CN112574085A - 一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物5‑氨基‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法，包含以下步骤：第一步，首先将化合物1和化合物2溶于2‑甲基四氢呋喃中，然后滴入双三甲基硅基氨基锂，反应得到化合物3；第二步，化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；第三步，将化合物4溶于2‑甲基四氢呋喃中，滴加正丁基锂，反应得到化合物5；第四步，将化合物5和胺加入1,2‑二氯乙烷中，然后加入醋酸和还原剂，反应得到化合物6；第五步，化合物6溶入乙醇中，加入催化剂在氢气中反应得到化合物7。通过自主设计该新颖的螺环化合物结构，开发合成路线，并通过不断的优化找到了一条适合工业化生产的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，尤其涉及化合物5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
与国外竞争对手相比，中国药企频受技术和资金等问题的困扰，无法有效地进行新药研制工作，只能简单重复生产或仿制国外专利过期药，产品缺乏国际竞争力，国内市场也遭受到进口西药的严重威胁，而发现先导化合物是发现创新药物的必由之路。由于新药研发周期长(8-10年)、成本高(8-10亿美元)，目前大多数发达国家多采用“多、快、高、省”方法—组合化学技术平台，来加快小分子药物前体研发和生产，可使新药开发周期缩短5-7年，而能使该平台发挥作用的基础和摇篮正是各种高质量的模板化合物。经过多年研究，螺环类新型药物模板化合物被发现具有多种前景广阔的生物活性，但全国能收集到可供新药筛选的化合物极少，不能满足创新药物研制的需要。螺环类模板化合物文献报道较少，国内基本没有制药企业具备技术能力设计，研发和生产。而这些化学结构新颖的螺环化合物恰恰是新药研发中必不可少的。
化合物5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯是我们自主设计的新颖的螺环化合物。目前合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。我们自主设计了该新颖的螺环化合物结构，并设计合成路线，并通过不断的优化找到适合工业化生产的合成方法。该项目关键技术的突破将对我国新药研发具有重要的现实意义，并将对其发展将产生深远的影响。
发明内容
本发明要解决的问题是国内新型螺环类模板化合物少，导致新药筛选受限。本发明提供一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，通过五步合成5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便的优点，可适用于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供以下的技术方案：
一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其中，包含以下步骤：
第一步，将化合物5和胺加入1,2-二氯乙烷中，然后加入醋酸和还原剂，反应得到化合物6；
第二步，化合物6溶入乙醇中，加入催化剂，在氢气中反应得到化合物7，即5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯；
所述方法的反应式如下：
作为本发明优选的技术方案，第一步中每1个摩尔当量的化合物5和1-3个摩尔当量的胺加入1,2-二氯乙烷中，并加入1-3个摩尔当量的醋酸和还原剂。
作为本发明优选的技术方案，第一步中的胺选取苄胺、对甲氧基苄胺、2，4-二甲氧基苄胺中的任意一种。
作为本发明优选的技术方案，第一步中的还原剂选取醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的任意一种。
作为本发明优选的技术方案，第二步中每一摩尔当量的化合物6加入0.02-0.1摩尔当量的所述催化剂。
作为本发明优选的技术方案，第二步中的催化剂选取Pd/C(钯炭)、Pd(OH)2(氢氧化钯)、
PtO2(二氧化铂)中的任意一种。
作为本发明优选的技术方案，第一步中反应的条件为温度15℃-35℃，反应16-24小时。
作为本发明优选的技术方案，第二步中反应的条件为温度15℃-35℃，氢气压力30-50Psi，反应6-10小时。
作为本发明优选的技术方案，第一步中，所述化合物5的制备方法包含如下步骤：
步骤A：将化合物1和化合物2溶于2-甲基四氢呋喃中，然后滴入双三甲基硅基氨基锂后反应得到化合物3；
步骤B：化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；
步骤C：将化合物4溶于2-甲基四氢呋喃中然后滴加正丁基锂反应得到化合物5；
制备化合物5方法的反应式如下：
作为本发明优选的技术方案，步骤A中化合物1和化合物2溶于2-甲基四氢呋喃中需降温至-60℃到-78℃，然后滴入双三甲基硅基氨基锂，并反应2-4小时。
作为本发明优选的技术方案，步骤B中反应的条件为温度50℃-70℃，反应12-16小时。
作为本发明优选的技术方案，步骤C中反应的条件为温度-60℃到-78℃，反应1-3小时。
本发明一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法提供的技术方案具有以下技术效果：
本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，通过五步合成5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下各实施例中所用化合物或试剂未做特别说明的均为商品化化合物或试剂。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法；LCMS：高效液相色谱仪。
实施例1：
实施例1的反应式如下：
本实施例采用如下步骤：
