terc-butilacetamida na etapa H pelos reagentes designados.
[00315] EXEMPLO 88 3,5-Dicloro-N-((6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.66 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 397 (M+1).
[00316] EXEMPLO 89 3,5-Dicloro-N-((6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 8H), 1.85 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 417 (M+1).
[00317] EXEMPLO 90 N-((6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)metil)-3,5-diclorobenzamida
[00318] Etapa A. Uma solução de ácido 6- (benzilaxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (1 g, 3,46 mmol; Exemplo 1, Etapa C), 3,5-diclorobenzenamina (1,1 g, 6,92 mmol), HATU (2,6 g, 6,92 mmol) e DIEA (1,8 g, 13,8 mmol) em DCM/DMF (12 mL/3 mL) foram agitados em TA por 1 h. Foram adicionados 20 mL de água e a solução foi extraída com DCM (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas à vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH=10:1) para fornecer 1-((3,5- diclorofenil)carbamoil)-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de benzila (1,4 g, 93 %) como um óleo amarelo. Espectro de Massa (ESI) m/z = 434 (M+H).
[00319] Etapa B. A uma solução de 1-((3,5- diclorofenil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (700 mg, 1,62 mmol) em AcOH (10 mL), form adicionados HBr em AcOH (33%, 4 mL) em t.a.. Depois da mistura reacional ter sido agitada emn t.a. por 2 h, o solvente foi concentrado, o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto N-(3,5-diclorofenil)-6-azaspiro[2,5]octano-1- carboxamida (400 mg, 80% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Espectro de Massa (ESI) m/z = 299 (M+H).
[00320] Etapa C. Uma solução de N-(3,5-diclorofenil)- 6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida (100 mg, 0,2 mmol), 2- bromo-N-terc-butilacetamida (80 mg , 0,41 mmol) e K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol) em DMF/MeCN (1/1, 3mL) foi agitada a 60°C por 16 h. Adicionou-se água (20 mL) e a solução foi extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)- N-(3,5-diclorofenil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida como um sólido branco (20 mg, 12%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.66 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 — 3.49 (m, 2H), 3.28 — 3.15 (m, 1H), 3.12 — 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 11H), 1.13 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 412 (M+H).
[00321] Os Exemplos 91 e 92 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 90, substituindo a 2-bromo-N-terc-butilacetamida na etapa C pelos reagentes designados.
[00322] EXEMPLO 91 N-(3,5-Diclorofenil)-6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.65 (s, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 10H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 383 (M+1).
[00323] EXEMPLO 92 N-(3,5-Diclorofenil)-6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.66 (s, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.37 (m, 5H), 3.28 - 2.93 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 403 (M+1).
[00324] EXEMPLO 93 6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-N-(3,5-diclorofenil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[00325] Etapa A. A uma solução agitada de 1-((3,5-diclorofenil)carbamoil)-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de benzila (500 mg, 1,23 mmol; Exemplo 90, Etapa A) em THF anidro (10 mL) foi adicionada uma solução de complexo BH3- THF (1 M em THF, 5 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até t.a. e agitada por 16 h. Em seguida, a reação foi extinta pela adição de uma solução de NH4Cl aq. (20 mL) até cessar a evolução de gás, e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado para fornecer 1-(((3,5-diclorofenil)amino)metil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z = 419 (M+H).
[00326] Etapa B. N-((6-Azaspiro[2.5]octan-1- il)metil)-3,5-dicloroanilina foi preparada a partir de benzil 1-(((3,5-diclorofenil)amino)metil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato como descrito no Exemplo 90, Etapa B, e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z =285 (M+H).
[00327] Etapa C. N-((6-Azaspiro[2.5]octan-1- il)metil)-3,5-dicloroanilina foi alquilada com 2-bromo-N- terc-butilacetamida como descrito no Exemplo 90, Etapa C. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer 6-(2-(terc- butilamino)-2-oxoetil)-N-(3,5-diclorofenil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida como um sólido amarelo (30 mg, 22%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.01 (d, J = 20.8 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.69 — 3.50 (m, 2H), 3.32 — 3.26 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 2H), 2.39 — 2.09 (m, 2H), 1.75 (d, J = 14.7 Hz, 0.5H), 1.60 — 1.51 (m, 0.5H), 1.47 — 1.32 (m, 8.5H), 1.22 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1.2H), 0.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.60 - 0.50 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 398 (M+H).
[00328] Os Exemplos 94 e 95 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 93, substituindo 2-bromo-N-terc-butilacetamida na etapa C pelos reagentes designados.
[00329] EXEMPLO 94 N-(3,5-Diclorofenil)-6-(3,3-dimetilbutil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.44 - 7.13 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1.5H), 2.69 (s, 2.5H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1.5H), 1.54 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 0.5H), 1.37 - 1.30 (m, 0.5H), 1.28 - 1.17 (m, 1.5H), 1.08 - 0.95 (m, 9H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.59 (dt, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 369 (M+1).
[00330] EXEMPLO 95 N-(3,5-Diclorofenil)-6-fenetil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.93 - 6.76 (m, 3H), 3.67 (dt, J = 11.1, 10.0 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 13.1, 8.4, 4.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 6H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 0.5H), 1.58 (dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 0.5H), 1.40 - 1.30 (m, 0.5H), 1.28 - 1.15 (m, 1.5H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 389 (M+1).
[00331] EXEMPLO 96 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)piperidin-4- il)metil)benzamida
[00332] Etapa A. Uma mistura de 4-ciano-piperidina (1g, 9,1 mmol), N-terc-butil-2-cloroacetamida (1,35 g, 9,1 mmol) e carbonato de potássio (2,5 g, 18,2 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida paraa refluxo sob argônio por 9 horas. A mistura resultante foi resfriada e filtrada através de uma camada de carbonato de potássio. O filtrado foi concentrado e cristalizado a partir de éter etílico para fornecer N-terc-butil-2-(4-cianopiperidina-l-il)acetamida (1,82 g, 90% de rendimento) como um sólido branco.
[00333] Etapa B. A uma solução fria de N-terc-butil- 2-(4-cianopiperidin-1-il)acetamida (Exemplo 43, Etapa A) (0,7 g, 3,1 mmol) e MeOH (20 mL), cloreto de cobalto (II) hexa-hidrato (0,37 g, 1,6 mmol) foi adicionado seguido pela adição de boro-hidreto de sódio (0,53 g, 14,1 mmol). Após agitação por 15 horas a 25°C, a solução reacional foi diluída com 25 ml de hidróxido de amónio aquoso a 5% e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer 2- (aminometil)piperidin-1-il)-N-(terc-butil)acetamida (0,65 g, 90% de rendimento) como um produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00334] Etapa C. A uma solução fria de 0,20 g (0,88 mmol) de 2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-N-(terc- butil)acetamida em diclorometano recentemente destilado sob argônio, piridina (1,3 mmol) foi adicionada seguido pela adição de 0,12 g (0,88 mmol) de cloreto de benzoíla. A reação foi agitada a 0°C por 30 min e 25 por 2 horas. A solução reacional foi diluída com 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso e extraída três vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4 anidro), concentrada e coluna cromatografada em sílica gel usando uma mistura de diclorometano e MeOH (10:1) como eluente para fornecer o composto do título, N-((1-2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)piperidin-4-il)metil)benzamida, (0,15 g, rendimento de 51%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d = 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 6H), 2.12 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 354 (M+Na) +.
[00335] Os exemplos 97 a 106 podem também ser preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 96, substituindo N-terc-butil-2-cloroacetamida na etapa A e/ou cloreto de benzoíla na etapa C com os reagentes designados.
[00336] EXEMPLO 97 5-Cloro-N-((1-(2-ciclopropiletil)piperidin-4-il)metil) tiofeno-2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d = 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 3.03 (m, 2H), 1.46-1.85 (m, 9H), 0.81 - 0.93 (m, 1H), 0.44 - 0.53 (m, 2H), 0.04 - 0.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 327.1.
[00337] EXEMPLO 98 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)- 5-clorotiofeno-2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d = 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 393.9 (M+Na) +.
[00338] EXEMPLO 99 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)- 3-(3-clorofenil)propanamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d = 7.15 - 7.23 (m, 3H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.1 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 416.1 (M+Na) +.
[00339] EXEMPLO 100 N-((1-(2-(ciclohexilamino)-2-oxoetil)piperidin-4- il)metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.19 (br. s., 1H), 3.8 (br. s., 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 2H), 1.77 - 1.97 (m, 4H), 1.53 - 1.75 (m, 6H), 1.16 - 1.48 (m, 8H). MS (ESI) m/z = 380.4 (M+Na) +.
[00340] EXEMPLO 101 N-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4- il)metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.76 - 7.81 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 373.9 (M+Na) +.
[00341] EXEMPLO 102 4-Hidroxi-N-((1-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4- il)metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.17 (br. s., 1H), d ppm 7.68 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), d ppm 2.93 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 10.74 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 1.37 - 1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 368.4 (M+H)+.
[00342] EXEMPLO 103 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)- 2-fluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.02 (dt, J = 1.95, 7.62 Hz, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.98, 10.54 Hz, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.82 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 2.52 (br. s., 2H), 1.99 - 2.07 (m, 3H), 1.93 (dt, J = 4.10, 8.69 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d ppm ppm 168.83, 163.84, 161.25, 135.16, 135.07, 132.81, 124.19, 121.28, 117.28, 117.06, 61.94, 51.61, 51.07, 28.79, 28.74, 25.60; MS (ESI) m/z = 350.2 (M+H)+.
[00343] EXEMPLO 104 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)- 3,5-dimetoxibenzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.24 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.58 - 6.69 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.74 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 10.15 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.40 (br. s., 1H), 1.94 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 1.25 - 1.40 (m, 9H); MS (ESI) m/z = 393.6 (M+2H)+.
