TW201311616A - 硝基苯化合物之製造方法 - Google Patents

硝基苯化合物之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201311616A
TW201311616A TW101124363A TW101124363A TW201311616A TW 201311616 A TW201311616 A TW 201311616A TW 101124363 A TW101124363 A TW 101124363A TW 101124363 A TW101124363 A TW 101124363A TW 201311616 A TW201311616 A TW 201311616A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
producing
compound
formula
nitrobenzene
compound according
Prior art date
Application number
TW101124363A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI552979B (zh
Inventor
Shinki Tani
Nami Yadomatsu
Akiko Ikumi
Yuuki Hirano
Takuya Ido
Original Assignee
Ihara Chemical Ind Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ihara Chemical Ind Co filed Critical Ihara Chemical Ind Co
Publication of TW201311616A publication Critical patent/TW201311616A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI552979B publication Critical patent/TWI552979B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本發明提供一種硝基苯化合物之製造方法，其可不使用特殊的反應裝置，以簡便操作及於溫和的條件下實施。提供一種硝基苯化合物之製造方法，其特徵為：係將通式(1)所示之苯胺化合物於鎢化合物存在下，於酸性條件以過氧化氫而氧化，再於中性至鹼性條件下以過氧化氫而氧化，以獲得通式(2)所示之硝基苯化合物；□(式中，R1及R5為相同或不同，表示鹵素原子等官能基，R2、R3、R4為相同或不同，表示氫原子等官能基)□(式中，R1、R2、R3、R4及R5與前述表示相同定義)。

Description

硝基苯化合物之製造方法
本發明係關於硝基苯化合物之製造方法，尤其2,6-二取代之硝基苯化合物之製造方法。該2,6-二取代之硝基苯化合物，作為例如各種有機化合物(例如：醫農藥等生理活性之有機化合物)之合成中間體有用。
硝基苯化合物，尤其2,6-二取代之硝基苯化合物，如上述，廣為人知作為各種有機化合物之合成中間體，尤其有人報告：2,6-二氯硝基苯作為記載為EP4受體拮抗劑的化合物的合成中間體(參照專利文獻1、實施例55)、或作為製造緩激肽(bradykinin)B1受體拮抗劑記載之化合物的合成中間體(參照專利文獻2、實施例8及實施例104)。又，也已知作為製造毛髪用染色組成物之合成中間體(參照專利文獻5、製造例6及實施例10)。
同樣地，2-氯-6-烷氧羰基硝基苯也已知係作為有益的中間體，且已知作為記載為製造蛋白質酪胺酸磷解酶之抑制劑的化合物的合成中間體(參照專利文獻4、實施例76)、或作為製造具有高除草活性之化合物之合成中間體(參照專利文獻5、Synthesis of Compound2,(2)-(5))。
再者，已知：藉由將2-氯-6-烷氧羰基硝基苯還原並羥甲基化後進行甲氧基甲基化，可衍生為有用的農藥中間體即2-氯-6-甲氧基甲基硝基苯(參照專利文獻6)。
如上所述，針對能衍生為有用化合物之硝基苯化合 物，自以往已知：當利用工業上廉價的過氧化氫從苯胺化合物氧化為硝基苯化合物時，若苯胺化合物之胺基之鄰位未經取代的情形，從苯胺類氧化為硝基苯化合物之反應會輕易地進行(專利文獻7)。但是於相同條件進行2,6-二取代苯胺化合物之氧化的情形，無法以良好產率獲得目的之2,6-二取代硝基苯化合物(參照比較例1及2)。因此以往為了從2,6-二取代苯胺化合物獲得2,6-二取代硝基苯化合物，必須使用在作業要非常小心的高濃度過氧化氫，且必須使用高危險性的過乙酸或三氟過乙酸等有機過酸(非專利文獻，及非專利文獻2)，不存在能以溫和條件製造2,6-二取代硝基苯化合物的合成方法。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特表2005-533756號公報
專利文獻2：日本特表2008-537953號公報
專利文獻3：日本特開昭62-246967公報
專利文獻4：日本國際公開2005/081960號公報
專利文獻5：美國專利5084086號公報
專利文獻6：國際公開2000/006553號公報
專利文獻7：日本專利第4284999號公報
非專利文獻
非專利文獻1：第4版實驗化學講座，20卷，有機合成11，402頁(1992、丸善(股)公司)
非專利文獻2：Organic Syntheses,Col.Vol.V367頁
本發明之課題在於提供能解決上述習知技術中的1個以上的缺點的硝基苯化合物，尤其2,6-二取代硝基苯化合物之製造方法。
亦即，本發明之課題在於提供一種硝基苯化合物之製造方法，其在利用廉價且於反應後成為無害之水之環保且優異的作為氧化劑受到重視的過氧化氫時，不使用高危險性的高濃度過氧化氫，且不使用高危險性的過乙酸或三氟過乙酸等有機過酸，而能以簡便操作於溫和條件下，壓抑廢棄物副生且同時以高產率以工業化規模製造高純度之硝基苯化合物。
有鑑於如上述狀況，本案發明人針對製造硝基苯化合物，尤其2,6-二取代硝基苯化合物之方法努力研究，結果意外地發現到：即使不使用高濃度過氧化氫，而藉由使用苯胺化合物、鎢化合物並於酸性條件下與過氧化氫反應，且其次於中性至鹼性條下與過氧化氫反應，能夠解決上述課題，基於此知識見解乃完成本發明。
亦即，本發明係藉由提供如以下[1]至[29]的發明而解決上述課題。
[1]一種硝基苯化合物之製造方法，其特徵為：係將通式(1)所示之苯胺化合物於鎢化合物存在下，於酸性條件以過氧化氫而氧化，再於中性至鹼性條件下以過 氧化氫而氧化，以獲得通式(2)所示之硝基苯化合物；
(式中，R1及R5為相同或不同，表示鹵素原子、C1~C4烷氧羰基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4烷氧基C1~C4烷基，R2、R3、R4為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基)
(式中，R1、R2、R3、R4及R5與前述表示相同定義)
[2]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，利用過氧化氫將通式(1)所示之苯胺化合物氧化為通式(2)之硝基苯化合物之反應，係將氧化反應之液性從酸性條件改變為中性至鹼性條件進行。
[3]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，苯胺化合物氧化為硝基苯化合物之反應係於溶劑存在下進行。
[4]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，前述溶劑為水、醇類、腈類、芳香族烴類或該等之混合溶劑。
[5]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，前述溶劑為水。
[6]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，前述溶劑為水與芳香族烴類的混合溶劑，且苯胺化合物氧化為硝基苯化合物之反應，係於相間移動觸媒存在下進行。
[7]如[6]之硝基苯化合物之製造方法，其中，前述芳香族烴類係選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上。
[8]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1或R5任一者為C1~C4烷氧羰基的苯胺化合物，係藉由將通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物胺基化，獲得通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物予以酯化而製造；
(式中，R1、R2、R3及R4與前述表示相同定義)
(式中，R1、R2、R3及R4與前述表示相同定義)。
[9]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為鎢酸。
[10]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為鎢酸鹽。
[11]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為金屬鎢。
[12]如[6]之硝基苯化合物之製造方法，其中，相間移動觸媒為四級銨鹽。
[13]如[12]之硝基苯化合物之製造方法，其中，相間移動觸媒選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[14]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，於酸性條件下之液性為pH2.0以下。
[15]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至16.0。
[16]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0。
[17]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R2、R3及R4為氫原子。
[18]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為相同或不同，為鹵素原子或C1~C4烷氧羰基。
[19]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式 (1)中之R1及R5為鹵素原子。
[20]如[1]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基。
