CN110028469B - 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用 - Google Patents

一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110028469B
CN110028469B CN201910347175.2A CN201910347175A CN110028469B CN 110028469 B CN110028469 B CN 110028469B CN 201910347175 A CN201910347175 A CN 201910347175A CN 110028469 B CN110028469 B CN 110028469B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
methyl
preparing
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910347175.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110028469A (zh
Inventor
李继龙
张涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Anakang Biotechnology Co ltd
Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Original Assignee
Nanjing Anakang Biotechnology Co ltd
Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Anakang Biotechnology Co ltd, Pharmablock Sciences Nanjing Inc filed Critical Nanjing Anakang Biotechnology Co ltd
Priority to CN201910347175.2A priority Critical patent/CN110028469B/zh
Publication of CN110028469A publication Critical patent/CN110028469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110028469B publication Critical patent/CN110028469B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

以二氢‑4‑缩醛‑2H‑吡喃‑3(4H)‑酮(化合物II)为原料，与甲基三苯基溴化膦经过Wittig反应得到化合物III；化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV；化合物IV在稀酸作用下缩醛水解生成化合物V；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐制得一种非阿片类镇痛药关键中间体，顺式‑3‑甲基‑4‑氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。本方法操作简便、收率较高，总收率可达40％，可以实现实验室的快速制备。

Description

一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种非阿片类镇痛药的关键中间体，顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法及应用。
背景技术
具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛用途的小分子片段，具有很高的实用价值。3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为关键中间体应用于多种药物的合成中，可以用来制备治疗类风湿性关节炎药物(WO2005014537A1)；还可以应用于治疗自身免疫性疾病和抗关节炎类药物的合成(WO2006004684A1)；专利WO2004110376A1和WO2013010453A1中还公开了顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为中间体制备具有CCR2(MCP-1受体)拮抗剂活性的化合物应用于非阿片类镇痛药和抗关节炎类药物的研究等，因此顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐的合成具有广阔的市场前景。
专利WO2010063634A1公开了以下合成路线：
Figure GDA0003725871980000011
试剂和条件：(a)碘甲烷，LDA，THF，-60℃，1h；r.t.，过夜，收率：13％；(b)苄胺，Na(AcO)3BH，DCM，室温，过夜，收率：95％；(c)Pd(OH)2/C，H2，H2O/EtOH，室温；HCl，dioxane，收率：43％。
该方法报道了以四氢吡喃酮(化合物VII)在LDA作用下与碘甲烷反应得到3-甲基四氢吡喃-4-酮(化合物V)；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐得到化合物I。此路线第一步反应，收率非常低，仅为13％，与碘甲烷发生取代反应时会有上两个甲基的副产物生成，难以分离，后处理较繁琐，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法，该方法操作简便、收率高，总收率可达40％，可以实现实验室的快速制备。
一方面，本发明公开了结构式(IV)的化合物：
Figure GDA0003725871980000021
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
另一方面，本发明公开了化合物IV的制备方法，包括：
Figure GDA0003725871980000022
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-；
优选的，化合物IV的制备方法为：
Figure GDA0003725871980000023
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱1为正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠钾或者氢化钠；化合物II、碱1和甲基三苯基溴化膦的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；反应温度范围为-40～40℃；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，催化剂1选自钯碳、氢氧化钯碳、氧化铂、雷尼镍或者铑；氢气的压力范围为1atm～10atm；反应温度范围为20～40℃。
另一方面，本发明公开了化合物IV制备化合物V的方法，包括：
Figure GDA0003725871980000031
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
优选的，由化合物IV制备得到化合物I，包括：
Figure GDA0003725871980000032
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，酸1选自盐酸、甲酸、对甲苯磺酸或者三氟乙酸；化合物IV与酸1的摩尔比范围为1∶0.5～1∶3；反应温度范围为0～60℃。
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的还原剂1选自三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠；化合物V、还原剂1和苄胺的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；反应温度范围为0～40℃。
