CN109608451A - 一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法 - Google Patents

一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法 Download PDF

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周强
白有银
高明飞
付新雨
姚宝元
谭汝鹏
孔祥南
刘鲜
赵廷
王曦
孙春
卢荣昌
刘雨雷
魏昕睿
于凌波
马汝建
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种2‑氧亚基‑吡啶并[2,3‑d]氮杂卓‑7(2H)‑甲酸叔丁酯合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和3‑氰基丙炔在碳酸钾存在下，于乙醇溶剂中反应得到化合物3，第二步，化合物3在浓盐酸里水解关环得到化合物4，第三步，化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中加Boc2O上氨基保护得到化合物5；反应式如下：

Description

一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合 成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法,即化合物2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯（CAS：1003589-96-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前化合物2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的化合物2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有其工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，化合物1与化合物2在碳酸钾的存在下于乙腈中反应得到化合物3；第二步，化合物3在浓盐酸里水解关环得到化合物4，第三步，化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中加Boc2O上氨基保护得到最终产物化合物5。反应式如下：
第一步反应温度为10℃，反应时间为2小时；第二步反应温度为130℃，反应时间为14小时；第三步0℃滴加Boc2O，25℃搅拌过夜。第二步反应完毕后直接用于下一步，无需纯化。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。Boc2O：二碳酸二叔丁酯。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了已经商业化原料1和3-氰基丙炔，通过3步合成化合物2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将100克化合物1和24.15克碳酸钾溶于1.2升乙腈中，在10℃的时候加入化合物2，然后室温搅拌两个小时，TLC（石油醚：乙酸乙酯=3:1）显示化合物1被反应完毕。反应液过滤，母液旋干所得粗品用硅胶色谱柱纯化得到50克化合物3，收率：42.7%。
第二步：将2.5克化合物3溶于12摩尔/升盐酸，然后130℃反应14小时，气相质谱法显示反应完全。减压旋干溶剂，粗品直接用于下一步。收率100%。
第三步：将16克化合物4和16.16克三乙胺溶于150毫升二氯甲烷中，在冰浴条件下中滴加19克Boc2O，加完毕，25℃搅拌过夜。气相质谱法显示反应完全，反应液减压旋干得到粗品，粗品用甲醇打浆得到22克化合物5，收率73.3%.
1H NMR: CDCl3 400MHz
1.44-1.49(s, 9H), 2.71(s, 2H), 2.96(s, 2H), 3.54-3.63(m, 4H), 6.38-6.40(d, 1H), 7.27-2.29(m, 1H), 13.55(s, 1H)。

Claims (5)

1.一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和3-氰基丙炔在碳酸钾存在下，于乙醇溶剂中反应得到化合物3，第二步，化合物3在浓盐酸里水解关环得到化合物4，第三步，化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中加Boc2O上氨基保护得到化合物5；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步10℃反应2小时。
3.根据权利要求1所述的一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步130℃反应14小时。
4.根据权利要求1所述的一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步0℃滴加Boc2O，25℃搅拌过夜。
5.根据权利要求1所述的一种2-氧亚基-5,6,8,9-四氢-1H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应完毕后直接用于下一步，无需纯化。
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