WO2013005425A1 - ニトロベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents

ニトロベンゼン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2013005425A1
WO2013005425A1 PCT/JP2012/004320 JP2012004320W WO2013005425A1 WO 2013005425 A1 WO2013005425 A1 WO 2013005425A1 JP 2012004320 W JP2012004320 W JP 2012004320W WO 2013005425 A1 WO2013005425 A1 WO 2013005425A1
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general formula
compound
producing
nitrobenzene
nitrobenzene compound
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PCT/JP2012/004320
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English (en)
French (fr)
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真樹 谷
菜美 宿松
晃子 伊久美
裕貴 平野
卓也 井門
Original Assignee
イハラケミカル工業株式会社
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nitrobenzene compound, particularly a 2,6-disubstituted nitrobenzene compound.
  • This 2,6-disubstituted nitrobenzene compound is useful, for example, as a synthetic intermediate for various organic compounds (for example, physiologically active organic compounds such as medical and agricultural chemicals).
  • Nitrobenzene compounds especially 2,6-disubstituted nitrobenzene compounds are widely known as synthetic intermediates for various organic compounds, as described above, and 2,6-dichloronitrobenzene in particular is described as an EP4 receptor antagonist.
  • synthetic intermediate for producing a compound see Patent Document 1, Example 55
  • synthetic intermediate for producing a compound described as a bradykinin B 1 receptor antagonist Patent Document 2, Example 8
  • It is also known as a synthetic intermediate for producing a hair dyeing composition (see Patent Document 3, Production Example 6 and Example 10).
  • 2-chloro-6-alkoxycarbonylnitrobenzene is also known as a useful intermediate, and as a synthetic intermediate for producing compounds described as inhibitors of protein tyrosine phosphatase (Patent Document 4, Examples) 76), or a synthetic intermediate for producing a compound having high herbicidal activity ⁇ see Patent Document 5, SynthesisSynof Compound 2, (2)-(5) ⁇ .
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a nitrobenzene compound, particularly a 2,6-disubstituted nitrobenzene compound, which can solve one or more of the disadvantages of the prior art described above.
  • the object of the present invention is to provide a high-risk, high-concentration peroxidation among hydrogen peroxide, which is attracting attention as a clean and excellent oxidant, which is inexpensive and harmless water after the reaction. Even without using hydrogen or organic peracids such as peracetic acid or trifluoroperacetic acid, which are more dangerous, it is easy to control by-product waste and high yields under mild conditions. It is to provide a method capable of producing a high-purity nitrobenzene compound on an industrial scale.
  • the present inventor conducted extensive research on a method for producing a nitrobenzene compound, particularly a 2,6-disubstituted nitrobenzene compound. As a result, surprisingly, a high concentration of hydrogen peroxide was used.
  • the above problem can be solved by using an aniline compound and a tungsten compound, reacting with hydrogen peroxide under acidic conditions, and then reacting with hydrogen peroxide under neutral to alkaline conditions. Based on this finding, the present invention has been completed.
  • this invention solves the said subject by providing the invention as described in the following [1] thru
  • R 1 and R 5 are the same or different and each represents a halogen atom, a C1-C4 alkoxycarbonyl group, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkyl group.
  • the aniline compound represented by the formula (2) is oxidized with hydrogen peroxide under acidic conditions in the presence of a tungsten compound, and further oxidized with hydrogen peroxide under neutral to alkaline conditions.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above.
  • phase transfer catalyst is at least one selected from tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate, trioctylmethylammonium chloride, or myristyltrimethylammonium bromide.
  • R 1 and R 5 in the general formula (1) are halogen atoms
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is a tungstate
  • liquid under acidic conditions Is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or It is a mixed solvent with at least one selected from ethylbenzene
  • the oxidation reaction is performed in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate, trioctylmethylammonium chloride or One or more selected from myristyltrimethylammonium bromide, Method for producing a nitrobenzene compound according to 3].
  • R 1 in the general formula (1) is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is a tungstate.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with one or more selected from trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium sulfate.
  • R 1 and R 5 in the general formula (1) are halogen atoms
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is tungstic acid
  • the liquidity under acidic conditions is The pH is 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene.
  • R 1 is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is tungstic acid.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with at least one selected from chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate Salt, trioctylmethylammonium chloride or myristyltrimethylammonium chloride Is at least one selected from amide, a manufacturing method of the nitrobenzene compound according to [3].
  • R 1 and R 5 in the general formula (1) are halogen atoms
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is metallic tungsten
  • the liquidity under acidic conditions is The pH is 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene.
  • R 1 in the general formula (1) is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is metallic tungsten.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with at least one selected from chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate Salt, trioctylmethylammonium chloride or myristyltrimethylammonium Is at least one selected from Romaido method nitrobenzene compounds described in [3].
  • R 1 in the general formula (1) is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is a tungstate.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with one or more selected from trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium sulfate.
  • R 1 in the general formula (1) is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is tungstic acid.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with at least one selected from chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate Salt, trioctylmethylammonium chloride or myristyltrimethylammonium chloride Is at least one selected from amide, a manufacturing method of the nitrobenzene compound according to [8].
  • R 1 in the general formula (1) is a halogen atom
  • R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • the tungsten compound is metallic tungsten.
  • the liquidity under acidic conditions is pH 2.0 or less
  • the liquidity under neutral to alkaline conditions is pH 6.5 to 15.0
  • the solvent is water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • It is a mixed solvent with at least one selected from chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst
  • the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogensulfate Salt, trioctylmethylammonium chloride or myristyltrimethylammonium Is at least one selected from Romaido method nitrobenzene compound according to [8].
  • the method of the present invention provides a novel industrial production method of the nitrobenzene compound represented by the general formula (2), which is useful as a synthetic intermediate for various organic compounds.
  • an aniline compound represented by the general formula (1) is used as a raw material, and is attracting attention as a clean and excellent oxidizing agent that is inexpensive and harmless water after reaction.
  • the reaction can be completed without using high-concentration hydrogen peroxide, which uses hydrogen peroxide, is a commercially available and inexpensive tungsten compound, and is difficult to handle and is dangerous.
  • a nitrobenzene compound in the method of the present invention, can be produced under mild conditions without using a highly dangerous organic peracid such as peracetic acid or trifluoroperacetic acid.
  • the nitrobenzene compound can be simply and efficiently carried out on an industrial scale with a high yield. Therefore, since the method of the present invention is simple, safe and inexpensive, it has a high industrial utility value.
  • reaction can be carried out with hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid which does not cause any problems.
  • the aniline compound represented by the general formula (1) is oxidized with hydrogen peroxide under acidic conditions in the presence of a tungsten compound, and further oxidized with hydrogen peroxide under neutral to alkaline conditions.
  • a method for producing a nitrobenzene compound represented by the general formula (2) which is preferably carried out in the presence of a solvent, and a phase transfer catalyst can be used as necessary.
  • R 1 and R 5 in the general formula (1) are the same or different, for example, a halogen atom composed of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group C1-C4 alkyl groups such as isobutyl, sec-butyl or tert-butyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy A C1-C4 alkoxy group; a C1-C4 alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl or butoxycarbonyl; or a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methoxypropyl group, a methoxy
  • C1 to C4 means that the number of carbon atoms of the subsequent substituent is 1 to 4, and so on.
  • aniline compound represented by the general formula (1) that can be used in this reaction examples include 2,6-dichloroaniline, 2,6-dibromoaniline, 2,6-difluoroaniline, 2-chloro- 6-fluoroaniline, 2-bromo-6-chloroaniline, 2-chloro-6-iodoaniline, 2,3,6-trichloroaniline, 2,4,6-trichloroaniline, 2,4,6-trimethylaniline, 2,4,6-trimethoxyaniline, 2,4,6-trifluoroaniline, 2,4,6-tribromoaniline, 2,6-dichloro-4-methoxyaniline, 2,6-dichloro-4-ethoxy Aniline, 2,6-dichloro-4-propoxyaniline, 2,6-dichloro-4-butoxyaniline, 2,6-dichloro-4-methylaniline, 2,6- Chloro-4-ethylaniline, 2,6-dichloro-4-propylaniline, 2,
  • the aniline compound represented by the general formula (1) is a known compound or a compound that can be produced from a known compound by a known method. Also, as described above, 2,6-disubstituted aniline compounds included in the above aniline compounds are difficult to convert to the corresponding 2,6-disubstituted nitrobenzene compounds under mild conditions. A compound.
  • Tungsten compounds used in the method of the present invention include tungstates such as sodium tungstate, sodium tungstate dihydrate, sodium tungstate decahydrate, potassium tungstate, calcium tungstate or ammonium tungstate, tungstic acid And metal tungsten or tungsten carbide.
  • the use molar ratio of the tungsten compound is usually in the range of 0.001 to 1.0 mol, preferably 0.005 to 0.3 mol, with respect to 1 mol of the aniline compound represented by the general formula (1). be able to.
  • the aniline compound is first oxidized under acidic conditions.
  • the acidic conditions are preferably high, and a pH value range of 2.0 or less can be mentioned.
  • acid is added to the reaction system.
  • the acid that can be used include sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, but sulfuric acid or hydrochloric acid is preferable from the viewpoints of availability, ease of handling, reactivity, price, safety, and the like. Is more preferable.
  • tungstic acid as a tungsten compound
  • tungsten acid since it becomes a desired acidic condition by the sufficiently high acidity of the said tungstic acid, it is not necessary to add acids other than tungstic acid, but you may add.
  • tungstate metallic tungsten or tungsten carbide is used as the tungsten compound, it is necessary to add an acid.
  • the molar ratio of the acid used is usually 1.5 to 100.0 mol, preferably 2.0 to 50.0, relative to 1 mol of the tungsten compound used.
  • the range of moles can be exemplified.
  • the molar ratio of the acid used is usually 0.0 to 100.0 moles, preferably 1 to 10 moles of the tungsten compound used.
  • a range of 0.0 to 50.0 mol can be exemplified.
  • phase transfer catalyst In the method of the present invention, a phase transfer catalyst can be used as necessary.
