CN115279725A - 用于合成烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的高效和选择性的途径 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备烷基2‑苯甲酰基苯甲酸酯的方法，该方法包括在氧化溶剂存在下使邻苯二甲酸二烷基酯与格氏试剂反应。格氏试剂可选自苯基溴化镁、苯基氯化镁和苯基碘化镁。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的方法。
背景技术
烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯通常由Friedel-Crafts反应制备。例如，甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯(M2BB)通常如下制备：通过在化学计量的量的路易斯酸的存在下，使邻苯二甲酸酐与苯进行Friedel-Crafts反应，然后是第二步酯化反应。酯化反应可在酸性条件下与甲醇在强酸(Vogel.et.al.Practical Organic Chemistry,5th Ed.pp 1016)存在下发生。另选地，酯化反应可在碱性条件下与碘甲烷在碱存在下发生(ChemCatChem 2017,9,3989-3996)。
甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯也可以通过苯甲醛与2-卤代甲基苯甲酸酯之间的钯催化的酰化化学来合成。然而，这种化学需要昂贵的过渡金属催化剂和化学计量的量的氧化剂(J.Org.Chem.2016,81,6409)。
另选地，甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯可以通过活化的酰胺与对应的硼酸之间的铃木偶联来潜在地合成(Org.Process Res.Dev.2018,22,1188)。
期望开发一种用于制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的方法，其可以：(1)避免在制备中使用化学计量的路易斯酸，(2)不需要使用毒性试剂和强酸或碱，(3)可以在单步操作中制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯，和/或(4)降低制造成本。
本发明提供了一种解决现有烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯合成过程的一个或多个问题的方法。
发明内容
本发明涉及用于制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的方法。
所述方法包括在氧化溶剂的存在下使邻苯二甲酸二烷基酯与选自苯基溴化镁、苯基氯化镁、苯基碘化镁和苯基锂的格氏试剂反应。
令人惊讶地，对烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的反应选择性非常高，并且仅形成少量二酮副产物。
附图说明
图1示出了根据本发明的实施方案的邻苯二甲酸二甲酯与苯基溴化镁的反应持续16小时的GC-FID数据。
图2是根据本发明的实施方案的产物甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯的1H NMR光谱。
具体实施方式
如本文所用，术语“一个(种)”、“所述”、“至少一个(种)”和“一个(种)或多个(种)”可互换使用。术语“包含”、“包括”、“含有”及其变型形式在这些术语出现在说明书和权利要求中时不具有限制性含义。因此，例如，包含聚合抑制剂的混合物可以被解释为混合物包含至少一种聚合抑制剂。
如本文所用，通过端点表述数值范围包括归纳在此范围中的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。出于本发明的目的，应理解，与本领域的普通技术人员所理解的一致，数值范围旨在包括并支持那个范围内所包括的所有可能的子范围。例如，范围1至100的旨在表达1.1至100、1至99.99、1.01至99.99、40至6、1至55等等。
如本文所用，可以阅读数值范围和/或数值的叙述，包括权利要求中的这种叙述，包括术语“约”。在此类情况下，术语“约”是指与本文所述的那些基本上相同的数值范围和/或数值。
除非有相反的说明，或从上下文暗示，否则所有份数和百分比是基于重量，并且所有测试方法是截至本申请提交日期时最新的。为了美国专利实践的目的，任何提及的专利、专利申请或出版物的内容，特别是关于各定义的公开(限度是不能与本公开中具体提供的任何定义不一致)和本领域的一般知识，通过引用以其整体并入(或其等效美国版本也如此通过引用并入)。
在本发明的方法中，如下文式(I)所示，以格氏反应制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯。邻苯二甲酸二烷基酯在氧化溶剂存在下与格氏试剂反应。
在邻苯二甲酸二烷基酯中，R和R’可以相同或不同。优选地，R和R'相同，如下文式(II)所示。
R和R'可以独立地选自包含1至4个碳原子的烷基基团，诸如例如甲基基团、乙基基团、丙基基团或叔丁基基团。优选地，R和R'独立地选自甲基基团和乙基基团。更优选地，R和R'都是甲基基团，并且产物是甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯，如下式(III)所示。
格氏试剂可选自苯基溴化镁、苯基氯化镁和苯基碘化镁。
格氏试剂选择性地与邻苯二甲酸二烷基酯的酯官能团之一反应以形成具有平均60％收率的烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯。当R和R'均为甲基基团时，单步反应对甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯具有高度选择性(12:1)，并且仅形成少量的副产物(例如二酮)。在系统中，在新形成的酮-羰基官能团上或在邻苯二甲酸二甲酯的第二酯官能团上观察到少量过度格氏反应。
本发明的方法可以在不使用昂贵的试剂、添加剂或配体的情况下进行，并与传统的两步反应相比提供显著改进的过程收率。
可用于本发明的氧化溶剂的示例包括但不限于乙醚、1,4-二氧杂环已烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
反应优选地以0.2M至1.0M的氧化溶剂的总浓度运行。
优选地，反应在-78℃至150℃范围内的温度下进行。更优选地，反应在-40℃至100℃范围内的温度下进行。甚至更优选地，反应在0℃至40℃范围内的温度下进行。优选地，反应进行至少1小时，优选地至少3小时，并且更优选地至少12小时。
