RU2490256C2

RU2490256C2 - Способ получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную группу

Info

Publication number: RU2490256C2
Application number: RU2010139895/04A
Authority: RU
Inventors: Сатоси НАКАНО; Дайсуке САИТО
Original assignee: Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date: 2008-02-29
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2013-08-20
Also published as: CA2717063A1; CN101965331A; US8367857B2; CN101965331B; IL207523A0; EP2248800A4; JP5445448B2; NZ587173A; RU2010139895A; AU2009218090B2; IL207523A; MX2010009459A; TW201000437A; AU2009218090A1; KR20100123831A; JPWO2009107796A1; US20100312000A1; WO2009107796A1; ZA201005566B; EP2248800A1

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения изотиоцианатного соединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой

. Способ включает реакцию аминосоединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой

, в растворителе с дисульфидом углерода (CS₂) и затем с галогеном. В формулах (1) и (2) каждый из m и n, которые выбирают независимо один от другого, представляет собой целые числа 1 или 2, А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу или С_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами) и В представляет собой простую связь, С_6-14 ароматическую группу или С_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)). Способ позволяет получать изотиоцианатное соединение формулы (2) с высоким выходом и чистотой. 14 з.п. ф-лы, 18 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), из соответствующего аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изотиоцианатная группа представляет собой чрезвычайно удобную функциональную группу в синтетической органической химии, поскольку она обладает высокой реакционной способностью и может приводить к различным химическим структурам. Также карбоксильная группа представляет собой удобную функциональную группу в области органических материалов, лекарственных или сельскохозяйственных химических веществ. В качестве примера, известно, что 3,5-диизотиоцианатбензойная кислота пригодна в качестве исходного материала для синтеза связывающего металл полипептида (например. Патентный документ 1)

Известны различные способы получения изотиоцианатных соединений. Среди них получение изотиоцианатного соединения из аминосоединения и дисульфида углерода представляет собой в значительной степени пригодный способ, поскольку используемый дисульфид углерода является недорогим и обеспечивает хороший атомный выход.

Обычно считается само собой разумеющимся, что способ синтеза изотиоцианата из аминосоединения и дисульфида углерода пригоден для синтеза алкилтиоизоцианата, но с меньшим выходом, чем арилтиоизоцианата, и что выход может быть улучшен за счет использования триэтиламина в качестве основного катализатора, но таким способом невозможно синтезировать арилтиоизоцианат, содержащий электроноакцепторную(ые) группу(ы) (например, Непатентный документ 1).

Дополнительно, следующие способы применения различных добавок в реакции или выделяемый продукт реакции были уже известны как способы синтеза изотиоцианатов. Например, могут быть перечислены способ использования хлорформиата (непатентный документ 2), способ использования дициклогексилкарбодиимида (непатентный документ 3), способ использования оксихлорида фосфора (непатентный документ 4), способ использования нитрата свинца (непатентный документ 5), способ использования уксусного ангидрида (непатентный документ 2), способ использования пероксида водорода (непатентный документ 6), способ использования хлорацетата натрия и хлорида цинка (непатентный документ 7), способ использования йода (непатентный документ 8), способ использования тозилхлорида (непатентный документ 9) и т.д.

Несмотря на наличие такого количества сообщений, не было сообщений об изотиоцианатном соединении, содержащем карбоксильную(ые) группу(ы), полученном способом, использующим дисульфид углерода и добавку(и) из соответствующего аминосоединения.

С другой стороны, в качестве способа получения изотиоцианатного соединения, содержащего соответствующую(ие) карбоксильную(ые) группу(ы), из соответствующего аминосоединения были представлены два случая, т.е. способ использования тиофосгена (непатентный документ 10) и способ использования тетраметилтиурама дисульфида (непатентный документ 11). Из них, проблема способа использования тиофосгена состоит в том, что тиофосген сам по себе обладает высокой токсичностью и неприятным запахом. Дополнительно, способ, использующий дисульфид тетраметилтиурама имеет проблему, состоящую в том, что необходима изоляция промежуточного продукта реакции, таким образом операция представляет собой затруднительную; условия реакции представляют собой жесткие, так что проводят нагревание при высокой температуре в присутствии кислоты, и используемый дисульфид тетраметилтиурама является дорогим. Таким образом, было желательным разработать новый способ получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), с высоким выходом и высокой чистоты без использования таких реагентов, который также пригоден для промышленного способа производства.

Патентный документ 1: WO 95/09013

Патентный документ 2: JP-A-10-87605

Непатентный документ 1: The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol.14 (2005) p.543-551, составлен Chemical Society of Japan

Непатентный документ 2: J. Am. Chem. Soc. (1958), 80, 3332

Непатентный документ 3: Tetrahedron Asymm. (2006), 17, 999

Непатентный документ 4: Tetrahedron (2003), 59, 4651

Непатентный документ 5: Org. Synth. (1941), 1, 447

Непатентный документ 6: Org. Synth. (1965), 45, 19

Непатентный документ 7: J. Org. Chem. (1997), 62, 4539

Непатентный документ 8: Collection of Chechoslovak Chem. Commun. (1985), 50, 2000

Непатентный документ 9: J. Org. Chem. (2007), 72, 3969

Непатентный документ 10: J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 2506

Непатентный документ 11: Russ. Chem. Bull. (1999), 48, 739

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении нового способа получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), из соответствующего аминосоединения с высоким выходом и высокой чистотой, который также пригоден в качестве промышленного способа получения.