  • the phase transfer catalyst include tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydroxide, tetrabutylammonium Hydrogen sulfate, trimethylbenzylammonium chloride, trimethylbenzylammonium bromide, trimethylbenzylammonium hydroxide, triethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide, lauryltrimethylammonium chloride, lauryltrimethylammonium bromide, benzyllauryldi
  • the use molar ratio of the phase transfer catalyst is usually in the range of 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.005 to 0.3 mol, relative to 1 mol of the aniline compound.
  • the aniline compound represented by the general formula (1) is oxidized with hydrogen peroxide under neutral to alkaline conditions following oxidation under acidic conditions.
  • the pH value is in the range of 6.0 or more, preferably in the range of 6.5 to 16.0, and more preferably in the range of 6.5 to 15.0.
  • a base is used in order to make the system in an acidic condition alkaline, and as this base, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or calcium hydroxide is used.
  • alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or calcium hydroxide is used.
  • alkaline earth metal hydroxides alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or magnesium carbonate; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or calcium carbonate Bicarbonate or alkaline earth metal bicarbonate; alkali metal carboxylate such as sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate or magnesium acetate; carboxylate such as alkaline earth metal acetate; triethylamine, pyridine or 1,8 -Diazabicyclo [5.4.0] -7-unde It can be exemplified organic bases such emissions.
  • the equivalent amount of base required for neutralization with respect to the amount of acid used such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or tungstic acid used for oxidation under acidic conditions.
  • an excess of base is added.
  • the molar ratio of the excess base used is usually in the range of 0.01 to 10.0 mol, preferably 0.1 to 5.0 mol, relative to 1 mol of the aniline compound.
  • neutralization shows the state whose pH value is 6.0 or more and 8.0 or less.
  • oxidation is carried out under acidic conditions, followed by oxidation under neutral to alkaline conditions.
  • the analysis may be conveniently performed by gas chromatographic analysis and HPLC analysis.
  • the analysis may be any of the analysis based on the total area value, the analysis based on the absolute calibration curve method, or the analysis based on the internal standard method.
  • the aniline compound used as a raw material in the analysis is usually 0 to 10%, preferably 0. When it is in the range of ⁇ 5%, more preferably in the range of 0 to 3%, it may be judged as “disappearance of aniline compound”.
  • hydrogen peroxide In the method of the present invention, oxidation of the aniline compound represented by the general formula (1) under acidic conditions and oxidation under neutral to alkaline conditions are both performed with hydrogen peroxide.
  • concentration of hydrogen peroxide is not particularly limited, but is practically less than 60%, preferably less than 45% in view of volumetric efficiency, safety and the like.
  • a commercially available hydrogen peroxide solution can be used as it is or after adjusting the concentration by dilution or concentration as necessary.
  • the method for adding hydrogen peroxide is not particularly limited.
  • a method of adding hydrogen peroxide at the same time as the aniline compound represented by the general formula (1) and an aniline compound represented by the general formula (1) There is a method of adding in the presence.
  • a method of adding the total amount of hydrogen peroxide used in the oxidation from the aniline compound represented by the general formula (1) to the nitrobenzene compound represented by the general formula (2) under acidic conditions In addition, there is a method of adding them separately under neutral to alkaline conditions.
  • the molar ratio used is usually 3.0 to 14.0 moles, preferably 1 mole relative to 1 mole of the aniline compound represented by the general formula (1).
  • the range of 3.0 to 9.0 moles can be exemplified, and the molar ratio used when separately added under acidic conditions and under neutral to alkaline conditions is represented by the general formula ( The range of 2.0 to 8.0 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, can be exemplified with respect to 1 mol of the aniline compound represented by 1).
  • Is usually 1.0 to 6.0 moles, preferably 1.0 to 4.0 moles per mole of the aniline compound represented by the general formula (1). That is, hydrogen peroxide may be added during oxidation under acidic conditions and during oxidation from neutral to alkaline conditions, or may be added in the total amount necessary for oxidation under acidic conditions.
  • the “high concentration hydrogen peroxide” used in the above-described prior art can be exemplified by hydrogen peroxide having a concentration of usually 45% or more, and more preferably 60% or more.
  • both the oxidation under acidic conditions and the oxidation under neutral to alkaline conditions can be carried out without solvent, but a solvent is used to make the reaction proceed smoothly.
  • a solvent is used to make the reaction proceed smoothly.
  • the “solvent” as used in the method of the present invention includes those that become a suspension when a reagent is added.
  • Solvents that can be used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, or t-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, or Ketones such as methyl isobutyl ketone (MIBK); ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or methyl-t-butyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride; benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, Aromatic hydrocarbons such as trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl
  • a solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, t-butyl alcohol; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene or ethylbenzene; and Water, and more preferably, methanol, water and benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene, or ethylbenzene from the viewpoint of price, safety, and yield
  • the mixed solvent with the above can be mentioned.
  • the amount of the solvent is preferably an amount that can sufficiently stir the reaction system.
  • it is usually 10.0 L (liter) or less, more preferably 1 mol of the raw material compound represented by the general formula (1).
  • reaction temperature of this reaction is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to 90 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 80 ° C., more preferably 0 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 36 hours, preferably 1 to 24 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • reaction conditions from neutral to alkaline conditions The reaction temperature of this reaction is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to 95 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 90 ° C., more preferably 0 ° C. to 85 ° C.
  • the tungsten compound is not necessary for the oxidation under the reaction conditions, but the reaction proceeds even if the tungsten compound is present in the reaction system.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.2 hours to 36 hours, preferably 0.5 hours to 24 hours from the viewpoint of byproduct suppression.
  • the nitrobenzene compound represented by the general formula (2) is produced in a high yield under mild conditions without using a special reaction apparatus.
  • the yield of the desired product is preferably 60% or more, more preferably 62 to 98%, still more preferably 70 to 98% (particularly preferably 80 to 98%). It is.
  • an aniline compound in which either R 1 or R 5 in the aniline compound represented by the general formula (1) is a C1-C4 alkoxycarbonyl group can be produced as follows.
  • the production method is represented by the general formula (3) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
  • the halogenobenzoic acid compound represented by general formula (4) is aminated by reacting with ammonia using a base or a high-pressure reactor as necessary in the presence of copper halide or copper oxide.
  • the aminobenzoic acid compound represented by this is manufactured.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as those in the aniline compound represented by the general formula (1).
  • Specific examples of the compound include 2,3-dichlorobenzoic acid, 2-chloro-3-fluorobenzoic acid, 2,3,5-trichlorobenzoic acid, and 2-chloro-3-methylbenzoic acid.
  • acid 2,3-dibromobenzoic acid.
  • the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (3) is a known compound, or a compound that can be produced from a known compound by a known method.
  • the molar ratio of copper halide used is such that the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the raw material compound represented by the general formula (3), but the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (3).
  • a range of 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol can be exemplified with respect to 1 mol of (raw material compound).
  • Copper oxide examples of the copper oxide used for amination of the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (3) include cuprous oxide (I) and cupric oxide (II).
  • the molar ratio of copper oxide used is such that the reaction proceeds at any molar ratio relative to the raw material compound represented by the general formula (3), but the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (3) ( A range of 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol, can be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound).
  • Solvents that can be used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, and t-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, methyl Ethers such as t-butyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, nitrobenzene and toluene; N, N-dimethylformamide, N, N— Examples include amides such as dimethylacetamide; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide; and water. In addition, a solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios.
  • the amount of the solvent used is preferably 10.0 L (liter) or less, more preferably in the range of 0.01 to 3.0 L with respect to 1 mol of the raw material compound represented by the formula (4).
  • the reaction temperature for this reaction is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 36 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • ammonia examples include an ammonia solution or ammonia gas using water, alcohol, or the like.
  • the concentration of the ammonia solution is not particularly limited, but is practically 30% or less in consideration of volumetric efficiency, safety and the like.
  • As the ammonia solution a commercially available one is usually used as it is or after adjusting the concentration by dilution or concentration as necessary.
  • the molar ratio of the ammonia solution used is such that the reaction proceeds at any molar ratio relative to the raw material compound represented by the general formula (3), but the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (3) (The range of 2.0 to 30.0 mol, preferably 2.0 to 15.0 mol, can be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound).
  • ammonia commercially available liquefied ammonia is used as it is, or ammonia generated by adding aqueous ammonia to caustic soda or caustic potash is used.
  • the reaction proceeds at any molar ratio of the ammonia gas in the reaction with respect to the raw material compound represented by the general formula (4), but the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (4) (The range of 2.0 to 30.0 mol, preferably 2.0 to 15.0 mol, can be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound).
  • a base In order to react the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (4) with ammonia, a base can be used.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or calcium hydroxide.
  • Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonic acid Examples include alkali metal hydrogen carbonates or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium; carboxylates such as alkali metal acetates or alkaline earth metal acetates such as sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, and magnesium acetate. it can.
  • the molar ratio of the base used in this reaction is usually 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.1 to 5.0 mol, based on 1 mol of the halogenobenzoic acid compound (raw compound). Can do.
  • a high-pressure reaction In order to react the halogenobenzoic acid compound represented by the general formula (4) with ammonia, a high-pressure reaction can be used.
  • This high-pressure reaction can is a 10 mL to 3 L shield tube in the laboratory.
  • the high pressure reactor of 50L to 20000L is used industrially.
  • the pressure in the high-pressure reactor can usually be in the range of 1 to 100 atm, preferably 2 to 50 atm.
  • the yield of the desired product is preferably 60% or more, more preferably 63 to 95%, still more preferably 67 to 95% (particularly preferably 70 to 95%).
  • the aminobenzoic acid compound represented by the general formula (4) is produced in a high yield.
  • the aminobenzoic acid compound represented by the general formula (4) thus obtained is either isolated by treatment or not isolated, and either R 1 or R 5 in the aniline compound represented by the general formula (1) It is used as an intermediate material for aniline compounds (aminobenzoic acid ester compounds), one of which is a C1-C4 alkoxycarbonyl group.
  • the aminobenzoic acid compound represented by the general formula (4) is then reacted in the presence of an alkylating agent and a base, if necessary in the presence of a phase transfer catalyst, or in the presence of an alcohol.
  • the aniline compound represented by the general formula (1) the reaction is carried out by adding an acid catalyst, or by reacting with a chlorosulfite ester prepared by alcohol and thionyl chloride, if necessary, in the presence of a base.