优选的，化合物VI制备化合物I的步骤中，催化剂2选自钯碳或者氢氧化钯碳；反应温度为10～50℃。
以二氢-4-缩醛-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物II)为原料，与甲基三苯基溴化膦经过Wittig反应得到化合物III；化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV；化合物IV在稀酸作用下缩醛水解生成化合物V；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐制得顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。
有益效果
二氢-4-缩醛-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物II)为原料，与甲基三苯基溴化膦经过Wittig反应得到化合物III；化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV；化合物IV在稀酸作用下缩醛水解生成化合物V；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐制得顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。该路线反应条件温和，操作简便，工艺稳定，收率较高，总收率可达40％，适合大规模生产。
专利WO2008060301A1中公开了化合物XI，化合物I可以用来制备化合物XI：
Figure GDA0003725871980000041
可以采用以下合成路线：
Figure GDA0003725871980000042
化合物XVII是一种作为免疫抑制剂的7-取代的嘌呤衍生物。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；
LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；
KHMDS：双(三甲基硅基)氨基钾；
LDA：二异丙基氨基锂；
MeOH：甲醇；
THF：四氢呋喃；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
MTBE：甲基叔丁基醚；
DCM：二氯甲烷。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure GDA0003725871980000051
化合物III-1的制备
将甲基三苯基溴化膦(417.9g，1.17mol，1.50eq.)，分散于THF(1500mL)中，冷却至-40℃，氮气保护下滴加n-BuLi(2.5M)(450.0mL，1.12mol，1.43eq.)，加毕，保温(-40℃)搅拌反应1h。-40℃下，滴加化合物II-1(126.0g，0.78mol，1.0eq.)的THF(500mL)溶液，滴毕，缓慢升温至室温，搅拌反应14h，TLC显示反应完全。体系降温至-20℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入MTBE萃取，水相再用MTBE萃取一次，合并有机相水洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩反应液，加入PE打浆，抽滤除去滤渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，浓缩得到化合物III-1为无色油状物100.0g，收率81.05％。
化合物IV-1的制备
将化合物III-1(100.0g，0.63mol，1.00eq.)，溶于MeOH(400mL)中，加入Pd(OH)2/C(24.90g)，加毕，氢气氛围下(1atm)搅拌反应24h。TLC显示反应完全。体系过滤，滤液减压浓缩得到化合物IV-1为无色油状物78.1g，收率：77.33％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.08(d，3H)，1.70-1.75(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，3.18(s，3H)，3.20(s，3H)，3.45-3.50(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)。
化合物V的制备
将化合物IV-1(68.00g，424.4mmol，1.0eq.)，溶于THF(400mL)中，加入6M稀盐酸(100.0mL)，加毕，室温搅拌反应4h。GC检测显示原料反应完全。体系加入DCM萃取，分液后水相再用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物V为无色油状物40.0g，收率：83.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.99(d，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，3.32(t，1H)，3.72(t，1H)，4.15-4.29(m，2H)。
化合物VI的制备
将化合物V(40.00g，0.35mol，1.0eq.)，溶于DCM(600mL)中，加入苄胺(56.32g，0.52mol，1.5eq.)，冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(118.68g，0.56mol，1.6eq.)，加毕，室温搅拌反应14h。TLC显示反应完全。体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，淬灭反应，加入DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)，减压浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物58.47g，收率81.49％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.02(d，3H)，1.60-1.61(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.97-2.00(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)。
化合物I的制备
将化合物VI(37.00g，180.22mmol，1.00eq.)，溶于MeOH(400mL)中，加入Pd/C(9.85g)，加毕，高压釜(4MPa，10℃)搅拌反应12h。TLC显示反应完全。体系抽滤，滤液加入4M的稀盐酸调节pH至3～4，搅拌30min，减压浓缩除去溶剂，粗品加入丙酮打浆，析出白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥，得到化合物I为白色固体20.54g，收率：75.16％，纯度98.0％。1HNMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：0.95(d，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.59(m，2H，3.65-3.70(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C6H13NO：115；found：116。纯度：98％。
实施例2
Figure GDA0003725871980000071
化合物III-1的制备
将甲基三苯基溴化膦(278.6g，0.78mol，1.0eq.)，分散于THF(1000mL)中，冷却至0℃，氮气保护下分批加入60％NaH(31.2g，0.78mol，1.0eq.)，加毕，保温(0℃)搅拌反应1h。0℃下，滴加化合物II-1(126.0g，0.78mol，1.0eq.)的THF(500mL)溶液，滴毕，缓慢升温至室温，搅拌反应14h，TLC显示反应完全。体系降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入MTBE萃取，水相再用MTBE萃取一次，合并有机相水洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩反应液，加入PE打浆，抽滤除去滤渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，浓缩得到化合物III-1为无色油状物108.6g，收率88.05％。