Настоящие заявители провели всестороннее исследование для решения указанных выше проблем и в результате обнаружили новый способ получения изотиоцианатного соединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), из соответствующего аминосоединения с высоким выходом и высокой чистотой, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

(I) Способ получения изотиоцианатного соединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой (2):

,

где m, n, А и В, соответственно, представляют собой такие, как определены в формуле (1), указанный способ, включающий реакцию аминосоединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой (1):

[где каждый из m и n, которые выбирают независимо один от другого, представляет собой целые числа 1 или 2, А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу или C_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанные С_6-14 ароматическая углеводородная группа или C_1-12 насыщенная углеводородная группа представляют собой незамещенные или замещенные атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной(ыми) моно C_1-6 алкиламино группой(ами), карбоксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами), и метиленовая(ые) группа(ы) в указанной C_1-12 насыщенной углеводородной группе может быть замещена атомом(ами) кислорода, атомом(ами) азота, замещенными C_1-6 алкильной группой, или защищенным(ыми) атомом(ами) азота), и В представляет собой одиночную связь, C_6-14 ароматическую группу или C_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанные C_6-14 ароматическая углеводородная группа или C_1-12 насыщенная углеводородная группа представляют собой незамещенные или замещенные атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной(ыми) моно C_1-6 алкиламино группой (ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами), и метиленовая(ые) группа(ы) в указанной C_1-12 насыщенной углеводородной группе может быть замещена атомом(ами) кислорода, атомом(ами) азота, замещенными C_1-6 алкильной группой, или защищенным(ыми) атомом(ами) азота], в растворителе, с дисульфидом углерода (CS₂) и затем с галогеном в виде простого вещества.

(II) Способ согласно описанному выше (I), где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная C_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной (ыми) моно C_1-6 алкиламино группой (ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами)) и В представляет собой одиночную связь или C_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная C_1-12 насыщенная углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена (ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной(ыми) моно C_1-6 алкиламино группой(ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой (ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами), и метиленовая(ые) группа(ы) в указанной C_1-12 насыщенной углеводородной группе может быть замещена атомом(ами) кислорода, атомом(ами) азота, замещенными C_1-6 алкильной группой, или защищенным(ыми) атомом(ами) азота).

(III) Способ согласно описанным выше (I)-(II), где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной (ыми) моно C_1-6 алкиламино группой (ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или С_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами)) и В представляет собой одиночную связь или C_1-6 алкильную группу.

(IV) Способ согласно каждому из описанных выше (I)-(III), где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной(ыми) моно C_1-6 алкиламино группой(ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами)) и В представляет собой одиночную связь.

(V) Способ согласно каждому из описанных выше (I)-(IV), где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкокси группой(ами)).

(VI) Способ согласно описанному выше (I), где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная C_1-12 насыщенная углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной (ыми) группой (ами), C_1-6 алкокси группой (ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной(ыми) моно C_1-6 алкиламино группой(ами), карбоксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или Ci-e алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами), и метиленовая (ые) группа (ы) в указанной C_1-12 насыщенной углеводородной группе может быть замещена атомом(ами) кислорода, атомом(ами) азота, замещенными C_1-6 алкильной группой, или защищенным(ыми) атомом(ами) азота) и В представляет собой одиночную связь или С_6-14 ароматическую группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), нитро группой(ами), циано группой(ами), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), защищенной(ыми) гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами), диС_1-6 алкиламино группой(ами), защищенной(ыми) амино группой(ами), защищенной (ыми) моно C_1-6 алкиламино группой (ами), C_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкоксикарбонильной(ыми) группой(ами)).

(VII) Способ согласно описанному выше (VI), где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу и В представляет собой простую связь или С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой незамещенную или замещенную атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 алкокси группой(ами)).

(VIII) Способ согласно описанному выше (VII), где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу и В представляет собой простую связь или C_6-14 ароматическую углеводородную группу.

(IX) Способ согласно описанному выше (VIII), где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу и В представляет собой простую связь.

(X) Способ согласно описанному выше (VIII), где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу и В представляет собой фенильную группу.

(XI) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по (X), где m представляет собой 1.

(XII) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по (XI), где n представляет собой 1.

(XIII) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по (X) и (XII), где m представляет собой 2.

(XIV) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по (XI) и (XIII), где n представляет собой 2.

(XV) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по

(XIV), где реакцию аминосоединения, содержащего карбоновую(ые) группу(ы) с дисульфидом углерода проводят в присутствии основания.

(XVI) Способ согласно описанному выше (XV), где основание представляет собой органический амин или неорганическое основание.

(XVII) Способ согласно любому из описанных выше с (I) по

(XV), где галоген в виде простого вещества представляет собой йод.

Согласно настоящему изобретению, возможно обеспечить новый способ, посредством которого без использовании высокотоксичного тиофосгена или дорогостоящего дисульфида тетраметилтиурама, безопасно, дешево, просто, с высоким выходом и высокой чистотой при мягких условиях может быть получено соответствующее изотиоцианатное соединение.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

В настоящем изобретении «н» обозначает нормальный, «изо» изо, «втор» - вторичный, «трет» - третичный, «цикло» - цикло, «о» - орто, «m» - мета, «р» - пара и «Me» - метильную группу.