[21]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為鹵素原子，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸鹽，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[22]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，且R5為C1~C4烷氧羰基，R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸鹽，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[23]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為鹵素原子，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中 性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[24]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[25]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為鹵素原子，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為金屬鎢，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[26]如[3]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為金屬鎢，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[27]如[8]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸鹽，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[28]如[8]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑， 氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
[29]如[8]之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為金屬鎢，於酸性條件下之液性為pH2.0以下且於中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
依本發明方法提供作為各種有機化合物之合成中間體為有用的通式(2)所示之硝基苯化合物之新穎的工業化製造方法。依本發明方法，原料使用通式(1)所示之苯胺化合物，並利用作為廉價且反應後成為無害之水的環保且優異的氧化劑受到重視的過氧化氫，且使用工業上能輕易取得且廉價的鎢化合物，即使不使用難操作且危險的高濃度過氧化氫，也能使反應完結。
又，本發明方法中，即使不使用高危險性之過乙酸或三氟過乙酸等有機過酸，也能以溫和條件製造硝基苯化合物。
又，本發明方法能將硝基苯化合物以高產率且良好效 率以工業規模簡便實施。因此本發明之方法簡便、安全性高、廉價，所以工業上的利用價值高。
再者，用以使成為酸性條件而使用之酸，不需使用可能對於環境污染產生重要問題的磷酸等，能僅以苛性鹼等中和，而以就廢液而言對環境不會引起問題的鹽酸、硫酸或氫溴酸進行反應。
[實施發明之形態]
以下針對本發明詳細說明。
本發明方法係通式(2)所示之硝基苯化合物之製造方法，其特徵為：係將通式(1)所示之苯胺化合物於鎢化合物存在下，於酸性條件下以過氧化氫使氧化，再於中性至鹼性條件下以過氧化氫使氧化，該製造方法宜於溶劑存在下進行較佳，視需要也可使用相間移動觸媒。
(原料化合物)
首先，說明作為本發明方法之原料使用的上述通式(1)所示之原料化合物即苯胺化合物。
通式(1)中之R1及R5，例如為相同或不同，表示：由氟原子、氯原子、溴原子或碘原子構成之鹵素原子；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等C1~C4烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基等C1~C4烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基等C1~C4烷氧羰基；或甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、 甲氧基丁基、乙氧基甲基、丙氧基甲基或丁氧基甲基等C1~C4烷氧基C1~C4烷基，R2、R3及R4例如相同或不同，表示氫原子；由氟原子、氯原子、溴原子或碘原子構成之鹵素原子；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等C1~C4烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基等C1~C4烷氧基；或三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或4,4,4-三氟丁基等C1~C4鹵烷基。
又，例如「C1~C4」係指與其連結的取代基的碳數為1至4，以下同。
該反應可使用之通式(1)所示之苯胺化合物，具體而言，例如：2,6-二氯苯胺、2,6-二溴苯胺、2,6-二氟苯胺、2-氯-6-氟苯胺、2-溴-6-氯苯胺、2-氯-6-碘苯胺、2,3,6-三氯苯胺、2,4,6-三氯苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、2,4,6-三甲氧基苯胺、2,4,6-三氟苯胺、2,4,6-三溴苯胺、2,6-二氯-4-甲氧基苯胺、2,6-二氯-4-乙氧基苯胺、2,6-二氯-4-丙氧基苯胺、2,6-二氯-4-丁氧基苯胺、2,6-二氯-4-甲基苯胺、2,6-二氯-4-乙基苯胺、2,6-二氯-4-丙基苯胺、2,6-二氯-4-丁基苯胺、2,3,5,6-四氯苯胺、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯、2-胺基-3-氯苯甲酸乙酯、2-胺基-3-氯苯甲酸丙酯、2-胺基-3-氯苯甲酸異丙酯、2-胺基-3-氯苯甲酸丁酯、2-胺基-3-氯苯甲酸異丁酯、2-胺基-3-氯苯甲酸第二丁酯、2-胺基-3-氯苯甲酸第三丁酯、2-胺基-3-氟苯甲 酸甲酯、2-胺基-3-氟苯甲酸乙酯、2-胺基-3-溴苯甲酸甲酯、2-胺基-3-溴苯甲酸乙酯、2-氯-6-甲基苯胺、2-氯-6-乙基苯胺、2-氯-6-丙基苯胺、2-氯-6-丁基苯胺、2-溴-6-甲基苯胺、2-氟-6-甲基苯胺、2,6-二甲基苯胺、2,6-二乙基苯胺、2-氯-6-甲氧基苯胺、2-氯-6-乙氧基苯胺、2-氯-6-丙氧基苯胺、2-氯-6-丁氧基苯胺、2-氯-6-甲氧基甲基苯胺、2-氯-6-(2-甲氧基乙基)苯胺、2-氯-6-(3-甲氧基丙基)苯胺、2-氯-6-(4-甲氧基丁基)苯胺、2-氯-6-乙氧基甲基苯胺、2-氯-6-丙氧基甲基苯胺、2-丁氧基甲基-6-氯苯胺、2-胺基-3,5-二氯苯甲酸甲酯或2-胺基-3,5-二氯苯甲酸乙酯。又，上述苯胺化合物也可為例如與鹽酸、硫酸等酸之加成鹽。
通式(1)所示之苯胺化合物為公知化合物，或能從公知化合物利用公知方法製造之化合物。又，上述苯胺化合物所包含之2,6-二取代苯胺化合物，如已說明的，為難以用溫和的條件變換為對應的2,6-二取代硝基苯化合物的化合物。
(鎢化合物)
本發明方法使用之鎢化合物，可列舉：鎢酸鈉、鎢酸鈉2水合物、鎢酸鈉10水合物、鎢酸鉀、鎢酸鈣或鎢酸銨等鎢酸鹽類、或鎢酸、金屬鎢或碳化鎢。
鎢化合物之使用莫耳比，相對於通式(1)所示之苯胺化合物1莫耳，通常可列舉0.001~1.0莫耳，較佳為0.005~0.3莫耳之範圍。
(酸性條件)
本發明方法，係先於酸性條件下將苯胺化合物氧化，此時，酸性條件宜高為較佳，可列舉pH值為2.0以下之數值之範圍。
為了成為高酸性條件，於反應系加入酸。能使用之該酸，可列舉硫酸、鹽酸或氫溴酸，從取得性或操作簡便性、反應性、價格、安全性等觀點，硫酸或鹽酸較佳，硫酸更佳。
又，鎢化合物使用鎢酸的情形，由於該鎢酸之足夠高的酸性度達成所望的酸性條件，並不一定要添加鎢酸以外的酸，但也可添加。鎢化合物使用鎢酸鹽、金屬鎢或碳化鎢之情形，必須加入酸。
又，鎢化合物為鎢酸以外之情形，該酸之使用莫耳比，相對於使用之鎢化合物1莫耳，通常可列舉1.5~100.0莫耳，較佳為2.0~50.0莫耳之範圍，鎢化合物為鎢酸的情形，該酸之使用莫耳比相對於使用之鎢化合物1莫耳，通常可列舉0.0~100.0莫耳，較佳為0.0~50.0莫耳之範圍。
(相間移動觸媒)
本發明方法，視需要也可使用相間移動觸媒。該相間移動觸媒可列舉：四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、氫氧化四丁基銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、氫氧化三甲基苄基銨、三乙基苄基氯化銨、三乙基苄基溴化銨、月桂基三甲基氯 化銨、月桂基三甲基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、苄基月桂基二甲基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、三辛基乙基氯化銨、三辛基乙基溴化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨或苄基月桂基二甲基溴化銨等四級銨鹽、12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6等冠醚類、四正丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻或四辛基溴化鏻等等鏻鹽。較佳為四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨等四級銨鹽。
相間移動觸媒之使用莫耳比，相對於苯胺化合物1莫耳，通常可列舉0.001~0.5莫耳，較佳為0.005~0.3莫耳之範圍。
(中性至鹼性條件)
本發明方法，係將通式(1)所示之苯胺化合物於酸性條件下氧化之後，再於中性至鹼性條件下以過氧化氫使氧化，該中性至鹼性條件，表示pH值為6.0以上之範圍，較佳為6.5~16.0之範圍，又更佳為6.5~15.0之範圍。
(鹼)
因此本發明方法，為了使酸性條件之系內成為鹼性而使用鹼，該鹼可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈣等鹼金屬氫氧化物或鹼土類金屬氫氧化物；碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸鎂等鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣等鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土類金屬碳酸氫鹽；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或乙酸鎂等鹼金屬羧酸鹽或鹼土類金屬乙酸鹽等羧酸鹽類；三乙胺、吡啶或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼類。