  • An aniline compound (aminobenzoic acid ester compound) in which either R 1 or R 5 is a C1-C4 alkoxycarbonyl group is produced.
  • aminobenzoic acid compound In the aminobenzoic acid compound represented by the general formula (4) that can be used in this reaction, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as those in the aniline compound represented by the general formula (1). Therefore, specific examples of the compound include 2-amino-3-chlorobenzoic acid, 2-amino-3-fluorobenzoic acid, 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid, and 2-amino-3. -Methylbenzoic acid, 2-amino-3-bromobenzoic acid. These compounds are known or can be produced by the above-described method.
  • the aminobenzoic acid compound represented by the general formula (4) is reacted in the presence of an alkylating agent and a base, and optionally in the presence of a phase transfer catalyst, to obtain a desired aminobenzoic acid ester.
  • a compound is produced.
  • alkylating agent examples include dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate, and alkyl halides such as methyl iodide, ethyl iodide, and ethyl bromide.
  • the molar ratio of the alkylating agent used is usually 1.0 to 6.0 mol, preferably 1.0 to 3. mol, based on 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). A range of 0 mol can be exemplified.
  • base examples include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or calcium hydroxide; alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate. Carbonates or alkaline earth metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate; sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, magnesium acetate, etc.
  • Examples thereof include carboxylates such as alkali metal acetates or alkaline earth metal acetates; organic bases such as triethylamine, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
  • carboxylates such as alkali metal acetates or alkaline earth metal acetates
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
  • the molar ratio of the base used is usually in the range of 1.0 to 6.0 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound.
  • Phase transfer catalysts used as necessary include tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrahydroxide Butylammonium, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trimethylbenzylammonium chloride, trimethylbenzylammonium bromide, trimethylbenzylammonium hydroxide, triethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide, lauryltrimethylammonium chloride, lauryltrimethylammonium bromide, benzylol Rildimethylammonium chloride, benzyllauryldimethylammonium chloride,
  • the molar ratio of the phase transfer catalyst used as necessary is usually in the range of 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.005 to 0.2 mol, with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound. can do.
  • Solvents that can be used in this reaction include ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone (MIBK); ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and methyl-t-butyl ether; dichloromethane, chloroform , Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, nitrobenzene and toluene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide; and water.
  • a solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 0.01 to 10.0 L (liter), more preferably 0.1 to 3 with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). It is preferably in the range of 0.0 L (liter).
  • the reaction temperature for this reaction is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to 80 ° C., more preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 36 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • alcohol examples of the alcohol that can be used in this reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, t-butyl alcohol, and the like.
  • the amount of alcohol used is usually in the range of 0.5 to 10.0 L (liter), more preferably 1 to 5.0 L, per 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw compound) represented by the general formula (4). It is preferably in the range of (liter).
  • Acid catalyst examples of the acid catalyst that can be used in this reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and phosphoric acid.
  • the molar ratio of the acid catalyst used is usually 0.01 to 2.0 mol, preferably 0.01 to 1.5 mol, based on 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). A range of moles can be exemplified.
  • Solvents that can be used as a mixed solvent for this reaction include ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone (MIBK), ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and methyl-t-butyl ether, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, nitrobenzene and toluene, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide, sulfur compounds such as dimethylsulfoxide, and water.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, and methyl isobuty
  • the amount of the solvent other than alcohol used is usually in the range of 0.01 to 10.0 L (liter), more preferably 0.1 to 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). It is preferably in the range of 1 to 3.0 L (liter).
  • the reaction temperature for this reaction is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 140 ° C., preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 36 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • Chlorosulfite ester can be obtained by reacting thionyl chloride with alcohol.
  • the use molar ratio of thionyl chloride is usually 1.0 to 6.0 mol, preferably 1.0 to 3.0, with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4).
  • a range of moles can be exemplified.
  • Examples of the alcohol that can be used in this reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, t-butyl alcohol, and the like.
  • the molar ratio of alcohol used is usually 1.0 to 6.0 moles, preferably 1.0 to 3.0 moles per mole of thionyl chloride. Alcohol can also be used as a solvent. In this case, the amount is usually in the range of 0.5 to 10.0 L (liter) per 1 mol of the aminobenzoic acid compound of the general formula (4) as a raw material. It is preferably in the range of 0 to 3.0 L (liter).
  • the molar ratio of the chlorosulfite ester used is usually 1.0 to 6.0 mol, preferably 1.0 to 3. mol based on 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). A range of 0 mol can be exemplified.
  • the amount of chlorosulfite ester it is calculated that the thionyl chloride used reacted with the alcohol in 100% yield to produce chlorosulfite ester.
  • Solvents that can be used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, and t-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, Ketones such as methyl isobutyl ketone; Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and methyl-t-butyl ether; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; Fragrances such as benzene, chlorobenzene, nitrobenzene, and toluene Group hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide.
  • a solvent can be used individually
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 0.01 to 10.0 L (liter), more preferably 0.01 to 3 with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). It is preferably in the range of 0.0 L (liter).
  • the reaction temperature for this reaction is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 60 ° C., but preferably in the range of ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • chlorosulfite prepared in this reaction can be used in a production method in which the following base is used for reaction without purification.
  • the chlorosulfite ester can be obtained by reacting thionyl chloride with an alcohol as in the case of the reaction not using the above base.
  • the molar ratio of the chlorosulfite ester used is usually 1.0 to 6.0 mol, preferably 1.0 to 3. mol based on 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4). A range of 0 mol can be exemplified.
  • the amount of chlorosulfite ester it is calculated that the thionyl chloride used reacted with the alcohol in 100% yield to produce chlorosulfite ester.
  • Bases used as necessary include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate Alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate; sodium acetate, potassium acetate, Carboxylates such as alkali metal acetates or alkaline earth metal acetates such as calcium acetate and magnesium acetate; organic bases such as triethylamine, pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene; Can be mentioned.
  • the molar ratio of the base used as necessary is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1 with respect to 1 mol of the aminobenzoic acid compound (raw material compound) represented by the general formula (4).
  • a range of 0.0 to 3.0 mol can be exemplified.
  • Solvents that can be used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, and t-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, Ketones such as methyl isobutyl ketone (MIBK); ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and methyl-t-butyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; benzene, chlorobenzene, nitrobenzene and toluene Aromatic hydrocarbons such as N; N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, and sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide.
  • a solvent can be used individually
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 0.01 to 10.0 L (liter), more preferably in the range of 0.01 to 3.0 L (liter), with respect to 1 mol of the raw material compound represented by the formula (1). It is preferable that
  • the reaction temperature for this reaction is usually in the range of ⁇ 30 ° C. to 60 ° C., preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • a compound (aminobenzoic acid ester compound) is produced.
  • the obtained aminobenzoic acid ester compound is used as an intermediate raw material for a part of the nitrobenzene compound represented by the general formula (2) (nitrobenzoic acid ester compound) with or without isolation by treatment.
  • the yield of the target product is preferably 60% or more, more preferably 61 to 99%, still more preferably 74 to 99% (particularly preferably 90 to 99%). is there.
  • Example 1 Production of 2,6-dichloronitrobenzene To a solution of 16.2 g (100 mmol) of 2,6-dichloroaniline in 120 ml of methanol, 1.32 g (4.0 mmol) of sodium tungstate dihydrate and 4.0 g (40 mmol) of concentrated sulfuric acid. And heated to 40 ° C. 30 ml (291 mmol) of 30% hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.5. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 9 hours.
  • Example 2 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate A solution of 5.3 g (16.2 mmol) of sodium tungstate dihydrate and 3.2 g (32.3 mmol) of concentrated sulfuric acid in 53 ml of methanol was heated to 40 ° C. -A solution of 15 g (80.8 mmol) of methyl 3-amino-3-chlorobenzoate in 13 ml of methanol and 33.0 ml (323 mmol) of 30% hydrogen peroxide were simultaneously added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.5. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours.
  • the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by gas chromatography using an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 81%.
  • the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by gas chromatography using an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 81%.
  • the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by gas chromatography using an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 90%.
  • Example 7 Production of 2,6-dichloronitrobenzene 7.5 g (30 mmol) of tungstic acid, 5.2 g (52 mmol) of concentrated sulfuric acid, 32.7 g (200 mmol) of 2,6-dichloroaniline, 10.1 g (20 mmol) of trioctylmethylammonium chloride A 74 ml solution of chlorobenzene was heated to 47 ° C., and 53 ml (600 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by gas chromatography using an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 70%.
  • Example 8 Preparation of 2,6-dichloronitrobenzene Tungstic acid 7.5 g (30 mmol), concentrated sulfuric acid 5.2 g (52 mmol), 2,6-dichloroaniline 32.7 g (200 mmol), myristyltrimethylammonium bromide 5.84 g (20 mmol) A 74 ml chlorobenzene solution was heated to 47 ° C., and 53 ml (600 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • Example 10 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 6.9 g (19 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 74 ml of toluene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 72%.
  • Example 11 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 5.84 g (20 mmol) of myristyltrimethylammonium bromide in 74 ml of toluene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 72%.
  • Example 12 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 10.1 g (20 mmol) of trioctylmethylammonium chloride in 74 ml of toluene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 74%.
  • Example 13 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 6.9 g (19 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 74 ml of chlorobenzene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 72%.
  • Example 14 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 5.84 g (20 mmol) of myristyltrimethylammonium bromide in 74 ml of chlorobenzene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 70%.
  • Example 15 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate 7.1 g (28.5 mmol) of tungstic acid, 4.9 g (48.5 mmol) of concentrated sulfuric acid, 35.6 g (190 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a solution of 10.1 g (20 mmol) of trioctylmethylammonium chloride in 74 ml of chlorobenzene was heated to 47 ° C., and 50 ml (570 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 10 hours. The pH value at this time was 0.3. After completion of dropping, the mixture was stirred at 47 ° C. for 4 hours.
  • the solution was added dropwise while adjusting the temperature to be not higher than ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction was completed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. Liquid separation was performed at room temperature, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC with an absolute calibration curve method. As a result, the yield was 76%.
  • Example 16 Production of 2-amino-3-chlorobenzoic acid (using ammonia water) Weigh out 30 g (157 mmol) of 2,3-dichlorobenzoic acid and 0.78 g (7.85 mmol) of copper (I) chloride in an autoclave, add 95.6 g (1570 mmol) of 28% aqueous ammonia, seal it with an oil bath. Heated at 130 ° C. and 8 atm for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the reaction solution was taken out into a reaction flask and heated at 90 ° C. to remove ammonia.