C_1-12 насыщенная углеводородная группа представляет собой двухвалентную или трехвалентную группу, полученную из неразветвленного, разветвленного или циклического насыщенного углеводорода, имеющего от 1 до 12 атомов углерода, и может, например, быть двухвалентной или трехвалентной группой, полученной, например, из метана, этана, н-пропана, н-бутана, н-пентана, н-гексана, н-гептана, н-октана, изопропана, изобутана, трет-бутана, втор-бутана, изопентана, неопентана, трет-пентана, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклогексилметана или циклогексилэтана.

C_1-12 насыщенная углеводородная группа в А и В в формуле (1) могут иметь заместитель, как определено в определении А и В. Например, C_1-12 насыщенная углеводородная группа для А, где m представляет собой 1, или C_1-12 насыщенная углеводородная группа для В, где n представляет собой 1, представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкиленовую (алкилен-диил) группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, и такая алкиленовая группа представляет собой незамещенную или замещенную, как определено в определении А и В.

Дополнительно, C_1-12 насыщенная углеводородная группа для А, где m представляет собой 2, или C_1-12 насыщенная углеводородная группа для В, где n представляет собой 2, представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкан-триильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, и такая алкан-триильная группа представляет собой незамещенную или замещенную, как определено в определении А и В.

C_1-6 насыщенная углеводородная группа представляет собой двухвалентную или трехвалентную группу, полученную из неразветвленного, разветвленного или циклического углерода, имеющего от 1 до 6 атомов углерода в описанной выше C_1-12 насыщенной углеводородной группе, и может, например, представлять собой двухвалентную или трехвалентную группу, полученную, например, из метана, этана, н-пропана, н-бутана, н-пентана, н-гексана, изопропана, изобутана, трет-бутана, втор-бутана, изопентана, неопентана, трет-пентана, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана.

C_1-6 алкильная группа представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и может представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

C_1-6 алкоксильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и может представлять собой, например, метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу, н-пентилокси группу, изопентилокси группу, н-гексилокси группу, циклобутилокси группу, циклопентилокси группу или циклогексилокси группу.

C_1-6 алкилкарбонильная группа представляет собой карбонильную группу, замещенную C_1-6 алкильной группой, и может представлять собой, например, метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, н-пропилкарбонильную группу, н-бутилкарбонильную группу, н-пентилкарбонильную группу, н-гексилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу, изобутилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу, втор-бутилкарбонильную группу, изопентилкарбонильную группу, неопентилкарбонильную группу, трет-пентилкарбонильную группу, циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу или циклогексилкарбонильную группу.

Моно C_1-6 алкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную C_1-6 алкильной группой, и может представлять собой, например, N-метиламино группу, N-этиламино группу, N-н-пропиламино группу, N-изопропиламино группу, N-н-бутиламино группу, N-изобутиламино группу, N-втор-бутиламино группу, N-трет-бутиламино группу, N-н-пентиламино группу, N-изопентиламино группу, N-неопентиламиногруппу, N-трет-пентиламино группу, N-н-гексиламино группу, N-циклопропиламино группу, N-циклобутиламино группу, N-циклопентиламино группу, N-циклогексиламино группу, N-циклопропилметиламино группу, N-циклобутилметиламино группу или N-циклопентилметиламино группу.

Ди C_1-6 алкиламино группа представляет собой аминогруппу, замещенную одинаковыми или двумя разными C_1-6 алкильными группами, и может представлять собой, например, N,N-диметиламино группу, N,N-диэтиламино группу, N,N-ди-н-пропиламино группу, N,N-ди-изопропиламино группу, N-метил-N-этиламино группу, N-метил-N-н-пропиламино группу, N-метил-N-изопропиламино группу, N-этил-N-н-пропиламино группу, N-этил-N-изопропиламино группу или N-пропил-N-изопропиламино группу.

C_1-6 алкоксикарбонильная группа представляет собой карбоксильную группу, замещенную C_1-6 алкокси группой, и может представлять собой, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентилоксикарбонильную группу, изопентилоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, циклобутилоксикарбонильную группу, циклопентилоксикарбонильную группу или циклогексилоксикарбонильную группу.

С_6-14 ароматическая углеводородная группа представляет собой ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, и может, например, быть двухвалентной или трехвалентной группой, полученной из бензола, нафталина, бифенила или антрацена.

C_6-14 ароматическая углеводородная группа в А и В в формуле (1) может быть замещена, как определено для А и В. Например, С_6-14 ароматическая углеводородная группа для А при m, представляющем собой 1, или С_6-14 ароматическая углеводородная группа для В при n, представляющем собой 1, представляет собой арилен(арил-диильную) группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, и такая ариленовая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную, как определено в определении А и В.

Дополнительно, С_6-14 ароматическая углеводородная группа для А при m, представляющем собой 2, или С_6-14 ароматическая углеводородная группа для В при n, представляющем собой 2, представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую арил-триильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, и такая арил-триильная группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную, как определено в определении А и В.

В настоящем изобретении «защищенная», например, защищенная гидроксильная группа, защищенная аминогруппа, защищенная C_1-6 алкиламино группа и защищенный атом азота, означает, что высокореакционная активная функциональная группа, такая как гидроксильная группа или аминогруппа, защищена инертной функциональной группой при условиях реакции с дисульфидом углерода и галогеном в виде простого вещества в настоящем изобретении.

