TWI507384B - Preparation of Isothiocyanato compound - Google Patents

Description

異硫氰酸基化合物之製造方法

本發明有關從具有羧基之胺基化合物，製造相對應之具有羧基之異硫氰酸基化合物之方法。

異硫氰酸基，係由於其反應性高強，能衍生為多種化學構造之故，於有機合成化學上，為一種非常有用的官能基。又，羧基，係由於其特徵性的有機酸性或氫鍵結能(hydrogen bonding ability)之故，於有機材料或醫農藥的領域中，為一種有用的官能基。因而，具有同時具有其等2個官能基之羧基之異硫氰酸基化合物，係可謂一種於有機材料或醫農藥的領域之製品或作為合成中間體(synthetic intermediate)非常有用的化合物。作為其一例，一般周知，3,5-二異氰酸鹽安息酸，係能作為金屬結合性多肽(metallic binding polypeptide)合成的起始原料使用之事實(例如參考專利文獻1)。

從具有羧基之胺基化合物，製造所對應之具有羧基之異硫氰酸基化合物之方法而言，報告有使用硫光氣(thiophosgene)(例如，參考非專利文獻1)或氯硫羰基甲酸苯酯(phenyl chlorothionoformate)之方法(例如，參考非專利文獻2)，惟存在有具有非常強烈的毒性及惡臭之問題。又，報告有使用四甲基秋蘭姆(thiuram)二硫化物之方法(例如，參考非專利文獻3)，惟存在有中途需要離析中間 體而操作煩雜，在酸的存在下，在高溫中加溫等反應條件過酷，所用之四甲基秋蘭姆二硫化物為高價者等問題。於是，業界盼望能開發一種不必採用此等試藥之下，能製造高收率且高純度而作為工業規模式生產法上亦有用之，具有羧基之異硫氰酸基化合物的新穎的方法。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

專利文獻1：國際公開第95/09013小冊子(pamphlet)

[非專利文獻]

非專利文獻1：J. Am. Chem. Soc. (美國化學學會會誌)(1946年版)，68, 2506

非專利文獻2：Justus Liebigs Annalen der Chemie, (李必希化學紀事)(1971年版)，748, 101

非專利文獻3：Russ. Chem. Bull. (蘇聯化學通報)(1999年版)48, 739

本發明之目的在於提供一種能使用安全的試藥按高收率且高純度的方式，從具有羧基之胺基化合物的製造相對應之具有羧基之異硫氰酸基化合物之，作為工業規模式生產法有用的新穎的製造方法。

本發明人等，為解決上述課題而專心研究之結果發現，如使具有羧基之胺基化合物，與硫羰基二咪唑進行反應，則能高收率且高純度製造相對應之具有羧基之異硫氰酸基化合物之新穎的製造方法，終於完成本發明。

亦即，本發明係具有如下述的要旨者。

(1)一種異硫氰酸基化合物之製造方法，其特徵為：使式(1)[化1](H₂N)_m-A-B-(CO₂H)_n (1)

[式中，m及n為分別獨立表示1或2的整數，A為C_6-14芳香族烴基或C_1-12飽和烴基(該C_6-14芳香族烴基及C_1-12飽和烴基，係無取代者或經鹵素原子、硝基、氰基、C_1-6烷基、羥基、被保護之羥基、C_1-6烷氧基、二C_1-6烷胺基、被保護之胺基、被保護之單C_1-6烷胺基、C_1-6烷羰基或者C_1-6烷氧羰基所取代者，又，該C_1-12飽和烴基中的亞甲基，可為經以氧原子，C_1-6烷基所取代之氮原子或被保護之氮原子所取代者)，而B為單鍵、C_6-14芳香族烴基或C_1-12飽和烴基(該C_6-14芳香族烴基及C_1-12飽和烴基，係無取代者或經以鹵素原子、硝基、氰基、C_1-6烷基、羥基、被保護之羥基、C_1-6烷氧基、二C_1-6烷胺基、被保護之胺基、被保護之單C_1-6烷胺基、C_1-6烷羰基或者 C_1-6烷氧羰基所取代者，又，該C_1-12飽和烴基中的亞甲基，可為經氧原子，C_1-6烷基所取代之氮原子或被保護之氮原子所取代者)。]表示之具有羧基之胺基化合物、與硫羰基二咪唑在溶劑中，在鹼的存在下進行反應而製造具有可式(2)[化2](SCN)_m-A-B-(CO₂H)_n (2)

