WO2012073314A1 - イソチオシアナト化合物の製造方法 - Google Patents

イソチオシアナト化合物の製造方法 Download PDF

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WO2012073314A1
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aromatic hydrocarbon
hydrocarbon group
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Inventor
純子 ▲高田▼
俊介 岩本
智 中野
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日産化学工業株式会社
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an isothiocyanate compound having a corresponding carboxyl group from an amino compound having a carboxyl group.
  • the isothiocyanato group is a very useful functional group in organic synthetic chemistry because of its high reactivity and derivability to various chemical structures.
  • the carboxyl group is a functional group useful in the field of organic materials and medical and agricultural chemicals due to its characteristic organic acidity and hydrogen bonding ability. Therefore, it can be said that the isothiocyanate compound having a carboxyl group having these two functional groups at the same time is a very useful compound as a product or a synthetic intermediate in the field of organic materials and medical and agricultural chemicals.
  • 3,5-diisocyanatobenzoic acid can be used as a starting material for the synthesis of metal-binding polypeptides (see, for example, Patent Document 1).
  • the present invention provides a novel production method useful as an industrial production method capable of producing an isothiocyanate compound having a corresponding carboxyl group from an amino compound having a carboxyl group in a high yield and high purity using a safe reagent.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention has the following gist. (1) Formula (1)
  • m and n each independently represents an integer of 1 or 2, and A represents a C 6-14 aromatic hydrocarbon group or a C 1-12 saturated hydrocarbon group (the C 6-14 aromatic hydrocarbon group And the C 1-12 saturated hydrocarbon group is unsubstituted or a halogen atom, nitro group, cyano group, C 1-6 alkyl group, hydroxyl group, protected hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, di-C 1 Substituted with a -6 alkylamino group, a protected amino group, a protected mono C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkoxycarbonyl group, and the C 1
  • the methylene group in the -12 saturated hydrocarbon group is an oxygen atom, a nitrogen atom substituted with a C 1-6 alkyl group or a protected nitrogen atom.)
  • B is a single bond, C 6-14 aromatic hydrocarbon group Or a C 1-12 saturated hydrocarbon group (the C 6
  • A is a C 6-14 aromatic hydrocarbon group (the C 6-14 aromatic hydrocarbon group is unsubstituted or a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a protection group) Hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, di-C 1-6 alkylamino group, protected amino group, protected mono C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylcarbonyl group or C 1-6 Substituted with an alkoxycarbonyl group.) And B is a single bond.
  • A is a C 6-14 aromatic hydrocarbon group (the C 6-14 aromatic hydrocarbon group is unsubstituted or substituted with a halogen atom or a nitro group) (2) The manufacturing method as described in. (4) The production method according to (3), wherein m is 1 and n is 1. (5) The production method according to (4), wherein A is a phenylene group (the phenylene group is unsubstituted or substituted with a halogen atom or a nitro group). (6) The production method according to any one of (1) to (5), wherein the base is a tertiary amine. (7) The production method according to (6), wherein the base is tri-C 1-6 alkylamine. (8) The production method according to (7), wherein the base is triethylamine. (9) The production method according to any one of (1) to (8), wherein the solvent is a halogenated hydrocarbon.
  • the corresponding isothiocyanate compound can be safely, inexpensively and easily produced under mild conditions from an amino compound having a carboxyl group.
  • a novel production method that can be produced with high yield and high purity can be provided.
  • n is normal, “i” is iso, “s” or “sec” is secondary, “t” or “tert” is tertiary, “c” is cyclo, “o” means ortho, “m” means meta, and “p” means para.
  • the C 1-6 alkyl group represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkoxy group represents a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n- Butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, n-hexyloxy group, c-butyloxy group, c-pentyloxy group, c-hexyl An oxy group etc. are mentioned.
  • C 1-6 alkylcarbonyl group means a carbonyl group substituted by a C 1-6 alkyl group, for example, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an n-butylcarbonyl group, an n-pentylcarbonyl group.
  • N-hexylcarbonyl group i-propylcarbonyl group, i-butylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, s-butylcarbonyl group, i-pentylcarbonyl group, neopentylcarbonyl group, t-pentylcarbonyl group, c- Examples include propylcarbonyl group, c-butylcarbonyl group, c-pentylcarbonyl group, c-hexylcarbonyl group and the like.
  • the mono C 1-6 alkylamino group refers to an amino group substituted with one C 1-6 alkyl group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group refers to an amino group substituted with two identical or different C 1-6 alkyl groups, such as an N, N-dimethylamino group, an N, N-diethylamino group, N, N-di-n-propylamino group, N, N-di-i-propylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-methyl- Examples thereof include an Ni-propylamino group, an N-ethyl-Nn-propylamino group, an N-ethyl-Ni-propylamino group, and an Nn-propyl-Ni-propylamino group.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group substituted by a C 1-6 alkoxy group, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group.
  • Examples thereof include an oxycarbonyl group and a c-hexyloxycarbonyl group.