Защитная группа при защите гидроксильной группы может представлять собой любую защитную группу, при условии, что она эффективна в качестве защитной группы для гидроксильной группы, и, например, могут быть перечислены защитные группы, описанные в Greene's Protective groups в Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp.24-299. В качестве защитных групп для гидроксильной группы предпочтительны, например, метоксиметильная группа, ацетильная группа, бензильная группа, триметилсилильная группа и т.д.

Защитные группы в защищенных аминогруппах, защищенных C_1-6 алкиламино группах и защищенном атоме азота могут представлять собой любые защитные группы, при условии, что они эффективны в качестве защитных групп для атома азота, но, например, могут быть перечислены защитные группы, описанные, например, в Greene's Protective groups в Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp.706-872. В качестве таких защитных групп предпочтительны, например, ацетильная группа, трибутоксикарбонильная группа и т.д.

В настоящем изобретении атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Галоген в виде простого вещества представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Галоген в виде простого вещества для использования в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой бром или йод, более предпочтительно йод.

В настоящем изобретении С_6-14 ароматическая углеводородная группа предпочтительно представляет собой фениленовую или нафтиленовую группу, в особенности предпочтительно фениленовую группу. Дополнительно, заместитель в С_6-14 ароматической углеводородной группе в А представляет собой такой, как упомянуто выше, и более предпочтительно представляет собой атом галогена, C_1-3 алкильную группу, гидроксильную группу или C_1-3 алкокси группу, более предпочтительно атом хлора, гидроксильную группу, метильную группу или метилокси группу.

C_1-12 насыщенная углеводородная группа в А предпочтительно представляет собой C_1-6 насыщенную углеводородную группу, более предпочтительно C_1-3 насыщенную углеводородную группу.

В способе по настоящему изобретению, сначала, аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), в качестве исходного материала вводят в реакцию в реакционном растворителе с дисульфидом углерода (CS₂) и затем с галогеном в виде простого вещества.

Растворитель для использования в способе по настоящему изобретению не представляет собой специально ограниченный, при условии, что он представляет собой растворитель, стабильный при реакционных условиях и инертный по отношению к реакции, чтобы не препятствовать реакции. Однако исходный материал по настоящему изобретению представляет собой аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), что представляет собой так называемое амфотерное соединение, и при основных условиях реакции карбоксильная группа образует соль. Таким образом, растворитель предпочтительно представляет собой такой, в котором компоненты указанного исходного материала представляют собой растворимые.

В качестве такого растворителя предпочтительно использовать воду, органический растворитель или смесь водного растворителя и растворимого в воде органического растворителя. Конкретные примеры органического растворителя включают ацетонитрил, N,N-диметилформамид, ацетон, хлороформ, дихлорметан и т.д. Дополнительно, конкретные примеры упомянутого выше смешанного водного растворителя и растворимого в воде растворителя могут представлять собой смешанный растворитель из воды и по крайней мере одного растворимого в воде органического растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, этанол, изопропанол, ацетон и диметилсульфоксид. Предпочтительный растворитель представляет собой смешанный растворитель из воды и тетрагидрофурана или ацетонитрила. Количество используемого растворителя обычно составляет от 1 до 20 раз по объему, предпочтительно от 6 до 15 раз по объему, от аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), и в случае смешанного растворителя из воды и растворимого в воде растворителя соотношение объемов воды/растворимого в воде органического растворителя предпочтительно составляет от 2:1 до 1:10, в особенности предпочтительно от 1:1 до 1:2.

Дополнительно, в случае использования йода в качестве упомянутого далее галогена, в виде простого вещества, предпочтительно использовать в качестве растворителя воду, органический растворитель или смешанный растворитель из воды и растворимого в воде органического растворителя. Дополнительно, в случае использования хлора или брома в качестве упомянутого далее галогена, в виде простого вещества, предпочтительно использовать в качестве растворителя органический растворитель. Конкретный пример органического растворителя может представлять собой N,N-диметилформамид или ацетонитрил, предпочтительно N,N-диметилформамид.

Количество дисульфида углерода, используемого в способе по настоящему изобретению, на один моль аминосоединения, содержащего карбонильную(ые) группу(ы) в качестве исходного материала, составляет от (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,0) моль до (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 10,0) моль, предпочтительно от (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 2,0) моль до (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 4,0) моль.

В способе по настоящему изобретению аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), в качестве исходного материала возможно добавлять и вводить в реакцию с дисульфидом углерода и галогеном одновременно. Однако, предпочтительно, чтобы исходный материал реагировал с дисульфидом углерода и затем с продуктом реагировал галоген в виде простого вещества.

Количество галогена в виде простого вещества для использования в способе по настоящему изобретению на один моль аминосоединения, содержащего карбонильную(ые) группу(ы). в качестве исходного материала, составляет от (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,0) моль до (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 2,0) моль, предпочтительно от (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,0) моль до (число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,2) моль.

Реакцию с дисульфидом углерода по настоящему изобретению предпочтительно проводят в присутствии основания.

Такое основание, например, может представлять собой органический амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен), DBN (1,8-диазабицикло[5,4.0]-5-ундецен), N-метилморфолин или N,n-диметиланилин; или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Среди них предпочтительным является органический амин, более предпочтительным триалкиламин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-пропиламин или три-н-бутиламин, и в особенности предпочтительным является триэтиламин. Количество основания для использования в способе по настоящему изобретению на один моль аминосоединения, содержащего карбонильную(ые) группу(ы), в качестве исходного материала, составляет от (число карбоксильных групп в одной молекуле исходного материала × 1,0 + число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,0) моль до (число карбоксильных групп в одной молекуле исходного материала × 1,0 + число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 5,0) моль, предпочтительно от (число карбоксильных групп в одной молекуле исходного материала × 1,0 + число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 1,5) моль до (число карбоксильных групп в одной молекуле исходного материала × 1,0 + число аминогрупп в одной молекуле исходного материала × 2,5) моль.

