JP5212656B2 - イソチオシアナト化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はカルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を製造する方法に関するものである。
イソチオシアナト基は、その反応性の高さや、多種類の化学構造に誘導可能なことから有機合成化学において非常に有用な官能基である。また、カルボキシル基は、その特徴的な有機酸性や水素結合能により、有機材料や医農薬の分野において有用な官能基である。したがって、それら２つの官能基を同時に有するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物は、有機材料や医農薬の分野における製品や合成中間体として非常に有用な化合物といえる。その一例としては、３，５−ジイソシアナト安息香酸が、金属結合性ポリペプチド合成の出発原料として使用可能なことが知られている（例えば特許文献１参照）。
カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を製造する方法としては、チオホスゲン（例えば非特許文献１参照）やクロロチオノギ酸フェニルを利用した方法（例えば非特許文献２参照）が報告されているが、非常に強い毒性と悪臭を有するという問題がある。また、テトラメチルチウラムジスルフィドを利用した方法（例えば非特許文献３参照）が報告されているが、途中で中間体を単離する必要があり操作が煩雑であること、酸存在下、高温で加熱するなど反応条件が過酷であること、用いるテトラメチルチウラムジスルフィドが高価であることなどの問題がある。そこで、これらの試薬を用いずに、高収率かつ高純度で工業的生産法としても有用な、カルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の新規な製造方法が望まれていた。
カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を製造する方法としては、チオホスゲン（例えば非特許文献１参照）やクロロチオノギ酸フェニルを利用した方法（例えば非特許文献２参照）が報告されているが、非常に強い毒性と悪臭を有するという問題がある。また、テトラメチルチウラムジスルフィドを利用した方法（例えば非特許文献３参照）が報告されているが、途中で中間体を単離する必要があり操作が煩雑であること、酸存在下、高温で加熱するなど反応条件が過酷であること、用いるテトラメチルチウラムジスルフィドが高価であることなどの問題がある。そこで、これらの試薬を用いずに、高収率かつ高純度で工業的生産法としても有用な、カルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の新規な製造方法が望まれていた。
J. Am. Chem. Soc.（１９４６）,６８,２５０６
Justus Liebigs Annalen der Chemie,（１９７１），７４８,１０１
Russ. Chem. Bull. （１９９９）４８，７３９
本発明は、カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を安全な試薬を用いて高収率かつ高純度で製造する、工業的生産法としても有用な新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基との反応により、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を高収率かつ高純度で製造する新規な製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は以下により構成されるものである。
（１）
式（１）
[式中ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は２の整数を表し、ＡはＣ６−１４芳香族炭化水素基又はＣ１−１２飽和炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基及びＣ１−１２飽和炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１−１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていても良い。）を意味し、Ｂは単結合、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基又はＣ１−１２飽和炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基及びＣ１−１２飽和炭化水素基は無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１−１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置き換えられていても良い。）を意味する。]で示されるカルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させる、式（２）
[式中、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは、それぞれ式（１）における定義と同じである。]
で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の製造方法。
（２）
ＡがＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されている。）であり、Ｂが単結合である（１）に記載の製造方法。
（３）
ＡがＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（２）に記載の製造方法。
（４）
ｍが１であり、ｎが１である（３）に記載の製造方法。
（５）
Ａがフェニレン基（該フェニレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（４）に記載の製造方法。
（６）
用いる塩基が三級アミンである（１）乃至（５）の何れか１項に記載の製造方法。
（７）
用いる塩基が、トリＣ１−６アルキルアミンである（６）に記載の製造方法。
（８）
用いる塩基が、トリエチルアミンである（７）に記載の製造方法。
（９）
用いる溶媒が、ハロゲン化炭化水素である（１）乃至（８）の何れか１項に記載の製造方法。
（１０）
用いる溶媒が、塩化メチレンである（９）に記載の製造方法。
（１１）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、酸性水溶液で処理して目的物を得る（１）乃至（１０）の何れか１項に記載の製造方法。
（１２）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸で処理して目的物を得る（１１）に記載の製造方法。
（１３）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸を加え、分液操作を経ずにろ過操作で目的物を得る（１２）に記載の製造方法。
（１４）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸を加え、分液操作を経ずに貧溶媒を加えた後にろ過操作で目的物を得る（１３）に記載の製造方法。
（１５）
貧溶媒が水またはＣ５−８アルカンである（１４）に記載の製造方法。
（１）
式（１）
で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の製造方法。
（２）
ＡがＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されている。）であり、Ｂが単結合である（１）に記載の製造方法。
（３）
ＡがＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（２）に記載の製造方法。
（４）
ｍが１であり、ｎが１である（３）に記載の製造方法。
（５）
Ａがフェニレン基（該フェニレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（４）に記載の製造方法。
（６）
用いる塩基が三級アミンである（１）乃至（５）の何れか１項に記載の製造方法。
（７）
用いる塩基が、トリＣ１−６アルキルアミンである（６）に記載の製造方法。
（８）
用いる塩基が、トリエチルアミンである（７）に記載の製造方法。
（９）
用いる溶媒が、ハロゲン化炭化水素である（１）乃至（８）の何れか１項に記載の製造方法。
（１０）
用いる溶媒が、塩化メチレンである（９）に記載の製造方法。
（１１）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、酸性水溶液で処理して目的物を得る（１）乃至（１０）の何れか１項に記載の製造方法。
（１２）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸で処理して目的物を得る（１１）に記載の製造方法。
（１３）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸を加え、分液操作を経ずにろ過操作で目的物を得る（１２）に記載の製造方法。
（１４）
カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させた後、塩酸を加え、分液操作を経ずに貧溶媒を加えた後にろ過操作で目的物を得る（１３）に記載の製造方法。
（１５）
貧溶媒が水またはＣ５−８アルカンである（１４）に記載の製造方法。
本発明により、毒性の強いチオホスゲン及びクロロチオノギ酸エチルや高価なテトラメチルチウラムジスルフィドを用いることなく、カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基との反応により、対応するイソチオシアナト化合物を、温和な条件下、安全、安価、簡便、高収率かつ高純度で製造できる新規な製造方法が提供できる。
以下、更に詳細に本発明を説明する。なお本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」または「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」または「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基などが挙げられる。
Ｃ１−１２アルキル基とは、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を示し、Ｃ１−６アルキル基の例に加え、例えばｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−ヘキシルメチル基、ｃ−ヘキシルエチル基などが挙げられる
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖状、分岐状または環状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｃ−ブチルオキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルカルボニル基とは、Ｃ１−６アルキル基が置換したカルボニル基を示し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｉ−ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｔ−ペンチルカルボニル基、ｃ−プロピルカルボニル基、ｃ−ブチルカルボニル基、ｃ−ペンチルカルボニル基、ｃ−ヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
モノＣ１−６アルキルアミノ基とは、１つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ネオペンチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−ｃ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｃ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｃ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｃ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−ｃ−プロピルメチルアミノ基、Ｎ−ｃ−ブチルメチルアミノ基、Ｎ−ｃ−ペンチルメチルアミノ基などが挙げられる。
ジＣ１−６アルキルアミノ基とは、同一の、又は相異なる２つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ基
などが挙げられる。
などが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、Ｃ１−６アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｉ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｃ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基とは、炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素であり、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
Ｃ１−１２飽和炭化水素基とは、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキル基の飽和炭化水素に由来する２価又は３価の基を示し、例えばメタン、エタン、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｉ−プロパン、ｉ−ブタン、ｔ−ブタン、ｓ−ブタン、ｉ−ペンタン、ネオペンタン、ｔ−ペンタン、ｃ−プロパン、ｃ−ブタン、ｃ−ペンタン、ｃ−ヘキサン、ｃ−ヘプタン、ｃ−ヘキシルメタン、又はｃ−ヘキシルエタンなどに由来する２価又は３価の基が挙げられる。
式（１）のＡ及びＢにおけるＣ１−１２飽和炭化水素基は、ＡまたはＢの定義の通りに置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ１−１２飽和炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ１−１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキレン（アルカン−ジイル）基であり、このアルキレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ１−１２飽和炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ１−１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルカン−トリイル基であり、このアルカン−トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