  • C 1-12 saturated hydrocarbon group refers to a divalent or trivalent group derived from a saturated hydrocarbon of a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as methane, Ethane, n-propane, n-butane, n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, i-propane, i-butane, t-butane, s-butane, i-pentane, neopentane, t- Examples thereof include divalent or trivalent groups derived from pentane, c-propane, c-butane, c-pentane, c-hexane, c-heptane, c-hexylmethane, c-hexylethane, and the like.
  • the C 1-12 saturated hydrocarbon group in A and B of the formula (1) may have a substituent as defined above.
  • the C 1-12 saturated hydrocarbon group of A when m is 1 or the C 1-12 saturated hydrocarbon group of B when m is 1 is a straight chain having 1 to 12 carbon atoms, A branched or cyclic alkylene (alkane-diyl) group which is unsubstituted or substituted with a substituent as defined for A or B;
  • the C 1-12 saturated hydrocarbon group of A when m is 2 or the C 1-12 saturated hydrocarbon group of B when m is 2 is a straight chain having 1 to 12 carbon atoms, A branched or cyclic alkane-triyl group, which alkane-triyl group is unsubstituted or substituted with a substituent as defined in A or B;
  • C 1-12 saturated hydrocarbon group in the invention is preferably a C 1-6 saturated hydrocarbon group where the number of carbon atoms of the C 1-12 saturated hydrocarbon group
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group is a divalent or trivalent group derived from an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms, for example, 2 derived from benzene, naphthalene, biphenyl, anthracene and the like. And a trivalent group.
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group in A and B of the formula (1) can have a substituent as defined in A or B.
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group of A when m is 1 or the C 6-14 aromatic hydrocarbon group of B when m is 1 is an arylene having 6 to 14 carbon atoms ( Aryl-diyl) group, which arylene group is unsubstituted or substituted with a substituent as defined for A or B.
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group of A when m is 2 or the C 6-14 aromatic hydrocarbon group of B when n is 2 is aryl- having 6 to 14 carbon atoms.
  • C 6-14 aromatic hydrocarbon group in the invention is preferably a C 6-10 saturated hydrocarbon group where the number of carbon atoms of the C 6-14 aromatic hydrocarbon group is limited from 6 to 10, more preferably A phenylene group or a naphthylene group, more preferably a phenylene group.
  • the protecting group for the protected hydroxyl group may be any protecting group as long as it acts as a protecting group for the hydroxyl group.
  • the protecting amino group, the protected mono-C 1-6 alkylamino group and the protecting group at the protected nitrogen atom may be any protecting group as long as it acts as a protecting group for the nitrogen atom.
  • m is preferably 1.
  • n is preferably 1.
  • B is preferably a single bond or a C 1-6 alkylene group, and more preferably a single bond.
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group in A may be substituted with a base to be used and a functional group that does not react directly with thiocarbonyldiimidazole.
  • a functional group include a substituent having no acidic proton, or a substituent having a lower acidity than a carboxyl group, such as a hydroxyl group. Specific examples thereof are preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a diC 1-6 alkylamino group, a protected amino group.
  • the base include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene), DBU ( 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), organic amines such as N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline, or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium bicarbonate Is mentioned.
  • organic amines especially tertiary amines, more preferred are tri-C 1-6 alkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, and particularly preferred is triethylamine. It is.
  • an amino compound having a carboxyl group is reacted with thiocarbonyldiimidazole in the presence of a base in a solvent.
  • a base in a solvent.
  • the order of adding these raw materials and base to the solvent affects the reaction. There is no particular restriction unless it is given.
  • a method of adding an amino compound having a carboxyl group to a solution of a base and thiocarbonyldiimidazole a method of adding a solution of a base and thiocarbonyldiimidazole to a solution of an amino compound having a carboxyl group, or a method having a carboxyl group
  • the method of adding a base and thiocarbonyl diimidazole to the solution of an amino compound, respectively is mentioned.
  • the former two methods are more preferable as the industrial production method.
  • the preferable reaction time of the production method of the present invention is 1 minute to 4 hours, more preferably 5 minutes to 2 hours, and further preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the amount of acid used is preferably a number of moles equal to or greater than (number of moles of thiocarbonyldiimidazole ⁇ 2.0 number of moles of base) per mole of amino compound having a carboxyl group.
  • the kind of the acid is not particularly limited as long as it can be used for the treatment, but it is desirable that the acid has a higher acidity than the isothiocyanate compound having a carboxyl group as a target product.
  • hydrochloric acid is preferably hydrochloric acid having a concentration of 4M or more, more preferably concentrated hydrochloric acid.
  • the treatment after the completion of the reaction it is preferable to separate the base remaining after the reaction and the imidazole generated after the reaction from the target isothiocyanate compound having a carboxyl group.
  • the method include a solvent treatment method in which a solvent that dissolves the base and imidazole but does not dissolve the target compound is added to the reaction mixture after the reaction, and a preferable specific example of the solvent is water.