Реакцию в способе по настоящему изобретению можно проводить при температуре в диапазоне от температуры, при которой растворитель не замерзает, до температуры кипения растворителя. В случае использования смешанного растворителя из воды и растворимого в воде органического растворителя температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 40°С. В особенности, если аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), вводят в реакцию с дисульфидом углерода и основанием, температура предпочтительно составляет от 20 до 30°С, и когда материал затем вводят в реакцию с галогеном в виде простого вещества, температура предпочтительно составляет от 0 до 10°С. Если температура реакции ниже указанного диапазона, перемешивание будет осложняться, и если температура выше указанного диапазона, то возможно протекание неконтролируемых реакций. В способе по настоящему изобретению в случае использования органического растворителя в качестве растворителя, предпочтительная температура реакции находится в диапазоне от -10 до 40°С, и в особенности, если аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), реагирует с дисульфидом углерода и основанием, температура предпочтительно составляет от 20 до 30°С, и когда материал затем вводят в реакцию с галогеном в виде простого вещества, температура предпочтительно составляет от -10 до 10°С.

В настоящем изобретении время реакции для реакции аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), с дисульфидом углерода, изменяется в зависимости от температуры реакции, типа и количества исходного вещества и может пригодным образом изменяться, в зависимости от соответствующих условий. Предпочтительное время реакции аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), с дисульфидом углерода составляет от 3 до 72 часов, более предпочтительно от 6 до 44 часов. Время реакции галогена в виде простого вещества составляет от 0,5 до 5 часов, более предпочтительно от 1,5 до 2,5 часов.

В настоящем изобретении реакцию аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы), с дисульфидом углерода и, дополнительно, последующую реакцию с галогеном в виде простого вещества каждую можно проводить в присутствии воздуха. Это означает, что реакцию можно просто проводить без необходимости замещения внутренней атмосферы реактора на азот.

Далее настоящее изобретение будет описано с ссылкой на случаи, где используют аминосоединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), представляющее собой исходный материал. Однако в том случае, если такой исходный материал содержит изомер, такой как таутомер, геометрический изомер или оптический изомер, настоящее изобретение включает способ применения такого изомера или смеси изомеров.

ПРИМЕРЫ

Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно с ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что настоящее изобретение никак не может быть ограничено подобным образом. В примерах ЯМР означает ядерный магнитный резонанс, ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, LC-MS - означает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, ES - означает электроспрей, об. - объем. Дополнительно, ВЭЖХ чистота обозначает процент по площади, если не оговаривается иным образом.

Дополнительно, условия измерения для различных измерений представляют собой следующие.

Условия измерения для LC-MS (условия 1)

Используемое оборудование: alliance-ZQ LC-MC SYSTEM, производимая Walters

Используемая колонка: SunFire C18 ((средний диаметр размера частиц наполнителя 3,5 мкм), 2,1 мм вн.д. × 20 мм (внутренний диаметр колонки × длина колонки), аналогично использовано здесь далее)

Температура колонки: 40°С

Состав растворителя:

О мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 10/90 (об./об.)

3,0 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 85/15 (об./об.)

5,0 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 85/15 (об./об.)

5,5 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 95/5 (об./об.)

7,0 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 95/5 (об./об.)

Скорость потока 0,4 мл/мин

Условия измерения для LC-MS (условия 2)

Используемая колонка: Xterra MS C18 ((3,5 мкм), 2,1 мм вн. д. × 20 мм)

Температура колонки: 40°С

Состав растворителя:

О мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 20/80 (об./об.)

0,5 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 20/80 (об./об.)

3,5 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 90/10 (об./об.)

7,0 мин. ацетонитрил/0,2% водный раствор муравьиной кислоты 90/10 (об./об.)

Скорость потока 0,4 мл/мин

Условия измерения для LC-MS (условия 3)

Используемое оборудование: 1100MSD-Trap, производимая Agilent

Используемая колонка: Atlantis dC18 ((5 мкм), 2,1 мм вн.д. × 150 мм)

Температура колонки: 40°С

Состав растворителя:

О мин. ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты 10/90 (об./об.)

5,0 мин. ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты 10/90 (об./об.)

20,0 мин. ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты 90/10 (об./об.)

40,0 мин. ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты 90/10 (об./об.)

Скорость потока 0,2 мл/мин

Условия измерения для ВЭЖХ

Используемое оборудование: SHIMADZU LC-10A series, производимая Shimadzu Corporation

Используемая колонка: INERTSIL ODS 2 ((5 мкм), 4,6 мм вн. д. × 250 мм)

Температура колонки: 40°С

Определение: УФ 254 нм

Состав растворителя:

О мин. ацетонитрил/20 мМ водный раствор фосфорной кислоты 80/20 (об./об.)

40 мин. ацетонитрил

Скорость потока 1,0 мл/мин

¹H-ЯМР спектр измеряли при использовании JNM-ECP300 и JNM-ЕСХЗОО, производимых JEOL Ltd., при 300 МГц в дейтерированном хлороформе (CDCl₃).