[式中，m、n、A以及B，係分別與式(1)中之定義相同者]。表示之具有羧基之異硫氰酸基化合物。

(2)如(1)中記載之製造方法，其中A為C_6-14芳香族烴基(該C_6-14芳香族烴基係無取代者，或經鹵素原子、硝基、氰基、C_1-6烷基、被保護之羥基、C_1-6烷氧基、二C_1-6烷胺基、被保護之胺基、被保護之單C_1-6烷胺基、C_1-6烷羰基或者C_1-6烷氧羰基所取代者)，而B為單鍵者。

(3)如(2)中記載之製造方法，其中A為C_6-14芳香族烴基(該C_6-14芳香族烴基係無取代者，或經鹵素原子或者硝基所取代者)。

(4)如(3)中記載之製造方法，其中m為1、而n為1。

(5)如(4)中記載之製造方法，其中A為伸苯基(該伸苯基係屬於無取代者，或經鹵素原子或者硝基所取代者)。

(6)如(1)至(5)之任一項記載之製造方法，其中鹼為三級胺。

(7)如(6)中記載之製造方法，其中鹼為三C_1-6烷基胺。

(8)如(7)中記載之製造方法，其中鹼為三乙胺。

(9)如(1)至(8)之任一項記載之製造方法，其中溶劑為鹵化烴。

(10)如(9)中記載之製造方法，其中溶劑為二氯甲烷。

(11)如(1)至(10)之任一項記載之製造方法，其中於溶劑中且在鹼的存在下，使具有羧基之胺基化合物與硫羰基二咪唑進行反應後，使用酸性水溶液加以處理。

(12)如(11)中記載之製造方法，其中酸性水溶液，為鹽酸。

(13)如(12)中記載之製造方法，其中經以鹽酸處理後，在不經過分液操作之下，即進行過濾操作。

(14)如(13)中記載之製造方法，其中經以鹽酸處理後，在不經過分液操作之下添加不良溶劑後，進行過濾操作。

(15)如(14)中記載之製造方法，其中不良溶劑，為水或C_5-8鏈烷烴(alkane)。

如採用本發明，則不致於使用毒性強烈的硫光氣及克氯松基甲酸苯酯或高價的四甲基秋蘭姆二硫化物之下，提供一種能從具有羧基之胺基化合物，在溫和的條件下，按安全、廉價、簡便，且高收率、高純度方式製造相對應之異硫氰酸基化合物之新穎的新穎的方法。

[發明之最佳實施形態]

以下，將更詳細方式說明本發明內容。再者，本發明中，「n」表示正、「i」表示異、「s」或「sec」表示第二級(secondary)、「t」或「tert」表示第三級「tertiary」、「c」、表示環式(cyclo)、「o」表示鄰位(ortho)、「m」表示間位(meta)、「p」表示對位(para)之意。

C_1-6烷基，係指表示具有1至6個碳原子之直鏈狀、分枝狀或環狀的烷基之意，可例舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第三丁基、第二丁基、異戊基、新戊基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

C_1-6烷氧基，係指表示具有1至6個碳原子之直鏈狀、分枝狀或環狀的烷氧基之意，可例舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。

C_1-6烷羰基，係指表示取代有C_1-6烷基之羰基之意，可例舉：甲羰基、乙羰基、正丙羰基、正丁羰基、正戊羰基、正己羰基、異丙羰基、異丁羰基、第三丁羰基、第二丁羰基、異戊羰基、新戊羰基、第三戊羰基、環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、環己羰基等。

單C_1-6烷胺基、係指表示經以1個C_1-6烷基取代之胺 基之意，可例舉：N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、N-正丁胺基、N-異丁胺基、N-第二丁胺基、N-第三丁胺基、N-正戊胺基、N-異戊胺基、N-新戊胺基、N-第三戊胺基、N-正己胺基、N-環丙胺基、N-環丁胺基、N-環戊胺基、N-環己胺基、N-環丙基甲胺基、N-環丁基甲胺基、N-環戊基甲胺基等。

二C_1-6烷胺基，係指表示經以同一的、或相異的2個C_1-6烷基取代之胺基之意，可例舉：N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N,N-二正丙胺基、N,N-二異丙胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-甲基-N-正丙胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-乙基-N-正丙胺基、N-乙基-N-異丙胺基、N-正丙基-N-異丙胺基等。

C_1-6烷氧羰基，係指表示取代有C_1-6烷氧基之羰基之意，可例舉：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、正己氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基等。