  • a method for carrying out the acid treatment and the solvent treatment at the same time a method in which an acidic aqueous solution is added after completion of the reaction, and a base or imidazole is dissolved in the acidic aqueous solution and separated is preferable.
  • the acidic aqueous solution may be added to the reaction system, or the reaction mixture may be added to the acidic aqueous solution, but the procedure of adding the reaction mixture to the acidic aqueous solution is more preferable.
  • the acidic aqueous solution is preferably hydrochloric acid.
  • the target product is crystallized directly from the reaction mixture, and the target product is obtained only by filtration.
  • the obtaining method is preferred.
  • Antisolvent preferably, water, C 5 ⁇ 8 alkanes, a diethyl ether or diisopropyl ether, more preferably a C 5 ⁇ 8 alkanes, more preferably from n- hexane or n- heptane.
  • the amount of the poor solvent used is preferably 1 to 50 times by volume, more preferably 7 to 10 times by volume, based on the mass 1 of the amino compound having a carboxyl group.
  • volume ratio makes the ratio of 1 mL of liquid 1 time with respect to 1 g of solids.
  • C 5-8 alkane represents an alkane having 5 to 8 carbon atoms, and the alkane may be linear or branched, or cycloalkane. Specific examples thereof include n-pentane, Examples include n-hexane, n-heptane, c-hexane and the like.
  • water-insoluble water is used as a reaction solvent.
  • the reaction mixture is cooled or crystallized using a poor solvent, and the target crystal, the reaction solvent, the acidic aqueous solution and / or the poor solvent are added. It is preferable to perform filtration in a suspended state.
  • a particularly preferred procedure there can be mentioned a procedure in which the reaction mixture after completion of the reaction is dropped into a mixed solution of an acidic aqueous solution and a poor solvent for crystallization, and the desired product is obtained by filtration.
  • the reaction time and the stirring time after treatment with an acid vary depending on the reaction temperature, the type and amount of the raw material compound, and may vary depending on the respective conditions, while suppressing the decomposition of the target product by the acid, It is necessary to satisfy the conditions such as the purification effect, the recovery effect of the object, and the work efficiency in a balanced manner.
  • the stirring time after the treatment with the acid is more preferably in the range of 5 minutes to 3 hours, and still more preferably in the range of 1 to 3 hours.
  • the reaction solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • the reaction solvent is preferably a water-insoluble organic solvent, more preferably a halogenated hydrocarbon, and methylene chloride is particularly preferable.
  • the amount of the reaction solvent to be used is preferably 1 to 50 times by volume, more preferably 5 to 15 times by volume, based on the mass 1 of the amino compound having a carboxyl group.
  • the production method of the present invention can be carried out at a reaction temperature from the temperature at which the reaction solvent does not freeze to the boiling point of the solvent.
  • the preferred reaction temperature when mixing the amino compound having a carboxyl group, thiocarbonyldiimidazole and the base is ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably ⁇ 10 to 10 ° C.
  • a preferable temperature for reacting the substrate is ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably ⁇ 10 to 10 ° C., and still more preferably 0 to 5 ° C.
  • a preferable temperature in the treatment with the acid is ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 30 ° C., and further preferably 25 to 30 ° C.
  • a preferable temperature for stirring after the treatment with the acid is ⁇ 10 to 30 ° C., more preferably 0 to 30 ° C., and further preferably 25 to 30 ° C.
  • the amount of thiocarbonyldiimidazole used is (the number of amino groups in one molecule of raw material ⁇ 1.0 to the number of amino groups in one molecule of raw material ⁇ 10.0) per mole of amino compound having a carboxyl group. Mole, preferably (number of amino groups in one molecule of raw material ⁇ 1.2 to number of amino groups in one molecule of raw material ⁇ 1.5) mol is appropriate.
  • the amount of base used is from [(number of carboxyl groups in one molecule of raw material ⁇ 1.0) to (number of carboxyl groups in one molecule of raw material ⁇ 5.0) per mole of amino compound having a carboxyl group].
  • Mol preferably [(number of carboxyl groups in one molecule of raw material ⁇ 1.1) to (number of carboxyl groups in one molecule of raw material + number of amino groups in one molecule of raw material ⁇ 2.0)] mol Is appropriate.
  • HPLC means high performance liquid chromatography
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the measurement conditions for various measurements are as follows. HPLC measurement conditions; Equipment used: SHIMADZU LC-10A Series Column used: INERTSIL ODS 2 Column temperature: 40 ° C Detection: UV 254nm Solvent composition: acetonitrile / 20 mM phosphoric acid 80/20 (v / v) Flow rate: 1.0 mL / min, Or Equipment used: SHIMADZU LC-10Avp Column used: L-Column ODS Column temperature: 40 ° C Detection: UV 233nm Solvent composition: acetonitrile / 10 mM phosphoric acid buffer (pH 2.6) 35/65 (v / v) (including 5 mM SDS (sodium dodecyl sulfate)) Flow rate:
  • Example 1 4-Isothiocyanate benzoic acid 4-aminobenzoic acid (5.00 g, 36.5 mmol) was added to a methylene chloride solution (51 mL) of thiocarbonyldiimidazole (8.45 g, 47.4 mmol) and triethylamine (5.6 mL, 40.2 mmol). The mixture was added at a temperature of 5 ° C. or lower and stirred for 1 hour under ice cooling. When this was added dropwise to a mixed solution of concentrated hydrochloric acid (12.2 mL, 140.5 mmol) and n-heptane (51 mL) separately prepared so that the internal temperature was 25 ° C.