本発明におけるＣ１−１２飽和炭化水素基は、好ましくはＣ１−１２飽和炭化水素基の炭素数が１から６に限定されたＣ１−６飽和炭化水素基であり、より好ましくはメチレン基またはエチレン基である。
式（１）のＡ及びＢにおけるＣ１−１２飽和炭化水素基は、ＡまたはＢの定義の通りに置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ１−１２飽和炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ１−１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキレン（アルカン−ジイル）基であり、このアルキレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ１−１２飽和炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ１−１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルカン−トリイル基であり、このアルカン−トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
本発明におけるＣ１−１２飽和炭化水素基は、好ましくはＣ１−１２飽和炭化水素基の炭素数が１から６に限定されたＣ１−６飽和炭化水素基であり、より好ましくはメチレン基またはエチレン基である。
Ｃ６−１４芳香族炭化水素基とは、炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素基であり、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンなどに由来する２価又は３価の基が挙げられる。
式（１）のＡ及びＢにおけるＣ６−１４芳香族炭化水素基は、ＡまたはＢの定義の通りに置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ６−１４芳香族炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ６−１４芳香族炭化水素は、炭素原子を６乃至１４個有するアリーレン（アリール−ジイル）基であり、このアリーレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ６−１４芳香族炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ６−１４芳香族炭化水素基は、炭素原子を６乃至１４個有するアリール−トリイル基であり、このアリール−トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
本発明におけるＣ６−１４芳香族炭化水素基は、好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素基の炭素数が６から１０に限定されたＣ６−１０飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニレン基またはナフチレン基であり、さらに好ましくはフェニレン基である。
式（１）のＡ及びＢにおけるＣ６−１４芳香族炭化水素基は、ＡまたはＢの定義の通りに置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ６−１４芳香族炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ６−１４芳香族炭化水素は、炭素原子を６乃至１４個有するアリーレン（アリール−ジイル）基であり、このアリーレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ６−１４芳香族炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ６−１４芳香族炭化水素基は、炭素原子を６乃至１４個有するアリール−トリイル基であり、このアリール−トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
本発明におけるＣ６−１４芳香族炭化水素基は、好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素基の炭素数が６から１０に限定されたＣ６−１０飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニレン基またはナフチレン基であり、さらに好ましくはフェニレン基である。
保護された水酸基における保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 24-299. に記載の保護基が挙げられる。
保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基及び保護された窒素原子における保護基としては、窒素原子の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 706-872. に記載の保護基が挙げられる。
保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基及び保護された窒素原子における保護基としては、窒素原子の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 706-872. に記載の保護基が挙げられる。
以下に、本発明の式（１）における好ましい構造を示す。
ｍは好ましくは１である。
ｎは好ましくは１である。
Ｂは、好ましくは単結合又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは単結合である。
ｎは好ましくは１である。
Ｂは、好ましくは単結合又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは単結合である。
ＡにおけるＣ６−１４芳香族炭化水素基は、反応に用いる塩基、チオカルボニルジイミダゾールと直接反応しない官能基で置換されていてもよい。その様な官能基としては、酸性プロトンを有さない置換基、または水酸基のようにカルボキシル基より低い酸性度の置換基が挙げられる。その具体例は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基であり、より好ましくは塩素原子又はニトロ基である。
塩基の好ましい具体例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン類、または水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、より好ましくは有機アミン類、さらに好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミンなどのトリＣ１−６アルキルアミン類、さらに特に好ましくは、トリエチルアミンである。
本発明の製造方法では、溶媒中、カルボキシル基を有するアミノ化合物、塩基及びチオカルボニルジイミダゾールが反応するが、それらを溶媒に加える順番については、反応に影響を与えない限り特に制限されない。好ましい方法としては、塩基及びチオカルボニルジイミダゾールの溶液にカルボキシル基を有するアミノ化合物を加える方法、カルボキシル基を有するアミノ化合物の溶液に塩基及びチオカルボニルジイミダゾールの溶液を加える方法、又はカルボキシル基を有するアミノ化合物の溶液に塩基及びチオカルボニルジイミダゾールそれぞれを加える方法が挙げられるが、チオカルボニルジイミダゾールが固体であることから、工業的製造方法としては前者の２方法がより好ましい。