化合物IV-1的制备
将化合物III-1(90.0g，0.57mol，1.00eq.)，溶于MeOH(500mL)中，加入Pd/C(9.01g)，加毕，氢气氛围下(5atm)，40℃下搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系过滤，滤液减压浓缩得到化合物IV-1为无色油状物77.7g，收率：85.13％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.08(d，3H)，1.70-1.75(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，3.18(s，3H)，3.20(s，3H)，3.45-3.50(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)。
化合物V的制备
将化合物IV-1(68.00g，0.424mol，1.00eq.)，溶于THF(400mL)中，加入98％甲酸(200mL)，加毕，室温搅拌反应12h。GC检测显示原料反应完全。体系加入DCM萃取，分液后水相再用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物V为无色油状物41.28g，收率：85.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.99(d，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，3.32(t，1H)，3.72(t，1H)，4.15-4.29(m，2H)。
化合物VI的制备
将化合物V(40.00g，0.35mol，1.00eq.)，溶于甲醇(600mL)中，加入苄胺(37.5g，0.35mol，1.0eq.)，冰浴下分批加入NaBH3CN(21.99g，0.35mol，1.0eq.)，加毕，室温搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，淬灭反应，加入DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)，减压浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物57.84g，收率80.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.02(d，3H)，1.60-1.61(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.97-2.00(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)。
化合物I的制备
将化合物VI(40.00g，0.195mol，1.00eq.)，溶于MeOH(600mL)中，加入10％Pd(OH)/C(4g)，加毕，高压釜(2.5MPa，50℃)搅拌反应14h。TLC显示反应完全。体系抽滤，滤液加入4M的稀盐酸调节pH至3～4，搅拌30min，减压浓缩除去溶剂，粗品加入丙酮打浆，析出白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥，得到化合物I为白色固体23.94g，收率：81.2％，纯度98.0％。1HNMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：0.95(d，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.59(m，2H，3.65-3.70(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C6H13NO：115；found：116。纯度：98％。
实施例3
Figure GDA0003725871980000091
化合物III-2的制备
将甲基三苯基溴化膦(557.3g，1.56mol，2.0eq.)，分散于THF(2000mL)中，冷却至0℃，氮气保护下滴加NaHMDS(1.0M THF溶液)(1560mL，1.56mol，2.0eq.)，加毕，保温(0℃)搅拌反应1h。0℃下，滴加化合物II-2(123.3g，0.78mol，1.0eq.)的THF(500mL)溶液，滴毕，缓慢升温至室温，搅拌反应14h，TLC显示反应完全。体系降温至-20℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入MTBE萃取，水相再用MTBE萃取一次，合并有机相水洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩反应液，加入PE打浆，抽滤除去滤渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，浓缩得到化合物III-2为无色油状物105.1g，收率86.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H12O3：156；found：157。纯度：98％。
化合物IV-2的制备
将化合物III-2(100.0g，0.64mol，1.00eq.)，溶于MeOH(600mL)中，加入PtO2(1.0g)，加毕，氢气氛围下(10atm)搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系过滤，滤液减压浓缩得到化合物IV-2为无色油状物79.37g，收率：78.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.06-1.05(d，3H)，1.80-1.85(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.88-3.91(m，4H)，3.55-3.60(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H12O3：156；found：157。纯度：98％
化合物V的制备
将化合物IV-2(60.01g，0.379mol，1.0eq.)，溶于丙酮/水(200mL/200mL)中，加入对甲苯磺酸(65.26g，0.379mol，1.0eq.)，加毕，60℃下搅拌反应4h。GC检测显示原料反应完全。体系加入DCM萃取，分液后水相再用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物V为无色油状物33.44g，收率：77.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.99(d，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，3.32(t，1H)，3.72(t，1H)，4.15-4.29(m，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H14O3：158；found：159。纯度：98％
化合物VI的制备
将化合物V(30.00g，0.263mol，1.00eq.)，溶于DCM(600mL)中，加入苄胺(56.32g，0.52mol，2.0eq.)，冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(33.03g，0.526mol，2.0eq.)，加毕，40℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，淬灭反应，加入DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)，减压浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物42.44g，收率78.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.02(d，3H)，1.60-1.61(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.97-2.00(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)。