第一步：准备一个10升三口瓶，机械搅拌、温度计、滴液漏斗。将化合物1(191g，1.05mol,1.00eq)和化合物2(187g，1.19mol，1.13eq)溶入2-甲基四氢呋喃(2000mL)中，用干冰降温至-60℃，然后缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(1.0M,四氢呋喃溶液，1100mL，1.05eq)，温度不超过-60℃，约2小时滴完，滴加完后在-60℃搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液用10％氯化铵水溶液(900mL)淬灭，用水(800mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(600mL)萃取两次，合并有机相用20％柠檬酸水溶液(1500mL)和饱和食盐水(800mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到淡黄色固态化合物3(348g，粗品)。
第二步：将化合物3(551g，2.13mol，1.00eq)溶入丙酮(4500mL)中,然后加入碘化钠(670g，4.47mol,2.10eq)，加热到50℃搅拌12小时。反应液用水(2000mL)和甲基叔丁基醚(2000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取两次，合并有机相用5％碳酸氢钠水溶液(1000mL)、10％硫代硫酸钠(1100mL)、饱和食盐水(1200mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到的化合物溶解到乙酸乙酯(4000ml)中，再用水(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗，干燥、过滤、旋干得到淡黄色固体，固体用甲基叔丁基醚(500mL)和异丙醚(750mL)混合溶剂打浆2小时，过滤得到干净的化合物4(405g，1.16mol，收率：54.3％)。
第三步：向5L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(1200mL)然后冷却到-60℃，滴加正丁基锂(2.5M正己烷溶液，350mL，2.19eq)。将化合物4(140g，400mmol，1.00eq)溶入2-甲基四氢呋喃(1000mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，温度低于-60℃，约3小时滴完。滴完后在-60℃下反应1小时。TLC显示原料完全消耗。反应液用10％草酸水溶液(1100mL)淬灭，萃灭温度低于-40℃，淬灭完全后缓慢升至室温，加水(1000mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取一次，合并有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(500mL)、5％碳酸氢钠水溶液(500mL)、饱和食盐水(1000mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干，得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到白色固体5(70.8g，315mmol，收率：78.7％)。
第四步：将化合物5(60g,266mmol，1.00eq)和苄胺(34.2g,320mmol，1.20eq)溶入1,2-二氯乙烷(800mL)中,然后加入醋酸(19.2g，320mmol，1.20eq)和醋酸硼氢化钠(141g，660mmol，2.48eq)，反应混合物在15℃搅拌16小时。LCMS显示起始原料消失，检测到所要的产物。反应液加入饱和碳酸氢钠(1200mL)中，用二氯甲烷(600mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(600mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得到无色油状粗品。将粗品溶到异丙醚(700mL)中，滴加盐酸/二氧六环(4M，110mL)和异丙醚(330mL)的混合溶剂，直到溶液pH到3左右。然后过滤得到白色固态化合物6(89.5g，253mmol，盐酸盐，收率：95％)。
第五步：反应分两个批次进行。将化合物6(45g，128mmol，1.00eq)溶入乙醇(750mL)中,然后加入Pd/C(钯炭)(4.5g，原料质量分数的10％，10％纯度)，用氢气置换几次，在30Psi，15℃下搅拌6小时。TLC显示反应完全。反应液过滤除去钯碳，把滤液减压浓缩得到的无色油状粗品溶解到乙醇(50mL)中，然后滴加到石油醚(500mL)中，打浆2-4小时，过滤得到白色固体化合物7(62.1g，237mmol，盐酸盐，收率92.7％)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.79-8.36(br,3H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.96-3.83(br s,1H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.48-1.36(m,9H)。
实施例2：
实施例2的反应式如下：
本实施例采用如下步骤：
第一步：准备一个10升三口瓶，机械搅拌、温度计、滴液漏斗。将化合物1(191g，1.05mol,1.00eq)和化合物2(187g，1.19mol，1.13eq)溶入2-甲基四氢呋喃(2000mL)中，用干冰降温至-60℃，然后缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(1.0M,四氢呋喃溶液，1100mL，1.05eq)，温度不超过-60℃，约2小时滴完，滴加完后在-60℃搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液用10％氯化铵水溶液(900mL)淬灭，用水(800mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(600mL)萃取两次，合并有机相用20％柠檬酸水溶液(1500mL)和饱和食盐水(800mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到淡黄色固态化合物3(348g，粗品)。