C_1-12飽和烴基，係指表示源自具有1至12個碳原子之直鏈狀、分枝狀或環狀的烷基的飽和烴之2價或3價的基之意，可例舉：源自甲烷、乙烷、正丙烷、正丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、異丙烷、異丁烷、第三丁烷、第二丁烷、異戊烷、新戊烷、第三戊烷、環丙烷、環丁烷、環戊烷、C-己烷、環庚烷、環己基甲烷、或環己基乙烷等之2價或3價基。

於式(1)的A及B之C_1-12飽和烴基，如上述中所定義般，可具有取代基。例如，m為1時的A的C_1-12飽和烴基、或n為1時的B的C_1-12飽和烴基，係具有1至12個碳原子之直鏈狀、分枝狀或環狀的亞烷(鏈烷二基)基，而此種亞烷基係如經以A或B所定義般之無取代者，或經以取代基取代。又，m為2時的A的C_1-12飽和烴基、或n為2時的B的C_1-12飽和烴基，係具有1至12個碳原子之直鏈狀、分枝狀或環狀的鏈烷三基，而此種鏈烷三基係如以A或B所定義般之無取代者，或經以取代基取代。

於本發明中之C_1-12飽和烴基，較佳為C_1-12飽和烴基的碳數為經限定為從1至6之C_1-12飽和烴基、更佳為亞甲基或伸乙基。

C_6-14芳香族烴基，係指源自具有6個至14個碳原子之芳香族烴之2價或3價的基之意，可例舉：源自苯、萘、聯苯、蒽等之2價或3價的基。

於式(1)的A及B中之C_6-14芳香族烴基，係可按A或B的定義之方式具有取代基者。例如，m為1時的A的C_6-14芳香族烴基、或n為1時的B的C_6-14芳香族烴基，係具有6至14個碳原子之伸芳(芳基二烷基)基，而此種伸芳基係如以A或B所定義般之無取代者，或經以取代基取代。又，m為2時的A的C_6-14芳香族烴基、或n為2時的B的C_6-14芳香族烴基，係具有6至14個碳原子之芳基三烷基，而此種芳基三烷基，係經以A或B所定義般之無取代者，或經以取代基取代。

於本發明中之C_6-14芳香族烴基，較佳為C_6-14芳香族烴基的碳數為經限定為6至10之C_6-10飽和烴基、更佳為伸苯基或伸萘基、再佳為伸苯基。

於被保護之羥基中之保護基而言，袛要是能作為羥基的保護基發揮作用者，則何種保護基均可採用，可例舉：Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中之葛利寧式保護基(4th ed.(第4版)),John Wiley(約翰，維利)著2007年出版，第24至299頁中所記載之保護基(protective group)。

被保護之胺基、被保護之單C_1-6烷胺基及於被保護之氮原子中之保護基而言，袛要是能作為氮原子的保護基發揮作用者，則可採用任一種保護基，可例舉：Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley.2007，第706至872頁中所記載之保護基。

下列中，表示於本發明之式(1)中之較佳構造。

m較佳為1者。

n較佳為1者。

B，較佳為單鍵或C_1-6亞烷基者，更佳為單鍵者。

於A中之C_6-14芳香族烴基，可為經以不與所用之鹼、及硫羰基二咪唑直接反應之官能基所取代。此種官能基而言，可例舉：不具有酸性質子(acidic proton)之取代基、或如羥基般較羧基之酸度(acidity)為低的取代基。其具體例之較佳者可舉：鹵素原子、硝基、氰基、C_1-6烷基、羥基、被保護之羥基、C_1-6烷氧基、二C_1-6烷胺基、 被保護之胺基、被保護之單C_1-6烷胺基、C_1-6烷羰基或者C_1-6烷氧羰基。更佳為鹵素原子、硝基、C_1-3烷基、或C_1-6烷氧基、再佳為氯原子或硝基。

鹼的較佳的具體例而言，可例舉：二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、DBN(1,5-重氮雙環[4.3.0]-5-壬烯)、DBU(1,8-重氮雙環[5.4.0]-7-十一碳烯)、N-甲基福啉、N,N-二甲基苯胺等有機胺類、或氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼。更佳為有機胺類、尤其三級胺，再佳為三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺等三C_1-6烷胺類，特佳為三乙胺。

於本發明之製造方法中，係於溶劑中在鹼的存在下，使具有羧基之胺基化合物與硫羰基二咪唑進行反應者，惟將此原料及鹼添加於溶劑之順序而言，祇要是不影響反應則並不特別加以限制。較佳的方法而言，可例舉：對鹼及硫羰基二咪唑的溶液中添加具有羧基之胺基化合物之方法，對具有羧基之胺基化合物的溶液中添加鹼及硫羰基二咪唑的溶液之方法，或對具有羧基之胺基化合物的溶液中，分別添加鹼及硫羰基二咪唑之方法。特別是，由於硫羰基二咪唑為固體之故，工業規模之製造方法而言，較佳為前者的2種方法。

本發明之製造方法之反應時間，較佳為1分鐘至4小時，更佳為5分鐘至2小時、再佳為10分鐘至1小時。

於本發明之製造方法中，較佳為反應完成後，使用酸處理後以製得目的物。酸的使用量，對具有羧基之胺基化 合物1莫耳，較佳為(硫羰基二咪唑的莫耳數×2.0+鹼的莫耳數)以上的莫耳數。酸的種類，祇要是能用為處理，則並不特別加以限定，惟較目的物之具有羧基之異硫氰酸基化合物之酸度為高者較宜。此種酸而言，較佳為pKa(電解質電離常數倒數的對數)值在0以下的強酸，從工業規模的觀點來看，較佳為容易取得且操作容易之鹽酸。鹽酸，較佳為4M(莫耳)以上的濃度的鹽酸，更佳為濃鹽酸。

於本發明之製造方法中，作為反應完成後的處理，較佳為從目的物之具有羧基之異硫氰酸基化合物，分離反應後所殘留之鹼及反應後所生成之咪唑。其方法而言，可例舉：對反應後的反應混合物中，添加雖能溶解鹼或咪唑惟則不會使目的物溶解之溶劑之溶劑處理方法，其溶劑的較佳具體例而言，可舉：水。同時進行前述之酸處理與溶劑處理之處理方法而言，較佳為在反應完成後添加酸性水溶液，以使鹼或咪唑溶解於酸性水溶液後實施分離之方法。添加酸性水溶液之步驟，可為反應系中添加酸性水溶液，亦可為酸性水溶液中添加反應混合物，惟更佳為酸性水溶液中添加反應混合物之步驟。又，酸性水溶液，較佳為鹽酸。

又，工業規模的製造方法而言，儘量利用單純的處理方法以製得目的物為宜，作為此種方法之一，較佳為直接從反應混合物使目的物結晶化，僅利用過濾操作以製得目的物之方法，使其結晶化之手段而言，較佳為冷卻反應混合物或使用不良溶劑。不良溶劑，較佳為水、C_5-8鏈烷、 二乙醚或二異丙醚，更佳為C_5-8鏈烷，再佳為正己烷或正庚烷。不良溶劑的使用量，係對具有羧基之胺基化合物的質量1，較佳為1至50體積倍，更佳為7至10體積倍。

在此，體積倍，係對固體1g將液體1ml的比例作為1倍。

又，C_5-8鏈烷，係表示具有5至8個碳原子之鏈烷之意，鏈烷可為直鏈狀或者分枝狀、或環鏈烷，其具體例而言，可舉：正戊烷、正己烷、正庚烷、C-己烷。

再者，作為同時達成使用上述的酸性水溶液以分離鹼或咪唑之方法、及直接從反應混合物使目的物結晶化，僅利用過濾操作以製得目的物之方法之方法而言，較佳為作為反應溶劑而使用非水溶性有機溶劑，在反應後的處理中添加酸性水溶液，接著或同時冷卻反應混合物或者使用不良溶劑使其結晶化，在與目的物之結晶、反應溶劑、酸性水溶液及/或不良溶劑的懸濁狀態下進行過濾。

特佳的步驟而言，可例舉：將反應完成後的反應混合物，滴下於酸性水溶液與不良溶劑的混合液中使其結晶化，並利用過濾以製得目的物之步驟。

經以此等反應溶劑或酸處理後的攪拌時間等，係因反應溫度，原料化合物的種類及使用量而有所異，可按照各條件加以適當改變，惟需要在控制因酸所引起之目的物之分解之下，按良好平衡之方式符合精製效果、目的物之回收效果、作業效率等條件。