ПРИМЕР 1

4-изотиоцианат бензойная кислота

Дисульфид углерода (0,66 мл, 11 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-аминобензойную кислоту (0,50 г, 3,6 ммоль), тетрагидрофуран (2,5 мл), воду (2,5 мл) и триэтиламин (1,3 мл, 9,1 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (1,0 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (3,6 мл) и сульфит натрия (91 мг, 0,72 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (15 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (5 мл) и гексан (5 мл) и тщательно перемешивали, и затем нерастворимое вещество собирали фильтрацией с получением 4-изотиоцианатбензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г, выход: 100%, ВЭЖХ чистота: 92%, время удержания ВЭЖХ: 3,7 мин). LC-MS ES-178 (время удержания: 4,0 мин, условия 1).

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 1

4-изотиоцианатбензойная кислота

Использовали способ получения, описанный в Collection of Chechoslovak Chem Commun 50, 2000 (1985), для 4-аминобензойной кислоты (аминосоединение, содержащее карбоксильную группу), но и выход и чистота были низкими, как показано ниже.

Смесь, содержащую 4-аминобензойную кислоту (0,20 г, 1,5 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) и дисульфид углерода (0,37 мл, 6,1 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 19 часов и затем концентрировали при пониженном давлении досуха. Полученный остаток растворяли в воде (8,0 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). При перемешивании при комнатной температуре прикалывали спиртовой раствор (8,0 мл) йода (0,38 г, 1,5 ммоль) в течение 8 минут с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение дополнительных 12 минут. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для наиболее полного удаления этанола и 1,4-диоксана. Затем добавляли 1 М соляную кислоту (4,5 мл), и твердый осадок собирали фильтрацией с получением 4-изотиоцианатбензойной кислоты в виде твердого вещества цвета охры (0,20 г, выход: 78%). ВЭЖХ чистота составляла 62%.

ПРИМЕР 2

3-изотиоцианатбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 3-аминобензойную кислоту (0,20 г.1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1/6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (4 мл) и воду (2 мл) и органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 3-изотиоцианатбензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,25 г, выход: 96%, ВЭЖХ чистота: 95%, время удержания ВЭЖХ: 3,6 мин). LC-MS ES-178 (время удержания: 4,0 мин, условия 1).

ПРИМЕР 3

4-изотиоцианат-2-хлорбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-амино-2-хлорбензойную кислоту (0,26 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24,5 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли воду (4 мл) и гидрокарбонат натрия (0,14 г, 1,7 ммоль) и удаляли фильтрацией нерастворимое вещество. К фильтрату добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и воду (2,0 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. К указанному твердому веществу добавляли этилацетат (6 мл), воду (2,0 мл) и гидрокарбонат натрия (25 мг, 1,7 ммоль), и органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 4-изотиоцианат-2-хлорбензойной кислоты в виде твердого вещества (0,20 г, выход: 62%, ВЭЖХ чистота: 91%, время удержания ВЭЖХ: 3,9 мин). LC-MS ES-212, 214 (время удержания: 4,2 мин, условия 1).

ПРИМЕР 4

4-изотиоцианат-3-метилбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-амино-3-метилбензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 28 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 1,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (6 мл) и воду (1 мл), и органический слой однократно промывали 1М соляной кислотой (1 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 4-изотиоцианат-3-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,30 г, выход: 103%, ВЭЖХ чистота: 88%, время удержания ВЭЖХ: 4,0 мин). LC-MS ES-192 (время удержания: 4,3 мин, условия 1).

ПРИМЕР 5

3-изотиоцианат-4-метилбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 3-амино-4-метилбензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 26 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение двух минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (6 мл) и воду (1 мл), и органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 3-изотиоцианат-4-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества охристого цвета (0,26 г, выход: 91%, ВЭЖХ чистота: 95%, время удержания ВЭЖХ: 3,9 мин). LC-MS ES-192 (время удержания: 4,3 мин, условия 1).

ПРИМЕР 6

4-изотиоцианат-2-гидроксибензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-амино-2-гидроксибензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 31 часа. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 3 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 2,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли этилацетат (6 мл) и воду (2 мл) и гидрокарбонат натрия (13 мг, 0,15 ммоль), и органический слой дважды промывали водой (2 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли хлороформ (1 мл) и гексан (3 мл) и тщательно перемешивали, и затем нерастворенное вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 4-изотиоцианат-2 гидроксибензойной кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета (0,18 г, выход: 64%, ВЭЖХ чистота: 86%, время удержания ВЭЖХ: 4,6 мин). LC-MS ES-194 (время удержания: 4,4 мин, условия 1).

ПРИМЕР 7

5-изотиоцианат-2-гидроксибензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 5-амино-2-гидроксибензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 2,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (6 мл) и воду (1 мл), и органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 5-изотиоцианат-2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого вещества серого цвета (0,29 г, выход: 100%, ВЭЖХ чистота: 97%, время удержания ВЭЖХ: 4,3 мин). LC-MS ES-194 (время удержания: 4,4 мин, условия 1).

ПРИМЕР 8

3-изотиоцианат-4-метоксибензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 3-амино-4-метоксибензойную кислоту (0,25 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 2,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли этилацетат (6 мл), воду (2 мл), гидрокарбонат натрия (6 мг, 0,07 ммоль) и сульфит натрия (9 мг, 0,07 ммоль). Органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 3-изотиоцианат-4-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, выход: 94%, ВЭЖХ чистота: 99%, время удержания ВЭЖХ: 3,5 мин). LC-MS ES-208 (время удержания: 21,6 мин, условия 3).