  • reaction solution was cooled to room temperature, the pH value was adjusted to 3 using hydrochloric acid, the precipitated crystals were filtered and dried, and 19.1 g of 2-amino-3-chlorobenzoic acid was converted into white crystals. % Yield.
  • Example 17 Production of 2-amino-3-chlorobenzoic acid (using ammonia gas) 70 ml of methanol was added to the autoclave, cooled to ⁇ 70 ° C., and 16 g (942 mmol) of generated ammonia gas was added. 2,3-Dichlorobenzoic acid 30 g (157 mmol) and copper (I) chloride 0.78 g (7.85 mmol) were added, sealed, and heated in an oil bath at 130 ° C. and 30 atm for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, taken out into a reaction flask, 100 ml of water was added to the reaction solution, and heated to 100 ° C.
  • Example 18 Production of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate Into a 1000 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer, and dropping funnel, 85.5 g (0. 50 mol), 300 ml of MIBK (methyl isobutyl ketone), 16.1 g (0.05 mol) of tetrabutylammonium bromide, 69.4 g (0.55 mol) of dimethyl sulfate, and 76.0 g of potassium carbonate while stirring at 20 ° C. 0.55 mol) and 150 ml of MIBK was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • Example 19 Preparation of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a stirrer, reflux condenser, thermometer, and dropping funnel 5.13 g (.0.1 g) of 2-amino-3-chlorobenzoic acid was added.
  • toluene 24 ml, tetrabutylammonium bromide 0.97 g (0.003 mol), dimethyl sulfate 4.54 g (0.04 mol) were added, and while stirring at 80 ° C., potassium carbonate 4.56 g (0.033 mol), A mixed solution of 9 ml of toluene was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. As a result of analyzing this solution by HPLC with an absolute calibration curve method, the yield was 96%.
  • Example 20 Preparation of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate
  • a stirrer, reflux condenser, thermometer, and dropping funnel 5.13 g (.0.1 g) of 2-amino-3-chlorobenzoic acid was added.
  • 03 mol) and 24 ml (0.59 mol) of methanol were added, and hydrogen chloride gas was blown into the solution while stirring at 65 ° C.
  • this solution was analyzed by HPLC using the absolute calibration curve method. As a result, the yield was 75%.
  • Example 21 Production of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate To a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer, and dropping funnel was added 3 ml of methanol (0.074 ml) and stirred at -5 ° C. Then, 1.43 g (0.012 mol) of thionyl chloride was added dropwise. Thereafter, a mixture of 1.71 g (0.010 mol) of 2-amino-3-chlorobenzoic acid and 2.0 ml (0.049 mol) of methanol was added dropwise with stirring at -5 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours and at 65 ° C. for 17 hours. As a result of analyzing this solution by HPLC with an absolute calibration curve method, the yield was 61%.
  • Example 1 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate
  • a suspension of 0.01 g (0.054 mmol) of tungsten metal in 0.12 g (1.08 mmol) of 30% aqueous hydrogen peroxide was heated to 40 ° C. for 30 minutes.
  • a solution of 0.2 g (1.08 mmol) of methyl 2-amino-3-chlorobenzoate in 3 g of t-butyl alcohol and 0.49 g (4.32 mmol) of 30% aqueous hydrogen peroxide were added.
  • the pH value at this time was 2.4.
  • the mixture was stirred at 70 ° C. for 22 hours.
  • the target product, methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate was 26.6%.
  • Patent Document 5 is not an effective production method in the oxidation of 2,6-disubstituted aniline.
  • HPLC analysis method For details of the HPLC analysis method described above, the following documents can be referred to as necessary.
  • the pH value was measured with a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator.
  • a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator for example, model HM-20P manufactured by Toa DKK Corporation can be used.
  • a novel industrial production method for nitrobenzene compounds particularly 2,6-disubstituted nitrobenzene compounds is provided.
  • the aniline compound represented by the general formula (1) can be used as a raw material, and is attracting attention as a clean and excellent oxidant that is inexpensive and harmless water after the reaction.
  • hydrogen peroxide By using hydrogen peroxide, a high purity nitrobenzene compound represented by the general formula (2) can be produced on an industrial scale.
  • nitrobenzene compound represented by the general formula (2) can be produced on an industrial scale with good yield without using organic peracids such as peracetic acid or trifluoroperacetic acid which are highly dangerous.
  • the obtained nitrobenzene compound represented by the general formula (2) is a useful compound as an intermediate for synthesizing various organic compounds. Therefore, the method of the present invention has high industrial utility value.

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Abstract

【課題】特殊な反応装置を用いることなく、簡便な操作で且つ穏やかな条件下で実施可能なニトロベンゼン化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ１及びＲ５は、同一又は異なって、ハロゲン原子その他の官能基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子その他の官能基を示す。）で表されるアニリン化合物を、タングステン化合物の存在下に酸性条件下で過酸化水素により酸化させ、更に中性からアルカリ性条件下で過酸化水素により酸化させることを特徴とする、一般式（２） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ意味を示す。）で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法を提供する。

Description

ニトロベンゼン化合物の製造方法
　本発明は、ニトロベンゼン化合物、特に２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物の製造方法に関する。この２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物は、例えば、種々の有機化合物（例えば、医農薬等の生理活性な有機化合物）の合成中間体として有用である。
　ニトロベンゼン化合物、特に２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物は、上記の通り、種々の有機化合物の合成中間体として広く知られていて、特に２，６－ジクロロニトロベンゼンは、ＥＰ４レセプターアンタゴニストとして記載されている化合物を製造する合成中間体として（特許文献１、実施例５５参照）、或いは、ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストとして記載されている化合物を製造する合成中間体として（特許文献２、実施例８及び実施例１０４参照）、報告されている。又、毛髪用染色組成物を製造する合成中間体（特許文献３、製造例６及び実施例１０参照）としても知られている。
　同様に、２－クロロ－６－アルコキシカルボニルニトロベンゼンも、有益な中間体として知られていて、プロテインチロシンホスファターゼの阻害剤として記載されている化合物を製造する合成中間体として（特許文献４、実施例７６参照）、或いは、高い除草活性を有する化合物を製造する合成中間体として｛特許文献５、Synthesis of Compound 2, (2)-(5)参照｝、知られている。
　更に、２－クロロ－６－アルコキシカルボニルニトロベンゼンは、還元してメチロール化した後にメトキシメチル化することにより、有用な農薬中間体である２－クロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼンに誘導できることも知られている（特許文献６参照）。
　このように、有用な化合物へ誘導することができるニトロベンゼン化合物については、従来より、工業的に安価な過酸化水素によるアニリン化合物からニトロベンゼン化合物への酸化において、アニリン化合物のアミノ基のオルソ位が置換されていない場合、アニリン類からニトロベンゼン化合物への酸化は容易に反応が進行することが知られている（特許文献７）。しかしながら、２，６－ジ置換されたアニリン化合物の酸化を同じ条件で行おうとした場合、目的とする２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物を収率良く得ることはできない（比較例１及び２参照）。従って、従来は、２，６－ジ置換されたアニリン化合物から２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物を得るためには、作業において多くの注意を払う必要のある高濃度の過酸化水素を使用し、更に危険性の高い過酢酸又はトリフルオロ過酢酸などの有機過酸を使用しなければならず（非特許文献１及び非特許文献２）、２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物を穏やかな条件で製造する合成法は存在しなかった。
特表２００５－５３３７５６号公報 特表２００８－５３７９５３号公報 特開昭６２－２４６９６７公報 国際公開２００５／０８１９６０号公報 米国特許５０８４０８６号公報 国際公開２０００／００６５５３号公報 特許第４２８４９９９号公報
第４版実験化学講座、２０巻、有機合成ＩＩ、４０２頁（１９９２、丸善株式会社） Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．Ｖ　３６７頁
　本発明の課題は、上記した従来技術における１以上の欠点を解決することが可能なニトロベンゼン化合物、特に２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物の製造方法を提供することにある。
　即ち、本発明の課題は、安価で且つ反応後には無害な水となる、クリーンで優れた酸化剤として注目を集めている過酸化水素の利用の中で、危険性の高い高濃度の過酸化水素を用いることなく、更に危険性の高い過酢酸又はトリフルオロ過酢酸などの有機過酸を使用しなくても、簡便な操作で、穏やかな条件下、廃棄物の副生を抑えると共に高収率で、高純度のニトロベンゼン化合物を工業的規模で製造することが可能な方法を提供することにある。
　上記のような状況に鑑み、本発明者がニトロベンゼン化合物、特に２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、高濃度の過酸化水素を使用しなくても、アニリン化合物と、タングステン化合物を使用し、酸性条件下で過酸化水素と反応させ、そして次に中性からアルカリ性条件下で過酸化水素と反応させることにより、上記課題の解決が可能であることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、下記〔１〕乃至〔２９〕項に記載の発明を提供することにより前記課題を解決したものである。
　〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ１及びＲ５は、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基又はＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基又はＣ１～Ｃ４ハロアルキル基を示す。）