[00344] EXEMPLO 105 N-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)metil) pirazina-2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 9.42 (s, 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.77 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 - 7.98 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.64 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 1.84 (d, J = 12.50 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J = 3.91, 7.42, 14.84 Hz, 2H), 1.38 - 1.48 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d ppm ppm 168.74, 163.26, 147.50, 144.62, 142.63, 137.71, 129.17, 124.31, 119.55, 62.44, 53.95, 44.85, 35.92, 30.47, 29.84. MS (ESI), m/z = 354.3 (M+H)+.
[00345] EXEMPLO 106 2-(4-(((2-Oxo-2-(1H-pirrol-2-il)etil)amino)metil)piperidin- 1-il)-N-fenilacetamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.13 - 1.47 (m, 2 H), 1.62 (br. s, 1 H, NH), 1.84 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 2.23 (t, J=10.74 Hz, 2 H), 2.38 (s, 1H), 2.64 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 2.90 (d, J=11.33 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.27 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.06 (br.s., 1 H) 7.10 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=1.00 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=1.00 Hz, 2 H), 9.19 (br. s., 1 H,NH), 9.96 (br. s., 1 H,NH). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) d ppm ppm 31.04(2C), 35.98, 54.31(2C), 55.00, 55.88, 62.59, 111.03, 116.03, 119.61(2C), 124.31, 124.89, 129.21(2C), 130.62, 137.85, 169.07, 188.59. MS (ESI) m/z = 355.4 (M+H) +, 377.5 (M+Na)+.
[00346] EXEMPLO 107 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-4-metilpiperidin-4- il)metil)benzamida
[00347] Etapa A. Uma solução de 4-cianopiperidina 0,5 g (4,54 mmol) foi dissolvida em 25 ml de THF seco e resfriada a -78°C. LDA (0,227 M em 20 mL, 4,54 mmol) foi adicionado lentamente à solução acima ao longo de 30 min a -78°C sob argônio. Obteve-se uma solução marrom pálida. A agitação continuou por 2 h a -78°C e foi adicionado, em gotas, iodometano (0,64 g, 4,54 mmol) na reação, mantendo a temperatura a -78°C. A solução foi agitada a -78°C por 2 h, diluída com 5 mL de solução saturada de NH4Cl a -78°C e deixada aquecer até em temperatura ambiente. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída três vezes (100 mL cada) com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de gradiente de CH2Cl2 e MeOH como eluente para fornecer 4-metilpiperidina-4- carbonitrila, 352 mg (62 % de rendimento) como um sólido branco.
[00348] Etapa B. A uma solução de 4-metilpiperidina- 4-carbonitrila (0,19 g, 1,50 mmol) em CH3CN seco (8 mL), 2- cloro-N-(1,1-dimetiletil)acetamida (0,22 g, 1,50 mmol) e K2CO3 anidro (0,41 g, 3,0 mmol) foram adicionados e refluxados a 85°C por 8 h. A mistura reacional foi filtrada e evaporada para obter um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de EtOAc e hexano (5:1) como eluente para fornecer N-(terc-butil)-2-(4-ciano-4-metilpiperidin-l-il)acetamida, 0,35 g (97% de rendimento).
[00349] Etapa C. A uma solução de N-(terc-butil)-2- (4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)acetamida (0,23 g, 1,06 mmol) em 8 mL de metanol, CoCl2.6H2O-(0,13 g, 0,53 mmol) foi adicionado e agitado. Resfriou-se a mistura reacional até 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,18 g, 4,77 mmol) em várias porções ao longo de 30 min. A solução resultante foi agitada por 18 h em t.a., diluída com 15 mL de NH4Cl saturado frio e 15 mL de água, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer 0,19 g (74% de rendimento) de 2- (4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)-N-(terc- butil)acetamida, como um óleo amarelo claro.
[00350] Etapa D. A uma solução de 2-(4-(aminometil)- 4-metilpiperidin-l-il)-N-(terc-butil)acetamida (0,15 g, 0,625 mmol) em diclorometano recentemente destilado (7,5 mL ) piridina seca (81 μL, 0,625 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 0°C. A esta mistura foi adicionado cloreto de benzoíla (88 mg, 0,625 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 3 h ta. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e água e basificada a pH 8 utilizando NaHCO3. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel usando uma mistura de gradiente de CH2Cl2 e MeOH como eluente para obter 0,15 g (70% de rendimento) de N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)-4-metilpiperidin-4-il)metil)benzamida como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.98 - 7.12 (br. s., 1H), 6.19 (br. s., 1H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.9 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 - 1.48 (m, 3H), 1.28 - 1.37 (s, 11H). MS (ESI) m/z = 368 (M+Na) +.
[00351] EXEMPLO 108 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-4-metilpiperidin-4-il)metil)-3-metoxibenzamida
[00352] A uma solução de 2-(4-(aminometil)-4- metilpiperidin-l-il)-N-(terc-butil)acetamida (Exemplo 54, Etapa C; 0,19 g, 0,78 mmol) em diclorometano destilado (10 mL) adicionou-se piridina seca (130 mL, 1,558 mmol) e agitou- se a 0°C. A este cloreto de 3-metoxibenzoíla (0,13 g, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 h em t.a.. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e água e basificada a pH 8 utilizando NaHCO3. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando uma mistura de gradiente de CH2Cl2 e MeOH como eluente para obter 0,23 g (78% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.01 (s, 3H), 1.29-1.37 (m, 10H), 1.52-1.63 (m, 4H), 2.40 (t, J=10.54 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.37 (d, J=6.64 Hz, 2H) 3.86 (s, 3H), 6.15 (br.s., 1 NH), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 376.3 (M+H)+.
[00353] EXEMPLO 109 (4-((2-Fluorobenzamido)metil)-1-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)benzoato de metila
[00354] Etapa A. A uma solução de piperidina-4- carbonitrila (0,5 g, 4,54 mmol) em 25 mL de diclorometano destilado sob argônio, adicionou-se trietilamina destilada (1,3 mL, 9,08 mmol). Durante a agitação, a solução foi resfriada a 0°C e adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (1,19 g, 5,4 mmol) em várias porções ao longo de 15 min (observado borbulhamento). A mistura resultante foi agitada em t.a. por 12 h, depois o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (30: 1) como eluente para fornecer 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 0,95 g (rendimento de 100%) como um óleo espesso incolor, que solidifica em repouso.
[00355] Etapa B. Uma solução de 4-cianopiperidina-1- carboxilato de terc-butila 0,95 g (4,54 mmol) foi dissolvida em 25 mL de THF seco e resfriada a -78°C. LDA (0,23 M em 20 mL, 4,54 mmol) foi lentamente adicionado à reação por 30 min a -78°C sob argônio. Obteve-se uma solução marrom pálida. A agitação continuou por 2 h a -78°C e uma solução de paraformaldeído (0,16 g, 5,4 mmol) em 25 mL de THF recentemente destilado foi adicionada lentamente solução reacional mantendo a temperatura a -78°C. Deixou-se a mistura reacional atingir a temperatura ambiente enquanto se agitava por 15 h sob argônio. A mistura reacional foi diluída em 100 mL de água, foi adicionado NaCl saturado (50 mL) e extraída com DCM três vezes (250 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (100 mL), secas (Na2SO4), concentradas e submetidas a cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etila como eluente para fornecer 4-ciano- 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de de terc-butila, 0,78 g (72% de rendimento) como um sólido branco.
[00356] Etapa C. A uma solução de 4-ciano-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,49 g, 2,0 mmol) em DCM (8 mL), piridina (0,24 mL, 3,03 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0°C. A esta mistura, foi adicionado cloreto de benzoíla (0,25 mL, 2,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e água e basificada a pH 8 utilizando NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (30: 1) para obter 0,21 g (86% de rendimento) de 4-((benzoiloxi)metil)-4-cianopiperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[00357] Etapa D. Uma solução de 4- ((benzoiloxi)metil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato (1,12 mmol) em 2 mL de diclorometano contendo 10% de ácido trifluoroacético (TFA) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido e o restante sólido foi mantido sob alto vácuo para produzir 0,27 g (> 95% de rendimento) de (4-cianopiperidin-4-il)benzoato de metila como um sólido amarelo.
[00358] Etapa E. A uma solução de benzoato de (4- cianopiperidin-4-il)metila (0,10 g, 0,41 mmol) em CH3CN, N- (clorometil)-benzamida (57 mg, 0,41 mmol) e K2CO3 anidro ( 0,17 g, 1,23 mmol) foram adicionados e refluxados a 85°C por 12 h. A mistura reacional foi filtrada e evaporada para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (30: 1) como eluente para fornecer (4-ciano-1-(2-oxo- 2)-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)benzoato de metila, 0,15 g (97% de rendimento).
[00359] Etapa F. A uma solução de benzoato de (4- ciano-1-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)metila (0,16 g, 0,42 mmol) em 5 mL de metanol, CoCl2.6H2O-(51 mg 0,21 mmol) foi adicionado e agitado. Resfriou-se a mistura reacional até 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (86 mg, 2,27 mmol) em várias porções ao longo de 30 min. A solução resultante foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente, diluída com 15 mL de NH4Cl saturado frio, 15 mL de água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer 0,13 g (78% de rendimento) de benzoato de (4-(aminometil)-1-(2- oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)metila, como um sólido branco.