化合物I的制备
将化合物VI(30.01g，0.146mol，1.00eq.)，溶于MeOH(600mL)中，加入Pd/C(3g)，加毕，高压釜(1MPa，40℃)搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系抽滤，滤液加入4M的稀盐酸调节pH至3～4，搅拌30min，减压浓缩除去溶剂，粗品加入丙酮打浆，析出白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥，得到化合物I为白色固体18.41g，收率：83.2％，纯度98.0％。1HNMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：0.95(d，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.59(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C6H13NO：115；found：116。纯度：98％。
实施例4
Figure GDA0003725871980000111
化合物III-1的制备
将甲基三苯基溴化膦(334.4g，0.936mol，1.2eq.)，分散于THF(1000mL)中，冷却至0℃，氮气保护下滴加2.0M LDA(468mL，0.936mol，1.2eq.)，加毕，保温(0℃)搅拌反应1h。0℃下，滴加化合物II-1(126.0g，0.78mol，1.0eq.)的THF(500mL)溶液，滴毕，缓慢升温至室温，搅拌反应14h，TLC显示反应完全。体系降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入MTBE萃取，水相再用MTBE萃取一次，合并有机相水洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩反应液，加入PE打浆，抽滤除去滤渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，浓缩得到化合物III-1为无色油状物92.8g，收率75.2％。
化合物IV-1的制备
将化合物III-1(90.0g，0.57mol，1.00eq.)，溶于MeOH(600mL)中，加入雷尼镍(9.01g)，加毕，氢气氛围下(8atm)，30℃下搅拌反应20h。TLC显示反应完全。体系过滤，滤液减压浓缩得到化合物IV-1为无色油状物71.5g，收率：78.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.08(d，3H)，1.70-1.75(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，3.18(s，3H)，3.20(s，3H)，3.45-3.50(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)。
化合物V的制备
将化合物IV-1(60.01g，0.375mol，1.00eq.)，溶于THF(400mL)中，0℃下加入三氟乙酸(21.38g，0.187mol，0.5eq.)，加毕，室温搅拌反应12h。GC检测显示原料反应完全。体系加入DCM萃取，分液后水相再用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物V为无色油状物34.37g，收率：80.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.99(d，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，3.32(t，1H)，3.72(t，1H)，4.15-4.29(m，2H)。
化合物VI的制备
将化合物V(30.00g，0.263mol，1.00eq.)，溶于甲醇(600mL)中，加入苄胺(33.8g，0.315mol，1.2eq.)，冰浴下分批加入NaBH3CN(19.82g，0.315mol，1.2eq.)，加毕，室温搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，淬灭反应，加入DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)，减压浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物44.54g，收率82.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.02(d，3H)，1.60-1.61(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.97-2.00(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)。
化合物I的制备
将化合物VI(30.00g，0.146mol，1.00eq.)，溶于MeOH(600mL)中，加入10％Pd(OH)/C(6g)，加毕，高压釜(2.5MPa，30℃)搅拌反应18h。TLC显示反应完全。体系抽滤，滤液加入4M的稀盐酸调节pH至3～4，搅拌30min，减压浓缩除去溶剂，粗品加入丙酮打浆，析出白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥，得到化合物I为白色固体13.16g，收率：78.2％，纯度98.0％。1HNMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：0.95(d，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.59(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C6H13NO：115；found：116。纯度：98％。

Claims (10)

1.结构式IV的化合物：
Figure FDA0003725871970000011
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
2.一种权利要求1所述的化合物IV的制备方法，包括：
Figure FDA0003725871970000012
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0003725871970000013
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱1为正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾或者氢化钠；化合物II、碱1和甲基三苯基溴化膦的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；反应温度范围为-40～40℃。
5.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，催化剂1选自钯碳、氢氧化钯碳、氧化铂、雷尼镍或者铑；氢气的压力范围为1atm～10atm；反应温度范围为20～40℃。
6.一种权利要求1所述的化合物IV制备化合物V的方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0003725871970000021
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
7.根据权利要求6所述的制备方法，由化合物IV制备得到化合物I，其特征在于：
Figure FDA0003725871970000022
其中，R1、R2同时为甲基，或者R1和R2组合为-CH2CH2-。