針對鹼之使用量，相對於為了於酸性條件下氧化而使用之前述硫酸、鹽酸、氫溴酸或鎢酸等酸之使用量，除了中和所需要之當量之鹼以外，還添加過量的鹼。過量鹼之使用莫耳比，例如相對於苯胺化合物1莫耳，通常使用0.01~10.0莫耳，較佳為0.1~5.0莫耳之範圍。又，中和係表示pH為6.0以上8.0以下的狀態。
(苯胺化合物之消失之確認方法)
本發明方法，如上述，在酸性條件下之氧化以後，再於中性至鹼性條件下使氧化，為此，宜確認苯胺化合物之殘存狀況較佳，該確認利用氣體層析分析及HPLC分析為簡便。該分析可採用利用總面積值之分析、利用絕對檢量線法之分析或利用內部標準法之分析等任一者，於該分析中使用為原料的苯胺化合物為通常0~10%，較佳為0~5%，又更佳為0~3%之範圍時，可判斷「苯胺化合物消失」。
(過氧化氫)
本發明方法中，通式(1)所示之苯胺化合物於酸性條件下之氧化、及中性至鹼性條件下之氧化，均利用過氧化氫進行。過氧化氫之濃度未特別設限，但若考慮容積效率、 安全面等，實用上為低於60%，較佳為低於45%。過氧化氫水溶液可直接使用通常市售品，或視需要稀釋或濃縮等以調整濃度之後使用。
過氧化氫之添加方法不特別限定，例如有與通式(1)所示之苯胺化合物同時添加之方法，以及於通式(1)所示之苯胺化合物存在下添加之方法。再者，有以下方法：將使用於將通式(1)所示之苯胺化合物氧化為通式(2)所示之硝基苯化合物的過氧化氫全量於酸性條件下添加之方法，以及分成於酸性條件下、及中性至鹼性條件下添加之方法。
將過氧化氫全量先於酸性條件下添加之情形之使用莫耳比，相對於通式(1)所示之苯胺化合物1莫耳，通常為3.0~14.0莫耳，較佳為3.0~9.0莫耳之範圍，於分成酸性條件下、及中性至鹼性條件下添加之情形之使用莫耳比，當於酸性條件下時相對於通式(1)所示之苯胺化合物1莫耳，例如通常為2.0~8.0莫耳，較佳為2.0~5.0莫耳之範圍，為中性至鹼性條件時，相對於通式(1)所示之苯胺化合物1莫耳，例如通常為1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~4.0莫耳之範圍。亦即，過氧化氫可於酸性條件下之氧化、及中性至鹼性條件下之氧化時加入，也可將於酸性條件下氧化所須的全量加入。
(高濃度過氧化氫)
又，上述習知技術使用的「高濃度過氧化氫」，通常可列舉45%以上，若更進一步限定，例如濃度60%以上濃度之過氧化氫。
(溶劑)
本發明方法中，於酸性條件下之氧化以及中性至鹼性條件下的氧化均可於無溶劑實施，但為了使反應順利進行，使用溶劑較佳。又，本發明方法中，「溶劑」，也包括添加試藥時成為懸浮液者。
該反應可使用的溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或第三丁醇等醇類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK)等酮類；四氫呋喃、二烷、二乙醚或甲基第三丁醚等醚類；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵化烴類；苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等硫化合物；及水。又，溶劑可單獨使用一種或以製成任意混合比例的混合溶劑的形式使用。較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等醇類；苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙苯等芳香族烴類；及水，又更佳為從價格、安全性、產率之方面，例如選自於甲醇、或水與苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑。
溶劑量，宜能充分攪拌反應系之量較佳，例如相對於通式(1)所示之原料化合物1莫耳，通常例如10.0L(公升)以下，又更佳為0.01~3.0L之範圍。
(酸性條件之反應條件)
該反應之反應溫度通常例如-20℃~90℃之範圍，但較 佳為-10℃~80℃，又更佳為0℃~70℃之範圍。
該反應之反應時間沒有特別限制，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~36小時，較佳為7小時~24小時。
(中性至鹼性條件之反應條件)
該反應之反應溫度通常例如-20℃~95℃之範圍，較佳為-10℃~90℃，又更佳為0℃~85℃之範圍。又，於該反應條件下之氧化不需要前述鎢化合物，但即使於反應系內存在鎢化合物，反應仍會進行。
該反應之反應時間無特別限制，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.2小時~36小時，較佳為0.5小時~24小時。
依該反應，不須使用特別的反應裝置，可於溫和的條件下以高產率生成通式(2)所示之硝基苯化合物。
(產率)
本發明方法中，目的產物之產率較佳為60%以上，更佳為62~98%，又更較佳為70%~98%(尤佳為80~98%)。
該產率可從獲得之目的物即硝化苯化合物之莫耳數相對於為原料之通式(1)所示之苯胺化合物之莫耳數計算。亦即，本發明中，產率以下式表示。
產率(%)=100×{(獲得之目的物之莫耳數)/(原料之莫耳數)}
後述實施例1~3中，理論上從原料之通式(1)之苯胺化合物1莫耳可製得硝基苯化合物1莫耳。故，可從該理論值計算實際的產率。
另一方面，通式(1)所示之苯胺化合物中，R1或R5其中 任一者為C1~C4烷氧羰基的苯胺化合物，可以如下方式製造。
(利用胺基化製造胺基苯甲酸化合物之方法)
該製造方法，首先將通式(3)
(式中，R1、R2、R3及R4與前述表示相同定義。)
所示之鹵代苯甲酸化合物於鹵化銅或氧化銅存在下，視需要使用鹼或高壓反應罐，與氨反應而予以胺基化，製造通式(4)
所示之胺基苯甲酸化合物。
(鹵代苯甲酸化合物)
該反應可使用之通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物中，R1、R2、R3及R4與前述通式(1)表示苯胺化合物中的R1、R2、R3及R4表示相同定義，所以該化合物，具體而言，例 如：2,3-二氯苯甲酸、2-氯-3-氟苯甲酸、2,5,5-三氯苯甲酸、2-氯-3-甲基苯甲酸、2,3-二溴苯甲酸。又，通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物可為公知的化合物，或可為從公知化合物依照公知方法製造之化合物。
(鹵化銅)
使用於將通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物予以胺基化之鹵化銅，可列舉氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)。
該反應中，鹵化銅之使用莫耳比，相對於通式(3)所示之原料化合物可以任意莫耳比進行反應，但相對於通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常例如0.01~0.5莫耳，較佳為0.05~0.2莫耳之範圍。
(氧化銅)
通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物之胺基化所使用之氧化銅，可列舉氧化銅(I)、氧化銅(II)。
該反應中，氧化銅之使用莫耳比相對於通式(3)所示之原料化合物為任意莫耳比均能進行反應，但相對於通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常例如為0.01~0.5莫耳，較佳為0.05~0.2莫耳之範圍。
(溶劑)
該反應也可於無溶劑實施，但為了使反應順利進行，宜使用溶劑較佳。
該反應可使用之溶劑，可列舉甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等醇類；乙腈、丙腈等腈類；四氫呋喃、 二烷、二乙醚、甲基-第三丁醚等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、氯苯、硝基苯、甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等硫化合物；水。又，溶劑可單獨使用，或製成任意混合比例之混合溶劑。
溶劑之使用量，相對於式(4)所示之原料化合物1莫耳，通常為10.0L(公升)以下，更佳為0.01~3.0L之範圍較佳。
該反應之反應溫度，通常例如為-30℃~200℃之範圍，但較佳為-10℃~150℃之範圍。
該反應之反應時間不特別限制，從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~48小時，較佳為1小時~36小時。
(氨)
氨例如由水、醇等製成的氨溶液或氨氣。
氨溶液之濃度不特別限制，但若考慮容積效率、安全面等，實用方面為30%以下。氨溶液可直接使用通常市售品，或視需要稀釋或濃縮等以調整濃度之後使用。
該反應中，氨溶液之使用莫耳比相對於通式(3)所示之原料化合物為任意莫耳比，反應均會進行，但相對於通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為2.0~30.0莫耳，較佳為2.0~15.0莫耳之範圍。
氨可直接使用通常市售為液態氨的形式者，或將氨水加到氫氧化鈉或氫氧化鉀並使用產生的氨。
該反應中，氨氣之使用莫耳比相對於通式(4)所示之原 料化合物為任意莫耳比，反應均會進行，但例如相對於通式(4)所示之鹵代苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，例如通常使用2.0~30.0莫耳，較佳為2.0~15.0莫耳之範圍。
(鹼)
使通式(4)所示之鹵代苯甲酸化合物與氨反應時，可使用鹼，作為該鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈣等鹼金屬氫氧化物或鹼土類金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂等鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣等鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土類金屬碳酸氫鹽；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鎂等鹼金屬乙酸鹽或鹼土類金屬乙酸鹽等羧酸鹽類。
該反應中，鹼之使用莫耳比，相對於鹵代苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳通常為0.1~10.0莫耳，較佳為0.1~5.0莫耳的範圍。
(高壓反應罐)
將通式(4)所示之鹵代苯甲酸化合物與氨反應時，可使用高壓反應罐，該高壓反應罐，以實驗室規模使用10mL至3L的防護(shield)管，或於工業上使用50L至20000L的高壓反應器。
高壓反應罐內的壓力通常為1~100大氣壓，較佳為2~50大氣壓之範圍。
(產率)
本發明中，目的產物之產率較佳為60%以上，更佳為63~95%，又更佳為67~95%(尤佳為70~95%)。
該產率可從獲得之中間體之胺基苯甲酸化合物之莫耳數相對於為原料之通式(1)所示之鹵代苯甲酸化合物之莫耳數而計算。亦即，本發明中，產率以下式表示。
產率(%)=100×{(獲得之目的物之莫耳數)/(原料之莫耳數)}