[00360] Etapa G. A uma solução de (4-(aminometil)-1- (2-oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)benzoato de metila (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se piridina seca (19, 0,17 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C. À solução reacional foi adicionado cloreto de 2-fluorobenzoíla (27 mg, 017 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e água e basificada a pH 8 utilizando NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (30: 1) como eluente para obter 48 mg (69 % de rendimento) de benzoato de (4-((2- fluorobenzamido)metil)-1-(2-oxo-2- (fenilamino)etil)piperidin-4-il)metila, como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.67 (br. s., 1H), d ppm 7.99 (d, J = 4.69 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.41 - 7.61 (m, 6H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 6.09 (br. s., 1H), 4.25 - 4.53 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.86 - 3.11 (m, 4H), 1.84 (br. s., 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) d ppm ppm 168.10, 166.80, 165.15, 161.15, 137.72, 135.31, 134.76, 132.72, 132.51, 131.84, 129.10, 128.77, 127.15, 124.52, 124.11, 119.91, 117.17, 76.84, 69.37, 61.68, 49.40, 42.44, 36.71, 29.89; MS (ESI) m/z = 504.2 (M+H)+.
[00361] EXEMPLO 110 2-fluoro-N-((4-(hidroximetil)-1-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)piperidin-4-il)metil)benzamida
[00362] A uma solução de benzoato de (4-((2- fluorobenzamido)metil)-1-(2-oxo-2- (fenilamino)etil)piperidin-4-il)metila (Exemplo 56; 30 mg, 0,06 mmol) em metanol, foi adicionado K2CO3 e a suspensão foi agitada por 2 h. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de DCM e MeOH (30:1) como eluente para fornecer 13 mg (55% de rendimento) do composto do título, como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.11 (br. s., 1H), d ppm 7.78 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.07 - 7.22 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 3.40 - 3.64 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) d ppm ppm 169.27, 168.63, 137.66, 133.89, 132.09, 129.20, 128.88, 127.12, 124.43, 119.66, 65.99, 62.47, 49.90, 37.16, 31.07. MS (ESI) m/z = 400.0 (M+H)+.
[00363] Os exemplos 60-71 da presente invenção podem ser preparados como enantiômeros únicos separando as misturas racêmicas por HPLC usando uma coluna quiral, como, por exemplo, CHIRALPAK® (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, EUA). Alternativamente, os compostos enantiomericamente puros ou enriquecidos podem ser preparados como descrito no Exemplo 111.
[00364] EXEMPLO 111 (R)-N-(7-Fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)benzamida
[00365] Preparou-se 1-oxo-7-azaspiro[3,5]-nonano-7-carboxilato de terc-butila como descrito no Exemplo 60.
[00366] Etapa A. O grupo Boc de 1-oxo-7- azaspiro[3,5]-nonano-7-carboxilato de terc-butila foi removido como descrito no Exemplo 60, Etapa H para fornecer 7-azaspiro[3.5]nonan-1-ona.
[00367] Etapa B. 7-Azaspiro[3.5]nonan-1-ona foi alquilado com fenetilbrometo para fornecer 7-fenetil-7- azaspiro[3.5]nonan-1-ona por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 60, Etapa I.
[00368] Etapa C. 7-Fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- ona foi convertido em (S)-2-metil-N-(7-fenetil-7- azaspiro[3.5]nonan-1-ilideno)propano-2-sulfinamida utilizando (S)-2-metil-2-propanossulfinamida comercialmente disponível (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Número de Pedido: 513210) por um procedimento semelhante ao descrito por, por exemplo, Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A., J. Org. Chem., 64, 1278-1284, (1999).
[00369] Etapa D. (S)-2-metil-N-(7-fenetil-7- azaspiro[3.5]nonan-1-ilideno)propano-2-sulfinamida foi reduzido com NaBH4 em THF para fornecer uma mistura de (S)- 2-metil-N-((R)-7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)propano- 2-sulfinamida e (S)-2-metil-N-((S)-7-fenetil-7- azaspiro[3.5]nonan-1-il)propano-2-sulfinamida que foi separada por cromatografia em gel de sílica para fornecer (S)-2-metil-N-((R)-7-fenetila-7-azaspiro[3.5]nonan-1- il)propano-2-sulfinamida como isômero principal.
[00370] Etapa E. O tratamento de (S)-2-metil-N-((R)- 7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)propano-2-sulfinamida com HCl forneceu (R)-7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1- amina.
[00371] Etapa F. (R)-7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan- 1-amina foi acilado com ácido benzoico usando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 60, Etapa G para fornecer (R)-N-(7-fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)benzamida.
[00372] EXEMPLO 112 (S)-N-(7-Fenetil-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)benzamida
[00373] O composto foi preparado por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 103, usando (R)-2-metil- 2-propanossulfinamida comercialmente disponível (Sigma- Aldrich, Milwaukee, Número de Pedido: 497401) na Etapa C. .
[00374] EXEMPLO 113 (R)-N-(7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-7- azaspiro[3.5]nonan-1-il)-3,5-diclorobenzamida
[00375] O composto foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 111, utilizando 2-bromo- N-(terc-butil)acetamida na Etapa B e ácido 3,5- diclorobenzoico na Etapa F.
[00376] EXEMPLO 114 (R)-N-(7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-7-azaspiro[3.5]nonan-1-il)-3,5-diclorobenzamida
[00377] O composto foi preparado por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 112, utilizando 2-bromo- N-(terc-butil)acetamida na Etapa B e ácido 3,5- diclorobenzoico na Etapa F. EXEMPLO 115 (Síntese de Oxadiazóis)
[00378] 5-aril-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-carboxamidas ou 5-heteroaril-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-carboxamidas podem ser sintetizadas por uma variedade de métodos bem conhecidos e bem conhecidos do praticante na técnica. Por exemplo, um ácido arilacético ou ácido heteroarilacético pode ser convertido em um cloreto de ácido utilizando SOCl2, POCl3, (COCl)2 ou semelhantes (Etapa A). O cloreto ácido pode ser convertido em uma aciltiosemicarbazida por reação com hidrazina carbotioamida (Etapa B). A aciltiosemicarbazida pode ser ciclizada para fornecer a 5-aril-1,3,4-oxadiazol- 2-amina ou 5-heteroaril-1,3,4-oxadiazol-2-amina por uma variedade de métodos bem conhecidos dos habilitados na técnica (Etapa C). Por exemplo, a 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoína é um agente eficaz para esta reação de ciclização (Rivera, N. R.; Balsells, J.; Hansen, K.B., Tetrahedron Lett., 47, 4889, (2006)). Condensação de 5-aril-1,3,4- oxadiazol-2-amina ou 5-heteroaril-1,3,4-oxadiazol-2-amina com um cloreto de ácido na presença de uma base, tal como, piridina ou trietilamina, fornecerá 5-aril-l,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-carboxamidas ou 5-heteroaril-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-carboxamidas.
[00379] 5-Cloro-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida
[00380] A 5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina (CAS N° 1612-76-6) está comercialmente disponível (por exemplo, Sigma-Aldrich, Milwaukee, EUA; Catálogo N° 663395).
[00381] A uma solução de 0,20 g (1,24 mmol) de 5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-amina em 2 mL de DCM a 25°C, piridina (1,86 mmol) e 0,22 g (1,24 mmol) de cloreto de 5- clorotiofeno-2-carbonila foram adicionados. A solução reacional foi agitada a 25°C por 4 h, diluída com 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso e extraída três vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca em Na2SO4 anidro, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel usando uma mistura de acetato de etila e hexano (1:1) como eluente para fornecer 0,20 g (53% dee rendimento) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 12.3 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 327.8 (M+Na) +
[00382] EXEMPLO 116 5,6-Dicloro-N-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-1,3-dioxoisoindolino-2-carboxamida
[00383] O composto do título foi preparado reagindo 5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (CAS N° 1105193-79-0) com dicloreto de 4,5-dicloroftaloil na presença de piridina em DCM em t.a.. MS (ESI) m/z = 464.9 (M+Na) +.
[00384] Os exemplos 117 a 130 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 115, utilizando os reagentes indicados na tabela abaixo.
[00385] EXEMPLO 117 N-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.27-7.39 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.59-7.73 (m, 3H), 7.98-8.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 327.8 (M+Na) +.
[00386] EXEMPLO 118 3-(3-Clorofenil)-N-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)propanamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 3.16 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 389.8 (M+Na) +.
[00387] EXEMPLO 119 3-(3-Clorofenil)-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propanamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 3.04 - 3.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 349.7 (M+Na) +.
[00388] EXEMPLO 120 N-(5-(5-Clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(3,4- diclorofenil)propanamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.55 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.98 - 3.17 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 403.9 (M+H)+.
[00389] EXEMPLO 121 2-(3-Clorofenil)-N-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.45 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.99 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H). MS (ESI) m/z = 375.8 (M+Na)+.
[00390] EXEMPLO 122 5-metil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoxazol-3- carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.01 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.43 (br. s., 1H), 2.49 (br. s., 3H). MS (ESI) m/z = 293.2 (M+H)+.
[00391] EXEMPLO 123 N-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(fenilamino)acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21 - 10.32 (m, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.55 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 6.99 - 7.11 (m, 1H), 4.43 - 4.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 295.4 (M+H+).
[00392] EXEMPLO 124 N-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazina-2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35-7.58 (m, 1H), 7.77-8.03 (m, 2H), 8.13-8.42 (m, 2H), 8.66-8.78 (m, 1H), 8.80-8.91 (m, 1H), 9.15-9.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 268.1 (M+H)+.
[00393] EXEMPLO 125 5-Cloro-N-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) tiofeno- 2-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.23 (br. s., 1H), 8.17 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.30 Hz, 1H); MS (ESI) m/z, 295.4 (M+H)+; MS, m/z = 346.3 (M+Na)+.
[00394] EXEMPLO 126 N-(5-(2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metilisoxazol- 3-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.46 - 9.59 (m, 1H), 8.07 (t, J = 6.64 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.83, 12.69 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
[00395] EXEMPLO 127 N-(5-(2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazina-2- carboxamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm ppm 7.32-7.50 (m, 1H), 7.51-7.65(m, 1H), 7.80-7.95 (m, 1H), 8.21-8.37 (m, 1 H), 8.67 8.76 (m, 1H), 8.86 (d, J=1.56 Hz, 1H) 9.18 (s, 1H).
