CN113234085A - 一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛烷‑8‑基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1在镍催化下将硝基还原为氨基，得到化合物2；第二步，化合物2与(Boc)2O反应将氨基上Boc保护基，得到化合物3；第三步，化合物3催化氢化脱去苄基，得到化合物4。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(CAS:1422496-61-4)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法鲜有文献报道。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的方法，其具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步，化合物1在镍催化下将硝基还原为氨基，得到化合物2；
第二步，化合物2与(Boc)2O反应将氨基上Boc保护基，得到化合物3；
第三步，化合物3催化氢化脱去苄基，得到化合物4；
反应式如下：
其中，
所述第一步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第二步的反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
所述第三步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
具体地，所述第一步中，镍的用量为化合物1质量的0.5％～15％；优选地，镍的用量为化合物1质量的1％～10％；更优选地，镍的用量为化合物1质量的2％～5％。
具体地，所述第一步中，H2压力为20～100psi；优选地，所述第一步中，H2压力为30～70psi；更优选地，所述第一步中，H2压力为40～60psi。
具体地，所述第一步中，反应温度为20℃～50℃；优选地，所述第一步中，反应温度为25℃～40℃；更优选地，所述第一步中，反应温度为30℃～35℃。
具体地，所述第一步中，反应时间为2～24h；优选地，所述第一步中，反应时间为4～12h；更优选地，所述第一步中，反应时间为6～8h。
具体地，所述第二步中，将(Boc)2O加入至化合物2的溶液中，在10℃～35℃下搅拌反应。
具体地，所述第二步中，化合物3与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物2与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1.2～2)。
优选地，所述第二步中，还加入碱。所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺。所述碱与(Boc)2O的投料摩尔比为(1～5)：1；优选地，所述碱与(Boc)2O的投料摩尔比为(1.1～3)：1；更优选地，所述碱与(Boc)2O的投料摩尔比为(1.2～2)：1。
优选地，所述第二步中，反应温度为20℃～30℃。
具体地，所述第二步中，反应时间为2～24h；优选地，反应时间为8～20h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第二反应溶剂有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
具体地，所述第三步中，将化合物3在15～50psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。
具体地，所述钯催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳。
优选地，所述第三步中，氢气压力为15～30psi。
优选地，所述第三步中，反应温度为25℃～35℃。
优选地，所述钯催化剂的用量为化合物3质量的5％～20％；更优选地，钯催化剂的用量为化合物3质量的5％～10％。
具体地，所述第三步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为4～20h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第三反应溶剂为甲醇或乙醇。
本申请中部分缩写的中文释义：TLC:薄层色谱法；(Boc)2O:二碳酸二叔丁酯。
本发明的有益效果包括：
1)本申请采用了商业廉价易得的原料6-苄基-8-硝基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷来制备得到目标产物，节约了原料成本。
2)本发明反应工艺设计合理，通过三步反应合成得到了2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯，有效缩短合成路线，提高整体收率。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
第一步：三锅反应平行进行。将化合物1(16g,64.44mmol,1.00eq)溶解在甲醇中(150mL)中，N2保护下加入镍，置换H2，保持25℃，在H2(50psi)下反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测原料反应完全，反应体系经过硅藻土过滤。三锅反应的滤液浓缩共得到粗品化合物2(45g，206.15mmol，粗品)。
第二步：将化合物2(45g,206.15mmol,1.00eq)加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL)的混合溶液中，控制0℃加入碳酸钠(43.7g,412.3mmol,2.00eq)和(Boc)2O(53.99g,247.38mmol,56.83mL,1.20eq)，恢复到室温反应18小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测原料反应完毕。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品经柱层析纯化得到化合物3(30g,94.22mmol,45.70％)的白色固体。
第三步：将化合物3(15g,47.11mmol,1.00eq)溶解在甲醇(200mL)，N2保护下加入氢氧化钯/碳(15.00g)，置换H2，保持25℃在H2(15psi)下反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应完全，经硅藻土过滤后滤液浓缩得到化合物4(10.75g,47.09mmol,100％)。
实施例二
第二步：将化合物2(4.5g,20.6mmol,1.00eq)加入乙腈(50mL)中，控制25℃加入三乙胺(4.17g,40.6mmol,2.00eq)和(Boc)2O(4.30g,24.72mmol,1.20eq)，反应18小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测原料反应完毕。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品经柱层析纯化得到化合物3(2.5g,7.85mmol)的白色固体。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，化合物1在镍催化下将硝基还原为氨基，得到化合物2；
第二步，化合物2与(Boc)2O反应将氨基上Boc保护基，得到化合物3；
第三步，化合物3催化氢化脱去苄基，得到化合物4；
反应式如下：
其中，
所述第一步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第二步的反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
所述第三步的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一步中，镍的用量为化合物1质量的0.5％～15％；优选地，镍的用量为化合物1质量的1％～10％；更优选地，镍的用量为化合物1质量的2％～5％。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，H2压力为20～100psi；优选地，所述第一步中，H2压力为30～70psi；更优选地，所述第一步中，H2压力为40～60psi。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度为20℃～50℃；优选地，所述第一步中，反应温度为25℃～40℃；更优选地，所述第一步中，反应温度为30℃～35℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中，将(Boc)2O加入至化合物2的溶液中，在10℃～35℃下搅拌反应。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物3与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物2与(Boc)2O的投料摩尔比为1：(1.2～2)。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中，还加入碱；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、或二异丙胺。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为20℃～30℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将化合物3在15～50psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为氢氧化钯/碳、或钯/碳。
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