CN113214291A - 八氢-4a,8-环氧吡啶并[4,3-c]氮杂卓-6（5h）-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
八氢-4a,8-环氧吡啶并[4,3-c]氮杂卓-6（5h）-甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种八氢‑4A,8‑环氧吡啶并[4,3‑C]氮杂卓‑6(5H)‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1与催化量四氧化锇和第一氧化剂反应，得到化合物2；第二步，化合物2在第二氧化剂作用下将醇羟基氧化为醛基，得到化合物3；第三步，化合物3和苄胺在惰性氛围和第一还原剂作用下还原氨化，得到化合物4；第四步，化合物4在Boc2O存在下经钯催化剂催化氢化，得到化合物5；第五步，化合物5经第二还原剂还原，得到化合物6；第六步，化合物6在钯催化剂作用下催化氢化，得到化合物7。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯(CAS:1251010-89-5)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前，八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯的合成方法鲜有文献报道。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯的方法，其具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步，化合物1与催化量四氧化锇和第一氧化剂反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在第二氧化剂作用下将醇羟基氧化为醛基，得到化合物3；
第三步，化合物3和苄胺在惰性氛围和第一还原剂作用下还原氨化，得到化合物4；
第四步，化合物4在Boc2O存在下经钯催化剂催化氢化，得到化合物5；
第五步，化合物5经第二还原剂还原，得到化合物6；
第六步，化合物6在钯催化剂作用下催化氢化，得到化合物7，即八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯；
反应式如下：
其中，
所述第一氧化剂选自N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)；
所述第二氧化剂选自高碘酸盐；
所述第一还原剂选自醋酸硼氢化钠、氰基硼氰化钠；
所述第三步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第二还原剂选自四氢铝锂；
所述第五步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种。
具体地，所述第一步中，将化合物1、四氧化锇、第一氧化剂混合，搅拌反应。
具体地，所述第一步中，四氧化锇的用量为化合物1质量的0.1％～10％；优选地，四氧化锇的用量为化合物1质量的0.1％～5％；更优选地，四氧化锇的用量为化合物1质量的0.5％～2％。
具体地，所述第一步中，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1～5)；优选地，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1.1～3)；更优选地，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1.2～2)。
具体地，所述第一步中，反应温度为0℃～50℃；优选地，反应温度为20℃～40℃；更优选地，反应温度为25℃～35℃。
具体地，所述第一步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
具体地，所述第一步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为2～12h；更优选地，反应时间为4～8h。
具体地，所述第二步中，将化合物2、第二氧化剂混合，搅拌反应。
优选地，所述第二氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾。
具体地，所述第二步中，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1～5)；优选地，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1.1～3)；更优选地，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1.2～2)。
具体地，所述第二步中，反应温度为0℃～50℃；优选地，反应温度为20℃～40℃；更优选地，反应温度为25℃～35℃。
具体地，所述第二步的反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。优选地，所述第二步的反应溶剂为甲醇与水的混合溶液。
具体地，所述第二步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为2～12h；更优选地，反应时间为4～8h。
具体地，所述第三步中，将化合物3与苄基胺环合，于-5℃～10℃下加入第一还原剂，然后在10℃～40℃下搅拌反应。
具体地，所述第三步中，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1～3):(2～10)；优选地，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1.1～2):(3～8)；更优选地，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1.2～1.5):(4～6)。
优选地，所述第三步中，于0℃～10℃下加入第一还原剂，然后在15℃～35℃下搅拌反应；更优选地，于0℃～5℃下加入第一还原剂，然后在25℃～35℃下搅拌反应。
优选地，所述第三步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃或二氯甲烷。
具体地，所述第三步中，搅拌反应时间为1～24h；优选地，反应时间为4～20h；更优选地，反应时间为8～16h。
具体地，所述第四步中，将化合物4与Boc2O混合，在15～80psi氢气压力和20℃～60℃下催化氢化反应。
具体地，所述第四步中，化合物4与Boc2O投料比为1:(1～3)；优选地，化合物4与Boc2O的投料比为1:(1.1～2)；更优选地，化合物4与Boc2O的投料比为1:(1.2～1.5)。