第二步：将化合物3(551g，2.13mol，1.00eq)溶入丙酮(4500mL)中,然后加入碘化钠(670g，4.47mol,2.10eq)，加热到50℃搅拌12小时。反应液用水(2000mL)和甲基叔丁基醚(2000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取两次，合并有机相用5％碳酸氢钠水溶液(1000mL)、10％硫代硫酸钠(1100mL)、饱和食盐水(1200mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到的化合物溶解到乙酸乙酯(4000ml)中，再用水(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗，干燥、过滤、旋干得到淡黄色固体，固体用甲基叔丁基醚(500mL)和异丙醚(750mL)混合溶剂打浆2小时，过滤得到干净的化合物4(405g，1.16mol，收率：54.3％)。
第三步：向5L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(1200mL)然后冷却到-60℃，滴加正丁基锂(2.5M正己烷溶液，350mL，2.19eq)。将化合物4(140g，400mmol，1.00eq)溶入2-甲基四氢呋喃(1000mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，温度低于-60℃，约3小时滴完。滴完后在-60℃下反应1小时。TLC显示原料完全消耗。反应液用10％草酸水溶液(1100mL)淬灭，萃灭温度低于-40℃，淬灭完全后缓慢升至室温，加水(1000mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取一次，合并有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(500mL)、5％碳酸氢钠水溶液(500mL)、饱和食盐水(1000mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干，得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到白色固体5(70.8g，315mmol，收率：78.7％)。
第四步：将化合物5(10g,44.39mmol,1.00eq)和苄胺(4.76g,44.39mmol,1.00eq)溶入1,2-二氯乙烷(160mL)中,然后加入醋酸(2.67g,44.39mmol,1.00eq)和醋酸硼氢化钠(9.41g,44.39mmol,1.00eq)，反应混合物在25℃搅拌20小时。LCMS检测到所要的产物。反应液加入饱和碳酸氢钠(150mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得到无色油状粗品。将粗品溶到异丙醚(100mL)中，滴加盐酸/二氧六环(4M，20mL)和异丙醚(60mL)的混合溶剂，直到溶液pH到3左右。然后过滤得到白色固态化合物6(9.5g，盐酸盐，收率：61％)。
第五步：将化合物6(4.5g，12.8mmol，1.00eq)溶入乙醇(75mL)中,然后加入Pd/C(钯炭)(0.45g，10％当量)，用氢气置换几次，在40Psi，25℃下搅拌8小时。TLC显示反应完全。反应液过滤除去钯碳，把滤液减压浓缩得到的无色油状粗品溶解到乙醇(10mL)中，然后滴加到石油醚(100mL)中，打浆2-4小时，过滤得到白色固体化合物7(3.0g，盐酸盐，收率89.7％)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.79-8.36(br,3H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.96-3.83(br s,1H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.48-1.36(m,9H)。
实施例3：
实施例3的反应式如下：
本实施例采用如下步骤：
第一步：准备一个10升三口瓶，机械搅拌、温度计、滴液漏斗。将化合物1(191g，1.05mol,1.00eq)和化合物2(187g，1.19mol，1.13eq)溶入2-甲基四氢呋喃(2000mL)中，用干冰降温至-60℃，然后缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(1.0M,四氢呋喃溶液，1100mL，1.05eq)，温度不超过-60℃，约2小时滴完，滴加完后在-60℃搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液用10％氯化铵水溶液(900mL)淬灭，用水(800mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(600mL)萃取两次，合并有机相用20％柠檬酸水溶液(1500mL)和饱和食盐水(800mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到淡黄色固态化合物3(348g，粗品)。
第二步：将化合物3(551g，2.13mol，1.00eq)溶入丙酮(4500mL)中,然后加入碘化钠(670g，4.47mol,2.10eq)，加热到50℃搅拌12小时。反应液用水(2000mL)和甲基叔丁基醚(2000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取两次，合并有机相用5％碳酸氢钠水溶液(1000mL)、10％硫代硫酸钠(1100mL)、饱和食盐水(1200mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到的化合物溶解到乙酸乙酯(4000ml)中，再用水(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗，干燥、过滤、旋干得到淡黄色固体，固体用甲基叔丁基醚(500mL)和异丙醚(750mL)混合溶剂打浆2小时，过滤得到干净的化合物4(405g，1.16mol，收率：54.3％)。