で表されるアニリン化合物を、タングステン化合物の存在下に酸性条件下で過酸化水素により酸化させ、更に中性からアルカリ性条件下で過酸化水素により酸化させることを特徴とする、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を示す。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２〕一般式（１）で表されるアニリン化合物の、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物への過酸化水素による酸化を、酸化反応の液性を酸性条件から中性乃至アルカリ性条件に変更して行う、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔３〕アニリン化合物のニトロベンゼン化合物への酸化を、溶媒の存在下で行う、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔４〕前記溶媒が水、アルコール類、ニトリル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔５〕前記溶媒が水である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔６〕前記溶媒が水と芳香族炭化水素類の混合溶媒であり、アニリン化合物のニトロベンゼン化合物への酸化を、相間移動触媒の存在下で行う、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔７〕前記芳香族炭化水素類がベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上である、〔６〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔８〕一般式（１）におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物が、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるハロゲノ安息香酸化合物をアミノ化して得られる、一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるアミノ安息香酸化合物をエステル化することにより製造されたものである、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔９〕タングステン化合物がタングステン酸である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１０〕タングステン化合物がタングステン酸塩である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１１〕タングステン化合物が金属タングステンである、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１２〕相間移動触媒が四級アンモニウム塩である、〔６〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１３〕相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔１２〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１４〕酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１５〕中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１６．０である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１６〕中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１７〕一般式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１８〕一般式（１）におけるＲ１及びＲ５が同一又は異なってハロゲン原子又はＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔１９〕一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２０〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、〔１〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２１〕一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸塩であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２２〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸塩であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２３〕一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２４〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２５〕一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物が金属タングステンであり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２６〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物が金属タングステンであり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔３〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２７〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸塩であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔８〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２８〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔８〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　〔２９〕一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物が金属タングステンであり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、〔８〕に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
　本発明方法により、種々の有機化合物の合成中間体として有用な、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、一般式（１）で表されるアニリン化合物を使用して、安価で且つ反応後には無害な水となる、クリーンで優れた酸化剤として注目を集めている過酸化水素を利用し、更に工業的に入手が容易で安価であるタングステン化合物を使用し、取り扱いが難しく危険な高濃度の過酸化水素を使用しなくても、反応を完結することができる。
　又、本発明方法では、危険性の高い過酢酸又はトリフルオロ過酢酸などの有機過酸を使用しなくても、ニトロベンゼン化合物を温和な条件で製造することができる。
　更に、本発明方法では、ニトロベンゼン化合物を高収率且つ効率的に工業的規模で簡便に実施可能である。従って、本発明の方法は、簡便で、安全性が高く、安価であるために、工業的な利用価値が高い。
　更に、酸性条件とするために使用される酸は、環境汚染に重要な問題を起こす可能性のあるリン酸等は使用する必要はなく、苛性ソーダ等で中和するだけで、廃液として環境に対して問題を起こさない塩酸、硫酸又は臭化水素酸で反応を行うことができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明方法は、一般式（１）で表されるアニリン化合物を、タングステン化合物の存在下、酸性条件下で過酸化水素により酸化させ、更に中性からアルカリ条件下で過酸化水素により酸化させることを特徴とする、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法であり、当該製造方法は溶媒の存在下で行うことが好ましく、必要に応じて相間移動触媒を使用することもできる。
（原料化合物）
　まず、本発明方法の原料として用いる、上記した一般式（１）で表される原料化合物であるアニリン化合物について説明する。
　一般式（１）におけるＲ１及びＲ５は、例えば、同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子よりなるハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ１～Ｃ４アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔｅｒｔ－ブトキシ基等のＣ１～Ｃ４アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル又はブトキシカルボニル等のＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基；又はメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基又はブトキシメチル基等のＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、例えば、同一又は異なって、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子よりなるハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ１～Ｃ４アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔｅｒｔ－ブトキシ基等のＣ１～Ｃ４アルコキシ基；又はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基又は４，４，４－トリフルオロブチル基等のＣ１～Ｃ４ハロアルキル基を示す。
　尚、例えば「Ｃ１～Ｃ４」は、これに続く置換基の炭素数が１から４であることを意味し、以下同様である。
　当反応に使用できる一般式（１）で表されるアニリン化合物としては、具体的には例えば、２，６－ジクロロアニリン、２，６－ジブロモアニリン、２，６－ジフルオロアニリン、２－クロロ－６－フルオロアニリン、２－ブロモ－６－クロロアニリン、２－クロロ－６－ヨードアニリン、２，３，６－トリクロロアニリン、２，４，６－トリクロロアニリン、２，４，６－トリメチルアニリン、２，４，６－トリメトキシアニリン、２，４，６－トリフルオロアニリン、２，４，６－トリブロモアニリン、２，６－ジクロロ－４－メトキシアニリン、２，６－ジクロロ－４－エトキシアニリン、２，６－ジクロロ－４－プロポキシアニリン、２，６－ジクロロ－４－ブトキシアニリン、２，６－ジクロロ－４－メチルアニリン、２，６－ジクロロ－４－エチルアニリン、２，６－ジクロロ－４－プロピルアニリン、２，６－ジクロロ－４－ブチルアニリン、２，３，５，６－テトラクロロアニリン、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸エチル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸プロピル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸イソプロピル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸ブチル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸イソブチル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸ｓｅｃ－ブチル、２－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、２－アミノ－３－フルオロ安息香酸メチル、２－アミノ－３－フルオロ安息香酸エチル、２－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル、２－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル、２－クロロ－６－メチルアニリン、２－クロロ－６－エチルアニリン、２－クロロ－６－プロピルアニリン、２－クロロ－６－ブチルアニリン、２－ブロモ－６－メチルアニリン、２－フルオロ－６－メチルアニリン、２，６－ジメチルアニリン、２，６－ジエチルアニリン、２－クロロ－６－メトキシアニリン、２－クロロ－６－エトキシアニリン、２－クロロ－６－プロポキシアニリン、２－クロロ－６－ブトキシアニリン、２－クロロ－６－メトキシメチルアニリン、２－クロロ－６－（２－メトキシエチル）アニリン、２－クロロ－６－（３－メトキシプロピル）アニリン、２－クロロ－６－（４－メトキシブチル）アニリン、２－クロロ－６－エトキシメチルアニリン、２－クロロ－６－プロポキシメチルアニリン、２－ブトキシメチル－６－クロロアニリン、２－アミノ－３，５－ジクロロ安息香酸メチル又は２－アミノ－３，５－ジクロロ安息香酸エチルを挙げることができる。尚、上記アニリン化合物は、例えば塩酸、硫酸等の酸との付加塩であっても良い。
　一般式（１）で表されるアニリン化合物は公知の化合物であるか、或いは、公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。又、上記アニリン化合物に包含される２，６－ジ置換されたアニリン化合物は、すでに説明したように、対応する２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物へ穏やかな条件化では変換することが難しい化合物である。
（タングステン化合物）
　本発明方法で用いるタングステン化合物としては、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム２水和物、タングステン酸ナトリウム１０水和物、タングステン酸カリウム、タングステン酸カルシウム又はタングステン酸アンモウム等のタングステン酸塩類や、タングステン酸、金属タングテン又は炭化タングステンを挙げることができる。
　タングステン化合物の使用モル比は、一般式（１）で表されるアニリン化合物１モルに対して、通常０．００１～１．０モル、好ましくは０．００５～０．３モルの範囲を例示することができる。
（酸性条件）
　本発明方法では、まず酸性条件下でアニリン化合物を酸化するが、この際、酸性条件が高いことが好ましく、ｐＨ値として２．０以下の数値の範囲を挙げることができる。
　高い酸性条件とするためには、反応系に酸を添加する。使用できる当該酸としては、硫酸、塩酸又は臭化水素酸を挙げることができるが、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性、価格、安全性等の観点からは、硫酸又は塩酸が好ましく、硫酸が更に好ましい。
　尚、タングステン化合物としてタングステン酸を使用する場合は、当該タングステン酸の十分に高い酸性度により所望の酸性条件となるため、必ずしもタングステン酸以外の酸を加える必要はないが、加えても良い。タングステン化合物としてタングステン酸塩、金属タングステン又は炭化タングステンを使用する場合は、酸を加える必要がある。
　又、タングステン化合物がタングステン酸以外の場合は、当該酸の使用モル比は、使用されたタングステン化合物１モルに対して、通常１．５～１００．０モル、好ましくは２．０～５０．０モルの範囲を例示することができ、タングステン化合物がタングステン酸の場合は、当該酸の使用モル比は、使用されたタングステン化合物１モルに対して、通常０．０～１００．０モル、好ましくは０．０～５０．０モルの範囲を例示することができる。
（相間移動触媒）
　本発明方法では、必要に応じ、相間移動触媒を使用することもできる。この相間移動触媒としては、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、水酸化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルエチルアンモニウムクロライド、トリオクチルエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムクロライド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムブロマイド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド又はベンジルラウリルジメチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩、１２－クラウン－４、１５－クラウン－５又は１８－クラウン－６等のクラウンエーテル類、テトラｎ－ブチルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド又はテトラオクチルホスホニウムブロマイドなど等のホスホニウム塩を挙げることができる。好ましくは、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムクロライド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムブロマイド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩を挙げることができる。
　相間移動触媒の使用モル比は、アニリン化合物１モルに対して、通常０．００１～０．５モル、好ましくは０．００５～０．３モルの範囲を例示することができる。
（中性からアルカリ性条件）
　本発明方法は、一般式（１）で表されるアニリン化合物を、酸性条件下での酸化に続き、更に中性からアルカリ性条件下で過酸化水素により酸化させるのであるが、この中性からアルカリ条件としては、ｐＨ値として６．０以上の範囲を示し、好ましくは６．５～１６．０の範囲を示し、更に好ましくは６．５～１５．０の範囲を示す。
（塩基）
　従って本発明方法では、酸性条件の系内をアルカリ性とするために塩基を使用するのであり、この塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウム等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カルシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ土類金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム又は酢酸マグネシウム等のアルカリ金属カルボン酸塩又はアルカリ土類金属酢酸塩等のカルボン酸塩類；トリエチルアミン、ピリジン又は１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]－７－ウンデセン等の有機塩基類を挙げることができる。
　塩基の使用量については、酸性条件下での酸化のために使用された前記硫酸、塩酸、臭化水素酸又はタングステン酸等の酸の使用量に対して、中和に必要とする当量の塩基に加えて、更に過剰の塩基を加える。過剰の塩基の使用モル比は、アニリン化合物１モルに対して、通常０．０１～１０．０モル、好ましくは０．１～５．０モルの範囲を例示することができる。尚、中和とはｐＨ値が６．０以上８．０以下の状態を示す。
（アニリン化合物の消失の確認方法）
　本発明方法は、上記の通り、酸性条件下での酸化に続き、更に中性からアルカリ性条件下で酸化させるのであるが、このためにはアニリン化合物の残存状況を確認することが好ましく、この確認は、ガスクマトグラフィー分析及びＨＰＬＣ分析によることが簡便である。当該分析は全面積値による分析、絶対検量線法による分析又は内部標準法による分析等の何れであっても良いが、当該分析において原料に用いたアニリン化合物が通常０～１０％、好ましくは０～５％、更に好ましくは０～３％の範囲であるとき、「アニリン化合物の消失」と判断して差し支えない。
（過酸化水素）
　本発明方法では、一般式（１）で表されるアニリン化合物の酸性条件下での酸化、及び、中性からアルカリ性条件下での酸化を、共に過酸化水素により行う。過酸化水素の濃度は特に制限されないが、容積効率、安全面等を考慮すると、実用的には６０％未満で、好ましくは４５％未満である。過酸化水素水は、通常市販のものをそのまま又は必要に応じて希釈若しくは濃縮等により濃度調整を行なった後、用いることができる。
　過酸化水素の添加方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、一般式（１）で表されるアニリン化合物と同時に添加する方法と、一般式（１）で表されるアニリン化合物の存在下に添加する方法がある。更に、一般式（１）で表されるアニリン化合物から一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物への酸化で使用される過酸化水素の全量を酸性条件下で添加する方法と、酸性条件下、及び、中性からアルカリ性条件下で分けて添加する方法がある。