  • Example 2 3-isothiocyanate benzoic acid 3-aminobenzoic acid (5.00 g, 36.5 mmol) was added to a methylene chloride solution (51 mL) of thiocarbonyldiimidazole (7.8 g, 43.8 mmol) and triethylamine (5.6 mL, 40.2 mmol). The mixture was added at a temperature of 5 ° C. or lower and stirred at ⁇ 10 ° C. for 1 hour. This was added dropwise to a separately prepared mixed solution of concentrated hydrochloric acid (11.6 mL, 133.0 mmol) and n-heptane (51 mL) so that the internal temperature was 20 ° C.
  • Example 3 4-isothiocyanate-2-chlorobenzoic acid To a methylene chloride solution (130 mL) of 4-amino-2-chlorobenzoic acid (18.84 g, 109.82 mmol), triethylamine (30.6 mL, 219.5 mmol) and thiocarbonyl under ice-cooling. A methylene chloride solution (235 mL) of diimidazole (23.01 g, 129.14 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. 4M hydrochloric acid (120 mL, 480 mmol) was added dropwise so that the internal temperature was 10 ° C.
  • Example 4 4-isothiocyanate-2-nitrobenzoic acid 4-amino-2-nitrobenzoic acid (36.4 mg, 0.2 mmol) in methylene chloride (0.4 mL) at room temperature with triethylamine (55.8 ⁇ L, 0.4 mmol) and thiocarbonyl Imidazole (46.3 mg, 0.26 mmol) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was dissolved in ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid, the organic layer was separated, and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • a product in the field of organic materials and agricultural medicine, or an isothiocyanate compound having a carboxyl group that can be used as a synthetic intermediate can be produced in a safe, high yield and high purity under mild conditions. It is useful as a production method.

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Abstract

　本発明は、カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基との反応により、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を１工程で高純度で製造する新規な製造方法を提供することを目的とする。　カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、塩基存在下、チオカルボニルジイミダゾールと反応させることで、カルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を得る。

Description

イソチオシアナト化合物の製造方法
　本発明はカルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を製造する方法に関するものである。
　イソチオシアナト基は、その反応性の高さや、多種類の化学構造に誘導可能なことから有機合成化学において非常に有用な官能基である。また、カルボキシル基は、その特徴的な有機酸性や水素結合能により、有機材料や医農薬の分野において有用な官能基である。したがって、それら２つの官能基を同時に有するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物は、有機材料や医農薬の分野における製品や合成中間体として非常に有用な化合物といえる。その一例としては、３，５－ジイソシアナト安息香酸が、金属結合性ポリペプチド合成の出発原料として使用可能なことが知られている（例えば特許文献１参照）。
　カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を製造する方法としては、チオホスゲン（例えば非特許文献１参照）やクロロチオノギ酸フェニルを使用した方法（例えば非特許文献２参照）が報告されているが、非常に強い毒性と悪臭を有するという問題がある。また、テトラメチルチウラムジスルフィドを使用した方法（例えば非特許文献３参照）が報告されているが、途中で中間体を単離する必要があり操作が煩雑であること、酸の存在下、高温で加熱するなど反応条件が過酷であること、用いるテトラメチルチウラムジスルフィドが高価であることなどの問題がある。そこで、これらの試薬を用いずに、高収率かつ高純度で工業的生産法としても有用な、カルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の新規な製造方法が望まれていた。
国際公開第９５／０９０１３パンフレット
J. Am. Chem. Soc.（１９４６）,６８,２５０６ Justus Liebigs Annalen der Chemie,（１９７１），７４８,１０１ Russ. Chem. Bull. （１９９９）４８，７３９
　本発明は、カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を安全な試薬を用いて高収率かつ高純度で製造し得る、工業的生産法として有用な新規な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、カルボキシル基を有するアミノ化合物と、チオカルボニルジイミダゾールと、を反応させることにより、対応するカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物を高収率かつ高純度で製造する新規な製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は以下の要旨を有するものである。