作為經以酸處理後的攪拌時間，更佳為在5分鐘至3 小時的範圍，再佳為在1至3小時的範圍。

於本發明之製造方法中所用之反應溶劑，祇要是於該反應條件下為穩定，並且惰性而不妨礙反應之溶劑則並不特別加以限制。反應溶劑而言，較佳為非水溶性有機溶劑，更佳為屬於鹵素化烴，尤其二氯甲烷很合適。反應溶劑的使用量，係對具有羧基之胺基化合物的質量1，較佳為1至50體積倍，更佳為5至15體積倍。

本發明之製造法，可在從反應溶劑不會凍結之溫度至溶劑的沸點止的反應溫度下實施。混合具有羧基之胺基化合物、硫羰基二咪唑以及鹼時之較佳反應溫度為-10至40℃、更佳為-10至10℃。使反應物(substrate)進行反應時之較佳溫度為-10至40℃、更佳為-10至10℃、再佳為0至5℃。以酸處理時的較佳溫度，為-10至40℃、更佳為0至30℃，再佳為25至30℃。經以酸處理後進行攪拌之較佳溫度為-10至30℃、更佳為0至30℃、再佳為25至30℃。

硫羰基二咪唑的使用量，係對具有羧基之胺基化合物1莫耳，恰當為(原料1分子中的胺基的個數×1.0至原料1分子中的胺基的個數×10.0)莫耳，較佳為(原料1分子中的胺基的個數×1.2至原料1分子中的胺基的個數×1.5)莫耳。

鹼的使用量，係對具有羧基之胺基化合物1莫耳，恰當為[(原料1分子中的羧基的數×1.0)至(原料1分子中的羧基的數×5.0)]莫耳、較佳為[(原料1分子中的羧基的數× 1.1)至(原料1分子中的羧基的數+原料1分子中的胺基的數×2.0)]莫耳。

以下，將藉由實施例而將本發明內容更詳細加以說明，惟本發明並不因此等實施例而有所限定解釋。

在此，實施例中，HPLC表示高效液相色譜法(high performance liquid chromatography)、NMR表示核磁共振(nuclear magnetic resonance)之意。

又，各種測定的測定條件，係如下所述者。

HPLC的測定條件；使用儀器：SHIMADZU LC-10A系列

使用管柱(column)：INERTSIL ODS 2

管柱溫度：40℃

檢測：UV(紫外線)254nm

溶劑組成：乙腈/20mM磷酸80/20(v/v)

流速：1.0ml/分鐘，或者使用儀器：SHIMADZU LC-10Avp

使用管柱：L-Column ODS

管柱溫度：40℃

檢測：UV 233nm

溶劑組成：乙腈/10mM磷酸buffer(緩衝)(pH2.6)35/65(v/v)(含有5mM SDS(十二烷基硫酸鈉)。

流速：1.0ml/分鐘。

¹H-NMR(氫原子核磁共振)，係採用JNM-ECP300及JNM-ECX300所測定者。在此，DMSO-d6，係指為溶劑所使用之二甲基亞碸-d6之意。

(實施例1) 4-異硫氰酸基安息香酸

對硫羰基二咪唑(8.45g，47.4mmol(毫莫耳))及三乙胺(5.6ml，40.2mmol)的二氯甲烷溶液(51ml)中，在液溫5℃以下時，添加4-胺基安息香酸(5.00g，36.5mmol)，在冰冷下攪拌1小時。將此對經另外調配之濃鹽酸(12.2ml，140.5mmol)與正庚烷(51ml)的混合溶液，按液溫能成為25℃至30℃之方式滴下之結果，成為淡黃色懸浮液。將此在冰冷下攪拌3小時後過濾，使用水(50ml)加以洗滌之結果，製得淡黃色的粗物。實施使用水(50ml)而將所得粗物攪拌洗滌並濾取之操作2次，並在減壓下乾燥，則製得淡黃色固體的4-異硫氰酸基安息香酸(6.23g，收率95%，HPLC純度100.0%)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J=8.7Hz，2H)，7.97(d，J=8.7Hz，2H)，13.20(brs，1H)。

(實施例2) 3-異硫氰酸基安息香酸

對硫羰基二咪唑(7.8g，43.8mmol)及三乙胺(5.6ml， 40.2mmol)的二氯甲烷溶液(51ml)中，在液溫5℃以下時，添加3-胺基安息香酸(5.00g，36.5mmol)，在-10℃下攪拌1小時。將此對經另外調配之濃鹽酸(11.6ml，133.0mmol)與正庚烷(51ml)的混合溶液，按液溫能成為20℃至30℃之方式滴下，並維持攪拌1小時。然後，在冰冷下攪拌2小時後，將所得無色固體加以過濾，使用水(20ml)以洗滌4次，並在減壓下乾燥，則製得乳酪色固體的3-異硫氰酸基安息香酸(6.01g，收率93%，HPLC純度99.8%)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：7.58(dd，J=8.1Hz，1H)，7.68(ddd，J=1.2，8.1Hz，1H)，7.86-7.92(m，2H)，13.34(brs，1H)。