优选地，所述第四步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳；更优选地，所述第四步中，钯催化剂为钯/碳。
优选地，所述第四步中，氢气压力为30～60psi；更优选地，所述第四步中，氢气压力为40～50psi。
优选地，所述第四步中，反应温度为30℃～55℃；更优选地，所述第四步中，反应温度为40℃～50℃。
优选地，所述钯催化剂的用量为化合物4质量的1％～25％；更优选地，钯催化剂的用量为化合物4质量的5％～15％。
具体地，所述第四步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为4～20h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第四步的反应溶剂为甲醇或乙醇。
具体地，所述第五步中，在-5℃～10℃下，将化合物5的溶液滴加至含有第二还原剂的溶液中，滴加完毕后，升温至10℃～40℃下搅拌反应。
具体地，所述第五步中，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.05～3)；优选地，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.1～2)；更优选地，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.2～1.5)。
优选地，所述第五步中，控温0℃～10℃下滴加化合物5的溶液，然后在15℃～35℃下搅拌反应；更优选地，控温0℃～5℃下滴加化合物5的溶液，然后在25℃～35℃下搅拌反应。
优选地，所述第五步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃。
具体地，所述第五步中，搅拌反应时间为1～24h；优选地，反应时间为2～12h；更优选地，反应时间为4～8h。
具体地，所述第六步中，将化合物6在15～80psi氢气压力和20℃～60℃下催化氢化反应。
优选地，所述第六步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳；更优选地，所述第四步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳。
优选地，所述第六步中，氢气压力为30～60psi；更优选地，所述第四步中，氢气压力为40～50psi。
优选地，所述第六步中，反应温度为30℃～55℃；更优选地，所述第四步中，反应温度为40℃～50℃。
优选地，所述钯催化剂的用量为化合物6质量的1％～25％；更优选地，钯催化剂的用量为化合物6质量的5％～15％。
具体地，所述第六步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为4～20h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第六步的反应溶剂为甲醇或乙醇。
本申请中部分缩写的中文释义：TLC:薄层色谱法；NMO:N-甲基吗啉-N-氧化物；Boc2O:二碳酸二叔丁酯；THF:四氢呋喃。
本发明的有益效果包括：
1)本申请采用了商业廉价易得的原料2-(4-甲氧苄基)-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-4a,7-环氧异喹啉-1-酮来制备得到目标产物，节约了原料成本。
2)本发明反应工艺设计合理，通过六步反应合成得到了八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁基酯，有效缩短合成路线，提高整体收率。
3)本发明第三步通过一步反应还原氨化成环，反应设计巧妙。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
第一步：室温下将催化量的四氧化锇加入到化合物1(24.6g,86mmol)和NMO(15g,129mmol)的丙酮(500mL)溶液中，室温搅拌4hrs。TLC(乙酸乙酯)监测显示反应完全，向反应体系中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物2(27g，84.6mmol)的粗品直接用于下一步。
第二步：室温下将化合物2(27g,84.6mmol)溶解在甲醇(450mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入高碘酸钠(27g,127mmol)，室温搅拌4hrs。TLC(乙酸乙酯)监测显示反应完全。加入水(500mL)，用二氯甲烷(500mL x 3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物3的粗品(27g，0.085mmol)直接用于下一步。
第三步：将化合物3(27g，0.085mmol)溶解在无水二氯甲烷(270mL)中，置换N2保护，冰水浴下加入苄基胺(13.7g，0.128mol)，搅拌15mins，0℃下加入醋酸硼氢化钠(97.2g,0.468mol)，恢复室温后搅拌16hrs。TLC(乙酸乙酯)监测反应完全，搅拌下缓慢加入水(300mL)淬灭反应，用二氯甲烷(500mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)得到化合物4(25g，73.88％三步收率)
1H NMR CDCl3 400MHzδ7.33-7.32(m,5H),7.19-7.17(d,2H),6.86-6.84(d,2H),4.73-4.70(d,1H),4.37-4.33(m,2H),3.80(s,3H),3.57-3.54(m,3H),3.18-3.14(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.60-2.57(d,1H),2.36-2.33(dd,1H),2.12-2.09(t,2H),1.91-1.86(m,1H),1.70-1.63(m,1H)
第四步：将10％的湿钯碳(5g)加入氢化瓶中，加入甲醇(500mL)，化合物4(25g0.064mol)和Boc2O(17.6g,0.082mol)。置换H2，升温至50℃，在H2(50psi)下反应16hrs。TLC(乙酸乙酯)监测反应完全，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物5(22g)粗品。
第五步：将四氢铝锂(2.82g,0.074mol)加入到无水THF(200mL)中，降温至0℃,滴加化合物5(20g,0.049mol)的无水THF(200mL)溶液，恢复室温，继续搅拌4hrs。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测反应完全，搅拌下缓慢加入水(10mL)淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-20/1)得到化合物6(13g，52.81％两步收率)