[00396] EXEMPLO 128 (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida ou (R)-N-(6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida
[00397] Etapa A. A uma suspensão de ácido 6- (benzilaxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (Exemplo 56, Etapa A; 14,5 g, 50 mmol) em diclorometano (250 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (16g, 125 mmol) seguido da adição de 1 ml de DMF. Depois da reação ter sido agitada em t.a. por 3 h, o solvente foi evaporado para fornecer cloreto de ácido 6-(benzilaxicarbonil)-6- azaespiro[2,5]octano-1-carboxílico como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
[00398] Etapa B. A uma solução de (4S,5R)-4-metil-5- feniloxazolidin-2-ona (5,9 g, 33 mmol; CAS # 16251-45-9) em THF (200 mL) foi adicionado n-BuLi (20 mL, 2 M em hexano, 1,2 eq) em gotas a -78°C. Após adição, a reação foi aquecida até em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi resfriada a -78°C e foi adicionado em gotas cloreto de ácido 6-(benzilaxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (15,3 g, 50 mmol) em THF (50 mL). Removeu-se o banho de resfriamento e agitou-se a reação em t.a. por mais 16 h, depois extinguiu-se com uma solução de NH4Cl sat. aq. (100 mL) e extraída com EA (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer uma mistura diastereomérica de (R)-1-((4S, 5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila e (S)-1-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila. Espectro de Massa (ESI) m/z = 449 (M+1).
[00399] Etapa C. Purificação da mistura diastereomérica de (R)-1-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila e (S)-1-((4S, 5R)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila por cromatografia em gel de sílica (PE/AE=3/1) proprocionou (R)-1-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (S)-1-((4S, 5R)-4-metil-2-oxo-5- feniloxazolidina-3-carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de diastereoisômero benzila de enantiopuro como eluição mais o principal rápida/mais polar/principal. A eluição adicional forneceu o diastereoisômero de eluição mais lenta/menos polar/secundário.
[00400] Etapa D. A uma solução de (R)-1-((4S,5R)-4- metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (S)-1- ((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3-carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (3 g, 6,7 mmol, diastereoisômero principal) em THF (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH (804 mg, 33,5 mmol, 5 eq), H2O2 (3,8 g, 33,5 mmol, 5 eq, 30% em água). A mistura foi agitada em t.a. por 16 h. Em seguida, 100 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída com EA (100 mL X 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 1 N a pH=1 e extraída com EA (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para fornecer ácido (S)-6-((benzilaxi)carbonil)- 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico ou ácido (R)-6- ((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico como um sólido branco (1,5 g, rendimento de 78%). Espectro de Massa (ESI) m/z = 290 (M+1).
[00401] Etapa E. A uma solução de ácido (S)-6- ((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico ou ácido (R)-6-((benzilaxi)carbonil)--azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico (1,5 g, 5,2 mmol) em t-BuOH (30 mL), adicionou- se DPPA (2,1 g, 7,8 mmol) e TEA (1,1 g, 10,4 mmol). A mistura reacional foi submetida a refluxo por 6 h, depois concentrada para fornecer o resíduo bruto que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (hexanos:EtOAc 10:1 a 5:1) para fornecer (S)-1-((terc-butoxicarbonilo) benzico)amino)- 6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (R)-1- ((terc-butoxicarbonil)amino)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila (650 mg, 35% de rendimento) . Espectro de Massa (ESI) m/z = 383 (M+23).
[00402] Etapa F. Uma solução de (S)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou(R)-1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila (650 mg, 1,8 mmol) em HCl em dioxano (4M, 10 mL) foi agitada em t.a. por 1 h. O solvente foi removido e o resíduo (500 mg, em bruto) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI)m/z = 261 (M+1).
[00403] Etapa G. A uma solução do produto bruto do Etapa F (500 mg) em DCM (15 mL), adicionou-se EDCI (522 mg, 2,7 mmol), HOBT (366 mg, 2,7 mmol), DIPEA (464 mg, 3,6 mmol) e ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (470 mg, 2,7 mmol). A mistura reacional foi agitada em t.a. por 12 h, depois diluída com DCM (100 mL), lavada sucessivamente com solução de NH4Cl sat. aq., NaHCO3 sat. aq., água e salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexanos/EtOAc=2:1) para fornecer o produto (R)-1-(3-cloro-5-fluorobenzamido)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila ou (S)-1-(3-cloro-5-fluorobenzamido)- 6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila como um óleo amarelo (600 mg, 80% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z = 417 (M+1).
[00404] Etapa H. A uma solução do composto do Etapa G (600 mg, 1,4 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 3 mL) em t.a.. A mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL) e lavado com NaHCO3 sat. aq. (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer um produto (0,4 g, 98% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Espectro de Massa (ESI) m/z = 283 (M+1).
[00405] Etapa I. (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)-3-cloro-5- fluorobenzamida ou (R)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-cloro-5- fluorobenzamida
[00406] Uma solução do produto da Etapa H (400 mg, 1,4 mmol), 2-bromo-N-terc-butilacetamida (231 mg, 1,2 mmol), KI (232 mg, 1,4 mmol) e K2CO3 (386 mg , 2,8 mmol) em DMF/MeCN (1/1, 6 mL) foi agitada a 60°C por 16 h. Foram adicionados 10 ml de água e a mistura foi extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de DCM/MeOH para fornecer (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida ou (R)- N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida como um sólido branco (300 mg, 38%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 — 2.37 (m, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 396 (M+1).
[00407] EXEMPLO 129 (R)-N-(6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida ou (S)-N-(6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)-3-cloro-5-fluorobenzamida
[00408] O composto do título foi preparado a partir (S)-1-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3- carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila ou (R)-1-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidina-3- carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de benzila enantiopuro (diastereoisômero de eluição mais lenta/menos polar/menor do Exemplo 128, Etapa c, seguindo o Exemplo 128 Etapas D-I. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 — 2.37 (m, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 396 (M+1).
[00409] EXEMPLO 130 (R)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida ou (S)-N-(6-(2-(terc-Butilamino)- 2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida
[00410] O Exemplo 130 pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo o ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico. Espectro de Massa (ESI) m/z=430 (M + H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 1.78 - 1.45 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.81 - 0.60 (m, 1H).
[00411] EXEMPLO 131 (3S,5S,7S)-N-((R)-6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5,7-trifluoroadamantano-1- carboxamida ou (3S,5S,7S)-N-((S)-6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5,7- trifluoroadamantano-1-carboxamida
[00412] O Exemplo 131 pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo o ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com ácido (3S,5S,7S)-3,5,7- trifluoroadamantano-1-carboxílico. Espectro de Massa (ESI)m/z = 456 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 3.96 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 8H), 2.02 - 1.85 (m, 6H), 1.57 - 1.27 (m, 11H), 0.97 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 0.81 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H).
[00413] EXEMPLO 132 (R)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-6-(2-(terc- butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida ou (S)-N-(3,5-Bi(trifluorometil)fenil)-6-(2-(terc- butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[00414] Etapa A. A uma solução de ácido (R)-6- ((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico ou ácido (S)-6-((benzilaxi)carbonil)-6-azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico (Exemplo 128, Etapa D; 800 mg, 4,2 mmol) em DCM (30 mL), foram adicionados DMAP (340 mg, 2,77 mmol), EDCI (556 mg, 4,16 mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)anilina (600 mg, 4,16 mmol), a mistura reacional foi agitada em t.a. por 12 h. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (30 mL x 2). A camada orgânica foi concentrada para fornecer o resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EtOAc=2/1) para fornecer (R)-1-((3,5- bis(trifluorometil)fenil)carbamoil)-6-azaspiro[2.5]octano- 6-carboxilato de benzila ou (S)-1-((3,5- bis(trifluorometil)fenil)carbamoil)-6-azaspiro[2.5]octano- 6-carboxilato de benzila como um óleo amarelo (1,0 g, 72% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z = 501 (M+H).
[00415] Etapa B. A uma solução de (R)-1-((3,5- bis(trifluormetil)fenil)carbamoil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato de benzila ou (S)-1-((3,5- bis(trifluorometil)fenil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano- 6-carboxilato de benzila (1,0 g, 2,0 mmol) em AcOH (30 mL) foi adicionado HBr em AcOH (33%, 10 mL) em t.a.. A mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com solução de NaHCO3 satd. (50 mL x 2). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto (600 mg, 82% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Espectro de Massa (ESI) m/z =367 (M+H).
[00416] Etapa C. (R)-N-(3,5-bi(trifluorometil)fenil)-6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)- 6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida ou (S)-N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[00417] Uma solução do produto da Etapa B (600 mg, 1,64 mmol), 2-bromo-N-terc-butilacetamida (286 mg, 1,48 mmol), KI (272 mg, 1,64 mmol), e K2CO3 (453 mg , 3,28 mmol) em DMF/CH3CN (1/1, 10 mL) foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EA (100 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH=20/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (400 mg, 51%). Espectro de Massa (ESI) m/z =480 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.75 — 2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.79 — 1.43 (m, 3H), 1.39 — 1.31 (m, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H).
[00418] EXEMPLO 133 (R)-6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida ou (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[00419] O Exemplo 133 pode ser preparado como descrito no Exemplo 132, substituindo 3,5-bis(trifluormetil)anilina na Etapa A com 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina. Espectro de Massa (ESI) m/z = 430 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.89 - 7.56 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.73 - 2.31 (m, 4H), 1.90 - 1.42 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H).