邻苯二甲酸二烷基酯和格氏试剂的配混比优选地在每摩尔格氏试剂0.90摩尔至3.0摩尔的邻苯二甲酸二烷基酯的范围内，更优选地在每摩尔格氏试剂1.0摩尔至2.75摩尔的邻苯二甲酸二烷基酯的范围内，仍更优选地在每摩尔格氏试剂1.25摩尔至2.5摩尔的邻苯二甲酸二烷基酯的范围内，并且甚至更优选地在每摩尔格氏试剂1.4摩尔至1.6摩尔的邻苯二甲酸二烷基酯的范围内。
实施例
以下实施例说明本发明，但不旨在限制本发明的范围。
实施例1
在氮气气氛下向3颈250mL圆底烧瓶中装入邻苯二甲酸二甲酯(1.0当量)和四氢呋喃(浓度0.2M)，并且在-78℃下将苯基氯化镁(1.0当量)缓慢添加到反应混合物中。将反应保持在-78℃持续一小时。2小时后，薄层色谱法(TLC)和气相色谱-火焰离子化检测器(GC-FID)主要显示起始材料，并且将反应升温至0℃。将反应保持在0℃运行另外的3小时。TLC显示产物形成，但大部分是起始材料。将反应缓慢升温至室温并保持运行另外的12小时。之后，通过向反应混合物中添加1N HCl溶液淬灭反应。添加乙醚并将反应混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，并用乙醚进一步洗涤含水层。合并有机层，并且在MgSO4上干燥。在减压下去除溶剂，得到褐色油，将其通过硅胶色谱法(10％-25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到产物甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯(49％收率)和二酮产物(6％收率)。
实施例2
在氮气气氛下向3颈250mL圆底烧瓶中装入邻苯二甲酸二甲酯(1.0当量)和四氢呋喃(浓度0.2M)，并且在-78℃下将苯基溴化镁(1.0当量)缓慢添加到反应混合物中。将反应保持在-78℃持续一小时。2小时后，TLC和GC-FID主要显示起始材料，并且将反应升温至0℃。将反应保持在0℃运行另外的3小时。TLC显示产物形成，但大部分仍是起始材料。将反应缓慢升温至40℃并保持运行另外的12小时。之后，通过向反应混合物中添加1N HCl溶液淬灭反应。添加乙醚并将反应混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，并用乙醚进一步洗涤含水层。合并有机层，并且在MgSO4上干燥。在减压下去除溶剂，得到褐色油，将其通过硅胶色谱法(10％-25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到产物甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯(60％收率)和二酮产物(5％收率)。
实施例3
运行使用类似于上文实施例1和实施例2中描述的那些技术的技术的各种实验以测试与邻苯二甲酸二甲酯的格氏反应条件。这些实验总结于下面的表1中。在图1中示出了在16小时后与苯基溴化镁反应的邻苯二甲酸二甲酯的代表性GC-FID数据。
表1.具有邻苯二甲酸二甲酯的格氏反应条件的代表性实施例
实施例4
在氮气气氛下，在0℃在30分钟的时间段内将苯基溴化镁(45ml，135mmol，1.05当量)逐滴添加到的邻苯二甲酸二甲酯(25.0g，128.8mmol，1当量)的THF溶液(600ml，0.2M)，并且将反应缓慢升温至室温，然后温和加热至40℃并保持运行12小时。以6h和12h间隔进行反应等分试样，并且结果示出于下表2中。在12h，用1N HCl溶液淬灭反应，并从含水层中分离有机层。浓缩有机层，并且将浓缩的材料用乙醚稀释并且添加己烷(3X)以碰撞产物(参见图2，针对1H NMR)。另一方面，通过UPLC方法分析含水层，并且其示出极少量的有机化合物在含水层上浸出。
表2.与邻苯二甲酸二甲酯在25g规模上的格氏反应的结果
实施例5
将配备有顶置式搅拌器、冰浴、加料漏斗、干燥氮气入口的1000ml圆底烧瓶装入邻苯二甲酸二甲酯(100g，0.51摩尔)并冷却至-10℃。向加料漏斗中添加苯基溴化镁(250g的16重量％溶液，0.22摩尔)。在75分钟的时间段内从加料漏斗向冷的邻苯二甲酸二甲酯中添加苯基溴化镁，同时将反应器温度维持在-10℃。将反应混合物的内容物于-10℃搅拌30分钟。在此时间段期间，向加料漏斗中加入盐酸水溶液(247g的12重量％溶液)。保持30分钟之后，将盐酸溶液在-10℃下在30分钟的时间段内从加料漏斗添加到反应混合物中。使反应器内容物温热至环境温度，并且借助于分液漏斗分离有机层。有机层是干燥无水硫酸钠，并通过13C-NMR光谱分析进行分析。对甲基2-苯甲酰基苯甲酸酯的选择性为93.5％。
Claims (10)
1.一种用于制备烷基2-苯甲酰基苯甲酸酯的方法，所述方法包括：
在氧化溶剂存在下使邻苯二甲酸二烷基酯与格氏试剂反应，其中所述格氏试剂选自苯基溴化镁、苯基氯化镁和苯基碘化镁。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述邻苯二甲酸二烷基酯选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯和邻苯二甲酸二叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述邻苯二甲酸二烷基酯选自邻苯二甲酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化溶剂选自乙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环已烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在-78℃至150℃范围内的温度下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在-40℃至100℃范围内的温度下进行。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述邻苯二甲酸二烷基酯以每摩尔所述格氏试剂0.9摩尔至3.0摩尔范围内的所述邻苯二甲酸二烷基酯的量存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化溶剂以0.2M至1.0M的浓度存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应运行至少1小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述反应运行至少12小时。
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