（１）式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　［式中ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は２の整数を表し、ＡはＣ６－１４芳香族炭化水素基又はＣ１－１２飽和炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基及びＣ１－１２飽和炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１－１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１－６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていてもよい。）であり、Ｂは単結合、Ｃ６－１４芳香族炭化水素基又はＣ１－１２飽和炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基及びＣ１－１２飽和炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１－１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１－６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていてもよい。）である。]で示されるカルボキシル基を有するアミノ化合物と、チオカルボニルジイミダゾールとを、溶媒中で塩基の存在下で反応させる、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　［式中、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは、それぞれ式（１）における定義と同じである。]
で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の製造方法。
（２）ＡがＣ６－１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されている。）であり、Ｂが単結合である（１）に記載の製造方法。
（３）ＡがＣ６－１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（２）に記載の製造方法。
（４）ｍが１であり、ｎが１である（３）に記載の製造方法。
（５）Ａがフェニレン基（該フェニレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である（４）に記載の製造方法。
（６）塩基が、三級アミンである（１）乃至（５）の何れか１項に記載の製造方法。
（７）塩基が、トリＣ１－６アルキルアミンである（６）に記載の製造方法。
（８）塩基が、トリエチルアミンである（７）に記載の製造方法。
（９）溶媒が、ハロゲン化炭化水素である（１）乃至（８）の何れか１項に記載の製造方法。
（１０）溶媒が、塩化メチレンである（９）に記載の製造方法。
（１１）カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中で塩基の存在下に、チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後、酸性水溶液で処理する（１）乃至（１０）の何れか１項に記載の製造方法。
（１２）酸性水溶液が、塩酸である（１１）に記載の製造方法。
（１３）塩酸で処理した後、分液操作を経ずにろ過操作する（１２）に記載の製造方法。
（１４）塩酸で処理した後、分液操作を経ずに貧溶媒を加えた後にろ過操作する（１３）に記載の製造方法。
（１５）貧溶媒が、水またはＣ５－８アルカンである（１４）に記載の製造方法。
　本発明によれば、毒性の強いチオホスゲン及びクロロチオノギ酸エチルや高価なテトラメチルチウラムジスルフィドを用いることなく、カルボキシル基を有するアミノ化合物から、対応するイソチオシアナト化合物を、温和な条件下、安全、安価、簡便、高収率かつ高純度で製造できる新規な製造方法が提供できる。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。なお本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」または「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」または「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、ｃ－プロピル基、ｃ－ブチル基、ｃ－ペンチル基、ｃ－ヘキシル基などが挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖状、分岐状または環状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｉ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｃ－ブチルオキシ基、ｃ－ペンチルオキシ基、ｃ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルカルボニル基とは、Ｃ１－６アルキル基が置換したカルボニル基を示し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基、ｉ－プロピルカルボニル基、ｉ－ブチルカルボニル基、ｔ－ブチルカルボニル基、ｓ－ブチルカルボニル基、ｉ－ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｔ－ペンチルカルボニル基、ｃ－プロピルカルボニル基、ｃ－ブチルカルボニル基、ｃ－ペンチルカルボニル基、ｃ－ヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
　モノＣ１－６アルキルアミノ基とは、１つのＣ１－６アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばＮ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－ｉ－プロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｉ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｓ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｉ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ネオペンチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－ｃ－プロピルアミノ基、Ｎ－ｃ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｃ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｃ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－ｃ－プロピルメチルアミノ基、Ｎ－ｃ－ブチルメチルアミノ基、Ｎ－ｃ－ペンチルメチルアミノ基などが挙げられる。
　ジＣ１－６アルキルアミノ基とは、同一の、又は相異なる２つのＣ１－６アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｉ－プロピルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｉ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｉ－プロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－プロピル－Ｎ－ｉ－プロピルアミノ基などが挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、Ｃ１－６アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｉ－ブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｉ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基、ｃ－ブチルオキシカルボニル基、ｃ－ペンチルオキシカルボニル基、ｃ－ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｃ１－１２飽和炭化水素基とは、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキル基の飽和炭化水素に由来する２価又は３価の基を示し、例えばメタン、エタン、ｎ－プロパン、ｎ－ブタン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｉ－プロパン、ｉ－ブタン、ｔ－ブタン、ｓ－ブタン、ｉ－ペンタン、ネオペンタン、ｔ－ペンタン、ｃ－プロパン、ｃ－ブタン、ｃ－ペンタン、ｃ－ヘキサン、ｃ－ヘプタン、ｃ－ヘキシルメタン、又はｃ－ヘキシルエタンなどに由来する２価又は３価の基が挙げられる。
