CN113214290B - 一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，包括如下步骤：第一步，以化合物1在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到化合物5。本发明的方法与现有技术相比，原料易得，路线短，收率较高，反应易于控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，具体涉及化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。
背景技术
化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS:1184185-17-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。然而目前对于2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，适合工业化生产，路线短，收率较高的2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。
为达前述目的，本发明提供一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其反应式如下：
所述方法包括如下步骤：
第一步，以化合物1，即3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇为原料，在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；
第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；
第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷，即化合物5；
其中，
所述第一碱选自三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，碳酸钾；
所述第二碱选自氢化钠，六硅基二甲基氨基锂，六硅基二甲基氨基钠，正丁基锂；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述催化氢化的催化剂为钯催化剂；
所述第一反应溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈中的一种或多种；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种；
所述第三反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种。
作为一个具体的实例，所述方法还包括第五步，将所述第四步得到的化合物5加入至酸的有机溶剂中，得到化合物5的盐；其中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。
作为一个具体的实例，所述第一步中，控制反应温度-10℃～10℃，将所述第一碱加入至化合物1的第一反应溶剂的溶液中，再滴加氯乙酰氯，使恢复到室温，进行反应4-48hrs，优选地，反应时间为8-20hrs。
作为一个具体的实例，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)；优选地，化合物1、碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)；更优选地，化合物1、碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。
作为一个具体的实例，所述第二步中，控制反应温度-10℃～5℃，将所述第二碱加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，使恢复到室温，进行反应2-8hrs。
作为一个具体的实例，所述第二步中，化合物2与第二碱的投料摩尔比为1：(1～3)；优选地，化合物2与第二碱的投料摩尔比为1：(1.05～2)。
作为一个具体的实例，所述第三步中，将还原剂加入至化合物3的第三反应溶剂的溶液中，控制反应温度10℃～30℃，进行反应2-24hrs。
作为一个具体的实例，所述第三步中，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～2)。
作为一个具体的实例，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应,反应时间为8-20hrs。
作为一个优选的实例，所述第四步中，加入醋酸作为活化剂。
本发明与现有技术相比，采用了廉价易得、能规模化生产的原料3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇，通过四步合成了2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷，本方法路线短，操作简单，收率适中，适合大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
本发明实施例提供一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的草酸盐的合成方法，所述合成方法的反应式如下所示
所述合成方法包括以下步骤：
第一步：将化合物1，即3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇(140g,724mmol,1.00eq)和三乙胺(147g,1.45mol,2.00eq)加入二氯甲烷(1.50L)中，控制温度不高于10℃，滴加氯乙酰氯(90.0g,797mmol,1.10eq)，使恢复到室温反应16hrs。以薄层色谱法(TLC)(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示原料反应完全，浓缩后粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)纯化得到化合物2(65.0g,229mmol)。
第二步：将上步所得的化合物2(30.0g,111mmol,1.00eq)溶解在无水四氢呋喃(500mL)中，控制温度为0℃，分批加入氢化钠(8.90g,222mmol,60％purity,2.00eq)，使恢复到室温反应2hrs。以TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全，将反应液在搅拌下倒入冰水(100mL)中淬灭，并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩的得到粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)纯化得到化合物3(18.0g,77.2mmol,69.4％收率)的黄色固体。
第三步：在N2保护下，将四氢铝锂(6.51g,171mmol,2.00eq)加入无水四氢呋喃(200mL)中，在20℃下加入将上步所得的化合物3(20.0g,85.7mmol,1.00eq)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中，25℃反应4hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全，控制10℃以下，将1N NaOH水溶液(6.51ml)和水(6.51ml)依次加入反应液中，搅拌0.5hr淬灭完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到粗品化合物4(4.5g)的黄色固体。
第四步：将上步所得的化合物4(10.0g,45.6mmol,1.00eq)的粗品溶解在醋酸(50.0mL)中，在N2保护下加入氢氧化钯/碳(5.00g)以置换H2，升温至50℃，在H2(50psi)条件下反应16hrs，以TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全，得到化合物5。
第五步：将第四步所得产物进行过滤，将草酸(2.46g,27.4mmol,2.41mL,0.60eq)加入滤液中，浓缩除去大部分溶剂，析出固体，冷却后过滤，得到2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的草酸盐(6.00g,27.4mmol,60.0％收率)。
实施例二：
本实施例基于实施例一提供一种第一步由化合物1制备化合物2的替换方法，其反应式如下所示：
第一步：将化合物1，即3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇(10g,51.75mmol,1.00eq)和碳酸钾(14.3g,103.5mmol,2.00eq)加入乙腈(100mL)中，控制温度不高于10℃，滴加氯乙酰氯(6.43g,56.92mmol,1.10eq)，使恢复到室温反应16hrs。以薄层色谱法(TLC)(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示原料少量剩余，过滤后浓缩，粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)纯化得到化合物2(3.0g,11.12mmol)。
实施例三：
本实施例基于实施例一提供一种第二步由化合物2制备化合物3的替换方法，其反应式如下所示：
第二步：将化合物2(5.0g,18.54mmol,1.00eq)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，置换N2保护，控制温度为-60℃，滴加正丁基锂(8.16mL,20.39mmol,2.5M,1.10eq)，升温到-20℃反应2hrs。以TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全，将反应液在搅拌下倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中淬灭，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩的得到粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 1/1)纯化得到化合物3(1.10g,4.72mmol,25.44％收率)的黄色固体。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (16)
1.一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，以化合物1，即3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇为原料，在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；
第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；
第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷，即化合物5；
其反应式如下：
其中，
所述第一碱选自三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，碳酸钾；
所述第二碱选自氢化钠，六硅基二甲基氨基锂，六硅基二甲基氨基钠，正丁基锂；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述催化氢化的催化剂为钯催化剂；
所述第一反应溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈中的一种或多种；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种；
所述第三反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
第五步，将所述第四步得到的化合物5加入至酸的有机溶剂中，得到化合物5的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，控制反应温度-10℃~10℃，将所述第一碱加入至化合物1的第一反应溶剂的溶液中，再滴加氯乙酰氯，使恢复到室温，进行反应4-48 hrs。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应时间为8-20hrs。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1~3)：(1~10)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物1、所述碱与所述氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.05~2)：(1.05~5)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物1、所述碱与所述氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.1~1.5)：(1.1~2)。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二步中，控制反应温度-10℃~5℃，将所述第二碱加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，使恢复到室温，进行反应2-8hrs。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与第二碱的投料摩尔比为1：(1~3)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物2与所述第二碱的投料摩尔比为1：(1.05~2)。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将还原剂加入至化合物3的第三反应溶剂的溶液中，控制反应温度10℃~30℃，进行反应2-24 hrs。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与还原剂的投料摩尔比为 1：(1~5)。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物3与所述还原剂的投料摩尔比为1：(1.1~2)。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4在20~100psi氢气压力和20℃~50℃下催化氢化反应, 反应时间为8-20hrs。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，加入醋酸作为活化剂。
16.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。
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