第三步：向5L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(1200mL)然后冷却到-60℃，滴加正丁基锂(2.5M正己烷溶液，350mL，2.19eq)。将化合物4(140g，400mmol，1.00eq)溶入2-甲基四氢呋喃(1000mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，温度低于-60℃，约3小时滴完。滴完后在-60℃下反应1小时。TLC显示原料完全消耗。反应液用10％草酸水溶液(1100mL)淬灭，萃灭温度低于-40℃，淬灭完全后缓慢升至室温，加水(1000mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取一次，合并有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(500mL)、5％碳酸氢钠水溶液(500mL)、饱和食盐水(1000mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干，得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到白色固体5(70.8g，315mmol，收率：78.7％)。
第四步：将化合物5(10g,44.39mmol,1.00eq)和苄胺(14.27g,133.27mmol,3.00eq)溶入1,2-二氯乙烷(160mL)中,然后加入醋酸(8.00g,133.27mmol,3.00eq)和醋酸硼氢化钠(28.22g,133.27mmol,3.00eq)，反应混合物在35℃搅拌24小时。LCMS检测到所要的产物。反应液加入饱和碳酸氢钠(150mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得到无色油状粗品。将粗品溶到异丙醚(100mL)中，滴加盐酸/二氧六环(4M，20mL)和异丙醚(60mL)的混合溶剂，直到溶液pH到3左右。然后过滤得到白色固态化合物6(13g，盐酸盐，收率：83.4％)。
第五步：将化合物6(4.5g，12.8mmol，1.00eq)溶入乙醇(75mL)中,然后加入Pd/C(钯炭)(0.45g，10％当量)，用氢气置换几次，在50Psi，35℃下搅拌10小时。TLC显示反应完全。反应液过滤除去钯碳，把滤液减压浓缩得到的无色油状粗品溶解到乙醇(10mL)中，然后滴加到石油醚(100mL)中，打浆2-4小时，过滤得到白色固体化合物7(2.9g，盐酸盐，收率86.7％)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.79-8.36(br,3H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.96-3.83(br s,1H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.48-1.36(m,9H)。
实施例4：
实施例4的反应式如下：
本实施例采用如下步骤：
第一步：准备一个10升三口瓶，机械搅拌、温度计、滴液漏斗。将化合物1(191g，1.05mol,1.00eq)和化合物2(187g，1.19mol，1.13eq)溶入2-甲基四氢呋喃(2000mL)中，用干冰降温至-60℃，然后缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(1.0M,四氢呋喃溶液，1100mL，1.05eq)，温度不超过-60℃，约2小时滴完，滴加完后在-60℃搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液用10％氯化铵水溶液(900mL)淬灭，用水(800mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(600mL)萃取两次，合并有机相用20％柠檬酸水溶液(1500mL)和饱和食盐水(800mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到淡黄色固态化合物3(348g，粗品)。
第二步：将化合物3(551g，2.13mol，1.00eq)溶入丙酮(4500mL)中,然后加入碘化钠(670g，4.47mol,2.10eq)，加热到50℃搅拌12小时。反应液用水(2000mL)和甲基叔丁基醚(2000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取两次，合并有机相用5％碳酸氢钠水溶液(1000mL)、10％硫代硫酸钠(1100mL)、饱和食盐水(1200mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到的化合物溶解到乙酸乙酯(4000ml)中，再用水(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗，干燥、过滤、旋干得到淡黄色固体，固体用甲基叔丁基醚(500mL)和异丙醚(750mL)混合溶剂打浆2小时，过滤得到干净的化合物4(405g，1.16mol，收率：54.3％)。
第三步：向5L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(1200mL)然后冷却到-60℃，滴加正丁基锂(2.5M正己烷溶液，350mL，2.19eq)。将化合物4(140g，400mmol，1.00eq)溶入2-甲基四氢呋喃(1000mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，温度低于-60℃，约3小时滴完。滴完后在-60℃下反应1小时。TLC显示原料完全消耗。反应液用10％草酸水溶液(1100mL)淬灭，萃灭温度低于-40℃，淬灭完全后缓慢升至室温，加水(1000mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取一次，合并有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(500mL)、5％碳酸氢钠水溶液(500mL)、饱和食盐水(1000mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干，得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到白色固体5(70.8g，315mmol，收率：78.7％)。