　過酸化水素の全量を最初に酸性条件下で添加する場合の使用モル比は、一般式（１）で表されるアニリン化合物１モルに対して、通常３．０～１４．０モル、好ましくは３．０～９．０モルの範囲を例示することができ、酸性条件下、及び、中性からアルカリ性条件下で分けて添加する場合の使用モル比は、酸性条件下のときは一般式（１）で表されるアニリン化合物１モルに対して、通常２．０～８．０モル、好ましくは２．０～５．０モルの範囲を例示することができ、中性からアルカリ性条件のときは一般式（１）で表されるアニリン化合物１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～４．０モルの範囲を例示することができる。即ち、過酸化水素は酸性条件下での酸化、及び、中性からアルカリ性条件下での酸化の際に加えても、酸性条件下での酸化に必要な全量を加えてもよいのである。
（高濃度の過酸化水素）
　尚、上記従来技術で使用されていた「高濃度の過酸化水素」とは、通常は４５％以上、更に限定すると６０％以上の濃度の過酸化水素を例示することができる。
（溶媒）
　本発明方法では、酸性条件下での酸化と中性からアルカリ性条件下での酸化のいずれにおいても、無溶媒で実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。尚、本発明方法でいう「溶媒」には、試薬を加えた場合に懸濁液になるものも含む。
　当反応に用いることができる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール又はｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はメチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物；及び水を挙げることができる。尚、溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；及び水を挙げることができ、更に好ましくは、価格、安全性、収率の面から、メタノールや、水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒を挙げることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であることが好ましく、例えば、一般式（１）で表される原料化合物１モルに対して、通常１０．０Ｌ（リットル）以下、更に好ましくは０．０１～３．０Ｌの範囲を例示することができる。
（酸性条件における反応条件）
　当反応の反応温度は、通常、－２０℃～９０℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～８０℃、更に好ましくは０℃～７０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～３６時間、好ましくは１時間～２４時間が良い。
（中性からアルカリ条件における反応条件）
　当反応の反応温度は、通常、－２０℃～９５℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～９０℃、更に好ましくは０℃～８５℃の範囲が良い。尚、この反応条件下での酸化には、前記タングステン化合物は必要ではないが、タングステン化合物が反応系内に存在しても、反応は進行する。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．２時間～３６時間、好ましくは０．５時間～２４時間が良い。
　当反応によれば、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高収率に一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物が生成する。
（収率）
　本発明方法において、目的とする生成物の収率は、好ましくは６０％以上であり、より好ましくは６２～９８％であり、更に好ましくは７０～９８％（特に好ましくは、８０～９８％）である。
　この収率は、原料である一般式（１）で表されるアニリン化合物のモル数に対する、得られる目的物であるニトロベンゼン化合物のモル数から計算することができる。すなわち、本発明における収率は、以下の式で表される。
　収率（％）＝１００×｛（得られた目的物のモル数）／（原料のモル教）｝
　後述する実施例１～３においては、原料の一般式（１）のアニリン化合物１モルから、ニトロベンゼン化合物１モルが理論的に製造できる。よって、この理論値から、実際の収率を計算することができる。
　一方、一般式（１）で表されるアニリン化合物におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物は、以下のようにして製造することができる。
（アミノ化によるアミノ安息香酸化合物の製造方法）
　当該製造方法は、まず、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるハロゲノ安息香酸化合物を、ハロゲン化銅又は酸化銅存在下で、必要に応じて塩基或いは高圧反応缶を使用し、アンモニアと反応させることによりアミノ化して、一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表されるアミノ安息香酸化合物を製造するのである。
（ハロゲノ安息香酸化合物）
　当反応に使用できる、一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１）表されるアニリン化合物におけるそれらと同じ意味を示すので、この化合物としては、具体的には例えば、２，３－ジクロロ安息香酸、２－クロロ－３－フルオロ安息香酸、２，３，５－トリクロロ安息香酸、２－クロロ－３－メチル安息香酸、２，３－ジブロモ安息香酸を挙げることができる。尚、一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物は公知の化合物であるか、或いは、公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。
（ハロゲン化銅）
　一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物のアミノ化に使用するハロゲン化銅としては、塩化第一銅（Ｉ）、塩化第二銅（ＩＩ）、臭化第一銅（Ｉ）、臭化第二銅（ＩＩ）を挙げることができる。
　当反応における、ハロゲン化銅の使用モル比は、一般式（３）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～０．５モル、好ましくは０．０５～０．２モルの範囲を例示することができる。
（酸化銅）
　一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物のアミノ化に使用する酸化銅としては、酸化第一銅（Ｉ）、酸化第二銅（ＩＩ）を挙げることができる。
　当反応における、酸化銅の使用モル比は、一般式（３）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～０．５モル、好ましくは０．０５～０．２モルの範囲を例示することができる。
（溶媒）
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。
　当反応に用いることができる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物；水を挙げることができる。尚、溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒の使用量は、式（４）で表される原料化合物１モルに対して、通常１０．０Ｌ（リットル）以下、更には０．０１～３．０Ｌの範囲であることが好ましい。
　当反応の反応温度としては、通常、－３０℃～２００℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～１５０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～４８時間、好ましくは１時間～３６時間が良い。
（アンモニア）
　アンモニアとしては、水、アルコール等によるアンモニア溶液又はアンモニアガスを例示することができる。
　アンモニア溶液の濃度は特に制限されないが、容積効率、安全面等を考慮すると、実用的には３０％以下である。アンモニア溶液は、通常市販のものをそのまま又は必要に応じて希釈若しく濃縮等により濃度調整を行なった後、用いられる。
　当反応における、アンモニア溶液の使用モル比は、一般式（３）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（３）で表されるハロゲノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常２．０～３０．０モル、好ましくは２．０～１５．０モルの範囲を例示することができる。
　アンモニアは、液化アンモニアとして通常市販のものをそのまま使用するか又は、苛性ソーダ又は苛性カリにアンモニア水を加えて発生させたアンモニアが用いられる。
　当反応における、アンモニアガスの使用モル比は、一般式（４）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（４）で表されるハロゲノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常２．０～３０．０モル、好ましくは２．０～１５．０モルの範囲を例示することができる。
（塩基）
　一般式（４）で表されるハロゲノ安息香酸化合物をアンモニアと反応させるには、塩基を使用することができ、この塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ土類金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等のアルカリ金属酢酸塩又はアルカリ土類金属酢酸塩等のカルボン酸塩類を挙げることができる。
　当反応における塩基の使用モル比は、ハロゲノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．1～１０．０モル、好ましくは０．１～５．０モルの範囲を例示することができる。
（高圧反応缶）
　一般式（４）で表されるハロゲノ安息香酸化合物をアンモニアと反応させるには、高圧反応缶を使用することができ、この高圧反応缶とは、実験室的には１０ｍＬから３Ｌのシールド管を使用したり、工業的には５０Ｌから２００００Ｌの高圧反応器を使用する。
　高圧反応缶内の圧力は、通常１～１００気圧、好ましくは２～５０気圧の範囲を例示することができる。
（収率）
　本発明において、目的とする生成物の収率は、好ましくは６０％以上であり、より好ましくは６３～９５％であり、更に好ましくは６７～９５％（特に好ましくは７０～９５％）である。
　この収率は、原料である一般式（１）で表されるハロゲノ安息香酸化合物のモル数に対する、得られる中間体のアミノ安息香酸化合物のモル数から計算することができる。すなわち、本発明における収率は、以下の式で表される。
　収率（％）＝１００×｛（得られた目的物のモル数）／（原料のモル教）｝
　後述する実施例４、５においては、原料の一般式（３）のハロゲノ安息香酸１モルから、アミノ安息香酸化合物１モルが理論的に製造できる。よって、この理論値から、実際の収率を計算することができる。
　当反応によれば、高収率に一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物が生成する。得られる一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物は、処理して単離するかもしくは単離せずに、一般式（１）で表されるアニリン化合物におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物（アミノ安息香酸エステル化合物）の中間原料として利用される。
　（エステル化によるアミノ安息香酸エステル化合物の製造方法）
　当該製造方法は、次いで一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物を、アルキル化剤と塩基の存在下、必要に応じて相間移動触媒の存在下に反応させるか、アルコールの存在下、酸触媒を添加して反応させるか、又は、アルコールとチオニルクロリドにより調製し得られるクロロ亜硫酸エステルと、必要に応じて塩基の存在下に反応させ、一般式（１）で表されるアニリン化合物におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物（アミノ安息香酸エステル化合物）を製造するのである。
（アミノ安息香酸化合物）
　当反応に使用できる一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１）表されるアニリン化合物におけるそれらと同じ意味を示すので、この化合物としては、具体的には例えば、２－アミノ－３－クロロ安息香酸、２－アミノ－３－フルオロ安息香酸、２－アミノ－３，５－ジクロロ安息香酸、２－アミノ－３－メチル安息香酸、２－アミノ－３－ブロモ安息香酸を挙げることができる。これらの化合物は公知であるか、或いは、上記の方法により製造することができる化合物である。
（アルキル化剤と塩基の存在下で行う製造方法）
　当該製造方法では、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物を、アルキル化剤と塩基の存在下、必要に応じて相間移動触媒の存在下に反応させ、目的とするアミノ安息香酸エステル化合物を製造する。
（アルキル化剤）
　アルキル化剤としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸エステル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル等のハロゲン化アルキルを挙げることができる。
　アルキル化剤の使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。
（塩基）
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ土類金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等のアルカリ金属酢酸塩又はアルカリ土類金属酢酸塩等のカルボン酸塩類；トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ[５.４.０]－７－ウンデセン等の有機塩基類を挙げることができる。
　塩基の使用モル比は、アミノ安息香酸化合物１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。
（相間移動触媒）
　必要に応じて使用される相間移動触媒としては、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、水酸化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルエチルアンモニウムクロライド、トリオクチルエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムクロライド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムブロマイド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド又はベンジルラウリルジメチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩、１２－クラウン－４、１５－クラウン－５又は１８－クラウン－６等のクラウンエーテル類、テトラｎ－ブチルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド又はテトラオクチルホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩を挙げることができる。好ましくは、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルラウリルジメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムクロライド、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウムブロマイド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩を挙げることができる。
　必要に応じて使用される相間移動触媒の使用モル比は、アミノ安息香酸化合物１モルに対して、通常０．００１～０．５モル、好ましくは０．００５～０．２モルの範囲を例示することができる。
（溶媒）
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。
　当反応に用いることができる溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物；水を挙げることができる。尚、溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には０．１～３．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
　当反応の反応温度としては、通常、－３０℃～１００℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～８０℃、更に好ましくは－１０℃～６０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～４８時間、好ましくは１時間～３６時間が良い。
（アルコールの存在下、酸触媒を添加し反応させる製造方法）
　当該製造方法では、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物を、アルコールの存在下、酸触媒を添加して反応させ、目的とするアミノ安息香酸エステル化合物を製造する。
（アルコール）
　当反応に用いることができるアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等を例示することができる。
　アルコールの使用量は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．５～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には１～５．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
（酸触媒）
　当反応に用いることができる酸触媒としては、塩化水素、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸等を例示することができる。
　酸触媒の使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～２．０モル、好ましくは０．０１～１．５モルの範囲を例示することができる。
（溶媒）
　当反応はアルコールだけでも実施することができるが、アルコール以外の他の溶媒との混合溶媒も用いることができる。
　当反応の混合溶媒として用いることができる溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物、水を挙げることができる。
　アルコール以外の溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には０．1～３．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