[00420] EXEMPLO 134 (R)-3-Cloro-N-(6-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6- azaespiro[2.5]octan-1-il)-5-fluorobenzamida ou (S)-3-Cloro- N-(6-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-5- fluorobenzamida
[00421] A uma solução de (R)-3-cloro-5-fluoro-N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-cloro-5-fluoro- N-(6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (Exemplo 128, Etapa H; 70 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (5 mL), foi adicionado 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (45 mg, 0,25 mmol) em t.a., a mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. Foi purificado por TLC prep com DCM/MeOH (20/1) para obter o produto desejado como um sólido branco (60 mg, 63% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z=381 (M + H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.77-2.45 (m, 5H), 1.75 — 1.48 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.85 (m, 1H), 0.71 - 0.68 (m, 1H).
[00422] EXEMPLO 135 3-Cloro-5-fluoro-N-((1R)-6-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-6- asaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou 3-cloro-5-fluoro-N- ((1S)-6-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)benzamida
[00423] A uma solução de (R)-3-cloro-N-(6-(3,3- dimetil-2-oxobutil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)-5- fluorobenzamida ou (S)-3-cloro-N-(6-(3,3-dimetil-2- oxobutil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)-5-fluorobenzamida (Exemplo 133; 40 mg, 0,1 mmol) em MeOH (5 mL), foi adicionado NaBH4 (11 mg, 0,3 mmol) a 0°C, a mistura resultante foi agitada em t.a. por 1 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa com DCM/MeOH (10/1) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (17 mg, 45% produção). Espectro de Massa (ESI) m/z = 383 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 2.62 (m, 6H), 1.74 -1.2 (m, 4H), 0.88 - 0.59 (m, 12H).
[00424] EXEMPLO 136 (R)-3-Cloro-5-fluoro-N-(6-(2-oxo-2-(4- (trifluorometil)fenil)-etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida ou (S)-3-Cloro-5-fluoro-N-(6-(2-oxo-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida
[00425] A uma solução de (R)-3-cloro-5-fluoro-N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-cloro-5-fluoro- N-(6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (Exemplo 128, Etapa H; 100 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (70 mg, 0,53 mmol) em CH3CN (10 mL), foi adicionado 2-bromo-1-(4- (trifluorometil)fenil)etan-1-ona (75 mg, 0,28 mmol) em t.a., a mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. Foi purificado por TLC prep com DCM/MeOH (20/1) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (60 mg, 37% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z = 469 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.02 — 2.48 (m, 5H), 1.67 (m, 4H), 0.91 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
[00426] EXEMPLO 137 3-Cloro-5-fluoro-N-((1R)-6-(2-hidroxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida ou 3-Cloro-5-fluoro-N-((1S)-6-(2-hidroxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida
[00427] A uma solução do Exemplo 136 (40 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL), foi adicionado NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada em t.a. por 1 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto que foi purificado por TLC prep com DCM/MeOH (10/1) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (17 mg, 43% produção). Espectro de Massa (ESI) m/z =471 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.80 — 7.48 (m, 6H), 7.43 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.26 - 2.49 (m, 6H), 2.0 -1.5 (m, 5H), 0.93 (m, 1H), 0.78 (m, 1H).
[00428] EXEMPLO 138 (R)-3-Cloro-5-fluoro-N-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-Cloro-5-fluoro- N-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida
[00429] A uma solução de (R)-3-cloro-5-fluoro-N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-cloro-5-fluoro- N-(6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (Exemplo 128, Etapa H; 150 mg, 0,53 mmol) e K2CO3 (74 mg, 1,06 mmol) em CH3CN (10 mL), foi adicionado 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona (114 mg, 0,53 mmol) em t.a., a mistura resultante foi agitada em t.a. por 2 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. Foi purificado por HPLC prep para fornecer o produto desejado como um sólido branco (120 mg, 55% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z =419 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8.27 — 7.95 (m, 2H), 7.70 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.71 - 2.45 (m, 5H), 1.74 - 1.44 (m, 4H), 0.87 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 1H).
[00430] EXEMPLO 139 3-Cloro-5-fluoro-N-((1R)-6-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou 3- cloro-5-fluoro-N-((1S)-6-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)- 6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida
[00431] A uma solução do Exemplo 138 (90 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 mL), foi adicionado NaBH4 (25 mg, 0,65 mmol) a 0°C, a mistura resultante foi agitada em t.a. por 1 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. Foi purificado por TLC prep com DCM/MeOH (10/1) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (40 mg, 43% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z =421 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 — 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.71-2.51 (m, 7H), 1.34 (s, 4H), 0.77 - 0.57 (m, 2H).
[00432] EXEMPLO 140 (R)-3-Cloro-5-fluoro-N-(6-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-Cloro-5-fluoro- N-(6-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)benzamida
[00433] A uma solução de (R)-3-cloro-5-fluoro-N-(6- azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida ou (S)-3-cloro-5-fluoro- N-(6-azaspiro[2.5]octan-1-il)benzamida (Exemplo 128, Etapa H; 80 mg, 0,28 mmol), KI (50 mg, 0,28 mmol) e K2CO3 (80 mg, 0,56 mmol) em ACN/DMF ( 5 mL/5 mL), foi adicionado 2-bromo- N-isopropilacetamida (45 mg, 0,26 mmol) em t.a., a mistura resultante foi agitada a 60°C por 16 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com água (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. Foi purificado por HPLC prep para fornecer o produto desejado como um sólido branco (15 mg, 14% de rendimento). Espectro de Massa (ESI) m/z =382 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.20 — 2.21 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 5H), 1.18 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.77 (m, 1H).
[00434] EXEMPLO 141 6-(2-(terc-Butilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[00435] O composto pode ser preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 90, substituindo 3,5-diclorobenzenamina na etapa A com 3-fluoro- 5-(trifluorometil)anilina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 0.5H), 3.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 0.5H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.43-1.20 (m, 11H), 1.11-1.00 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 430 (M+1).
[00436] EXEMPLO 142 2-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
[00437] O composto pode ser preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 01, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa F com cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoíla. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.07 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.80 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 417 (M+1).
[00438] EXEMPLO 143 N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan- 1-il)adamantano-1-carboxamida
[00439] O composto pode ser preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 01, substituindo o cloreto de benzoíla na etapa F com cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoíla. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 2.92 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.692.67 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (m, 5H), 1.79-1.74 (m, 5H), 1.48 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 11H), 0.73 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 0.62-0.60 (m, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 402 (M+1).
[00440] EXEMPLO 144 ((R)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (S)-N-(6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00441] O Exemplo 143 pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo o ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com ácido 3,5- bis(trifluorometil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (d, J = 49.4 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.40 (d, J = 14.4 Hz, 9H), 1.17 — 1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 480 (M+1).
[00442] EXEMPLO 145 N-((R)-6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)adamantano-1-carboxamida ou N-((S)- 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1- il)adamantano-1-carboxamida
[00443] O Exemplo 145 pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo o ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com 3 ácido adamantano-1- carboxílico. Espectro de Massa (ESI) m/z = 402 (M+1).
[00444] EXEMPLO 146 (R)-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida ou (S)-N-(6-3,3-dimetilbutil)- 6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00445] O Exemplo 146 também pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo o ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com ácido 3,5- bis(trifluormetil)benzoico e 2-bromo-N-terc-butilacetamida na Etapa I com 1-iodo-3,3-dimetilbutano. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 28.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 1.79 — 1.61 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 45.5, 14.6 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (s, 1H). Espectro de Massa (ESI) m/z = 451 (M+1).
[00446] EXEMPLO 147 (R)-2-Cloro-N-(6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan- 1-il)-5-(trifluorometil)benzamida ou (S)-2-Cloro-N-(6-(3,3- dimetilbutil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-5- (trifluorometil)benzamida
[00447] O Exemplo 147 também pode ser preparado como descrito no Exemplo 128, substituindo ácido 3-cloro-5- fluorobenzoico na Etapa G com ácido 2-cloro-5- (trifluorometil)benzoico e 2-bromo-N-terc-butilacetamida em Etapa I com 1-iodo-3,3-dimetilbutano. Espectro de Massa (ESI) m/z = 417 (M+H).
[00448] Os Exemplos 148 a 158 também podem ser preparados por procedimentos semelhantes ao descrito no EXEMPLO 1, substituindo o 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila na Etapa A com o reagente apropriado.
Exemplos clínicos e de triagem Exemplo A Preparação de célula HEK293 que expressa canais Cav3.1, Cav3.2 ou Cav3.3
[00449] Os canais Cav3.1, Cav3.2 ou Cav3.3 foram expressados em células de rim embrionário humano (HEK)-293 utilizando um sistema de expressão indutivel por tetraciclina (Invitrogen). As células foram mantidas em balões de cultura de tecidos de 25 cm2 a 37°C, CO2 a 5 e umidade relativa a 100% em D-MEM/F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco/mistura de nutrientes F-12; Gibco) suplementado com soro fetal de bovino (FBS, 10% v/v), piruvato de sódio (0,5 mM, Gibco), penicilina-estreptomicina (100 U/mL, 100 μg/mL) e antibiótico seletivo Geneticin® (G418; 0,5 mg/mL). As células foram separadas da base do balão utilizando uma solução de dissociação celular não enzimática (Cellstripper, Corning), removidas e novamente semeadas sobre lâminas de vidro revestidas com poli-D-lisina em placas de 35 mm. As células em placas foram ainda suplementadas com G418 a uma concentração final de 1 mg/mL e após 24 horas, a expressão de Cav3.2 foi induzida com 1 μg/mL de tetraciclina. O meio para as células HEK-293 era composto por D-MEM/F-12 (Meio de Eagle modificado por Dulbecco/Mistura Nutriente F-12; Gibco, # 11330-032) e tampão HEPES 15 mM, com L-glutamina e cloridrato de piridoxina. Foi suplementado com FBS (Soro Bovino Fetal), P/S (Penicilina/Estreptomicina)(Gibco, # 15140-122), e piruvato de sódio a 100 mM (Gibco, # 11360-070). Pelo menos 24 horas antes do ensaio, a expressão das subunidades alfa- 2-delta-1 e beta2a do canal de cálcio foi induzida com 1 μg/mL de tetraciclina.