後述實施例4、5中，理論上可從原料之通式(3)之鹵代苯甲酸1莫耳製造胺基苯甲酸化合物1莫耳。是以，從該理論值可計算實際的產率。
依該反應，能以高產率生成通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物。獲得之通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物，可進行處理而單離或未經單離而作為通式(1)所示之苯胺化合物中之R1或R5任一者為C1~C4烷氧羰基的苯胺化合物(胺基苯甲酸酯化合物)之中間原料。
(利用酯化製造胺基苯甲酸酯化合物之製造方法)
該製造方法係其次將通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物於烷基化劑及鹼存在下，視需要於相間移動觸媒存在下反應，或於醇存在下添加酸觸媒並反應，或於由醇及亞硫醯氯製備獲得之氯亞硫酸酯以及視需要之鹼存在下反應，以製造通式(1)所示之苯胺化合物中，R1或R5其中任一者為C1~C4的烷氧羰基的苯胺化合物(胺基苯甲酸酯化合物)。
(胺基苯甲酸化合物)
該反應能使用之通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物中，R1、R2、R3及R4表示與前述通式(1)所示之苯胺化合物中的R1、R2、R3及R4為相同定義，所以該化合物，具體而 言可列舉例如：2-胺基-3-氯苯甲酸、2-胺基-3-氟苯甲酸、2-胺基-3,5-二氯苯甲酸、2-胺基-3-甲基苯甲酸、2-胺基-3-溴苯甲酸。該等化合物為公知，或可為依上述方法製造之化合物。
(於烷基化劑與鹼存在下進行之製造方法)
該製造方法，係使通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物於烷基化劑及鹼存在下，視需要於相間移動觸媒之存在下進行反應，製造目的之胺基苯甲酸酯化合物。
(烷基化劑)
烷基化劑，可列舉：二甲基硫酸、二乙基硫酸等二烷基硫酸酯、碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷等鹵化烷。
烷基化劑之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。
(鹼)
鹼例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈣等鹼金屬氫氧化物或鹼土類金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂等鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣等鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土類金屬碳酸氫鹽；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鎂等鹼金屬乙酸鹽或鹼土類金屬乙酸鹽等羧酸鹽類；三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼類。
鹼之使用莫耳比，相對於胺基苯甲酸化合物1莫耳，通常為1.0~6.0莫耳，較佳為例如1.0~3-0莫耳之範圍。
(相間移動觸媒)
視需要使用之相間移動觸媒，可列舉：四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、氫氧化四丁基銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、氫氧化三甲基苄基銨、三乙基苄基氯化銨、三乙基苄基溴化銨、月桂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、苄基月桂基二甲基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、三辛基乙基氯化銨、三辛基乙基溴化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨或苄基月桂基二甲基溴化銨等四級銨鹽、12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6等冠醚類、四正丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻或四辛基溴化鏻等鏻鹽。較佳為：四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三甲基苄基氯化銨、三甲基苄基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、苄基月桂基二甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、苄基二甲基十八基氯化銨、苄基二甲基十八基溴化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨等四級銨鹽。
視需要使用之相間移動觸媒之使用莫耳比，相對於胺基苯甲酸化合物1莫耳，通常為0.001~0.5莫耳，較佳為0.005~0.2莫耳之範圍。
(溶劑)
該反應也可於無溶劑的狀態實施，但為了使反應順利進行，宜使用溶劑較佳。
該反應可使用之溶劑，可列舉：丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等酮類；四氫呋喃、二烷、二乙醚、甲基-第三丁醚等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、氯苯、硝基苯、甲苯等芳香族烴類；乙腈、丙腈等腈類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等硫化合物；水。又，溶劑可單獨使用，或製成任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑之使用量，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.01~10.0L(公升)之範圍，更佳為0.1~3.0L(公升)之範圍。
該反應之反應溫度，通常例如-30℃~100℃之範圍，較佳為-10℃~80℃，又更佳為-10℃~60℃之範圍。
該反應之反應時間不特別限制，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~48小時，較佳為1小時~36小時。
(於醇存在下添加酸觸媒並且使反應之製造方法)
該製造方法，係使通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物於醇存在下添加酸觸媒而使反應，製造目的之胺基苯甲酸酯化合物。
(醇)
該反應可使用之醇，可列舉甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等。
醇之使用量，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.5~10.0L(公升)之範圍，更佳為1~5.0L(公升)之範圍較佳。
(酸觸媒)
該反應可使用之酸觸媒，可列舉氯化氫、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸等。
酸觸媒之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.01~2.0莫耳，較佳為0.01~1.5莫耳之範圍。
(溶劑)
該反應僅有醇也能實施，但也可使用與醇以外之其他溶劑混合的溶劑。
作為該反應之混合溶劑時，可用之溶劑，可列舉丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等酮類、四氫呋喃、二烷、二乙醚、甲基-第三丁醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、苯、氯苯、硝基苯、甲苯等芳香族烴類、乙腈、丙腈等腈類、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類、二甲基亞碸等硫化合物、水。
醇以外之溶劑之使用量，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.01~10.0L(公升)之範圍，更佳為0.1~3.0L(公升)之範圍。
該反應之反應溫度，通常例如-30℃~140℃之範圍，但較佳為-10℃~120℃之範圍。
該反應之反應時間不特別限定，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~48小時，較佳為1小時~36小時。
(使由醇與亞硫醯氯製備之氯亞硫酸酯反應之製造方法)
該製造方法係將通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物、與由醇及亞硫醯氯製備之氯亞硫酸酯，與視需要之鹼存在下反應，製造目的之胺基苯甲酸酯化合物。
(不使用鹼而與氯亞硫酸酯反應之製造方法) (氯亞硫酸酯之製備)
氯亞硫酸酯，可藉由使亞硫醯氯與醇反應而獲得。
亞硫醯氯之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常例如1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。
該反應可使用之醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等。
醇之使用莫耳比，相對於亞硫醯氯1莫耳，通常為1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。又，由於醇也可當作溶劑使用，故於此情形，相對於為原料之通式(4)之胺基苯甲酸化合物1莫耳，通常使用0.5~10.0L(公升)之範圍，更佳為1.0~3.0L(公升)之範圍。
氯亞硫酸酯之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常使用1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。針對氯亞硫酸酯之量計算為：將使用之亞硫醯氯與醇以產率100%反應，生成氯亞硫酸酯。在此，產率係以下式表示。
產率(%)=100×{(獲得之目的物之莫耳數)/(原料之莫耳數)}
(溶劑)
該反應於無溶劑也能實施，但為了使反應順利進行，宜使用溶劑較佳。
該反應可使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等醇類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮等酮類；四氫呋喃、二烷、二乙醚、甲基第三丁醚等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、氯苯、硝基苯、甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等硫化合物。又，溶劑可單獨使用，或以任意混合比例之混合溶劑的形式使用。
溶劑之使用量，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.01~10.0L(公升)之範圍，更佳為0.01~3.0L(公升)之範圍。