　当反応の反応温度としては、通常、－３０℃～１４０℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～１２０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～４８時間、好ましくは１時間～３６時間が良い。
（アルコールとチオニルクロリドにより調製したクロロ亜硫酸エステルを反応させる製造方法）
　当該製造方法では、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物を、アルコールとチオニルクロリドにより調製されるクロロ亜硫酸エステルと、必要に応じて塩基の存在下に反応させ、目的とするアミノ安息香酸エステル化合物を製造する。
（塩基を使用しないで、クロロ亜硫酸エステルと反応させる製造方法）
（クロロ亜硫酸エステルの調製）
　クロロ亜硫酸エステルは、チオニルクロリドとアルコールを反応させることにより、得ることができる。
　チオニルクロリドの使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。
　当反応に用いることができるアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等を例示することができる。
　アルコールの使用モル比は、チオニルクロリド１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。又、アルコールは溶媒としても使用できるので、その場合は原料の一般式（４）のアミノ安息香酸化合物１モルに対して、通常０．５～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には１．０～３．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
　クロロ亜硫酸エステルの使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。クロロ亜硫酸エステルの量については、使用したチオニルクロリドがアルコールと収率１００％で反応して、クロロ亜硫酸エステルを生成したと計算する。ここで収率は、以下の式で表される。
収率（％）＝１００×｛（得られた目的物のモル数）／（原料のモル教）｝
（溶媒）
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。
　当反応に用いることができる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物を挙げることができる。尚、溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常０．０１～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には０．０１～３．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
　当反応の反応温度としては、通常、－３０℃～６０℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間が良い。
　尚、本反応で調製したクロロ亜硫酸エステルは、精製せずに次の塩基を使用して反応させる製造方法に利用することができる。
（塩基を使用して、クロロ亜硫酸エステルと反応させる製造方法）
（クロロ亜硫酸エステルの調製）
　クロロ亜硫酸エステルは、上記塩基を使用しない反応の場合と同様に、チオニルクロリドとアルコールを反応させることにより、得ることができる。
　クロロ亜硫酸エステルの使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常１．０～６．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。クロロ亜硫酸エステルの量については、使用したチオニルクロリドがアルコールと収率１００％で反応して、クロロ亜硫酸エステルを生成したと計算する。ここで収率は、以下の式で表される。
収率（％）＝１００×｛（得られた目的物のモル数）／（原料のモル教）｝
（塩基）
　必要に応じて使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ土類金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等のアルカリ金属酢酸塩又はアルカリ土類金属酢酸塩等のカルボン酸塩類；トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]－７－ウンデセン等の有機塩基類を挙げることができる。
　必要に応じて使用される塩基の使用モル比は、一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示することができる。
（溶媒）
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。
　当反応に用いることができる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物を挙げることができる。尚、溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒の使用量は、式（１）で表される原料化合物１モルに対して、通常０．０１～１０．０Ｌ（リットル）の範囲、更には０．０１～３．０Ｌ（リットル）の範囲であることが好ましい。
　当反応の反応温度としては、通常、－３０℃～６０℃の範囲を例示することができるが、好ましくは－１０℃～４０℃の範囲が良い。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、通常、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間が良い。
　当反応によれば、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高収率に、一般式（１）におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物（アミノ安息香酸エステル化合物）が生成する。得られる当該アミノ安息香酸エステル化合物は、処理して単離するかもしくは単離せずに、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物の一部（ニトロ安息香酸エステル化合物）の中間原料として利用される。
（収率）
　本発明において、目的とする生成物の収率は、好ましくは６０％以上であり、より好ましくは６１～９９％であり、更に好ましくは７４～９９％（特に好ましくは、９０～９９％）である。
　この収率は、原料である一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物（原料化合物）のモル数に対する、得られる目的物のアミノ安息香酸エステル化合物のモル数から計算することができる。すなわち、本発明における収率は、以下の式で表される。
　収率（％）＝１００×｛（得られた目的物のモル数）／（原料のモル教）｝
　後述する実施例６～９においては、原料の一般式（４）で表されるアミノ安息香酸化合物１モルから、アミノ安息香酸エステル化合物１モルが理論的に製造できる。よって、この理論値から、実際の収率を計算することができる。
　次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
　実施例１
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）のメタノール１２０ｍｌ溶液に、タングステン酸ナトリウム２水和物１．３２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．０ｇ（４０ｍｍｏｌ)を加え、４０℃に加熱した。３０％過酸化水素水３０ｍｌ（２９１ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．５を示した。滴下終了後、４０℃で９時間撹拌した。ガスクロマトグラフィー（面積百分率法）で２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、８６％水酸化カリウム９．８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のメタノール２４．３ｍｌ溶液を、反応液の温度が４０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、室温にて２時間撹拌し、反応を終了とした。反応終了後、トルエン９５ｍｌと水３２ｍｌを加えてしばらく撹拌、ろ過し、ろ液を分液した。得られた有機相を水８ｍｌで洗浄した後、加熱還流させ脱水した。これにより２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。この溶液を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率は９２％であった。尚、添加した水酸化カリウムの量は、液性をアルカリ性にするに十分なものである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，σ）：７．３６～７．４７（ｍ，３Ｈ）
　実施例２
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸ナトリウム２水和物５．３g（１６．２ｍｍｏｌ）、濃硫酸３．２g（３２．３ｍｍｏｌ)のメタノール５３ｍｌ溶液を４０℃に加熱し、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル１５g（８０．８ｍｍｏｌ）のメタノール１３ｍｌ溶液と、３０％過酸化水素水３３．０ｍｌ（３２３ｍｍｏｌ）をそれぞれ１０時間かけて同時に滴下した。この時のｐＨ値は０．５を示した。滴下終了後、４０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、反応液にトルエン３０ｍｌと３０％過酸化水素水８．３ｍｌ（８０．８ｍｍｏｌ）を加え、更に２５％水酸化カリウム水溶液１９．９ｇ（８８．９ｍｍｏｌ）を３０℃以下になるように滴下して加えた。１２時間室温にて撹拌し、反応を終了とした。反応終了後、メタノールを留去し、トルエン５８ｍｌを加えて分液した。得られた有機相を水２０ｍｌで洗浄し、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は８８％であった。尚、添加した水酸化カリウムの量は、液性をアルカリ性にするに十分なものである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，σ）：３．８７（Ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６,６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
　実施例３
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　２，６－ジクロロアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の水６ｍｌの懸濁液に、タングステン酸０．６６ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド０．４０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱した。３０％過酸化水素水４．９ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この時のｐＨ値は１．５を示した。その後、４０℃で１６時間撹拌した。ガスクロマトグラフィー（面積百分率法）で２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、メタノール３ｍｌ、３０％過酸化水素水３．４９ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、２５％水酸化カリウム水溶液２．８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を、反応液の温度が４０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、室温にて終夜撹拌し、反応を終了とした。反応終了後、トルエン３０ｍｌと水２０ｍｌを加えてしばらく撹拌、ろ過し、ろ液を分液した。得られた有機相を水１０ｍｌで洗浄した後、加熱還流させ脱水した。これにより２，６－ジクロロニトロベンゼンのトルエン溶液を得た。この溶液を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率は８０％であった。尚、添加した水酸化カリウムの量は、液性をアルカリ性にするに十分なものである。
　実施例４
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩６．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、トルエン２３０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率は８１％であった。
　実施例５
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド５．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、トルエン２３０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率８１％であった。
　実施例６
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド１０．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、トルエン２３０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率９０％であった。
　実施例７
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド１０．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、クロロベンゼン２４３ｇ（２．１６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率７０％であった。
　実施例８
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド５．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、クロロベンゼン２２０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率６３％であった。
　実施例９
　２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　タングステン酸７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、濃硫酸５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ)、２，６－ジクロロアニリン３２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩６．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５３ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２，６－ジクロロアニリンの消失を確認した後、クロロベンゼン２２０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は１３.５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、４８％水酸化カリウム水溶液３５ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加し、３５％過酸化水素水３４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてガスクロマトグラフィーにより分析した結果、収率６２％であった。
　実施例１０
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩６．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）のトルエン７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、トルエン１８９．４ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層を除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７２％であった。
　実施例１１
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド５．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトルエン７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、トルエン１８９．４ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７２％であった。
　実施例１２
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド１０．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトルエン７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、トルエン１８９．４ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７４％であった。
　実施例１３
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩６．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、クロロベンゼン２４３ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７２％であった。
　実施例１４
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイド５．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、クロロベンゼン２４３ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７０％であった。
　実施例１５