本発明の製造方法の好ましい反応時間は１分〜４時間の範囲であり、より好ましくは５分から２時間であり、さらに好ましくは１０分〜１時間である。
本発明の製造方法では、反応終了後、酸で処理して目的物を得ることが好ましい。酸の種類は処理に用いることができる限り特に限定されないが、目的物のカルボキシル基を有するイソチアシアナト化合物より酸性度が強いものが望ましい。かかる酸としては、ｐＫａ値が０以下の強酸が好ましく、工業的な観点からは入手容易で扱いやすい塩酸がより好ましい。
一方、反応終了後の処理としては、目的物のカルボキシル基を有するイソチアシアナト化合物から、反応後に残存する塩基及び反応後に生じるイミダゾールを分離する必要がある。その方法としては、目的物を溶解せずに、塩基やイミダゾールを溶解させる溶媒を加える溶媒処理の方法が挙げられ、その溶媒の好ましい具体例としては水が挙げられる。前述の酸処理と溶媒処理を一度に行う処理方法として、反応終了後に酸性水溶液で処理して目的物を得る方法が好ましい。
さらに工業的製造方法としては、できるだけ単純な処理方法で、高純度の目的物を得ることが望ましく、そのような方法の一つとして、反応終了後に分液操作を経ずに、ろ過操作で目的物を得ることが考えられる。その手段としては反応溶媒に非水溶性有機溶媒を用い、反応後の処理で酸性水溶液を加え、非水溶性有機溶媒と水との懸濁状態でろ過を行うことが好ましい。
これら反応時間や塩酸で処理した後の撹拌時間などは、反応温度、原料化合物の種類及び使用量によって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わりうるが、酸による目的物の分解なども抑えつつ、精製効果、目的物の回収効果、作業効率などの条件をバランス良く満たすことが必要になる。
塩酸で処理した後の撹拌時間として、より好ましいのは５分〜３時間の範囲であり、さらに好ましいのは１〜３時間の範囲である。
用いる塩酸は、好ましくは４Ｍ以上の濃度の塩酸であり、より好ましくは濃塩酸である。処理方法としては、反応系中に塩酸を加えてもよいし、塩酸中に反応混合物を加えてもよいが、塩酸、又は塩酸と非水溶性有機溶媒との懸濁液に反応混合物を加える手順がより好ましい。使用量としては、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、（用いたチオカルボニルジイミダゾールのモル数×２．０＋用いた塩基のモル数）以上のモル数が好ましい。
用いる塩酸は、好ましくは４Ｍ以上の濃度の塩酸であり、より好ましくは濃塩酸である。処理方法としては、反応系中に塩酸を加えてもよいし、塩酸中に反応混合物を加えてもよいが、塩酸、又は塩酸と非水溶性有機溶媒との懸濁液に反応混合物を加える手順がより好ましい。使用量としては、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、（用いたチオカルボニルジイミダゾールのモル数×２．０＋用いた塩基のモル数）以上のモル数が好ましい。
反応後、貧溶媒を加えることで、カルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を析出させる手順が好ましい。用いる貧溶媒は、好ましくは水、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルであり、より好ましくは、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタンである。加える手順としては、塩酸で処理した後でもよいし、塩酸と混合して同時に処理をするのでもよい。使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物の質量１に対して、好ましくは１〜５０質量倍であり、より好ましくは７〜１０質量倍である。
本発明の製造法に用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない溶媒であれば特に制限されない。好ましくはハロゲン化炭化水素であり、より好ましくは塩化メチレンである。その使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物の質量１に対して、好ましくは１〜５０質量倍であり、より好ましくは１０〜３０質量倍である。
本発明の製造法は、反応溶媒が凍結しない温度から溶媒の沸点までの反応温度で行うことができる。カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基を混合する際の好ましい反応温度は−１０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。基質を反応させる際の好ましい温度は−１０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲、さらに好ましくは０〜５℃の範囲である。塩酸で処理する際の好ましい温度は、−１０から４０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲であり、さらに好ましくは２５〜３０℃の範囲である。塩酸で処理した後に撹拌する好ましい温度は、−１０〜３０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲であり、さらに好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
本発明の製造法は、反応溶媒が凍結しない温度から溶媒の沸点までの反応温度で行うことができる。カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基を混合する際の好ましい反応温度は−１０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。基質を反応させる際の好ましい温度は−１０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲、さらに好ましくは０〜５℃の範囲である。塩酸で処理する際の好ましい温度は、−１０から４０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲であり、さらに好ましくは２５〜３０℃の範囲である。塩酸で処理した後に撹拌する好ましい温度は、−１０〜３０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲であり、さらに好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
チオカルボニルジイミダゾールの使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、（原料1分子中のアミノ基の個数×１．０〜原料1分子中のアミノ基の個数×１０．０）モル、好ましくは（原料1分子中のアミノ基の個数×１．２〜原料1分子中のアミノ基の個数×１．５）モルが適切である。
塩基の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．０）〜（原料1分子中のカルボキシル基の数×５．０）]モル、好ましくは[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．１）〜（原料1分子中のカルボキシル基の数＋原料1分子中のアミノ基の数×２．０）]モルが適切である。
塩基の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．０）〜（原料1分子中のカルボキシル基の数×５．０）]モル、好ましくは[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．１）〜（原料1分子中のカルボキシル基の数＋原料1分子中のアミノ基の数×２．０）]モルが適切である。