ПРИМЕР 9

6-изотиоцианат-2-нафтойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 6-амино-2-нафтойную кислоту (0,28 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Полученное нерастворимое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении. Затем добавляли сульфит натрия (2,0 мл) и тщательно перемешивали. Затем нерастворимое вещество собирали фильтрацией с получением 6-изотиоцианат-2-нафтойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,32 г, выход: 96%, ВЭЖХ чистота: 94%, время удержания ВЭЖХ: 3,7 мин). LC-MS ES-228 (время удержания: 4,5 мин, условия 1).

ПРИМЕР 10

3,5-диизотиоцианат бензойная кислота

Дисульфид углерода (0,54 мл, 9,1 ммоль) добавляли к смеси, включающей 3,5-диаминобензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,84 мл, 6,0 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 31 часа. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,82 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 2,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (76 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли этилацетат (6 мл), воду (3 мл) и гидрокарбонат натрия (10 мг, 0,12 ммоль), и органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли хлороформ (6 мл) и тщательно перемешивали, а затем удаляли нерастворимое вещество фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха и затем к полученному остатку добавляли хлороформ (6 мл) и гексан (1 мл) и тщательно перемешивали. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 3,5-диизотиоцианатбензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,31 г, выход: 86%, ВЭЖХ чистота: 97%, время удержания ВЭЖХ: 5,3 мин). LC-MS ES-235 (время удержания: 4,6 мин, условия 1).

ПРИМЕР 11

5-изотиоцианатизофталевая кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 5-аминоизофталевую кислоту (0,30 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 61 часа. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли этилацетат (5 мл) и тщательно перемешивали. Затем отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 5-изотиоцианатизофталевой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,33 г, выход: 100%, ВЭЖХ чистота: 88%, время удержания ВЭЖХ: 2,8 мин). LC-MS ES-222 (время удержания: 3,7 мин, условия 1).

ПРИМЕР 12

2-(4-изотиоцианатфенил)уксусная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 2-(4-аминофенил)уксусную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 8 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 1,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали однократно смесью растворителей этилацетат (3 мл) и тетрагидрофуран (1 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли воду (8,0 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2,0 мл) и тщательно перемешивали. Нерастворимое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли 1М соляную кислоту (3,0 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением 2-(4-изотиоцианатфенил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, выход: 75%, ВЭЖХ чистота: 95%, время удержания ВЭЖХ: 3,4 мин). LC-MS ES-192 (время удержания: 20,5 мин, условия 3).

ПРИМЕР 13

4-(4-изотиоцианатфенил)масляная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-(4-аминофенил)масляную кислоту (0,27 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных 1,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали однократно смесью растворителей этилацетат (3 мл) и тетрагидрофуран (1 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли воду (8,0 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2,0 мл) и тщательно перемешивали. После чего нерастворимое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли воду (8,0 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2,0 мл) и тщательно перемешивали, и отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтраты комбинировали и добавляли к ним 1М соляную кислоту (5,0 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением 4-(4-изотиоцианатфенил)масляной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, выход: 69%, ВЭЖХ чистота: 97%, время удержания ВЭЖХ: 3,9 мин). LC-MS ES-220 (время удержания: 4,3 мин, условия 2).

ПРИМЕР 14

4-(изотиоцианатметил)бензойная кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-(аминометил)бензойную кислоту (0,23 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 4 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (38 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали однократно этилацетатом (3 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли этилацетат (3 мл) и тщательно перемешивали, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 4-(изотиоцианатметил)бензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,32 г, выход: 109%, ВЭЖХ чистота: 88%, время удержания ВЭЖХ: 3,1 мин). LC-MS ES-192 (время удержания: 3,5 мин, условия 2).

ПРИМЕР 15

Транс-4-(изотиоцианатметил)циклогексанкарбоновая кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновую кислоту (0,24 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 44 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли смесь растворителей гексан (3 мл) и этилацетат (3 мл) и тщательно перемешивали, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением транс-4-(изотиоцианатметил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого вещества цвета охры (0,30 г, выход: 101% и ¹H-ЯМР спектр не показал явственного побочного продукта). LC-MS ES-198 (время удержания: 20,3 мин, условия 3).

ПРИМЕР 16

6-изотиоцианатгексановая кислота

Дисульфид углерода (0,26 мл, 4,4 ммоль) добавляли к смеси, включающей 6-аминогексановую кислоту (0,20 г, 1,5 ммоль), тетрагидрофуран (1,0 мл), воду (1,0 мл) и триэтиламин (0,51 мл, 3,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 44 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием раствор йода (0,41 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в течение 5 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение дополнительных двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (1,5 мл) и сульфит натрия (3 мг, 0,03 ммоль) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (6 мл), и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляли смесь растворителей гексан (3 мл) и этилацетат (3 мл) и тщательно перемешивали, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 6-изотиоцианатгексановой кислоты в виде оранжевого масла (0,26 г, выход: 98% и ¹H-HMP спектр не показал явственного побочного продукта). LC-MS ES-172 (время удержания: 19,3 мин, условия 3).