　式（１）のＡ及びＢにおけるＣ１－１２飽和炭化水素基は、上記で定義したように、置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ１－１２飽和炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ１－１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルキレン（アルカン－ジイル）基であり、このアルキレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ１－１２飽和炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ１－１２飽和炭化水素基は、炭素原子を１乃至１２個有する直鎖状、分岐状または環状のアルカン－トリイル基であり、このアルカン－トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
　本発明におけるＣ１－１２飽和炭化水素基は、好ましくはＣ１－１２飽和炭化水素基の炭素数が１から６に限定されたＣ１－６飽和炭化水素基であり、より好ましくはメチレン基またはエチレン基である。
　Ｃ６－１４芳香族炭化水素基とは、炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素に由来する２価又は３価の基であり、例えばベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、アントラセンなどに由来する２価又は３価の基が挙げられる。
　式（１）のＡ及びＢにおけるＣ６－１４芳香族炭化水素基は、ＡまたはＢの定義の通りに置換基を有することができる。例えば、ｍが１のときのＡのＣ６－１４芳香族炭化水素基、またはｎが１のときのＢのＣ６－１４芳香族炭化水素基は、炭素原子を６乃至１４個有するアリーレン（アリール－ジイル）基であり、このアリーレン基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。また、ｍが２のときのＡのＣ６－１４芳香族炭化水素基、またはｎが２のときのＢのＣ６－１４芳香族炭化水素基は、炭素原子を６乃至１４個有するアリール－トリイル基であり、このアリール－トリイル基はＡまたはＢで定義されている通りに無置換であるか、置換基で置換されている。
　本発明におけるＣ６－１４芳香族炭化水素基は、好ましくはＣ６－１４芳香族炭化水素基の炭素数が６から１０に限定されたＣ６－１０飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニレン基またはナフチレン基であり、さらに好ましくはフェニレン基である。
　保護された水酸基における保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 24-299. に記載の保護基が挙げられる。
　保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基及び保護された窒素原子における保護基としては、窒素原子の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 706-872. に記載の保護基が挙げられる。
　以下に、本発明の式（１）における好ましい構造を示す。
　ｍは好ましくは１である。
　ｎは好ましくは１である。
　Ｂは、好ましくは単結合又はＣ１－６アルキレン基であり、より好ましくは単結合である。
　ＡにおけるＣ６－１４芳香族炭化水素基は、用いる塩基、及びチオカルボニルジイミダゾールと直接反応しない官能基で置換されていてもよい。その様な官能基としては、酸性プロトンを有さない置換基、または水酸基のようにカルボキシル基より低い酸性度の置換基が挙げられる。その具体例は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基が挙げられる。より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１－３アルキル基、又はＣ１－３アルコキシ基であり、より好ましくは塩素原子又はニトロ基である。
　塩基の好ましい具体例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン）、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等の有機アミン類、または水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。より好ましくは有機アミン類、なかでも三級アミン、さらに好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，トリ－ｎ－プロピルアミン，トリ－ｎ－ブチルアミンなどのトリＣ１－６アルキルアミン類、さらに特に好ましくは、トリエチルアミンである。
　本発明の製造方法では、溶媒中で塩基の存在下に、カルボキシル基を有するアミノ化合物とチオカルボニルジイミダゾールとを反応させるが、これらの原料及び塩基を溶媒に加える順番については、反応に影響を与えない限り特に制限されない。好ましい方法としては、塩基及びチオカルボニルジイミダゾールの溶液にカルボキシル基を有するアミノ化合物を加える方法、カルボキシル基を有するアミノ化合物の溶液に塩基及びチオカルボニルジイミダゾールの溶液を加える方法、又はカルボキシル基を有するアミノ化合物の溶液に塩基及びチオカルボニルジイミダゾールをそれぞれ加える方法が挙げられる。特に、チオカルボニルジイミダゾールが固体であることから、工業的製造方法としては前者の２方法がより好ましい。
　本発明の製造方法の好ましい反応時間は１分～４時間であり、より好ましくは５分から２時間であり、さらに好ましくは１０分～１時間である。
　本発明の製造方法では、反応終了後、酸で処理して目的物を得ることが好ましい。酸の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、（チオカルボニルジイミダゾールのモル数×２．０＋塩基のモル数）以上のモル数が好ましい。酸の種類は処理に用いることができる限り特に限定されないが、目的物のカルボキシル基を有するイソチアシアナト化合物より酸性度が強いものが望ましい。かかる酸としては、ｐＫａ値が０以下の強酸が好ましく、工業的な観点からは入手容易で扱いやすい塩酸がより好ましい。塩酸は、好ましくは４Ｍ以上の濃度の塩酸であり、より好ましくは濃塩酸である。
　本発明の製造方法では、反応終了後の処理として、目的物のカルボキシル基を有するイソチアシアナト化合物から、反応後に残存する塩基及び反応後に生じるイミダゾールを分離することが好ましい。その方法としては、反応後の反応混合物に、塩基やイミダゾールは溶解させるが目的物を溶解させない溶媒を加える溶媒処理の方法が挙げられ、その溶媒の好ましい具体例としては水が挙げられる。前述の酸処理と溶媒処理を一度に行う処理方法としては、反応終了後に酸性水溶液を加え、塩基やイミダゾールを酸性水溶液に溶解させて分離する方法が好ましい。酸性水溶液を加える手順は、反応系中に酸性水溶液を加えてもよいし、酸性水溶液中に反応混合物を加えてもよいが、酸性水溶液中に反応混合物を加える手順がより好ましい。また、酸性水溶液は塩酸が好ましい。
　また、工業的製造方法としては、できるだけ単純な処理方法で目的物を得ることが望ましく、そのような方法の一つとして、反応混合物から直接目的物を結晶化させ、ろ過操作のみで目的物を得る方法が好ましい。結晶化させる手段としては、反応混合物を冷却するか貧溶媒を用いることが好ましい。貧溶媒は、好ましくは、水、Ｃ５～８アルカン、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルであり、より好ましくは、Ｃ５～８アルカンであり、さらに好ましくはｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンである。貧溶媒の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物の質量１に対し、好ましくは１～５０体積倍であり、より好ましくは７～１０体積倍である。
　なお、体積倍は、固体１ｇに対し液体１ｍＬの比率を１倍とする。
　また、Ｃ５～８アルカンとは、炭素原子を５乃至８個有するアルカンを示し、アルカンは直鎖状若しくは分岐状、又はシクロアルカンであっても良く、その具体例としては、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｃ－ヘキサンなどが挙げられる。
　さらに、上記の酸性水溶液で塩基やイミダゾールを分離する方法と、反応混合物から直接目的物を結晶化させ、ろ過操作のみで目的物を得る方法とを、同時に達成する方法として、反応溶媒として非水溶性有機溶媒を用い、反応後の処理で酸性水溶液を加え、次いで又は同時に反応混合物を冷却するか貧溶媒を用いて結晶化させ、目的物の結晶、反応溶媒、酸性水溶液及び／又は貧溶媒との懸濁状態でろ過を行うのが好ましい。
　特に好ましい手順としては、反応終了後の反応混合物を、酸性水溶液と貧溶媒との混合液に滴下して結晶化させ、ろ過により目的物を得る手順が挙げられる。
　これら反応時間や酸で処理した後の撹拌時間などは、反応温度、原料化合物の種類及び使用量によって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わりうるが、酸による目的物の分解なども抑えつつ、精製効果、目的物の回収効果、作業効率などの条件をバランス良く満たすことが必要になる。
　酸で処理した後の撹拌時間として、より好ましいのは５分～３時間の範囲であり、さらに好ましいのは１～３時間の範囲である。
　本発明の製造法に用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない溶媒であれば特に制限されない。反応溶媒としては、好ましくは非水溶性有機溶媒であり、より好ましくはハロゲン化炭化水素であり、なかでも塩化メチレンが好ましい。反応溶媒の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物の質量１に対して、好ましくは１～５０体積倍であり、より好ましくは５～１５体積倍である。
　本発明の製造法は、反応溶媒が凍結しない温度から溶媒の沸点までの反応温度で行うことができる。カルボキシル基を有するアミノ化合物、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基を混合する際の好ましい反応温度は－１０～４０℃であり、より好ましくは－１０～１０℃である。基質を反応させる際の好ましい温度は－１０～４０℃であり、より好ましくは－１０～１０℃、さらに好ましくは０～５℃である。酸で処理する際の好ましい温度は、－１０から４０℃であり、より好ましくは０～３０℃であり、さらに好ましくは２５～３０℃である。酸で処理した後に撹拌する好ましい温度は、－１０～３０℃であり、より好ましくは０～３０℃であり、さらに好ましくは２５～３０℃である。
　チオカルボニルジイミダゾールの使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、（原料1分子中のアミノ基の個数×１．０～原料1分子中のアミノ基の個数×１０．０）モル、好ましくは（原料1分子中のアミノ基の個数×１．２～原料1分子中のアミノ基の個数×１．５）モルが適切である。
　塩基の使用量は、カルボキシル基を有するアミノ化合物１モルに対して、[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．０）～（原料1分子中のカルボキシル基の数×５．０）]モル、好ましくは[（原料1分子中のカルボキシル基の数×１．１）～（原料1分子中のカルボキシル基の数＋原料1分子中のアミノ基の数×２．０）]モルが適切である。
　以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
　なお、実施例中、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味する。
　また、各種測定の測定条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣの測定条件；
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＬＣ－１０Ａシリーズ
使用カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ　ＯＤＳ　２
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ　２５４ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸　８０／２０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
又は、
使用機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＬＣ－１０Ａｖｐ
使用カラム：Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ　２３３ｎｍ
溶媒組成：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ２．６）　３５／６５（ｖ／ｖ）（５　ｍＭ　ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）を含む。）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＰ３００及びＪＮＭ－ＥＣＸ３００を用いて測定した。なお、DMSO-d6とは、溶媒に使用したジメチルスルホキシド-ｄ6を意味する。
実施例１
　４－イソチオシアネート安息香酸
　チオカルボニルジイミダゾール（8.45 g, 47.4 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、４－アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、氷冷下１時間撹拌した。これを別途調製した濃塩酸（12.2 mL, 140.5 mmol）とｎ－ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２５℃から３０℃になるように滴下したところ、淡黄色懸濁液となった。これを氷冷下３時間撹拌した後、ろ取し、水（50 mL）で洗浄することで淡黄色の粗物を得た。得られた粗物を水（50 mL）で撹拌洗浄し、ろ取する操作を２度行い、減圧下乾燥することで、淡黄色固体の４－イソチオシアネート安息香酸（6.23 g, 収率95%, HPLC純度100.0%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 13.20 (brs, 1H).