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例中、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味する。
なお、実施例中、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味する。
尚、各種測定の測定条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣの測定条件；
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−１０Ａシリーズ
使用カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ２
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸 ８０／２０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
又は、
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−１０Ａｖｐ
使用カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ ２３３ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸 ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ２．６） ３５／６５（ｖ／ｖ）
ｗｉｔｈ ５ ｍＭ ＳＤＳ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＥＣＰ３００およびＪＮＭ−ＥＣＸ３００を用いて測定した。
ＨＰＬＣの測定条件；
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−１０Ａシリーズ
使用カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ２
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸 ８０／２０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
又は、
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−１０Ａｖｐ
使用カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ ２３３ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸 ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ２．６） ３５／６５（ｖ／ｖ）
ｗｉｔｈ ５ ｍＭ ＳＤＳ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＥＣＰ３００およびＪＮＭ−ＥＣＸ３００を用いて測定した。
実施例１
４−イソチオシアネート安息香酸
チオカルボニルジイミダゾール（8.45 g, 47.4 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、４−アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、氷冷下１時間撹拌した。これを別途調整した濃塩酸（12.2 mL, 140.5 mmol）とｎ−ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２５℃から３０℃になるように滴下したところ、淡黄色懸濁液となった。これを氷冷下３時間撹拌した後、ろ取し、水（50 mL）で洗浄することで淡黄色の粗物を得た。得られた粗物を水（50 mL）で撹拌洗浄、ろ取することを２度行い、減圧下乾燥することで、淡黄色固体の４−イソチオシアネート安息香酸（6.23 g, 収率95%, HPLC純度100.0%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 13.20 (brs, 1H).
４−イソチオシアネート安息香酸
チオカルボニルジイミダゾール（8.45 g, 47.4 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、４−アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、氷冷下１時間撹拌した。これを別途調整した濃塩酸（12.2 mL, 140.5 mmol）とｎ−ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２５℃から３０℃になるように滴下したところ、淡黄色懸濁液となった。これを氷冷下３時間撹拌した後、ろ取し、水（50 mL）で洗浄することで淡黄色の粗物を得た。得られた粗物を水（50 mL）で撹拌洗浄、ろ取することを２度行い、減圧下乾燥することで、淡黄色固体の４−イソチオシアネート安息香酸（6.23 g, 収率95%, HPLC純度100.0%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 13.20 (brs, 1H).
実施例２
３−イソチオシアネート安息香酸
チオカルボニルジイミダゾール（7.8 g, 43.8 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、３−アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、−１０℃で１時間撹拌した。これを別途調整した濃塩酸（11.6 mL, 133.0 mmol）とｎ−ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２０℃から３０℃になるように滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後、氷冷下２時間撹拌した後、得られた無色固体をろ過し、水（20 mL）で４回洗浄し、減圧下乾燥することで、クリーム色固体の３−イソチオシアネート安息香酸（6.01 g, 収率93%, HPLC純度99.8%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 13.34 (brs, 1H).
３−イソチオシアネート安息香酸
チオカルボニルジイミダゾール（7.8 g, 43.8 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、３−アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、−１０℃で１時間撹拌した。これを別途調整した濃塩酸（11.6 mL, 133.0 mmol）とｎ−ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２０℃から３０℃になるように滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後、氷冷下２時間撹拌した後、得られた無色固体をろ過し、水（20 mL）で４回洗浄し、減圧下乾燥することで、クリーム色固体の３−イソチオシアネート安息香酸（6.01 g, 収率93%, HPLC純度99.8%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 13.34 (brs, 1H).