第四步：将化合物5(6g,26.6mmol，1.00eq)和苄胺(3.42g,32mmol，1.20eq)溶入1,2-二氯乙烷(80mL)中,然后加入醋酸(1.92g，32mmol，1.20eq)和醋酸硼氢化钠(14.1g，66mmol，2.48eq)，反应混合物在15℃搅拌16小时。LCMS显示起始原料消失，检测到所要的产物。反应液加入饱和碳酸氢钠(120mL)中，用二氯甲烷(60mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得到无色油状粗品。将粗品溶到异丙醚(70mL)中，滴加盐酸/二氧六环(4M，11mL)和异丙醚(33mL)的混合溶剂，直到溶液pH到3左右。然后过滤得到白色固态化合物6(8.5g，253mmol，盐酸盐，收率：90.9％)。
第五步：将化合物6(4.5g，12.8mmol，1.00eq)溶入乙醇(75mL)中,然后加入Pd(OH)2(氢氧化钯)(0.45g，原料质量分数的10％，10％纯度)，用氢气置换几次，在30Psi，15℃下搅拌6小时。TLC显示反应完全。反应液过滤除去钯碳，把滤液减压浓缩得到的无色油状粗品溶解到乙醇(10mL)中，然后滴加到石油醚(100mL)中，打浆2-4小时，过滤得到白色固体化合物7(3.1g，11.9mmol，盐酸盐，收率92.7％)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.79-8.36(br,3H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.96-3.83(br s,1H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.48-1.36(m,9H)。
实施例5：
实施例5的反应式如下：
本实施例采用如下步骤：
第一步：准备一个10升三口瓶，机械搅拌、温度计、滴液漏斗。将化合物1(191g，1.05mol,1.00eq)和化合物2(187g，1.19mol，1.13eq)溶入2-甲基四氢呋喃(2000mL)中，用干冰降温至-60℃，然后缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(1.0M,四氢呋喃溶液，1100mL，1.05eq)，温度不超过-60℃，约2小时滴完，滴加完后在-60℃搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液用10％氯化铵水溶液(900mL)淬灭，用水(800mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(600mL)萃取两次，合并有机相用20％柠檬酸水溶液(1500mL)和饱和食盐水(800mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到淡黄色固态化合物3(348g，粗品)。
第二步：将化合物3(551g，2.13mol，1.00eq)溶入丙酮(4500mL)中,然后加入碘化钠(670g，4.47mol,2.10eq)，加热到50℃搅拌12小时。反应液用水(2000mL)和甲基叔丁基醚(2000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取两次，合并有机相用5％碳酸氢钠水溶液(1000mL)、10％硫代硫酸钠(1100mL)、饱和食盐水(1200mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干，得到的化合物溶解到乙酸乙酯(4000ml)中，再用水(2000mL)和饱和食盐水(2000mL)洗，干燥、过滤、旋干得到淡黄色固体，固体用甲基叔丁基醚(500mL)和异丙醚(750mL)混合溶剂打浆2小时，过滤得到干净的化合物4(405g，1.16mol，收率：54.3％)。
第三步：向5L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(1200mL)然后冷却到-60℃，滴加正丁基锂(2.5M正己烷溶液，350mL，2.19eq)。将化合物4(140g，400mmol，1.00eq)溶入2-甲基四氢呋喃(1000mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，温度低于-60℃，约3小时滴完。滴完后在-60℃下反应1小时。TLC显示原料完全消耗。反应液用10％草酸水溶液(1100mL)淬灭，萃灭温度低于-40℃，淬灭完全后缓慢升至室温，加水(1000mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)稀释，分层后，水相用甲基叔丁基醚(1200mL)萃取一次，合并有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(500mL)、5％碳酸氢钠水溶液(500mL)、饱和食盐水(1000mL)各洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干，得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到白色固体5(70.8g，315mmol，收率：78.7％)。