第六步：将15％的氢氧化钯/碳(5g)加入到氢化瓶中，加入甲醇(100mL)和化合物6(13g,0.0336mol)，置换H2，升温至50℃，H2(50psi)下搅拌16hrs。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测反应完全，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合去7(5g,57.5％)。
1H NMR MeOD 400MHzδ4.46(bs,1H),3.74-3.60(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.08-2.77(m,3H),2.60-2.54(m,1H),2.43(bs,1H),2.12-1.89(m,3H),1.68-1.64(m,1H),1.45(s,9H)
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (15)
1.一种八氢-4A,8-环氧吡啶并[4,3-C]氮杂卓-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，化合物1与催化量四氧化锇和第一氧化剂反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在第二氧化剂作用下将醇羟基氧化为醛基，得到化合物3；
第三步，化合物3和苄胺在惰性氛围和第一还原剂作用下还原氨化，得到化合物4；
第四步，化合物4在Boc2O存在下经钯催化剂催化氢化，得到化合物5；
第五步，化合物5经第二还原剂还原，得到化合物6；
第六步，化合物6在钯催化剂作用下催化氢化，得到化合物7；
反应式如下：
其中，
所述第一氧化剂选自N-甲基吗啉-N-氧化物；
所述第二氧化剂选自高碘酸盐；
所述第一还原剂选自醋酸硼氢化钠、氰基硼氰化钠；
所述第三步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第二还原剂选自四氢铝锂；
所述第五步的反应溶剂选自无水的四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一步中，将化合物1、四氧化锇、第一氧化剂混合，搅拌反应；所述第一步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1～5)；优选地，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1.1～3)；更优选地，化合物1与第一氧化剂的投料比为1:(1.2～2)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中，将化合物2、第二氧化剂混合，搅拌反应；所述第二步的反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1～5)；优选地，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1.1～3)；更优选地，化合物2与第二氧化剂的投料比为1:(1.2～2)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将化合物3与苄基胺环合，于-5℃～10℃下加入第一还原剂，然后在10℃～40℃下搅拌反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1～3):(2～10)；优选地，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1.1～2):(3～8)；更优选地，化合物3、苄基胺与第一还原剂的投料比为1:(1.2～1.5):(4～6)。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4与Boc2O混合，在15～80psi氢气压力和20℃～60℃下催化氢化反应。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第四步中，化合物4与Boc2O投料比为1:(1～3)；优选地，化合物4与Boc2O的投料比为1:(1.1～2)；更优选地，化合物4与Boc2O的投料比为1:(1.2～1.5)。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第四步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳；所述第四步中，氢气压力为30～60psi；更优选地，所述第四步中，氢气压力为40～50psi；所述第四步中，反应温度为30℃～55℃；更优选地，所述第四步中，反应温度为40℃～50℃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第五步中，在-5℃～10℃下，将化合物5的溶液滴加至含有第二还原剂的溶液中，滴加完毕后，升温至10℃～40℃下搅拌反应。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第五步中，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.05～3)；优选地，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.1～2)；更优选地，化合物5与第二还原剂的投料比为1:(1.2～1.5)；所述第五步中，控温0℃～10℃下滴加化合物5的溶液，然后在15℃～35℃下搅拌反应；更优选地，控温0℃～5℃下滴加化合物5的溶液，然后在25℃～35℃下搅拌反应。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第六步中，将化合物6在15～80psi氢气压力和20℃～60℃下催化氢化反应。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第六步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳；更优选地，所述第四步中，钯催化剂为氢氧化钯/碳；所述第六步中，氢气压力为30～60psi；更优选地，所述第四步中，氢气压力为40～50psi；所述第六步中，反应温度为30℃～55℃；更优选地，所述第四步中，反应温度为40℃～50℃。
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