CN107383038A - 一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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周强
赵红双
高明飞
于智宇
姚宝元
卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
马汝建
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Abstract

本发明涉及一种(8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和化合物2、TMEDA在溶剂四氢呋喃中反应得到化合物3，第二步，化合物3在正丁基锂做碱，对甲苯磺酸氯聚会作用下分子内关环得到化合物4，第三步，化合物4与臭氧反应得到最终化合物5，反应式如下：

Description

一种8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的 合成方法
技术领域
本发明涉及化合物8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯（PubChem CompoundID: 124253235）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和化合物2、TMEDA在溶剂四氢呋喃中反应得到化合物3，第二步，化合物3在正丁基锂做碱，对甲苯磺酸氯作用下分子内关环得到化合物4，第三步，化合物4与臭氧反应得到最终化合物5。反应式如下：
第一步反应温度为0-10℃，反应时间为2小时，原料为1-Boc-3-氮杂环丁酮；第二步反应温度为-40-25℃，反应时间为5小时；第三步反应温度为-78-20℃，反应时间2.3小时。
本发明缩写的中文释义：TMEDA：四甲基乙二胺；n-BuLi：正丁基锂；TsCl：对甲苯磺酰氯；TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮和3-甲基-3-丁烯-1-醇，通过三步合成(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，该方法路线短，收率可高达50% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将正丁基锂(6. 97 mL, 17.43 mol)溶入四氢呋喃(9 L)中，然后在0℃到10℃加入化合物2 (500 g, 5.81 mol)和TMEDA(202.5 g, 1.74 mol)，反应搅拌一个小时后。然后把事先溶解在四氢呋喃(2 L)中的化合物1(1.07 Kg, 6.27 mol)，在0℃到10℃滴加到上述反应体系中，维持0℃到10℃反应2小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。将饱和氯化铵水溶液(1.5 L)加入到反应体系中，然后用乙酸乙酯(1.5 L x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5:1 ~ 0:1）得到黄色的油状化合物3(1.13 Kg粗品)，收率为25%。
1 MeOD 400MHz
δ4.90-4.94(d, J=12Hz, 2H), 3.65-3.90(m, 4H), 2.48(s, 2H), 2.30-2.34(m,2H), 1.43 (s, 9H)。
第二步：将化合物3(253 g, 983.17 mmol)溶入到四氢呋喃(1.1 L)，然后在氮气保护下零下40℃滴加正丁基锂(393.27 mL, 983.17 mmol)反应半小时，期间将TsCl(187.44 g, 983.17 mmol) 溶到四氢呋喃 (200 mL)中。然后在氮气保护下零下40℃加入到反应体系中搅拌30分钟。升温至0℃后，再将正丁基锂(393.27 mL, 983.17 mmol)滴加到上述体系中，缓慢升温到20℃条件下反应4小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。将饱和氯化铵水溶液(500 mL)加入到反应体系中，然后用乙酸乙酯(5 L x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 20:1 ~ 5:1）得到黄色的油状化合物4 (750g粗品)，收率为53.1%。
1 MeOD 400MHz
δ4.81-4.83(d, J=6Hz, 2H), 3.63-3.81(m, 4H), 2.40(s, 2H), 2.18-2.20(m,2H), 1.43 (s, 9H)。
第三步：将化合物4(100.00 g, 417.87 mmol)溶入到二氯甲烷(1.5 L)和无水甲醇(50 mL)中，然后在零下78℃通入臭氧反应1.3小时，然后多余的臭氧用氧气吹走，将二甲硫醚(129.81 g, 2.09 mol)在零下78℃加入到反应体系中，缓慢升温到20℃搅拌反应1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。用水（200mL）淬灭反应液，然后用二氯甲烷(500 mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 8:1 ~ 3:1）得到黄色的固体纯化合物5 (117.00 g)，收率为58.02%。
1 MeOD 400MHz
δ3.91-3.96(m, 4H), 3.75-3.78(m, 2H), 2.68(s, 2H), 2.44-2.47(m,2H), 1.42(s, 9H)。

Claims (5)

1.一种(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和化合物2、四甲基乙二胺在溶剂四氢呋喃中反应得到化合物3，第二步，化合物3在正丁基锂做碱，对甲苯磺酸氯聚会作用下分子内关环得到化合物4，第三步，化合物4与臭氧反应得到最终化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步维持0℃到10℃反应2小时。
3.根据权利要求1所述的一种(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为-40-25℃，反应时间为5小时。
4.根据权利要求1所述的一种(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：正丁基锂分两次加入，每次加入1个当量。
5.根据权利要求1所述的一种(8-氧亚基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步反应温度为-78-20℃，反应时间2.3小时。
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