該反應之反應溫度，通常例如-30℃~60℃之範圍，較佳為-20℃~40℃之範圍。
該反應之反應時間不特別限定，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
又，本反應製備之氯亞硫酸酯，可不精製而利用在之後的使用鹼並進行反應之製造方法。
(使用鹼並與氯亞硫酸酯反應之製造方法) (氯亞硫酸酯之製備)
氯亞硫酸酯，可與上述不使用鹼之反應之情形同樣，藉由使亞硫醯氯與醇反應而獲得。
氯亞硫酸酯之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基 苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為1.0~6.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。針對氯亞硫酸酯之量，係計算為：將使用的亞硫醯氯與醇以產率100%反應，生成氯亞硫酸酯。在此產率以下列式表示。
產率(%)=100×{(獲得之目的物之莫耳數)/(原料之莫耳數)}
(鹼)
視需要使用之鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈣等鹼金屬氫氧化物或鹼土類金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂等鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣等鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土類金屬碳酸氫鹽；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鎂等鹼金屬乙酸鹽或鹼土類金屬乙酸鹽等羧酸鹽類；三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼類。
視需要使用之鹼之使用莫耳比，相對於通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)1莫耳，通常為1.0~5.0莫耳，較佳為1.0~3.0莫耳之範圍。
(溶劑)
該反應也可於無溶劑實施，但為了使反應順利進行，使用溶劑較佳。
該反應可使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等醇類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等酮類；四氫呋 喃、二烷、二乙醚、甲基-第三丁醚等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、氯苯、硝基苯、甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等硫化合物。又，溶劑可單獨使用，也可以任意混合比例之混合溶劑的形式使用。
溶劑之使用量，相對於式(1)所示之原料化合物1莫耳，通常為0.01~10.0L(公升)之範圍，更佳為0.01~3.0L(公升)之範圍。
該反應之反應溫度，通常例如-30℃~60℃之範圍，較佳為-10℃~40℃之範圍。
該反應之反應時間不特別限制，但從抑制副產物之觀點等，通常為0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
若依該反應，無需使用特別的反應裝置，可於溫和的條件下以高產率生成通式(1)中之R1或R5中任一者為C1-C4烷氧羰基之苯胺化合物(胺基苯甲酸酯化合物)。獲得之該胺基苯甲酸酯化合物，可處理予以單離或不單離而利用於作為通式(2)所示之硝基苯化合物之一部分(硝基苯甲酸酯化合物)的中間原料。
(產率)
本發明中，目的產物之產率，較佳為60%以上，更佳為61~99%，又更佳為74~99%(尤佳為90~99%)。
該產率可由獲得之目的物之胺基苯甲酸酯化合物之莫耳數相對於為原料之通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物(原料化合物)之莫耳數而計算。亦即，本發明中，產率以下式 表示。
產率(%)=100×{(獲得之目的物之莫耳數)/(原料之莫耳數)}
後述實施例6~9中，理論上從原料之通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物1莫耳可製造胺基苯甲酸酯化合物1莫耳。所以，可從該理論值計算實際的產率。
實施例
其次舉實施例具體說明本發明化合物之製造方法，但本發明不限於該等實施例。
實施例1 2,6-二氯硝基苯之製造
於2,6-二氯苯胺16.2g(100mmol)的甲醇120ml溶液中添加鎢酸鈉2水合物1.32g(4.0mmol)、濃硫酸4.0g(40mmol)，加熱到40℃。歷時10小時滴加30%過氧化氫水30ml(291mmol)。此時之pH值顯示0.5。滴加結束後，於40℃攪拌9小時。以氣體層析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，邊調整反應液之溫度為40℃以下邊滴加86%氫氧化鉀9.8g(150mmol)的甲醇24.3ml溶液。滴加結束後，於室溫攪拌2小時，結束反應。反應結束後，加入甲苯95ml與水32ml並攪拌一段時間，過濾並將濾液分液。將獲得之有機相以水8ml洗滌後，加熱回流使脫水。藉此獲得2,6-二氯硝基苯的甲苯溶液。以氣體分析將該溶液以絕對檢量線法進行分析，結果產率為92%。又，添加的氫氧化鉀的量，為足以使液性成為鹼性的量。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,σ)：7.36~7.47(m,3H)
實施例2 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸鈉2水合物5.3g(16.2mmol)、濃硫酸3.2g(32.3mmol)的甲醇53ml溶液加熱到40℃，費時10小時同時滴加2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯15g(80.8mmol)的甲醇13ml溶液以及30%過氧化氫水33.0ml(323mmol)。此時之pH值顯示為0.5。滴加結束後，於40℃攪拌2小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失後，於反應液加入甲苯30ml與30%過氧化氫水8.3ml(80.8mmol)，再以使成為30℃以下之方式滴加25%氫氧化鉀水溶液19.9g(88.9mmol)。於室溫攪拌12小時，結束反應。反應結束後，餾去甲醇，加入甲苯58ml並分液。將獲得之有機相以水20ml洗滌，獲得3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯的甲苯溶液。將該溶液以絕對鹼量線法利用HPLC分析，結果產率為88%。又，添加之氫氧化鉀之量為能使液性成為鹼性之足夠量。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,σ)：3.87(S,3H),7.77(dd,J=6.6,6Hz,1H),8.06(dd,J=1.0,6.6Hz,1H),8.08(dd,J=1.0,6.6Hz,1H)
實施例3 2,6-二氯硝基苯之製造
於2,6-二氯苯胺2.0g(12.3mmol)的水6ml的懸浮液中，加入鎢酸0.66g(2.64mmol)、四丁基溴化銨 0.40g(1.23mmol)，加熱至40℃。加入30%過氧化氫水4.9g(43.1mmol)。此時之pH值顯示1.5。之後，於40℃攪拌16小時。以氣體層析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，添加甲醇3ml、30%過氧化氫水3.49g(30.8mmol)，邊調整得反應液之溫度為40℃ ℃以下邊滴加25%氫氧化鉀水溶液2.8g(12.3mmol)。滴加結束後，於室溫攪拌整夜，結束反應。反應結束後，加入甲苯30ml以及水20ml，攪拌一段時間，過濾並將濾液分液。將獲得之有機相以水10ml洗滌後，加熱回流進行脫水。藉此，獲得2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將該溶液以絕對檢量線法利用氯體層析分析，結果產率為80%。又，添加之氫氧化鉀之量為使液性成為鹼性之足夠量。
實施例4 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、四丁基銨硫酸氫鹽6.9g(19mmol)之甲苯溶液74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失之後，加入甲苯230ml、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時之pH值顯示13.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後，將獲得之有機層冷卻至60℃以下，添加48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，並邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加 35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用氣體層析分析，結果產率為81%。
實施例5 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、肉豆蔻基三甲基溴化銨5.84g(20mmol)之甲苯溶液74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失之後，加入甲苯230ml、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時之pH值為13.5。將反應液於75℃分液並去除水層91g。之後，將獲得之有機層冷卻至60℃以下，添加48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用氣體層析分析，結果產率為81%。
實施例6 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、三辛基甲基氯化銨10.1g(20mmol)的甲苯溶液74ml溶液加熱到47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH值顯 示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，加入甲苯230ml、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時的pH值為13.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後，將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，邊調整反應溫度成為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，並使反應結束。於室溫分液，將獲得的有機層以絕對檢量線法依照氣相層析分析，結果產率為90%。