8.根据权利要求6或者权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，酸1选自盐酸、甲酸、对甲苯磺酸或者三氟乙酸；化合物IV与酸1的摩尔比范围为1∶0.5～1∶3；反应温度范围为0～60℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的还原剂1选自三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠；化合物V、还原剂1和苄胺的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；反应温度范围为0～40℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中，催化剂2选自钯碳或者氢氧化钯碳；反应温度范围为10～50℃。
CN201910347175.2A 2019-04-28 2019-04-28 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用 Active CN110028469B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910347175.2A CN110028469B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910347175.2A CN110028469B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110028469A CN110028469A (zh) 2019-07-19
CN110028469B true CN110028469B (zh) 2022-08-09

Family

ID=67240539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910347175.2A Active CN110028469B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110028469B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101103027A (zh) * 2004-04-28 2008-01-09 默克公司 3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂
CN101137637A (zh) * 2005-03-11 2008-03-05 默克公司 制备(r)-4,4-二烷氧基-吡喃-3-醇例如(r)-4,4-二甲氧基-吡喃-3-醇的方法
WO2013010453A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
CN102232076B (zh) * 2008-12-05 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂
CN104619702A (zh) * 2012-04-06 2015-05-13 詹森药业有限公司 Ccr2的稠合环戊基拮抗剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101103027A (zh) * 2004-04-28 2008-01-09 默克公司 3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂
CN101137637A (zh) * 2005-03-11 2008-03-05 默克公司 制备(r)-4,4-二烷氧基-吡喃-3-醇例如(r)-4,4-二甲氧基-吡喃-3-醇的方法
CN102232076B (zh) * 2008-12-05 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂
WO2013010453A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
CN104619702A (zh) * 2012-04-06 2015-05-13 詹森药业有限公司 Ccr2的稠合环戊基拮抗剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Preparative Asymmetric Synthesis of 4,4-Dimethoxytetrahydro-2H-pyran-3-ol with a Ketone Reductase and in Situ Cofactor Recycling using Glucose Dehydrogenase;Birgit Kosjek 等;《Organic Process Research & Development》;20081231;584-588 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110028469A (zh) 2019-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111995565B (zh) 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法
CN110028469B (zh) 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用
CN103497157B (zh) 一种2-咪唑烷酮的合成方法
CN107216332B (zh) 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN110937985A (zh) 一种姜酮酚的合成方法
CN106636241B (zh) 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法
CN102321045B (zh) 一种制备高吗啉盐酸盐的方法
CN113278021B (zh) 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
CN106316935B (zh) 一种Abemaciclib中间体的制备方法
CN113149891B (zh) 一种2-氨基-2-（1-甲基-4-哌啶基）乙醇的制备方法
CN108395421B (zh) 一种3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐的制备方法
CN111620802A (zh) 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法
CN100503620C (zh) 一种合成(2r,3s)-3烷基硅氧基-2-烯丙基-1-烷氧基羰基-哌啶的方法
CN109438327A (zh) 一种稠环化合物及其制备方法
CN114105848B (zh) 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法
CN115677711B (zh) 一种制备螺环氧化吲哚类天然产物Spirotryprostatin A的方法
CN113200997B (zh) 2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法
KR20140054800A (ko) 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법
CN114478663B (zh) 一种磺达肝癸钠杂质的制备方法
CN102212040A (zh) 一种制备手性2-羟甲基吗啉类化合物的新方法
CN110776516A (zh) 天然产物三尖杉碱的合成方法
CN115894503A (zh) 一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法
CN113214291A (zh) 八氢-4a,8-环氧吡啶并[4,3-c]氮杂卓-6（5h）-甲酸叔丁酯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant