CN102863493A - 一种β-胸苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β-胸苷的制备方法，是以5-甲基尿苷为原料与硅基保护试剂反应保护两个羟基，再与卤代试剂发生反应，最后还原氢化并脱保护制备β-胸苷。本发明通过采用硅基保护的方法避免在反应过程中使用丙酰溴，从而有效的提高了收率，避免了对设备的腐蚀，总收率达到90%以上。

Description

一种β-胸苷的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种以5-甲基尿苷为起始原料生产β-胸苷的方法，属于精细化工技术。
二、背景技术
β-胸苷是合成抗艾滋病药“司他夫定”及“齐多夫定”的关键中间体，无天然产物存在。目前人工合成的方法有生物合成法及化学合成法。生物合成法对生产设备要求高，成本高昂。目前，β-胸苷的制备以化学合成法为主。
早期的β-胸苷合成法主要以核糖和脱氧核糖为起始原料，原料成本高昂，同时生产过程中需要用到锡、汞等有毒试剂，从而大大限制了β-胸苷的产业化过程。目前较完善的β-胸苷的生产方法是：使用5-甲基尿苷为原料，经卤代、酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷（CN1055293），从而大大降低了原料成本。不过原料利用率依然没有得到明显提升，收率不高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种β-胸苷的制备方法，所要解决的技术问题是提高目标产物的产率，降低生产成本。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明β-胸苷的制备方法，包括羟基保护、卤化反应、还原反应、脱保护基和后处理各单元过程：
所述羟基保护是将5-甲基尿苷溶于溶剂中，加入硅基保护试剂，于-5~25℃反应2小时得到中间体I，其中硅基保护试剂与5-甲基尿苷的摩尔比为1.0-1.5：1；具体反应时一般在-5~15℃反应1小时，然后升温至20-25℃反应1小时；
羟基保护过程中所述硅基保护试剂为烷基硅基双（三氟甲基磺酸），结构通式如下：
Figure BDA00002249026900011
式中R为叔丁基或C1-C4烷基。
羟基保护过程中所述溶剂选自吡啶、吡咯、三乙胺中的一种或几种，所述溶剂与5-甲基尿苷的摩尔比为10-20：1。
所述卤化反应是向所述中间体I中加入卤化试剂，于50-80℃反应10-16小时得到中间体II，所述卤化试剂为四氯化碳和三苯基膦，其中三苯基膦与中间体I的摩尔比为1.2-3：1，四氯化碳与中间体I的摩尔比为5-10：1；
所述还原反应是将所述中间体II和还原性金属催化剂加入溶剂中，加碱调pH值8-10，在氢气气氛中于20-65℃反应10-20小时，得到中间体III，其中还原性金属催化剂的添加量为所述中间体II质量的10-30%；还原反应过程中加碱调pH值呈弱碱性的目的是为了提高催化剂的催化活性；
还原反应过程中所述溶剂选自甲醇、乙醇或水。
还原反应过程中所述还原性金属催化剂选自锌、镍或钯碳。
还原反应过程中所述碱选自乙酸钠、三乙胺或碳酸氢钠。
还原反应过程中控制氢气压强为0.1-0.5MPa。
所述脱保护基是将所述中间体III溶于溶剂中，在去保护试剂的存在下于0-60℃反应2-4小时，得到目标产物β-胸苷，其中去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-10：1；
脱保护基过程中所述溶剂选自乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或几种，所述溶剂与中间体III的摩尔比为7-14：1；或者为四氢呋喃、水和乙酸按体积比4：2：1组成的混合溶剂，混合溶剂以乙酸计与中间体III的摩尔比为6-10:1。。
脱保护基过程中所述去保护试剂选自氟化四正丁基胺、氟化钾、氢氟酸、盐酸中的一种或几种，所述去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-2:1。
脱保护基过程中反应温度优选20-40℃。
本发明反应过程如下：
Figure BDA00002249026900031
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明合成工艺简单，成本低；保护与脱保护几乎是定量反应，从而有效地提高了原料利用率，降低了生成成本和劳动强度。
2、现有技术中卤代反应大多使用丙酰溴，成本高，收率低，由于释放出氢溴酸而导致对设备腐蚀严重。本发明采用新的卤化体系后，很大程度上避免了对设备的腐蚀，同时降低了生成成本，提高了收率。
3、本发明转化率高，总收率超过了85%，产品杂质含量低，HPLC测试样品纯度为99.8%。
四、具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
1、中间体I—3′,5′-O-双烷基硅基-5甲基尿苷的制备
实施例1：
将二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)44.9g（0.1mol）滴入溶有25.8g 5-甲基尿苷（0.1mol）的90ml吡咯中，于0℃反应1小时，然后升温至25℃继续反应1小时，用TLC测定无原料后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，洗涤并干燥得到38.7g无色晶体粉末即为中间体I，产率为98.5％。
Figure BDA00002249026900041
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.01(s,9H),1.10(s,9H),1.95(s,3H),3.65(t,1H),3.75-3.95(d,2H),4.25-4.33(t,1H),4.40(t,1H),5.85-5.93(d,1H),7.74(s,1H),11.25(s,1H)
实施例2：
将二甲基硅基双(三氟甲烷磺酸)40g（0.1mol）滴入溶有25.8g5-甲基尿苷（0.1mol）的100ml吡啶中，于5℃反应1小时，然后升温至25℃继续反应1小时，用TLC测定无原料后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，洗涤并干燥得到38.7g无色晶体粉末即为中间体I，产率为98.5%。
Figure BDA00002249026900042
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.98(s,6H),1.95(s,3H),3.65(t,1H),3.75-3.91(d,2H),4.25-4.33(t,1H),4.40(t,1H),5.85-5.93(d,1H),7.74(s,1H),11.25(s,1H)
实施例3：