實施例7 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、三辛基甲基氯化銨10.1g(20mmol)的氯苯溶液74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，加入氯苯243.g(2.16mol)、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時之pH值為13.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後，將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，並使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用氣體層析分析，結果產率為70%。
實施例8 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、肉豆蔻基三甲基溴化銨5.84g(20mmol)之氯苯溶液74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，加入氯苯220ml、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時之pH值為13.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，並使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用氣體層析分析，結果產率為63%。
實施例9 2,6-二氯硝基苯之製造
將鎢酸7.5g(30mmol)、濃硫酸5.2g(52mmol)、2,6-二氯苯胺32.7g(200mmol)、四丁基銨硫酸氫鹽6.9g(20mmol)之氯苯溶液74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水53ml(600mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2,6-二氯苯胺消失後，加入氯苯220ml、25%氫氧化鈉水溶液20g(160mmol)。此時之pH值為13.5。 將反應液於75℃分液，並去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入48%氫氧化鉀水溶液35g(300mmol)，邊調整反應溫度成為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水34ml(400mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，並使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用氣體層析分析，結果產率為62%。
實施例10 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.5mmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、四丁基銨硫酸氫鹽6.9g(19mmol)之甲苯74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失後，加入甲苯189.4g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液並去除水層。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度成為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)，。滴加結束後於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為72%。
實施例11 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.Smmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2- 胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、肉豆蔻基三甲基溴化銨5.84g(20mmol)之甲苯74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失後，加入甲苯189.4g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液並去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為72%。
實施例12 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.5mmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、三辛基甲基氯化銨10.1g(20mmol)之甲苯74ml溶液加熱至47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失後，加入甲苯189.4g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉 5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)。滴加結束後於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線利用HPLC分析，結果產率為74%。
實施例13 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.5mmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、四丁基銨硫酸氫鹽6.9g(19mmol)之氯苯74ml溶液加熱至47℃，並費時10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失之後，加入氯苯243g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為72%。
實施例14 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.5mmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、肉豆蔻基三甲基溴化銨5.84g(20mmol)之氯苯74ml溶液加熱到47℃，費時 10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失後，加入氯苯243g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液並去除水層91g。之後將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)。滴加結束後，於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為70%。
實施例15 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢酸7.1g(28.5mmol)、濃硫酸4.9g(48.5mmol)、2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯35.6g(190mmol)、三辛基甲基氯化銨10.1g(20mmol)之氯苯溶液74ml溶液加熱到47℃，費時10小時滴加35%過氧化氫水50ml(570mmol)。此時之pH值顯示0.3。滴加結束後，於47℃攪拌4小時。以HPLC分析(面積百分率法)確認2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯消失之後，加入氯苯243g(2.06mol)、25%氫氧化鈉水溶液19g(150mmol)。此時之pH值為7.5。將反應液於75℃分液，去除水層91g。之後，將獲得之有機層冷卻至60℃以下，加入碳酸氫鈉5.2g(61.9mmol)、水5.2ml，邊調整反應溫度為60℃以下邊滴加35%過氧化氫水25ml(285mmol)。滴 加結束後，於60℃攪拌2小時，使反應結束。於室溫分液，將獲得之有機層以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為76%。
實施例16 2-胺基-3-氯苯甲酸之製造(使用氨水)
稱取2,3-二氯苯甲酸30g(157mmol)、氯化銅(I)0.78g(7.85mmol)到高壓釜中，加入28%氨水95.6g(1570mmol)，密封並於油浴以8大氣壓加熱20小時。反應結束後冷卻至室溫，將反應液移到反應燒瓶，於90℃加熱並去除氨。之後，將反應液冷卻至室溫，使用鹽酸調整pH為3，過濾析出的結晶並乾燥，獲得19.1g的2-胺基-3-氯苯甲酸白色結晶，產率71%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,σ)：6.29(br,2H),6.62(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H)
實施例17 2-胺基-3-氯苯甲酸之製造(使用氨氣)
將甲醇70ml加到高壓釜中，冷卻至-70℃，加入產生的氨氣16g(942mmol)。加入2,3-二氯苯甲酸30g(157mmol)、氯化銅(I)0.78g(7.85mmol)並密封，於油浴以130℃、30大氣壓加熱20小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液移到反應燒瓶，於反應液中加入水100ml，以油浴加熱到100℃，去除氨及甲醇。之後，將反應液冷卻至室溫，加入鹽酸，調整pH值為3，過濾析出之結晶並乾燥，獲得21.8g的2-胺基-3-氯苯甲酸白色結晶，產率 81%。
實施例18 2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯之製造
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計、滴加漏斗的1000ml的四口燒瓶中，加入2-胺基-3-氯苯甲酸85.5g(0.50mol)、MIBK(甲基異丁基酮)300ml、四丁基溴化銨16.1g(0.05mol)、二甲基硫酸69.4g(0.55mol)，邊於20℃攪拌邊滴加碳酸鉀76.0g(0.55mol)、MIBK150ml的混合液。之後於室溫攪拌1小時。於反應液加入水250ml，於室溫分液後，將MIBK相以水250ml洗滌，於減壓下餾去MIBK。獲得88.2g的2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯褐色結晶，產率95%。