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン酸７．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸４．９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３５．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド１０．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液７４ｍｌ溶液を４７℃に加熱し、３５％過酸化水素水５０ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を１０時間かけて滴下した。この時のｐＨ値は０．３を示した。滴下終了後、４７℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率法）にて２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの消失を確認した後、クロロベンゼン２４３ｇ（２．０６ｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この時のｐＨ値は７．５であった。反応液を７５℃で分液し水層９１ｇを除いた。その後、得られた有機層を６０℃以下に冷却し、炭酸水素ナトリウム５．２ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）、水５．２ｍｌを添加し、３５％過酸化水素水２５ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を反応温度が６０℃以下になるように調整しながら滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、反応終了とした。室温で分液し、得られた有機層を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７６％であった。
　実施例１６
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸の製造（アンモニア水使用）
　２，３－ジクロロ安息香酸３０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）０．７８ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）をオートクレーブに量り取り、２８％アンモニア水９５．６ｇ（１５７０ｍｍｏｌ）を加え、密封してオイルバスで１３０℃、８気圧で２０時間加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を反応フラスコに取り出し、９０℃で加熱しアンモニアを取り除いた。その後、反応液を室温まで冷却し、塩酸を用いｐＨ値を３に調整し、析出した結晶をろ過し乾燥して、１９．１ｇの２－アミノ－３－クロロ安息香酸を白色結晶として、７１％の収率で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，σ）：６．２９（ｂｒ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）,７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
　実施例１７
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸の製造（アンモニアガス使用）
　メタノール７０ｍｌをオートクレーブに加え－７０℃に冷却し、発生させたアンモニアガス１６ｇ（９４２ｍｍｏｌ）を加えた。２，３－ジクロロ安息香酸３０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）０．７８ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）を加え、密封し、オイルバスで１３０℃、３０気圧で２０時間加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を反応フラスコに取り出し、反応液に水１００ｍｌを加えオイルバスで１００℃に加熱しアンモニア及びメタノールを取り除いた。その後、反応液を室温まで冷却して、塩酸を加えてｐＨ値を３に調整し、析出した結晶をろ過し乾燥して、２１．８ｇの２－アミノ－３－クロロ安息香酸を白色結晶として、８１％の収率で得た。
　実施例１８
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた１０００ｍｌの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸８５．５ｇ（０．５０ｍоｌ)、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）３００ｍｌ、テトラブチルアンモニウムブロミド１６．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ジメチル硫酸６９．４ｇ（０．５５ｍｏｌ）を加え、２０℃で攪拌しながら、炭酸カリウム７６．０ｇ（０．５５ｍｏｌ）、ＭＩＢＫ１５０ｍｌの混合液を滴下した。その後室温で１時間攪拌した。反応液に水２５０ｍｌを加え、室温で分液した後、ＭＩＢＫ相を水２５０ｍｌで洗浄し、減圧下でＭＩＢＫを留去した。８８．２ｇの２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを褐色結晶として、９５％の収率で得た。
融点：３６℃
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，σ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６６（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
　実施例１９
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸５．１３ｇ（０．０３ｍоｌ)、トルエン２４ｍｌ、テトラブチルアンモニウムブロミド０．９７ｇ（０．００３ｍｏｌ）、ジメチル硫酸４．５４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え、８０℃で攪拌しながら、炭酸カリウム４．５６ｇ（０．０３３ｍｏｌ）、トルエン９ｍｌの混合液を滴下した。その後８０℃で１時間攪拌した。この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は９６％であった。
　実施例２０
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸５．１３ｇ（０．０３ｍоｌ)、メタノール２４ｍｌ（０．５９ｍоｌ)を加え、６５℃で攪拌しながら、塩化水素ガスを吹き込んだ。１０時間後、この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は７５％であった。
　実施例２１
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた５０ｍｌの四つ口フラスコに、メタノール３ｍｌ（０．０７４ｍоｌ)を加え、－５℃で攪拌しながら塩化チオニル１．４３ｇ（０．０１２ｍоｌ)を滴下した。その後、２－アミノ－３－クロロ安息香酸１．７１ｇ（０．０１０ｍоｌ)、メタノール２．０ｍｌ（０．０４９ｍоｌ)の混合液を－５℃で攪拌しながら滴下した。その後、室温で１５時間、６５℃で１７時間攪拌した。この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、収率は６１％であった。
　比較例１
　｛特許第４２８４９９９号公報（特許文献７）、実施例１に記載の方法｝
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　タングステン金属０．０１g（０．０５４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水０．１２g（１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃に加熱し、３０分間撹拌した後、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル０．２g（１．０８ｍｍｏｌ）のｔ-ブチルアルコール３ｇ溶液と、３０％過酸化水素水０．４９g（４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この時のｐＨ値は２．４を示した。その後７０℃で２２時間撹拌した。この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、目的物の３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルが２６．６％であった。
　比較例２
　｛特許第４２８４９９９号公報（特許文献７）、実施例５に記載の方法｝
　３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　炭化タングステン０．０１３g（０．０６６ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水０．１２g（１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した後、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル０．２g（１．０８ｍｍｏｌ）のｔ-ブチルアルコール３ｇ溶液と、３０％過酸化水素水０．４９g（４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この時のｐＨ値は４．６を示した。その後７０℃で２２時間撹拌した。この溶液を絶対検量線法にてＨＰＬＣにより分析した結果、目的物の３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルは９．０％であった。
　比較例１及び比較例２が示すように、特許文献５の条件は、２，６－ジ置換されているアニリンの酸化では有効な製造法ではないということができる。
（ＨＰＬＣ分析方法）
　上記したＨＰＬＣ分析方法の詳細に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
　（ａ）：（社）日本化学会編「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第８６～１１２頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な充填剤－移動相の組合せに関しては、第９３～９６頁を参照することができる。）
　（ｂ）（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１３０～１５１頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法・条件に関しては、第１３５～１３７頁を参照することができる。）
（ガスクロマトグラフィー分析方法）
　上記したガスクロマトグラフィー分析方法の詳細に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ｃ）：（社）日本化学会編「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第６０～８６頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社　
（ｄ）（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１２１～１２９頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社
（ｐＨ値の測定方法）
　ｐＨ値はガラス電極式水素イオン濃度指示計により測定した。ガラス電極式水素イオン濃度指示計としては、具体的には例えば東亜ディーケーケー株式会社製、形式：ＨＭ－２０Ｐが使用することができる。
　本発明によれば、ニトロベンゼン化合物、特に２，６－ジ置換されたニトロベンゼン化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として一般式（１）で表されるアニリン化合物を用いることが可能で、安価で且つ反応後には無害な水となる、クリーンで優れた酸化剤として注目を集めている過酸化水素を利用し、高純度の一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物を工業的規模で製造することができる。
　又、作業において多くの注意を払う必要のある高濃度の過酸化水素を使用する必要はなく、市販の３０％程度の過酸化水素を使用して、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物を収率良く工業的規模で製造することができる。
　更に、危険性の高い過酢酸又はトリフルオロ過酢酸などの有機過酸を使用しなくても、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物を収率良く工業的規模で製造できる。
　得られる一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物は、種々の有機化合物の合成中間体として有用な化合物であり、従って、本発明方法は工業的な利用価値が高い。

Claims (22)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ１及びＲ５は、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基又はＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基又はＣ１～Ｃ４ハロアルキル基を示す。）
    で表されるアニリン化合物を、タングステン化合物の存在下に酸性条件下で過酸化水素により酸化させ、更に中性からアルカリ性条件下で過酸化水素により酸化させることを特徴とする、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を示す。）
    で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法。
  2. 　一般式（１）で表されるアニリン化合物の、一般式（２）で表されるニトロベンゼン化合物への過酸化水素による酸化を、酸化反応の液性を酸性条件から中性乃至アルカリ性条件に変更して行う、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  3. 　アニリン化合物のニトロベンゼン化合物への酸化を、溶媒の存在下で行う、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  4. 　前記溶媒が水、アルコール類、ニトリル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒である、請求項３に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  5. 　前記溶媒が水である、請求項３に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  6. 　前記溶媒が水と芳香族炭化水素類の混合溶媒であり、アニリン化合物のニトロベンゼン化合物への酸化を、相間移動触媒の存在下で行う、請求項３に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  7. 　前記芳香族炭化水素類がベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上である、請求項６に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  8. 　一般式（１）におけるＲ１又はＲ５のいずれか一方がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であるアニリン化合物が、一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
    で表されるハロゲノ安息香酸化合物をアミノ化して得られる、一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
    で表されるアミノ安息香酸化合物をエステル化することにより製造されたものである、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  9. 　タングステン化合物がタングステン酸である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  10. 　タングステン化合物がタングステン酸塩である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  11. 　タングステン化合物が金属タングステンである、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  12. 　相間移動触媒が四級アンモニウム塩である、請求項６に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  13. 　相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、請求項１２に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  14. 　酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  15. 　中性からアルカリ性条件での液性下がｐＨ６．５から１６．０である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  16. 　中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  17. 　一般式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  18. 　一般式（１）におけるＲ１及びＲ５が同一又は異なってハロゲン原子又はＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  19. 　一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  20. 　一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、請求項１に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  21. 　一般式（１）におけるＲ１及びＲ５がハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸塩であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、請求項３に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
  22. 　一般式（１）におけるＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、タングステン化合物がタングステン酸塩であり、酸性条件下での液性がｐＨ２．０以下であると共に、中性からアルカリ性条件下での液性がｐＨ６．５から１５．０であり、溶媒が水とベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はエチルベンゼンから選択される１種以上との混合溶媒であり、酸化反応を相間移動触媒の存在下で行うと共に、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド又はミリスチルトリメチルアンモニウムブロマイドから選ばれる１種以上である、請求項３に記載のニトロベンゼン化合物の製造方法。
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