Preparação de neurônios do GRD
[00450] Os neurônios do gânglio da raiz dorsal do camundongo (DRG) foram preparados a partir de camundongos C57/BC6 com 1-2 meses de idade. Todos os procedimentos relacionados ao manuseio de animais estavam em estrita conformidade com as diretrizes do NIH e protocolos aprovados pelo IACUC. Resumidamente, a espinha foi retirada e dividida em duas metades da linha média, depois de sacrificar os camundongos por decapitação. Os neurônios DRG lombares foram coletados em uma solução de Krebs modificada (NaCl a 130 mM, HEPES a 10 mM, KCl a 5 mM, CaCl2 a 1 mM, glicose a 10 mM, MgCl2 a 2 mM, pH ajustado a 7,35 com HCl a 1 N) em um tubo de 1,5 mL. Para digestão, os neurônios DRG foram removidos em 0,5 mL de solução salina equilibrada de Hank (HBSS) com 1 mg/mL de colagenase e 0,5 mg/mL de tripsina adicionada. Os neurônios DRG foram picados com tesoura fina e incubados a 35°C por 50 min. Após a remoção da solução de HBSS, os neurônios do DRG foram dispersos em solução de Krebs modificada e triturados com pipetas de vidro polidas a fogo até que nenhum aglomerado ficasse visível. Finalmente as células foram dispersas em lâminas de cobertura revestidas com poli-l-ornitina e mantidas em uma solução de Krebs modificada com sulfato de estreptomicina (0,2 mM), Penicilina G Sódica (0,3 mM) e Gentamicina (0,1 mM) a 21°C. Registros de patch clamp
[00451] Registros de clamp de voltagem de célula inteira foram realizadas em neurônios DRG de camundongos ou camundongos dentro de 2 dias após dissociação aguda ou cultura de células HEK293 expressando canais do tipo T (codificados pelos canais Cav3.1, Cav3.2 ou Cav3.3). Todas as experiências foram realizadas em temperatura ambiente (cerca de 21°C). As correntes de células inteiras foram registradas utilizando um amplificador MultiClamp 700B e analisadas offline com o software pCLAMP10.4 (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale CA, EUA). Para registrar as correntes de cálcio nas células DRG e HEK293, a solução externa foi composta (em mM) de 115 colina-Cl, 30 TEA-Cl, 2 CaCl2, 10 glicose e 10 HEPES (pH 7,3-7,4 ajustado com TEA-OH; osmolalidade verificado como 295 mOsm/kg). A solução interna foi composta (em mM) de 125 CsCl, 10 HEPES (ácido), 10 EGTA (ácido etileno glicol tetraacético), 1 CaCl2, 1 MgCl2, 4 MgATP e 0,3 MgGTP (pH 7,3-7,4 ajustado com CsOH; osmolalidade verificada como 295 mOsm/kg). Como os íons de sódio estavam ausentes na solução externa, a tetrodoctoxina não era necessária. Correntes de cálcio foram registradas a um potencial de retenção de -100 mV e então despolarizadas para -30 mV por 100ms para ativar Cav3.1, Cav3.2 ou Cav3.3 expressados em células HEK. Um intervalo de interpulso de 10 segundos permitiu a recuperação do canal da inativação e detectou registros atuais estáveis. Para registrar as correntes de sódio (Na+) nos neurônios do GRD, a solução externa utilizou a solução de Krebs modificada especificada acima. A solução interna foi composta (em mM) de 120 CsF, 10 HEPES, 11 EGTA, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 TEA-Cl, 4 MgATP e 0,3 MgGTP (pH 7,3-7,4 ajustado com CsOH). Sob essas condições de gravação, não foram observados componentes óbvios de corrente de cálcio na maioria das células. Ocasionalmente, alguns componentes atuais do canal de cálcio tipo L foram observados nos neurônios do GRD, mas decaíram rapidamente. Para registrar as correntes de potássio nos neurônios do GRD, a solução externa usava a solução de Krebs modificada especificada acima. A solução interna foi composta (em mM) de 65 KCl, 80 KF, 5 KOH, 10 EGTA, 2 MgATP (pH 7,3-7,4 ajustado com KOH). Eletrodos de registro foram fabricados usando um extrator P87 (Sutter Instrument Co., Novato, CA, EUA). A ponta da resistência foi de 3-4 MQ em banho e a resistência em série foi menor que 10 MQ após a configuração da célula inteira. Todos os reagentes foram adquiridos da Sigma, salvo indicação em contrário. Os compostos de teste foram usualmente aplicados através de um sistema de troca rápida de solução com 8 tubos finos de poliplástico (100 μm, OD) colados em um suporte em paralelo e localizados próximos às células registradas. As respostas atuais foram normalizadas para o controle, a porcentagem de inibição foi calculada e curvas dose-resposta sigmoidais foram geradas usando XLFit (IDBS, Surrey, Reino Unido) ou Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, EUA) para calcular os valores de IC50 e declives de Hill usando a seguinte equação Y=Inferior+(Superior- Inferior)/(1+10A((LogEC50-X)-HillSlope)). Resultados representativos para a inibição do canal tipo-T Cav3.2 são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Os valores de IC50 são dados em unidades micromolares ou a percentagem (%) de inibição testada a 1 μM.Tabela 1. Triagem primária do EXEMPLO 1 a 147 contra o canal Cav3.2 a 1 ou 3 (1M). Para compostos testados em pelo menos 4 concentrações, apenas são dados valores de IC50 (μM).
[00452] A seletividade entre os três subtipos do canal Cav3 tipo-T e os efeitos fora do alvo em outros canais de íons chave dos exemplos de compostos representativos são apresentados na Tabela 2. Os canais de sódio e potássio nos neurônios DRG de roedores foram registrados e testados como descrito acima. O gene humano relacionado com o éter-a-gogo (hERG) codifica o canal de potássio (IKr) que se ativa rapidamente, contribuindo para a repolarização do potencial de ação cardíaco. O bloqueio do hERG pode levar a um prolongamento do QT no eletrocardiograma conhecido como síndrome do QT longo (Sanguinetti, et al., 1995). Por isso, os exemplos de compostos representativos na Tabela 2 foram testados contra o canal hERG.
[00453] A linha de célula CHO que expressa hERG cresce rapidamente em meio EX-CELL 302 (Sigma), suplementado com 10% de soro bovino fetal, L-glutamina a 4 mM, 1% de penicilina-estreptomicina e 250 μg/mL de G-418 (Geneticina) como agente de seleção. A eletrofisiologia de clamp patch de adesivo de célula inteira é empregada para testar compostos e um composto de controle positivo. Solução de Ringer Extracelular contém (em mM): NaCl (130), KCl (5), CaCl2 (1), Glicose (10), HEPES-Na (10)(pH 7,4 ajustado com HCl). A solução de pipeta interna contém (em mM): KF (120), CaCl2 (1), MgCl2 (1), KCl (10), EGTA (11), HEPES (10), KOH (11)(pH 7,2 ajustado com KOH). As correntes de potássio hERG são registradas sob um potencial de retenção de -80 mV e, em seguida, despolarizadas para 40 mV por 2,5 segundos para ativar o canal hERG. As correntes de cauda de pico são induzidas por um pulso de repolarização a -50 mV por 4 segundos. Um pré-impulso de 250 milissegundos a -50 mV é aplicado para subtração de vazamento. Este protocolo de pulso de clamp de voltagem é realizado continuamente durante o experimento a cada 20 segundos, permitindo a recuperação da inativação. Para a determinação de IC50, cada concentração é aplicada por 2 minutos para atingir um nível inibitório no estado estacionário antes das próximas concentrações mais altas testadas. Cada concentração é testada em 2-3 vezes (n=2-3).
[00454] Os canais de sódio cardíacos desempenham um papel crítico na contração do coração. A inibição desses canais de sódio pode causar graves efeitos colaterais indesejados. Por isso, os exemplos de compostos representativos na Tabela 2 foram testados em canais de sódio cardíacos. Os cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas pelo homem (iPSC-CM) foram obtidos da Axol Bioscience Ltd (Cambridge, GB). As células foram descongeladas e cultivadas em lâminas e cobertura de vidro revestidas com matrigel em Meio de Manutenção de Cardiomiócitos (Axol Bioscience). Para os registros eletrofisiológicos das correntes de sódio, a solução externa foi composta (em mM) de 35NaCl, 72,5 ChCl, 5 KCl, 30 TEA-Cl, 1 CaCl2, 10 glicose e 10 HEPES (pH 7,2 ajustado com NaOH). A solução interna foi composta (em mM) de 120 KF, 10 HEPES, 11 EGTA, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 TEA-Cl (pH 7,2 ajustado com KOH). As correntes de sódio foram registradas em um potencial de retenção de -100 mV e despolarizadas para -20 mV. As células foram incubadas com compostos exemplificativos até as correntes atingirem um nível de estado estacionário. Para determinar os valores IC50, exemplos de compostos foram aplicados gradualmente de baixas a altas concentrações. As respostas correntes foram normalizadas para o controle, foi calculada a percentagem de inibição e foi traçada uma curva de resposta à dose sigmoidal para determinar os valores de IC50 como descrito acima.