実施例３
４−イソチオシアネート-2-クロロ安息香酸
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（18.84 g, 109.82 mmol）の塩化メチレン溶液（130 mL）に、氷冷下トリエチルアミン（30.6 mL, 219.5 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（23.01 g, 129.14 mmol）の塩化メチレン溶液（235 mL）を滴下し、内温10 ℃以下を保ったまま１時間撹拌した。４M 塩酸（120 mL, 480 mmol）を内温10 ℃以下になるように滴下し、氷冷下１時間撹拌した。水（10 mL）を加えて、生じた桃色固体をろ取し、水（100 mL）で5回洗浄し、減圧下乾燥して、無色固体の４−イソチオシアネート−２−クロロ安息香酸（21.36 g, 収率91%, HPLC純度98.2%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
４−イソチオシアネート-2-クロロ安息香酸
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（18.84 g, 109.82 mmol）の塩化メチレン溶液（130 mL）に、氷冷下トリエチルアミン（30.6 mL, 219.5 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（23.01 g, 129.14 mmol）の塩化メチレン溶液（235 mL）を滴下し、内温10 ℃以下を保ったまま１時間撹拌した。４M 塩酸（120 mL, 480 mmol）を内温10 ℃以下になるように滴下し、氷冷下１時間撹拌した。水（10 mL）を加えて、生じた桃色固体をろ取し、水（100 mL）で5回洗浄し、減圧下乾燥して、無色固体の４−イソチオシアネート−２−クロロ安息香酸（21.36 g, 収率91%, HPLC純度98.2%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
実施例４
４−イソチオシアネート−２−ニトロ安息香酸
４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（36.4 mg, 0.2 mmol）の塩化メチレン溶液（0.4 mL）に、室温でトリエチルアミン（55.8 μL, 0.4 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（46.3 mg, 0.26 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、１M 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下濃縮乾固して、無色固体の４−イソチオシアネート−２−ニトロ安息香酸（40 mg, 収率89%, HPLC純度96.4%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
４−イソチオシアネート−２−ニトロ安息香酸
４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（36.4 mg, 0.2 mmol）の塩化メチレン溶液（0.4 mL）に、室温でトリエチルアミン（55.8 μL, 0.4 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（46.3 mg, 0.26 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、１M 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下濃縮乾固して、無色固体の４−イソチオシアネート−２−ニトロ安息香酸（40 mg, 収率89%, HPLC純度96.4%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
以下に、上記実施例にて合成した化合物の構造式を記載する。
（図中Ｎｏ．は、実施例番号を示す。）
（図中Ｎｏ．は、実施例番号を示す。）
Claims (9)
- 式（１）
［式中ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は２の整数を表し、ＡはＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されている。）を意味し、Ｂは単結合を意味する。]で示されるカルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させる、式（２）
［式中、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは、それぞれ式（１）における定義と同じである。]
で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の製造方法。 - ＡがＣ６−１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６−１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である請求項１に記載の製造方法。
- ｍが１であり、ｎが１である請求項２に記載の製造方法。
- Ａがフェニレン基（該フェニレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である請求項３に記載の製造方法。
- 用いる塩基が、三級アミンである請求項１乃至４の何れか１項に記載の製造方法。
- 用いる塩基が、トリＣ１−６アルキルアミンである請求項５に記載の製造方法。
- 用いる塩基が、トリエチルアミンである請求項６に記載の製造方法。
- 用いる溶媒が、ハロゲン化炭化水素である請求項１乃至７の何れか１項に記載の製造方法。
- 用いる溶媒が、塩化メチレンである請求項８に記載の製造方法。
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| AUPP584298A0 (en) * | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Starpharma Limited | Antimicrobial and antiparasitic agents |
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| EP1054001B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-07-09 | MERCK PATENT GmbH | Isothiocyanate tolanes and liquid crystal mixtures containing them |
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| DE10229476B4 (de) * | 2001-07-25 | 2011-05-05 | Merck Patent Gmbh | Flüssigkristalline Verbindungen, sie enthaltende flüssigkristalline Medien und ihre Verwendung für elektrooptische Zwecke |
| US8859798B2 (en) * | 2006-07-06 | 2014-10-14 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Isothiocyanate compounds, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| RU2490256C2 (ru) * | 2008-02-29 | 2013-08-20 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Способ получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную группу |
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