ПРИМЕР 17

4-изотиоцианатбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,66 мл, 11 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-аминобензойную кислоту (0,50 г.3,6 ммоль), ацетонитрил (7,7 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,1 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. К полученной реакционной смеси добавляли йод (1,2 г, 4,8 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1,5 часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (9,0 мл) и сульфит натрия (0,23 г, 1,8 ммоль), воду (5,0 мл) и этилацетат (15 мл) и перемешивали. Затем собирали твердое вещество фильтрацией и промывали этилацетатом (10 мл). Полученные кристаллы сушили при пониженном давлении при 50°С с получением неочищенного продукта (0,42 г) 4-изотиоцианатбензойной кислоты в виде несколько желтоватого твердого вещества.

Дополнительно органический слой промывочного раствора отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои комбинировали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением неочищенного продукта 4-изотиоцианатбензойной кислоты (0,60 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Полученные неочищенные продукты 4-изотиоцианатбензойной кислоты смешивали и добавляли 1М соляную кислоту (3,6 мл) и сульфит натрия (0,092 г, 0,73 моль) и перемешивали в течение 0,5 часов. Затем твердое вещество собирали фильтрацией и дважды промывали с получением 4-изотиоцианатбензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,61 г, выход: 93%, чистота ВЭЖХ: 87%).

ПРИМЕР 18

4-изотиоцианатбензойная кислота

Дисульфид углерода (0,67 мл, 11 ммоль) добавляли к смеси, включающей 4-аминобензойную кислоту (0,50 г, 3,6 ммоль), N,N-диметилформамид (6,3 мл) и триэтиламин (1,3 мл, 9,1 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной реакционной смеси добавляли прикапыванием бром (0,20 г, 3,8 ммоль) в течение 20 минут при 0°С, с последующим перемешиванием при 0°С в течение последующих двух часов. После этого добавляли 1М соляную кислоту (3,6 мл), сульфит натрия (0,092 г, 0,72 ммоль) и воду (5,0 мл) и перемешивали. Затем добавляли этилацетат (15 мл), и собирали твердое вещество фильтрацией и промывали этилацетатом (1,0 мл). Полученные кристаллы сушили при пониженном давлении при 50°С с получением 4-изотиоцианатбензойной кислоты в виде несколько желтоватого твердого вещества (0,16 г, выход: 25%, ВЭЖХ чистота: 94%; время удержания ВЭЖХ: 3,7 мин.).

Дополнительно органический слой промывочного раствора отделяли, и водный слой экстрагировали четыре раза этилацетатом (30 мл). Органические слои комбинировали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением твердого вещества коричневого цвета 4-изотиоцианатбензойной кислоты (0,53 г, выход: 81%, ВЭЖХ чистота: 80%; время удержания ВЭЖХ: 3,7 мин.).

Структурные формулы соединений, синтезированных в представленных выше примерах 1-18, представлены ниже.

Здесь, числа под соответствующими формулами представляют собой номера примеров.

ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Изотиоцианатное соединение, содержащее карбоксильную(ые) группу(ы), полученное способом по настоящему изобретению, представляет собой соединение, которое в значительной степени пригодно в промышленности в качестве продукта или синтетического промежуточного продукта в области органических материалов или лекарственных или сельскохозяйственных химических веществ.

Полное описание японской заявки на патент №2008-049369, поданной 29 февраля 2008 г., и японской заявки на патент №2008-281184, поданной 31 октября 2008 г, включая спецификации, формулы изобретения и рефераты, полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Claims

1. Способ получения изотиоцианатного соединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой (2):

где m, n, А и В, соответственно, представляют собой такие, как определены в формуле (1), включающий реакцию аминосоединения, которое имеет карбоксильную(ые) группу(ы) и представлено формулой (1):

[где каждый из m и n, которые выбирают независимо один от другого, представляет собой целые числа 1 или 2, А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу или С_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), С_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)), и В представляет собой простую связь, С_6-14 ароматическую группу или С_1-12 насыщенную углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами))] в растворителе, с дисульфидом углерода (CS₂) и затем с галогеном.

2. Способ по п.1, где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)), и В представляет собой простую связь или С_1-12 насыщенную углеводородную группу.

3. Способ по п.2, где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)), и В представляет собой простую связь или C_1-6алкильную группу.

4. Способ по п.3, где А представляет собой С_6-14 ароматическую углеводородную группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)), и В представляет собой простую связь.

5. Способ по п.1, где А представляет собой С_1-12 насыщенную углеводородную группу, и В представляет собой простую связь или С_6-14 ароматическую группу (указанная С_6-14 ароматическая углеводородная группа может быть замещена атомами галогена(ов), C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкокси группой(ами)).

6. Способ по п.5, где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу, и В представляет собой простую связь или С_6-14 ароматическую углеводородную группу.

7. Способ по п.6, где А представляет собой С_1-12 насыщенную углеводородную группу, и В представляет собой простую связь.

8. Способ по п.6, где А представляет собой C_1-12 насыщенную углеводородную группу, и В представляет собой фенильную группу.

9. Способ по любому из пп.1-8, где m представляет собой 1.

10. Способ по любому из пп.1-8, где n представляет собой 1.

11. Способ по любому из пп.1-8, где m представляет собой 2.

12. Способ по любому из пп.1-8, где n представляет собой 2.

13. Способ по любому из пп.1-8, где реакцию аминосоединения, содержащего карбоксильную(ые) группу(ы) с дисульфидом углерода, проводят в присутствии основания.

14. Способ по п.13, где основание представляет собой органический амин или неорганическое основание.

15. Способ по любому из пп.1-8, где галоген представляет собой йод.