[00455] A estrutura do ML218 é
[00456] A estrutura do Z944 é
[00457] Os resultados aqui demonstram a superioridade dos compostos da invenção sobre Z944 e ML218.Tabela 2: Potência em três subtipos de canais Ca do tipo Cav3 T e seletividade sobre outros canais de íons chave de compostos exemplo
[00458] Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3 são cDNA humano que codifica três subtipos do canal Ca do tipo T; Cav2.2 é cDNA humano que codifica o canal Ca do tipo N; Canais de Na+ cardíaco foram registrados de iPSC humanO. Abreviação: Use- dep = Depentente de uso; in.=inibição; NT = não testado. Exemplo B
Efeitos analgésicos in vivo em modelos representativos de dor
[00459] Para avaliar os efeitos terapêuticos e segurança de compostos altamente ativos, uma variedade de modelos de dor crônica em roedores foram criados e efeitos dos compostos representativos EXEMPLO foram investigados sobre estes modelos de dor. Os inibidores específicos do canal T ainda não estão disponíveis para o tratamento clínico da dor neuropática. O modelo de lesão do nervo poupado (SNI), um dos modelos confiáveis de dor neuropática em camundongos e ratos (Decosterd e Woolf, 2000), foi usado para avaliar os efeitos dos compostos representativos.
[00460] Dos três ramos do nervo ciático, os nervos peroniais tibial e comum dos camundongos (C57BL/6, macho, 25-30g, Harlan) foram cortados e ligados, deixando o nervo sural intacto. As linhas de base pré-operatórias (100%) dos limiares de dor térmica e mecânica das patas traseiras ipsilaterais foram medidas usando o estimulador térmico de Hargreaves (Hargreaves et al., 1988) e monofilamentos capilares von Frey (método cima-baixo, Chaplan et al. , 1994), respectivamente. Camundongos foram submetidos à cirurgia de SNI em sua pata traseira esquerda. Duas semanas após a cirurgia, os limiares térmicos de cada camundongo foram reavaliados. Os camundongos SNI apresentaram redução de aproximadamente 70% nos limiares de dor térmica e redução de aproximadamente 90% na dor mecânica, confirmando a presença de hiperalgesia e alodinia mecânica nos camundongos SNI.
[00461] EXEMPLO-11, 14, 38, 62 ou 113 (FIG. 1A e B) e EXEMPLO-12, 16, 19, 39 ou 44 (FIG. 2A e B) foram administrados a 30 mg/kg (0,2 mL IP) em um veículo (DMSO puro para dissolver o pó primeiro e depois adicionar Hidroxil Propil Celulose a 0,5%, HPC, para conter DMSO a 2% em solução injetável). Todas as soluções farmacêuticas usaram o mesmo veículo, a menos que especificado de outra forma. Estes compostos testados produziram efeitos analgésicos nos limiares de dor térmica e mecânica (figuras 1 e 2).
[00462] Em exemplos adicionais mostrados aqui, os efeitos analgésicos foram ainda avaliados em outra espécie de rato. Limiares térmicos e mecânicos da linha de base de camundongos machos (ratos Sprague-Dawley, 275 g-325 g, Harlan) foram tomados antes da cirurgia; os limiares basais foram medidos nas patas esquerdas dos camundongos. Trinta e dois camundongos foram submetidos à cirurgia de SNI na perna posterior esquerda; 8 camundongos foram submetidos à cirurgia sem lesão dos nervos como grupo simulado. Duas semanas após a cirurgia, os limiares térmicos de cada camundongo foram reavaliados. Os camundongos com SNI apresentaram redução de aproximadamente 55% nos limiares de dor térmica e redução de aproximadamente 75-80% nos limiares de dor mecânica, confirmando a presença de hiperalgesia e alodinia mecânica nos camundongos com SNI. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO 106, 107, 115 (cada 30 mg/kg, 1 mL I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Os limiares térmicos e mecânicos foram medidos em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas pós-tratamento/dosagem. Os compostos testados aumentaram os limiares térmicos e mecânicos em comparação com o veículo. As ações do fármaco começaram cerca de 1 hora após a injeção e atingiram um pico entre 2 e 3 horas, e os efeitos do fármaco diminuíram gradualmente para os níveis antes do tratamento ao longo de 6-7 horas (FIG. 3A e B).
[00463] Em outro coorte de camundongos com SNI ((n=8 por grupo)), os limiares mecânicos foram medidos na pré- dosagem, 1, 2, 4 e 6 horas pós-tratamento usando o teste monofilamentar de von Frey. Os compostos testados EXEMPLO 128, 130, 132 e Z944 (cada 10 mg/kg, 3 mL de gavagem oral, PO) elevaram os limiares mecânicos em comparação com o veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%; 3 mL de PO) até aproximadamente 4 horas (FIG. 4).
[00464] A ligação do nervo espinal (SNL) em camundongos é outro modelo de dor neuropática comumente usado (Kim & Chung, 1992). O efeito analgésico do EXEMPLO-128 selecionado foi testado neste modelo. Os limiares mecânicos da linha de base nas patas traseiras esquerdas de camundongos machos (ratos Sprague-Dawley, 300 g-350 g, Harlan) foram tomados utilizando monofilamentos de cabelo von Frey antes da cirurgia. A ligação do nervo periférico L5 foi feita no lado esquerdo sob anestesia. Total de 32 camundongos foram submetidos à cirurgia (n=8 camundongos por grupo de tratamento). Dez dias após a cirurgia, observou-se uma redução de aproximadamente 75-85 (%) na dor mecânica, confirmando a presença de alodinia mecânica nos camundongos SNL. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO-128 (a 3, 10 e 30 mg/kg, cada dose em 3 mL, P.O.), ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, 3 mL, P.O.). Os limiares mecânicos foram medidos em 1, 2, 4 e 6 horas após o tratamento/a dosagem. O EXEMPLO- 128 limiares mecânicos elevados de uma maneira relacionada com a dose. As ações do fármaco começaram cerca de 1 hora após a injeção e atingiram um pico entre 1 e 2 horas e os efeitos do fármaco diminuíram gradualmente para os níveis antes do tratamento em 6 horas (FIG. 5A). Após o fármaco ter sólido eliminado e os limiares terem voltado à alodinia mecânica inicial, realizou-se um teste comparativo de EXEMPLO-128 e-130 vs Z944 (cada um a 30 mg/kg, P.O.) no mesmo coorte de camundongos com SNL. A eficácia analgésica é da ordem de EXEMPLO-128> Z944> EXEMPLO-130 (FIG. 5B).
[00465] A neuropatia dolorosa induzida por quimioterapia é um efeito colateral comum associado ao tratamento crônico com o Taxol (paclitaxel) ou outros fármacos anticâncer baseadas na citotoxicidade. O taxol ou paclitaxel é um dos fármacos mais populares usados para o tratamento de vários tipos de câncer (Chaudhry et al., 1994). A neuropatia periférica induzida por quimioterapia se manifesta como hiperalgesia crônica e outras anormalidades sensoriais. O taxol (Sigma, 4,0 mg/kg, I.P.) foi dissolvido em solução salina contendo DMSO a 5% (veículo) e injetado em camndongos (recentemente preparado antes da injeção). O EXEMPLO-115 (3, 10 e 30 mg/kg, I.P.) produziu efeitos significativos na dor induzida pelo Taxol, em comparação com o veículo, de um modo dependente da dose (FIG. 6A). Outro O EXEMPLO 123 também causou efeitos significativos na dor induzida pelo Taxol em comparação com o veículo, indicando que os compostos EXEMPLO representativos podem reduzir a alodinia (FIG. 6B).
[00466] Porque knockout ou knockdown antissentido da isoforma Cav3.2 produz efeitos analgésicos na dor neuropática, bem como na dor inflamatória em camundongos (Choi et al., 2007), foi usado adjuvante Freund Completo(CFA) em dor inflamatória em camundongos para investigar os efeitos do fármaco. EXEMPLO 96, 115 e 107 (cada um a 30 mg/kg, I.P.) e uma gabapentina de referência (100 mg/kg, I.P.) foi administrada individualmente a camindongos que tinham inflamação induzida por CFA nas patas traseiras esquerdas. Todos os grupos de tratamento com fármaco mostraram um efeito analgésico na dor mecânica em comparação com o grupo tratado com veículo (FIG. 7).
[00467] A resposta bifásica induzida por formalina, nocicepção seguida por dor inflamatória em uma pata traseira de camundongo, é uma dor aguda e um modelo de dor inflamatória induzida por produtos químicos. O EXEMPLO-128 foi testado neste modelo. Os camundongos (C57BL/6, machos, ~ 2 meses de idade; n=8 camundongos por grupo de tratamento) receberam uma injeção intraplantar de 10μL de formalina a 10% em solução salina na pata traseira esquerda. A pontuação da resposta à dor inclui contagens por episódio de tempo de reação ao estímulo da dor, conforme indicado por lambidas, contrações musculares, elevação ou agitação da pata injetada. FIG. 8 mostra que o EXEMPLO-128 (30 mg/kg, I.P.) produziu inibição de ambas as fases, particularmente na dor inflamatória da segunda fase em comparação com veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, I.P.).
[00468] Para confirmar ainda os efeitos moduladores de Cav3 na dor aguda e na dor inflamatória neurogênica, utilizou-se um modo de dor por incisão em camundongos. O modelo de dor pós-operatória induzido por uma incisão profunda na pata traseira produz alodinia mecânica robusta (Pogatzki et al., 2003). Os limiares de dor mecânica foram avaliados utilizando o teste de monofilamento de von Frey das patas traseiras esquerda incisadas. Cada camundongo recebeu o EXEMPLO 116, 118, ML218 (como um composto de referência, cada 30 mg/kg, I.P.) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%, I.P., n=8 camundongos por grupo de tratamento). As respostas mecânicas da dor foram medidas em 0,5, 1, 2, 4 e 5 horas após o tratamento. A FIG. 9 mostra que o EXEMPLO 116, 118 e ML218 inibiram a dor inflamatória induzida por incisão em comparação com o tratamento com veículo.