(實施例3) 4-異硫氰酸基-2-氯代安息香酸

對4-胺基-2-氯代安息香酸(18.84g，109.82mmol)的二氯甲烷溶液(130ml)，在冰冷下滴下三乙胺(30.6ml，219.5mmol)及硫羰基二咪唑(23.01g，129.14mmol)的二氯甲烷溶液(235ml)，在維持液溫10℃以下攪拌1小時。按液溫能成為10℃以下之方式滴下4M鹽酸(120ml，480mmol)，在冰冷下攪拌1小時。添加水(10ml)，並過濾所生成之桃色固體，使用水(100ml)以洗滌5次，並在減壓下乾燥，則製得無色固體的4-異硫氰酸基-2-氯代安息香酸(21.36g，收率91%，HPLC純度98.2%)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：7.19(dd，J=2.1，8.4Hz， 1H)，7.35(d，J=2.1Hz，1H)，8.03(d，J=8.4Hz，1H)。

(實施例4) 4-異硫氰酸基-2-硝基安息香酸

對4-胺基-2-硝基安息香酸(36.4mg，0.2mmol)的二氯甲烷溶液(0.4ml)，在室溫下添加三乙胺(55.8μl，0.4mmol)及硫羰基二咪唑(46.3mg，0.26mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物溶解於醋酸乙酯中，並使用1M鹽酸加以洗滌，經分離有機層後，使用硫酸鎂將有機層加以乾燥。然後，過濾並在減壓下加以濃縮乾固，則製得無色固體的4-異硫氰酸基-2-硝基安息香酸(40mg，收率89%，HPLC純度96.4%)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：7.80(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，7.93(d，J=8.1Hz，1H)，8.12(d，J=2.1Hz，1H)。

下列中，記載於上述實施例中所合成之化合物的構造式。

(圖中，No.，表示實施例號碼)。

[產業上之利用可能性]

如採用本發明，則可在溫和的條件下，能以安全、高 效率且高純度方式製造有機材料或農醫藥的領域中之製品、或能作為合成中間體使用之具有羧基之異硫氰酸基化合物，係一種作為工業規模之生產方法有用者。

Claims (12)

1. 一種異硫氰酸基化合物之製造方法，其特徵為：使式(1)所示之具有羧基之胺基化合物，與硫羰基二咪唑在溶劑中，在鹼的存在下進行反應而製造具有式(2)表示之具有羧基之異硫氰酸基化合物；[化1](H₂N)_m-A-B-(CO₂H)_n (1)式中，m及n分別為1，A為伸苯基(該伸苯基係無取代者，或經鹵素原子或者硝基所取代者)，而B為單鍵；[化2](SCN)_m-A-B-(CO₂H)_n (2)式中，m、n、A以及B，係分別與式(1)中之定義相同者。
2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其係在溶劑中在鹼的存在下，使具有羧基之胺基化合物與硫羰基二咪唑反應後，使用選自水、C_5-8鏈烷、二乙醚或二異丙醚之不良溶劑加以處理。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之製造方法，其中鹼為三級胺。
4. 如申請專利範圍第3項之製造方法，其中鹼為三C_1-6烷基胺。
5. 如申請專利範圍第4項之製造方法，其中鹼為三乙胺。
6. 如申請專利範圍第1項或第2項之製造方法，其中溶劑為鹵化烴。
7. 如申請專利範圍第6項之製造方法，其中溶劑為二氯甲烷。
8. 如申請專利範圍第1項或第2項之製造方法，其中於溶劑中且在鹼的存在下，使具有羧基之胺基化合物與硫羰基二咪唑進行反應後，使用酸性水溶液加以處理。
9. 如申請專利範圍第8項之製造方法，其中酸性水溶液為鹽酸。
10. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其中經鹽酸處理後，在不經過分液操作之下，即進行過濾操作。
11. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其中經鹽酸處理後，在不經過分液操作之下添加不良溶劑後，進行過濾操作。
12. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中不良溶劑為水或C_5-8鏈烷(alkane)。