実施例２
　３－イソチオシアネート安息香酸
　チオカルボニルジイミダゾール（7.8 g, 43.8 mmol）とトリエチルアミン（5.6 mL, 40.2 mmol）の塩化メチレン溶液（51 mL）に、３－アミノ安息香酸（5.00 g, 36.5 mmol）を内温５℃以下で加え、－１０℃で１時間撹拌した。これを別途調製した濃塩酸（11.6 mL, 133.0 mmol）とｎ－ヘプタン（51 mL）の混合溶液に、内温２０℃から３０℃になるように滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後、氷冷下２時間撹拌した後、得られた無色固体をろ過し、水（20 mL）で４回洗浄し、減圧下乾燥することで、クリーム色固体の３－イソチオシアネート安息香酸（6.01 g, 収率93%, HPLC純度99.8%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 13.34 (brs, 1H).
実施例３
　４－イソチオシアネート-2-クロロ安息香酸
　４－アミノ－２－クロロ安息香酸（18.84 g, 109.82 mmol）の塩化メチレン溶液（130 mL）に、氷冷下トリエチルアミン（30.6 mL, 219.5 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（23.01 g, 129.14 mmol）の塩化メチレン溶液（235 mL）を滴下し、内温10 ℃以下を保ったまま１時間撹拌した。４M　塩酸（120 mL, 480 mmol）を内温10 ℃以下になるように滴下し、氷冷下１時間撹拌した。水（10 mL）を加えて、生じた桃色固体をろ取し、水（100 mL）で5回洗浄し、減圧下乾燥して、無色固体の４－イソチオシアネート－２－クロロ安息香酸（21.36 g, 収率91%, HPLC純度98.2%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
実施例４
　４－イソチオシアネート－２－ニトロ安息香酸
　４－アミノ－２－ニトロ安息香酸（36.4 mg, 0.2 mmol）の塩化メチレン溶液（0.4 mL）に、室温でトリエチルアミン（55.8 μL, 0.4 mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（46.3 mg, 0.26 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、１M　塩酸で洗浄し、有機層を分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、ろ過し、減圧下濃縮乾固して、無色固体の４－イソチオシアネート－２－ニトロ安息香酸（40 mg, 収率89%, HPLC純度96.4%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
以下に、上記実施例にて合成した化合物の構造式を記載する。
（図中Ｎｏ．は、実施例番号を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明によれば、有機材料や農医薬の分野における製品、或いは合成中間体として使用可能なカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物が、温和な条件下、安全で高収率且つ高純度で製造でき、工業的生産法として有用である。

Claims (15)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は２の整数を表し、ＡはＣ６－１４芳香族炭化水素基又はＣ１－１２飽和炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基及びＣ１－１２飽和炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１－１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１－６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていてもよい。）であり、Ｂは単結合、Ｃ６－１４芳香族炭化水素基又はＣ１－１２飽和炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基及びＣ１－１２飽和炭化水素基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該Ｃ１－１２飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、Ｃ１－６アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていてもよい。）である。]で示されるカルボキシル基を有するアミノ化合物と、チオカルボニルジイミダゾールとを、溶媒中で塩基の存在下で反応させる、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　［式中、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは、それぞれ式（１）における定義と同じである。]
    で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナト化合物の製造方法。
  2. 　ＡがＣ６－１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、保護された水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基若しくはＣ１－６アルコキシカルボニル基で置換されている。）であり、Ｂが単結合である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　ＡがＣ６－１４芳香族炭化水素基（該Ｃ６－１４芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である請求項２に記載の製造方法。
  4. 　ｍが１であり、ｎが１である請求項３に記載の製造方法。
  5. 　Ａがフェニレン基（該フェニレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されている。）である請求項４に記載の製造方法。
  6. 　塩基が、三級アミンである請求項１乃至５の何れか１項に記載の製造方法。
  7. 　塩基が、トリＣ１－６アルキルアミンである請求項６に記載の製造方法。
  8. 　塩基が、トリエチルアミンである請求項７に記載の製造方法。
  9. 　溶媒が、ハロゲン化炭化水素である請求項１乃至８の何れか１項に記載の製造方法。
  10. 　溶媒が、塩化メチレンである請求項９に記載の製造方法。
  11. 　カルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中で塩基の存在下に、チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後、酸性水溶液で処理する請求項１乃至１０の何れか１項に記載の製造方法。
  12. 　酸性水溶液が、塩酸である請求項１１に記載の製造方法。
  13. 　塩酸で処理した後、分液操作を経ずにろ過操作する請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　塩酸で処理した後、分液操作を経ずに貧溶媒を加えた後にろ過操作する請求項１２に記載の製造方法。
  15. 　貧溶媒が、水またはＣ５－８アルカンである請求項１４に記載の製造方法。
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