[00469] Sabe-se bem que os antiepiléticos, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina e gabapentina são utilizados para o tratamento da dor neuropática (Xie et al., 1995; Caviedes e Herranz, 2001). A superativação do canal T está envolvida na geração de atividade convulsiva (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010). Compostos representativos EXEMPLO 17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147 (12 exemplos) e ML218 ou Z944 (como referência compostos, cada 30 mg/kg, IP n=6-8 por grupo) latências significativamente prolongadas a convulsões e diminuição da taxa de fatalidade (i.e., aumento da taxa de sobrevivência) no modelo de convulsão induzida por pentilenotetrazol (PTZ) em camundongos em comparação com veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%). Latência e taxa de mortalidade - a porcentagem (%) de camundongos em cada grupo de tratamento que morreu em um período de 20 minutos do período de observação, foi registrada e calculada. Utilizou-se a latência e a taxa de fatalidade média de cada grupo de tratamento para avaliar a capacidade do composto do Exemplo para prevenir ou retardar o aparecimento de convulsões e morte induzidas por PTZ. A FIG. 10 mostra os compostos representativos EXEMPLO 17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147, e ML218 e Z944 fatalidade reduzida diferencialmente e latências de fatalidade prolongada (gráfico não mostrado, pois correlaciona-se bem com a taxa de letalidade).
[00470] As convulsões de ausência, especialmente a epilepsia de ausência na infância, caracterizam-se por uma breve perda de consciência e tônus muscular como as manifestações primárias. A etossuximida, um inibidor fraco e não seletivo do canal de cálcio do tipo T, é eficaz no tratamento apenas das convulsões de ausência (Huguenard JR, 2002); enquanto o GABAB baclofeno exacerba modelos de convulsões de ausência transgênica e sozinho induz convulsões de ausência em animais selvagens (Han et al., 2012). Baclofeno (5-10 mg/kg, IP) administrado a camundongos (C57BL/6, machos, 6 meses) causou ondas cerebrais anormais, ou seja, as chamadas “descargas de ondas de pico” (SWD) e “respostas eletrodecrementais”, que foram reveladas pelo eletroencefalograma (EEG). A atividade cerebral induzida por baclofeno simula as convulsões de ausência. EXEMPLO-128 (30 mg/kg, I.P.) administrado 30 minutos antes da injeção de baclofeno reduziu significativamente a frequência de ocorrência de SWD em comparação com o controle de veículo (n=6 por grupo, FIG. 11).
[00471] Harmalina pode induzir tremores modelando o tremor essencial humano manifestado como tremores posturais e cinéticos (Nahab et al., 2012). Harmalina foi dissolvido em solução salina e administrado a 10 mg/kg (sc) a camundongos (C57BL/6, macho, 3 meses) e os camundongos foram imediatamente devolvidos ao monitor de gaiola com um sensor piezoelétrico operado pelo SmartCageTM para registros contínuos por 60 min. Harmalina rapidamente induziu tremores modelando o tremor essencial humano manifestado como tremores posturais e cinéticos. Os camundongos foram aleatoriamente designados para serem tratados com EXEMPLO- 128 (3, 10 ou 30 mg/kg, IP) ou veículo (DMSO a 2% em HPC a 0,5%), começando dez minutos após o início dos tremores, os números dos episódios de Tremor e a duração de cada episódio foi pontuada por humano fora de linha. O EXEMPLO-128 reduziu significativamente o tempo total gasto em tremores de uma maneira dependente da dose (FIG. 12).
[00472] Além disso, os compostos úteis em formulações terapêuticas podem ser adicionalmente selecionados para atividades de efeitos colaterais indesejados, utilizando telas de grande painel de farmacologia auxiliares, por exemplo, o SafetyScreen 44 e o ensaio de microsomemuticidade de Ames (Eurofins-Cerep, EUA e França). Tais testes adicionais foram realizados para verificar que não há atividades significativas fora do alvo presentes e que há falta de mutagenicidade para compostos preferidos, por exemplo EXEMPLO-128.
Exemplo C Dados farmacocinéticos
[00473] Dados in vitro de estabilidade metabólica e ligação a proteínas, bem como dados farmacocinéticos in vivo para compostos da invenção podem ser gerados utilizando as técnicas descritas em, por exemplo, Obach, R.S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1): 46-58 (1997), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Várias propriedades biológicas, farmacocinéticas e outras dos compostos, incluindo estabilidade microssomal hepática, determinação de metabólitos, ligação a proteínas, tais como, ligação a proteínas plasmáticas, e estudos in vivo, incluindo estudos farmacocinéticos de dose única e doses múltiplas, podem ser determinados usando os protocolos descritos nessa publicação e nas publicações aqui citadas. Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada acima, como ilustrado a título de exemplo dos princípios da invenção. O escopo da invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Estudos farmacocinéticos selecionados in vitro e in vivo em camundongos foram realizados para compostos preferidos, por exemplo EXEMPLO-128 e comparados com dois compostos de referência ML218 e Z944 por uma organização de pesquisa contratada (BioDuro, Inc., San Diego, EUA). As Tabelas 3A e 3B resumem alguns dos parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos in vitro e vivo, respectivamente. As Tabelas 2 e 3 mostram que os compostos EXEMPLO representativos, particularmente o EXEMPLO 128, não são apenas estruturalmente diferentes, mas também superiores em potência alvo, seletividade e ações farmacológicas aos inibidores/antagonistas do canal de cálcio do tipo T, especialmente ML218 e Z944.Tabela 3A. Estudo comparativo de ML218 e Z944 e EX128 na farmacodinâmica in vitro e in vivo.
[00474] Cav3.2 é um cDNA humano que codifica canais Ca do tipo T; Uso-Dep. = Ação dependente de uso de fármacos; PTZ = pentilenotetrazol, SNI = modelo de dor neuropática por lesão nervosa em camundongos, SNL = modelo de dor neuropática por ligação do nervo espinhal em camundongos; Nd = não determinado.Tabela 3B. Estudo comparativo de ML218 e Z944 e EX128 em parâmetros farmacocinéticos in vitro e in vivo Comp.= Composto, Clint = Depuração infinitiva, PPB = ligação à proteína plasmática, AUC = área sob a curva, F = biodisponibilidade, ND = não determinado

Claims (33)

1. Composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de acordo com a fórmula a seguir: em que R1 é um arila não substituído, um arila substituído com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, e haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído, uma benzila substituída ou não substituída, ou um ou adamant-1-il substituído ou não substituído; X é selecionado de -N(R14)-C(=O)-, ou -N(R14)-S(=O)k-, ou -CH2-N(R14)-C(=O)-, ou -C(=O)-N(R14)-, e -CH2-C(=O)-N(R14); k é selecionado de 1 e 2; e R14 é H ou alquila C1-C6 substituído ou não substituído; R2 é cada um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, ou haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído; cada um de R12 e R13 é independentemente hidrogênio, flúor, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído; e R11 e R12 ou R13, em conjunto com os carbonos aos quais são afixados, formam um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um arila substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) selecionado(s) de halo, haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, e ciano.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o arila em R1 é fenila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula: em que Rlla e Rllb são membros, cada um independentemente selecionado de H, alquila C1-C3 não substituído, e halogêneo; q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rlla e Rllb são membros, cada um independentemente selecionado de H, metila e flúor.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula: em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é benzila substituída ou não substituída ou adamantil substituído ou não substituído.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1 ou 2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituído com um a três substituintes, cada um dos quais é um membro selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é: em que cada um R1a e R1b é membro independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é:em que R1 é adamant-1-il não substituído, ouem que R1 é adamant-1-il não substituído, ou
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é
18. Composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de acordo com a fórmula a seguir: em que R1 é um arila meta-dissubstituído com substituintes selecionados do grupo que consiste em halo e haloalquila, ou R1 é adamant-1-il substituído ou não substituído; X é selecionado de -N(R14)-C(=O)-, ou -N(R14)-S(=O)k-, ou -CH2-N(R14)-C(=O)-, ou -C(=O)-N(R14)-, e -CH2-C(=O)-N(R14); k é selecionado de 1 e 2; e R14 é H ou alquila C1-C6 substituído ou não substituído; R2 é um grupo metila ou etila monossubstituído; cada um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, ou haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído; cada um de R12 e R13 é independentemente hidrogênio, flúor, alquila C1-C6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-C6 substituído ou não substituído; e R11 e R12 ou R13, em conjunto com os carbonos aos quais são afixados, formam um grupo cicloalquila substituído ou não substituído de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é , e em que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e haloalquila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl e CF3.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo metila ou etila monossubstituído substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, iodo, -(C1-C4)alquila, -( C1-C4)haloalquila, -C(=O)NH (alquila C1-C4 linear ou ramificado) e -NHC(=O) (alquila C1-C4 linear ou ramificado).
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula: em que R11a e R11b são membros, cada um independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-C3 não substituído e halogênio; q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são membros, cada um independentemente selecionado a partir de H, metila e flúor.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula:em que q é um inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4 e 5.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de acordo com a formula
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1 ou 2.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 26, caracterizado pelo fato de que é
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R1a e R1b são membros, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl e CF3, e R2 é um grupo metila ou etila monossubstituído substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, iodo, -(C1-C4)alquila, -(C1C4 )haloalquila, -C(=O)NH (alquila C1-C4 linear ou ramificado) e -NHC(=O) (alquila C1-C4 linear ou ramificado).
29. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
30. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser em uma forma de dosagem unitária.
31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produzir um medicamento para tratar dor, epilepsia ou tremor essencial em um humano.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o composto inibe seletivamente o canal T conhecido como o canal Cav3.2.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 31 ou reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dor é neuropática ou inflamatória.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

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