熔點：36℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3,σ)：7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.384(d,J=8.0Hz,1H),6.561(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.260(brs,2H),3.866(s,3H)
LC-MS(m/z)：186.0[M+H]+
實施例19 2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯之製造
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計、滴加漏斗的100ml的四口燒瓶中，加入2-胺基-3-氯苯甲酸5.13g(0.03mol)、甲苯24ml、四丁基溴化銨0.97g(0.003mol)、二甲基硫酸4.54g(0.04mol)，邊於80℃攪拌邊滴加碳酸鉀4.56g(0.033mol)、甲苯9ml的混合液。 之後於80℃攪拌1小時。該溶液以絕對檢量線法利用HPLC分析之結果，產率為96%。
實施例20 2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯之製造
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計、滴加漏斗的100ml的四口燒瓶中，加入2-胺基-3-氯苯甲酸5.13g(0.03mol)、甲醇24ml(0.59mol)，邊於65℃攪拌邊吹入氯化氫氣體。10小時後，將該溶液以絕對檢量線利用HPLC分析，結果產率為75%。
實施例21 2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯之製造
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計、滴加漏斗的50ml的四口燒瓶中，加入甲醇3ml(0.074mol)，邊於-5℃攪拌邊滴加亞硫醯氯1.43g(0.012mol)。之後，邊於-5℃攪拌邊滴加2-胺基-3-氯苯甲酸1.71g(0.010mol)、甲醇2.0ml(0.049mol)之混合液。之後，於室溫攪拌15小時、於65℃攪拌17小時。將該溶液以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果產率為61%。
比較例1 {日本專利第4284999號公報(專利文獻7)、實施例1記載之方法} 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將鎢金屬0.01g(0.054mmol)之30%過氧化氫水0.12g(1.08mmol)之懸浮液加熱到40℃，攪拌30分鐘後， 加入2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯0.2g(1.08mmol)之第三丁醇3g溶液以及30%過氧化氫水0.49g(4.32mmol)，此時之pH值顯示2.4。之後於70℃攪拌22小時。將該溶液以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果目的物3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯為26.6%。
比較例2 {日本專利第4284999號公報(專利文獻7)、實施例5記載之方法} 3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯之製造
將碳化鎢0.013g(0.066mmol)之30%過氧化氫水0.12g(1.08mmol)之懸浮液於40℃攪拌30分鐘後，加入2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯0.2g(1.08mmol)之第三丁醇3g溶液、與30%過氧化氫水0.49g(4.32mmol)。此時之pH值顯示4.6。之後於70℃攪拌22小時。將該溶液以絕對檢量線法利用HPLC分析，結果目的物之3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯為9.0%。
如比較例1及比較例2所示，可說：專利文獻5之條件，並非將2,6-二取代的苯胺予以氧化的有效製造方法。
(HPLC分析方法)
關於上述HPLC分析方法之細節，視需要可參照以下文獻。
(a)：日本化學會(社)編「新實驗化學講座9 分析化學II」、第86-112頁(1977年)、發行者 飯泉新吾、丸善(股)公司(例如：關於管柱可使用之填充劑-移動相之組合，可參 照第93~96頁。)
(b)日本化學會(社)編、「實驗化學講座20-1 分析化學」第5版，第130~151頁(2007年)、發行者 村田誠四郎、丸善(股)公司(例如：關於逆相層析分析之具體使用方法、條件可參照第135~137頁。)
(氣體層析分析方法)
關於上述氣體層析分析方法之細節，視需要可參照以下文獻。
(c)：日本化學會(社)編「新實驗化學講座9 分析化學II」，第60~86頁(1977年)，發行者 飯泉新吾、丸善(股)公司
(d)日本化學會(社)編、「實驗化學講座20-1 分析化學」第5版，第121~129頁(2007年)、發行者 村田誠四郎、丸善(股)公司
(pH值之測定方法)
pH值利用玻璃電極式氫離子濃度指示計測定。玻璃電極式氫離子濃度指示計，具體而言例如可使用東亞DKK(股)公司製、形式：HM-20P。
[產業利用性]
依照本發明，提供硝基苯化合物尤其2,6-二取代硝基苯化合物之新穎的工業化製造方法。依照本發明方法，原料可使用通式(1)所示之苯胺化合物，且可利用作為廉價且反應後成為無害的水的環保且優異的氧化劑受到矚目的過氧化氫，且以工業化規模製造高純度之通式(2)所示之硝基 苯化合物。
又，不需要使用在作業上需要許多注意的高濃度過氧化氫，可使用市售的約30%之過氧化氫，以良好產率、工業化規模製造通式(2)所示之硝基苯化合物。
再者，即使不使用高危險性之過乙酸或三氟過乙酸等有機過酸，也能以良好產率、工業化規模製造通式(2)所示之硝基苯化合物。
獲得之通式(2)所示之硝基苯化合物，為作為各種有機化合物之合成中間體為有用的化合物，因此本發明方法的工業利用價值高。

Claims (22)

  1. 一種硝基苯化合物之製造方法，其特徵為：將通式(1)所示之苯胺化合物於鎢化合物存在下，在酸性條件以過氧化氫而氧化，再於中性至鹼性條件下以過氧化氫而氧化，獲得通式(2)所示之硝基苯化合物 (式中，R1及R5為相同或不同，表示鹵素原子、C1~C4烷氧羰基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4烷氧基C1~C4烷基，R2、R3、R4為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基) (式中，R1、R2、R3、R4及R5與前述表示相同定義)。
  2. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，利用過氧化氫使通式(1)所示之苯胺化合物氧化為通式(2)所示之硝基苯化合物的反應，係在氧化反應的液性從酸性條件改變為中性至鹼性條件進行。
  3. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，苯胺化合物氧化為硝基苯化合物的反應係在溶劑存在下進行。
  4. 如申請專利範圍第3項之硝基苯化合物之製造方法，其中，該溶劑為水、醇類、腈類、芳香族烴類或該等之混合溶劑。
  5. 如申請專利範圍第3項之硝基苯化合物之製造方法，其中，該溶劑為水。
  6. 如申請專利範圍第3項之硝基苯化合物之製造方法，其中，該溶劑為水與芳香族烴類的混合溶劑，且苯胺化合物氧化為硝基苯化合物的反應，係於相間移動觸媒存在下進行。
  7. 如申請專利範圍第6項之硝基苯化合物之製造方法，其中，該芳香族烴類係選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上。
  8. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1或R5任一者為C1~C4烷氧羰基的苯胺化合物，係藉由通式(3)所示之鹵代苯甲酸化合物胺基化，獲得通式(4)所示之胺基苯甲酸化合物而酯化所製造 (式中，R1、R2、R3及R4與前述表示相同定義) (式中，R1、R2、R3及R4與前述表示相同定義)。
  9. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為鎢酸。
  10. 如申請專利範為第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為鎢酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，鎢化合物為金屬鎢。
  12. 如申請專利範圍第6項之硝基苯化合物之製造方法，其中，相間移動觸媒為四級銨鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項之硝基苯化合物之製造方法，其中，相間移動觸媒選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
  14. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，酸性條件下之液性為pH2.0以下。
  15. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至16.0。
  16. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0。
  17. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R2、R3及R4為氫原子。
  18. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為相同或不同，為鹵素原子或C1~C4烷氧羰基。
  19. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為鹵素原子。
  20. 如申請專利範圍第1項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，R5為C1~C4烷氧羰基。
  21. 如申請專利範圍第3項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1及R5為鹵素原子，且R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸鹽，酸性條件下之液性為pH2.0以下且中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