第四步：将化合物5(6g,26.6mmol，1.00eq)和苄胺(3.42g,32mmol，1.20eq)溶入1,2-二氯乙烷(80mL)中,然后加入醋酸(1.92g，32mmol，1.20eq)和醋酸硼氢化钠(14.1g，66mmol，2.48eq)，反应混合物在15℃搅拌16小时。LCMS显示起始原料消失，检测到所要的产物。反应液加入饱和碳酸氢钠(120mL)中，用二氯甲烷(60mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得到无色油状粗品。将粗品溶到异丙醚(70mL)中，滴加盐酸/二氧六环(4M，11mL)和异丙醚(33mL)的混合溶剂，直到溶液pH到3左右。然后过滤得到白色固态化合物6(8.5g，253mmol，盐酸盐，收率：90.9％)。
第五步：将化合物6(5g，14.2mmol，1.00eq)溶入乙醇(100mL)中,然后加入PtO2(二氧化铂)(0.5g，10％)，用氢气置换几次，在50Psi，35℃下搅拌10小时。TLC显示反应完全。反应液过滤除去钯碳，把滤液减压浓缩得到的无色油状粗品溶解到乙醇(10mL)中，然后滴加到石油醚(100mL)中，打浆2-4小时，过滤得到白色固体化合物7(3.2g，12.2mmol，盐酸盐，收率85.6％)。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.79-8.36(br,3H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.96-3.83(br s,1H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.48-1.36(m,9H)。
综上，本发明的一种化合物5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，通过五步合成5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
以上对发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，发明并不局限于上述特定实施方式，其中未尽详细描述的设备和结构应该理解为用本领域中的普通方式予以实施；本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改做出若干简单推演、变形或替换，这并不影响发明的实质内容。
Claims (12)
1.一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
第一步，将化合物5和胺加入1,2-二氯乙烷中，然后加入醋酸和还原剂，反应得到化合物6；
第二步，化合物6溶入乙醇中，加入催化剂，在氢气中反应得到化合物7，即5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯；
所述方法的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步中每1个摩尔当量的化合物5和1-3个摩尔当量的胺加入1,2-二氯乙烷中，并加入1-3个摩尔当量的醋酸和还原剂。
3.根据权利要求2所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步中的胺选取苄胺、对甲氧基苄胺、2，4-二甲氧基苄胺中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步中的还原剂选取醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第二步中每一摩尔当量的化合物6加入0.02-0.1摩尔当量的所述催化剂。
6.根据权利要求5所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第二步中的催化剂选取Pd/C、Pd(OH)2、PtO2中的任意一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步中反应的条件为温度15℃-35℃，反应16-24小时。
8.根据权利要求1-6任一项所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第二步中反应的条件为温度15℃-35℃，氢气压力30-50Psi，反应6-10小时。
9.根据权利要求1-6任一项所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步中，所述化合物5的制备方法包含如下步骤：
步骤A：将化合物1和化合物2溶于2-甲基四氢呋喃中，然后滴入双三甲基硅基氨基锂后反应得到化合物3；
步骤B：化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；
步骤C：将化合物4溶于2-甲基四氢呋喃中然后滴加正丁基锂反应得到化合物5；
制备化合物5方法的反应式如下：
10.根据权利要求9所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：步骤A中化合物1和化合物2溶于2-甲基四氢呋喃中需降温至-60℃到-78℃，然后滴入双三甲基硅基氨基锂，并反应2-4小时。
11.根据权利要求9所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：步骤B中反应的条件为温度50℃-70℃，反应12-16小时。
12.根据权利要求9所述的5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：步骤C中反应的条件为温度-60℃到-78℃，反应1-3小时。
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| CN108289886A (zh) * | 2015-11-12 | 2018-07-17 | 安华赛公司 | 离子通道抑制化合物、药物制剂和用途 |
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| REGISTRY: "《REGISTRY》", 3 January 2018, pages: 6 * |
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