将二乙基硅基双(三氟甲烷磺酸)41.3g（0.1mol）滴入溶有25.8g5-甲基尿苷（0.1mol）的100ml吡啶中，于5℃反应1小时，然后升温至25℃继续反应1小时，用TLC测定无原料后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，洗涤并干燥得到39.1g无色晶体粉末即为中间体I，产率为98.6%。
Figure BDA00002249026900051
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.03(dd,4H),1.15(t,6H),1.94(s,3H),3.65(t,1H),3.75-3.95(d,2H),4.25-4.33(t,1H),4.40(t,1H),5.85-5.93(d,1H),7.74(s,1H),11.25(s,1H)
实施例4：
将二异丙基硅基双(三氟甲烷磺酸)64g（0.15mol）滴入溶有25.8g 5-甲基尿苷（0.1mol）的100ml吡啶中，于10℃反应1小时，然后升温至25℃继续反应1小时，用TLC测定无原料后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，洗涤并干燥得到439.5g无色晶体粉末即为中间体I，产率为99.5%。
Figure BDA00002249026900052
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.92(s,12H),1.52(s,2H),1.95(s,3H),3.65(t,1H),3.75-3.95(d,2H),4.25-4.33(t,1H),4.40(t,1H),5.85-5.93(d,1H),7.74(s,1H),11.25(s,1H)
2、中间体II—2′-氯-3′,5′-O-双烷基硅基-5甲基胸苷的制备
在本实验中，以叔丁基硅基保护的中间体I做为原料进行反应。其他保护基的中间体可以得到相同的实验效果。
实施例5：
在反应瓶中依次加入中间体I（39.7g，0.1mol）、三苯基膦60.3g（0.23mol）及150ml四氯化碳，搅拌并升温至50℃反应10小时，用TLC检测无中间体I后冷却至室温，加入戊烷150ml，有大量沉淀析出，滤过并使用50ml戊烷洗涤数次，干燥得38.3g中间体II，收率为92%。
Figure BDA00002249026900061
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.98(s,9H),1.08(s,9H),1.75(s,3H),3.68(t,1H),3.75-4.08(d,2H),4.44(m,1H),4.59(t,1H),6.05-6.13(d,1H),7.51(s,1H),11.08(s,1H)
实施例6：
在反应瓶中依次加入中间体I 39.7g（0.1mol）、三苯基膦52.4g（0.2mol）及120ml四氯化碳，搅拌并升温至60℃反应10小时，用TLC检测无中间体I后冷却至室温，加入戊烷150ml，有大量沉淀析出，滤过并使用50ml戊烷洗涤数次，干燥得36.2g中间体II，收率为87%。
Figure BDA00002249026900062
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.98(s,9H),1.08(s,9H),1.75(s,3H),3.68(t,1H),3.75-4.08(d,2H),4.44(m,1H),4.59(t,1H),6.05-6.13(d,1H),7.51(s,1H),11.08(s,1H)
实施例7：
在反应瓶中依次加入中间体I 39.7g（0.1mol）、三苯基膦60.3g（0.23mol）及150ml四氯化碳，搅拌并升温至70℃反应10小时，用TLC检测无中间体I后冷却至室温，加入戊烷150ml，有大量沉淀析出，滤过并使用50ml戊烷洗涤数次，干燥得37.9g中间体II，收率为91%。
Figure BDA00002249026900063
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.98(s,9H),1.08(s,9H),1.75(s,3H),3.68(t,1H),3.75-4.08(d,2H),4.44(m,1H),4.59(t,1H),6.05-6.13(d,1H),7.51(s,1H),11.08(s,1H)
实施例8：
在反应瓶中依次加入中间体I 39.7g（0.1mol）、三苯基膦78.7g（0.3mol）及150ml四氯化碳，搅拌并升温至回流反应10小时，用TLC检测无中间体I后冷却至室温，加入戊烷150ml，有大量沉淀析出，滤过并使用50ml戊烷洗涤数次，干燥得38.4g中间体II，收率为93%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：0.98(s,9H),1.08(s,9H),1.75(s,3H),3.68(t,1H),3.75-4.08(d,2H),4.44(m,1H),4.59(t,1H),6.05-6.13(d,1H),7.51(s,1H),11.08(s,1H)
3、中间体III—3′,5′-O-双烷基硅基-5甲基胸苷的制备
在本实验中，以叔丁基硅基保护的中间体II做为原料进行反应。其他保护基的中间体可以得到相同的实验效果。
实施例9：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g Roney-Ni以及10ml乙酸钠，室温搅拌下通入H2，置换三次后保持压力在0.1MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.8g，收率99.2%。
Figure BDA00002249026900072
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例10：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g Roney-Ni以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至50℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.2MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.9g，收率99.4%。
Figure BDA00002249026900081
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例11：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g Roney-Ni以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.2MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
实施例12：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g Roney-Ni以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.9g，收率99.4%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例13：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g Roney-Ni以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至30℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例14：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g锌以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至30℃，温度恒定后通入H2气，置换三次后保持压力在0.1MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去Roney-Ni催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
Figure BDA00002249026900101
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例15：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g锌以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至50℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.1MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去锌催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.9g，收率99.4%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例16：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g锌以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.1MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去锌催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.9g，收率99.4%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例17：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g锌以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.2MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去锌催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，测定含量为99.6%。
Figure BDA00002249026900112
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例18：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml甲醇、5g锌以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去锌催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
Figure BDA00002249026900121
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例19：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml乙醇、5g钯碳以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至30℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去钯碳催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
Figure BDA00002249026900122
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例20：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml乙醇、5g钯碳以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至50℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去钯碳催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 37.9g，收率99.6%。
Figure BDA00002249026900131
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
实施例21：
在氢化釜中依次加入中间体II 41.6g（0.1mol）、200ml乙醇、5g钯碳以及10ml乙酸钠，搅拌下加热至60℃，温度恒定后通入H2，置换三次后保持压力在0.3MPa，反应10小时后TLC检测无中间体II后停止反应，使用硅藻土滤去钯碳催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，使用甲醇重结晶，得到中间体III 38g，收率99.6%。
Figure BDA00002249026900132
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.10-2.15(t,2H),3.51-3.62(m,1H),3.75-4.01(d,2H),4.45-4.49(dd,1H),5.58-5.61(t,1H),7.58(s,1H),11.65(s,1H)
4、目标产物β-胸苷的制备
实施例22：
在反应瓶中依次加入中间体III 38.2g（0.1mol）、氟化四正丁基胺26g（0.1mol）以及100mlDMF，搅拌并升温至55℃反应3小时，用TLC检测无中间体III后减压蒸馏出3/4溶剂，冷却至室温，加入正己烷50ml，有大量沉淀析出，过滤后使用甲醇重结晶得到白色粉末即为目标产物β-胸苷，收率为99.8%，HPLC测定纯度为99.8%。
实施例23：
在反应瓶中依次加入中间体III 38.2g（0.1mol）、氟化四正丁基胺26g（0.1mol）以及100mlDME，搅拌并升温至45℃反应3小时，用TLC检测无中间体III后减压蒸馏出3/4溶剂，冷却至室温，加入正己烷50ml，有大量沉淀析出，过滤后使用甲醇重结晶得到白色粉末即为目标产物β-胸苷，收率为99.7%，HPLC测定纯度为99.6%。
Figure BDA00002249026900141
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.78(s,3H),2.02-2.14(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.76-3.77(dd,1H),4.22-4.26(dd,1H),5.00-5.03(t,1H),5.22-5.23(d,1H),7.70(s,1H),11.27(s,1H)
实施例24：
在反应瓶中依次加入中间体III 38.2g（0.1mol）、氟化钾11.6g（0.2mol）以及100mlDME，搅拌并升温至55℃反应3小时，用TLC检测无中间体III后减压蒸馏出3/4溶剂，冷却至室温，加入正己烷50ml，有大量沉淀析出，过滤后使用甲醇重结晶得到白色粉末即为目标产物β-胸苷，收率为99.5%%，HPLC测定纯度为99.7%。
Figure BDA00002249026900142
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.78(s,3H),2.02-2.14(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.76-3.77(dd,1H),4.22-4.26(dd,1H),5.00-5.03(t,1H),5.22-5.23(d,1H),7.70(s,1H),11.27(s,1H)
实施例25：
在反应瓶中依次加入中间体III 38.2g（0.1mol）、1ml质量浓度为37%的盐酸溶液（HCl0.01mol）以及HOAc-THF-H2O（体积比4:2:1）混合溶剂100ml，搅拌并升温至40℃，反应3小时，用TLC检测无中间体III，减压旋干溶剂，滤过使用甲醇重结晶得到白色粉末即为目标产物β-胸苷，收率为99.7%，HPLC测定纯度为99.8%。
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.78(s,3H),2.02-2.14(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.76-3.77(dd,1H),4.22-4.26(dd,1H),5.00-5.03(t,1H),5.22-5.23(d,1H),7.70(s,1H),11.27(s,1H)
实施例26：
在反应瓶中依次加入中间体III 38.2g（0.1mol）、氟化四正丁基胺26g（0.1mol）以及HOAc-THF-H2O（体积比4:2:1）混合溶剂100ml，搅拌并升温至40℃，反应3小时，用TLC检测无中间体III，减压旋干溶剂，使用甲醇重结晶得到白色粉末，滤过使用甲醇重结晶得到白色粉末即为目标产物β-胸苷，收率为99.4%，HPLC测定纯度为99.7%。
Figure BDA00002249026900152
1HNMR（CD3SOCD3,400MHz）δ（ppm）：1.78(s,3H),2.02-2.14(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.76-3.77(dd,1H),4.22-4.26(dd,1H),5.00-5.03(t,1H),5.22-5.23(d,1H),7.70(s,1H),11.27(s,1H)

Claims (10)

1.一种β-胸苷的制备方法，包括羟基保护、卤化反应、还原反应、脱保护基和后处理各单元过程，其特征在于：
所述羟基保护是将5-甲基尿苷溶于溶剂中，加入硅基保护试剂，于-5~25℃反应2小时得到中间体I，其中硅基保护试剂与5-甲基尿苷的摩尔比为1.0-1.5：1；
所述卤化反应是向所述中间体I中加入卤化试剂，于50-80℃反应10-16小时得到中间体II，所述卤化试剂为四氯化碳和三苯基膦，其中三苯基膦与中间体I的摩尔比为1.2-3：1，四氯化碳与中间体I的摩尔比为5-10：1；
所述还原反应是将所述中间体II和还原性金属催化剂加入溶剂中，加碱调pH值8-10，在氢气气氛中于20-65℃反应10-20小时，得到中间体III，其中还原性金属催化剂的添加量为所述中间体II质量的10-30%；
所述脱保护基是将所述中间体III溶于溶剂中，在去保护试剂的存在下于0-60℃反应2-4小时，得到目标产物β-胸苷，其中去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-10：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：羟基保护过程中所述硅基保护试剂为烷基硅基双（三氟甲基磺酸），结构通式如下：
Figure FDA00002249026800011
式中R为叔丁基或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：羟基保护过程中所述溶剂选自吡啶、吡咯、三乙胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原反应过程中所述溶剂选自甲醇、乙醇或水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原反应过程中所述还原性金属催化剂选自锌、镍或钯碳。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原反应过程中所述碱选自乙酸钠、三乙胺或碳酸氢钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原反应过程中控制氢气压强为0.1-0.5MPa。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：脱保护基过程中所述溶剂选自乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或几种或者为四氢呋喃、水和乙酸按体积比4：2：1组成的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：脱保护基过程中所述去保护试剂选自氟化四正丁基胺、氟化钾、氢氟酸、盐酸中的一种或几种，所述去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-2:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：脱保护基过程中反应温度控制在20-40℃。
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