  22. 如申請專利範圍第3項之硝基苯化合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1為鹵素原子，且R5為C1~C4烷氧羰基，R2、R3及R4為氫原子，鎢化合物為鎢酸鹽，酸性 條件下之液性為pH2.0以下且中性至鹼性條件下之液性為pH6.5至15.0，溶劑係水與選自於苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或乙基苯中之1種以上的混合溶劑，氧化反應係於相間移動觸媒存在下進行，且相間移動觸媒係選自於四丁基溴化銨、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛基甲基氯化銨或肉豆蔻基三甲基溴化銨中之1種以上。
TW101124363A 2011-07-07 2012-07-06 Preparation of nitrobenzene compounds TWI552979B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011151276 2011-07-07
JP2012063751 2012-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201311616A true TW201311616A (zh) 2013-03-16
TWI552979B TWI552979B (zh) 2016-10-11

Family

ID=47436788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101124363A TWI552979B (zh) 2011-07-07 2012-07-06 Preparation of nitrobenzene compounds

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9006477B2 (zh)
EP (1) EP2754651B1 (zh)
JP (1) JP5986566B2 (zh)
KR (1) KR101952981B1 (zh)
CN (1) CN103796986B (zh)
TW (1) TWI552979B (zh)
WO (1) WO2013005425A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103193666A (zh) * 2013-04-09 2013-07-10 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2014208296A1 (ja) * 2013-06-25 2017-02-23 イハラケミカル工業株式会社 ニトロベンゼン化合物を製造する方法
TWI734776B (zh) * 2016-05-09 2021-08-01 日商組合化學工業股份有限公司 硝基苯化合物的製造方法
CN106187779B (zh) * 2016-07-09 2018-06-26 常州大学 一种合成芳香族硝基化合物的方法
CN116514737A (zh) * 2023-02-17 2023-08-01 西安近代化学研究所 一种3,3’-二硝基-4,4’-联呋咱的制备方法及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86309A1 (fr) 1986-02-14 1987-09-10 Oreal Composition pour fibres keratiniques et en particulier pour cheveux humains,a base de nitroanilines halogenes,procede de teinture utilisant ladite composition tinctoriale et nouvelles 2-nitroanilines halogenees utilisees
US5084086A (en) 1991-04-12 1992-01-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicide utility on resistant crops
DE19829014A1 (de) 1998-06-30 2000-01-05 Centeon Pharma Gmbh Modifizierter C1-Esterase-Inhibitor zur Blockierung der Infektiosität von HIV
ATE252088T1 (de) 1998-07-29 2003-11-15 Ihara Chemical Ind Co Difluoromethansulfonyl-anilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie als aktiven bestandteil enthaltende herbizide
DE19954397A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nitrosobenzolen
JP4284999B2 (ja) * 2002-01-04 2009-06-24 住友化学株式会社 ニトロ置換芳香族類の製造方法とその触媒
NZ535748A (en) 2002-04-12 2007-06-29 Pfizer Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
KR100605920B1 (ko) 2004-02-17 2006-08-02 삼성전자주식회사 휴대 단말기의 외부메모리 보안방법
WO2005081960A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
JP2008537953A (ja) 2005-04-15 2008-10-02 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンｂ１受容体拮抗作用に有用な新規化合物
NZ584760A (en) * 2007-09-25 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Polo-like kinase inhibitors
WO2010054260A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
LT2380881T (lt) * 2008-12-26 2017-04-10 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Naujas biciklinis heterociklinis junginys
TW201111383A (en) * 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10
PE20120432A1 (es) * 2009-06-18 2012-05-05 Pfizer Compuestos biciclicos y triciclicos como inhibidores de kat ii
CN102153538B (zh) * 2010-02-11 2013-12-11 山东轩竹医药科技有限公司 苯并环衍生物
WO2012122716A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103193666A (zh) * 2013-04-09 2013-07-10 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的制备方法
CN103193666B (zh) * 2013-04-09 2015-11-18 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US9006477B2 (en) 2015-04-14
EP2754651A4 (en) 2015-03-11
JP5986566B2 (ja) 2016-09-06
EP2754651B1 (en) 2017-12-06
JPWO2013005425A1 (ja) 2015-02-23
CN103796986B (zh) 2015-08-19
WO2013005425A1 (ja) 2013-01-10
US20140163256A1 (en) 2014-06-12
KR20140064770A (ko) 2014-05-28
EP2754651A1 (en) 2014-07-16
TWI552979B (zh) 2016-10-11
CN103796986A (zh) 2014-05-14
KR101952981B1 (ko) 2019-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI552979B (zh) Preparation of nitrobenzene compounds
CN105705486A (zh) 用于自烷烃和发烟硫酸制备烷基磺酸的新型引发剂
JP5254625B2 (ja) 中間体の調製方法
KR20210005663A (ko) 방향족 니트릴 화합물의 제조 방법
US8399680B2 (en) Arylamine synthesis method
JP5736201B2 (ja) ２，３−ジクロロピリジンの製造方法
TWI734776B (zh) 硝基苯化合物的製造方法
CN101585783B (zh) 一种邻硝基苯腈类化合物的制备方法
WO2014208296A1 (ja) ニトロベンゼン化合物を製造する方法
US20090054656A1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
KR20090113979A (ko) 4-클로로메틸-비페닐 유도체의 제조 방법
JP5917514B2 (ja) アルキルアニリンの選択的なメタ位クロル化の方法
JP5243303B2 (ja) ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）類の製造方法
WO2019208355A1 (ja) トリフルオロメチルチオアルキル化合物の製造方法及びトリフルオロメチルチオアルキルハライド化合物の組成物
KR20120010353A (ko) 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법
TWI507384B (zh) Preparation of Isothiocyanato compound
JP2020083797A (ja) 芳香族ハロゲン誘導体の製造方法
JP5197439B2 (ja) ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）類の製造方法
JP2005053895A (ja) α−アリール−Ｎ−アルキルニトロンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees