CN103664744B - 一种左布比卡因的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种左布比卡因的制备方法。本发明的左布比卡因的制备方法，采用市场上常见的左哌啶酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，加入少许碘化钠或者碘酸钾作为催化剂，溴丁烷采用滴加的方式，反应速度快，仅需4个小时，一步即可得到左布比卡因。本发明的左布比卡因的制备方法，反应步骤短，仅为一步反应，得到产品化学纯度及光学纯度高，避免了再用酒石酸拆分这一环节，且反应时间短，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种左布比卡因的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种左布比卡因的制备方法。
背景技术
左布比卡因主要用于外科硬膜外阻滞麻醉，其化学名为1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺，英文名称为Levobupivacaine。
现有技术中，常用哌啶酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，用碳酸钾作为缚酸剂，DMF做反应溶剂得到布比卡因，该反应收率较低，反应时间长，40个小时左右，且纯度低，得到布比卡因然后再用D-酒石酸做拆分剂拆分得到左布比卡因，且拆分效果不好，收率偏低，造成工艺繁琐，生产成本高。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种左布比卡因的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种左布比卡因的制备方法，包括下述的步骤：
（a）  反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；
（b）  向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应约16～18小时；
（c）  液相监控反应完毕后,热过滤，滤饼加入洗涤用N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，在温度57～62℃、压强-0.09Mpa条件下干燥4h，即得。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（b）中溶剂N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（b）中左哌啶酰胺与1-溴正丁烷的用量摩尔比为1:1.1。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（b）中碳酸钾的与左哌啶酰胺的用量摩尔比为1.2:1。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（b）中碘化钠的用量为左哌啶酰胺重量的1.5-2.0%。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（c）中洗涤用N,N-二甲基甲酰胺的用量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（c）中析出固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤（c）中洗涤固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
上述的左布比卡因的制备方法，其详细步骤为：
（a）反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；
（b）向反应釜中加入63.3g碘化钠、2.50kg碳酸钾，3.50kg左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂7.8LN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应约16～18小时；
（c）液相监控反应完毕后,热过滤，滤饼加入洗涤用7.5L N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将15.3L水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，用洗涤水15.3L洗涤固体，在温度57～62℃、压强-0.09Mpa条件下干燥4h，即得。
本发明中，1-溴正丁烷的滴加速度很关键，当滴加速度过快时，反应不够完全，滴加速度慢时，会出现副反应增多，杂质增多。
本发明的有益效果在于，
（1）采用市场上常见的左哌啶酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，加入少许碘化钠或者碘酸钾作为催化剂，溴丁烷采用滴加的方式，反应速度快，仅需4个小时，一步即可得到左布比卡因
（2）本发明的左布比卡因的制备方法，反应步骤短，仅为一步反应，得到产品化学纯度及光学纯度高，避免了再用酒石酸拆分这一环节，且反应时间短，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
本实施例中各物料的用量见表1。
操作步骤如下：
     20L反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺要做无水处理。
向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下， 3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应约16～18小时，液相监控反应完毕,热过滤，滤饼加入洗涤用N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，57～62℃(-0.09Mpa)干燥4h，得到白色或微黄色粉末3.69Kg，收率：89.6%。
所得的左布比卡因的结构确认数据如下：
白色或类白色固体，H—NMR(CD3OD)8：1．0(t，6H)，1．4(m，4H)，1．8(brm，14H)，2．2(S，12H)，2．3(m，2H)，3．0(brm，6H)，3．6(m，2H)，3．9(m，2H)，4．4(2，2H，tartaric acid)，7．1(S，6H)。
实施例2
本实施例中各物料的用量见表2。
操作步骤如下：
     20L反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺要做无水处理。
向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应约16～18小时，液相监控反应完毕,热过滤，滤饼加入洗涤用N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，57～62℃(-0.09Mpa)干燥4h，得到白色或微黄色粉末3.41Kg，收率：82.8%。
实施例3
本实施例中各物料的用量见表3。
操作步骤如下：
     20L反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺要做无水处理。
向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应约16～18小时，液相监控反应完毕,热过滤，滤饼加入洗涤用N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，57～62℃(-0.09Mpa)干燥4h，得到白色或微黄色粉末3.54Kg，收率86.0%。

Claims (1)

1.一种左布比卡因的制备方法，详细步骤为：
（a）反应釜清洗干净，烘干，备用,无水碳酸钾、碘化钠及N,N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；
（b）向反应釜中加入63.3g碘化钠、2.50kg碳酸钾，3.50kg左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂7.8LN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68～73℃,在滴加装置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75℃以下， 3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时,外温升至83～88℃,内温78～83℃，保温反应16～18小时；
（c）液相监控反应完毕后,热过滤，滤饼加入洗涤用7.5L N,N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将15.3L水加入到合并的滤液中，控制温度小于40℃，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，用洗涤水15.3L洗涤固体，在温度57～62℃、压强-0.09MPa条件下干燥4h，即得。
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