JP2023514166A - 2-ベンゾイル安息香酸アルキルの合成のための効率的かつ選択的な経路 - Google Patents
2-ベンゾイル安息香酸アルキルの合成のための効率的かつ選択的な経路 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023514166A JP2023514166A JP2022548095A JP2022548095A JP2023514166A JP 2023514166 A JP2023514166 A JP 2023514166A JP 2022548095 A JP2022548095 A JP 2022548095A JP 2022548095 A JP2022548095 A JP 2022548095A JP 2023514166 A JP2023514166 A JP 2023514166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- phthalate
- alkyl
- phenylmagnesium
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Alkyl 2-Benzoylbenzoates Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MQHNKCZKNAJROC-UHFFFAOYSA-N dipropyl phthalate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCC MQHNKCZKNAJROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 claims 1
- NQSMEZJWJJVYOI-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-benzoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NQSMEZJWJJVYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製するための方法であって、酸素化溶媒の存在下で、フタル酸ジアルキルをグリニャール試薬と反応させることを含む、方法。グリニャール試薬は、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム及びヨウ化フェニルマグネシウムから選択され得る。【選択図】図1
Description
本発明は、2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製するためのプロセスに関する。
2-ベンゾイル安息香酸アルキルは、典型的には、フリーデル-クラフツ反応によって調製される。例えば、2-ベンゾイル安息香酸メチル(methyl 2-benzoylbenzoate、M2BB)は、従来、化学量論量のルイス酸の存在下での無水フタル酸とベンゼンとのフリーデル-クラフツ反応、それに続く第2のステップのエステル化反応によって調製される。エステル化反応は、強酸の存在下でメタノールを用いた酸性条件下で起こり得る(Vogel.et.al.Practical Organic Chemistry,5th Ed.pp 1016)。代替的に、エステル化反応は、塩基の存在下でヨードメタンを用いた塩基性条件下で起こり得る(ChemCatChem 2017,9,3989-3996)。
2-ベンゾイル安息香酸メチルはまた、ベンズアルデヒドと2-ハロメチルベンゾエートとの間のパラジウム触媒アシル化化学反応を介しても合成することができる。しかしながら、この化学反応は、高価な遷移金属触媒及び化学量論量の酸化剤を必要とする(J.Org.Chem.2016,81,6409)。
加えて、2-ベンゾイル安息香酸メチルは、活性化アミドと、対応するボロン酸との間の鈴木カップリングによって合成できる可能性がある(Org.Process Res.Dev.2018,22,1188)。
(1)生成時の化学量論的ルイス酸の使用を回避し、(2)毒性試薬及び強酸若しくは塩基の使用を必要とせず、(3)単一ステップ操作で2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製することができ、かつ/又は(4)製造コストを削減することができる、2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製するためのプロセスを開発することが望ましいであろう。
本発明は、既存の2-ベンゾイル安息香酸アルキルの合成プロセスに関連する問題のうちの1つ以上に対処するプロセスを提供する。
本発明は、2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製するためのプロセスに関する。
酸素化溶媒の存在下で、フタル酸ジアルキルを、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、ヨウ化フェニルマグネシウム及びフェニルリチウムから選択されるグリニャール試薬と反応させることを含むプロセス。
驚くべきことに、2-ベンゾイル安息香酸アルキルについての反応の選択率は非常に高く、ほんの少量のジケトン副生成物が形成される。
本明細書で使用される場合、「1つ(a)」、「1つ(an)」、「その(the)」、「at least one(少なくとも1つ)」及び「one or more(1つ以上)」という用語は、互換的に使用される。「含む(comprise)」、「含む(include)」、「含有する(contain)」という用語及びそれらの変形は、これらの用語が本明細書及び特許請求の範囲に現れる場合、限定的な意味を有しない。すなわち、例えば重合阻害剤を含む混合物は、当該混合物が少なくとも1つの重合阻害剤を含むことを意味すると解釈することができる。
本明細書で使用される場合、終点による数値範囲の列挙は、その範囲に包含されるすべての数を含む(例えば、1~5は、1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5などを含む)。本発明の目的のために、当業者が理解することと一致して、数値範囲は、その範囲に含まれる可能性のあるすべての部分範囲を含み、かつサポートすることを意図することを理解されたい。例えば、1~100の範囲は、1.1~100、1~99.99、1.01~99.99、40~6、1~55などを伝えることを意図している。
本明細書で使用される場合、特許請求の範囲におけるこのような列挙を含む、数値範囲及び/又は数値の列挙は、「約」という用語を含むと読むことができる。このような場合、「約」という用語は、本明細書に列挙されているものと実質的に同じである数値範囲及び/又は数値を指す。
相対する記述がない限り、又は文脈から黙示的でない限り、すべての部及びパーセンテージは、重量に基づくものであり、すべての試験方法は、本出願の出願日現在のものである。米国特許実務を目的として、参照される特許、特許出願又は刊行物の内容は必ず、内容全体が、特に定義の開示、及び当技術分野における一般的な知識に関して(本開示において具体的に提供される定義に決して矛盾しない程度に)、参照により本明細書に組み込まれるか、又は、刊行物の相当する米国特許出願が同じように参照により組み込まれる。
本発明のプロセスでは、2-ベンゾイル安息香酸アルキルは、以下の式(I)に示されるように、グリニャール反応で調製される。フタル酸ジアルキルは、酸素化溶媒の存在下でグリニャール試薬と反応する。
フタル酸ジアルキルにおいて、R及びR’は、同じであっても、異なっていてもよい。好ましくは、R及びR’は、以下の式(II)に示されるように同一である。
R及びR’は、独立して、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はtert-ブチル基などの1~4個の炭素原子を含むアルキル基から選択され得る。好ましくは、R及びR’は、独立して、メチル基及びエチル基から選択される。より好ましくは、R及びR’は両方ともメチル基であり、生成物は、以下の式(III)に示されるように、2-ベノイル安息香酸メチル(methyl 2-benoylbenzoate)である。
グリニャール試薬は、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム及びヨウ化フェニルマグネシウムから選択され得る。
グリニャール試薬は、フタル酸ジアルキルのエステル官能基のうちの1つと選択的に反応して、平均60%の収率で2-ベンゾイル安息香酸アルキルを形成する。R及びR’が両方ともメチル基であるとき、単一ステップ反応は、2-ベンゾイル安息香酸メチル(12:1)に対して非常に選択的であり、ほんの少量の副生成物(例えば、ジケトン)が形成される。新たに形成されたケト-カルボニル官能基又はフタル酸ジメチルの第2のエステル官能基のいずれかに対する過剰なグリニャール反応は系においてほとんど観察されなかった。
本発明のプロセスは、高価な試薬、添加剤又は配位子を使用せずに行われ、旧来の2ステップ反応と比較して、有意に改善されたプロセス収率を提供することができる。
本発明で使用され得る酸素化溶媒の例としては、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及び2-メチルテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
反応は、好ましくは、0.2~1.0Mの酸素化溶媒の全体的な濃度で実行される。
好ましくは、反応は、-78℃~150℃の範囲の温度で実施される。より好ましくは、反応は、-40℃~100℃の範囲の温度で実施される。更により好ましくは、反応は、0℃~40℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、反応は、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間及びより好ましくは少なくとも12時間実施される。
フタル酸ジアルキルとグリニャール試薬との配合比は、好ましくは、グリニャール試薬1モル当たり0.90~3.0モルの範囲のフタル酸ジアルキル、より好ましくは、グリニャール試薬1モル当たり1.0~2.75モルの範囲のフタル酸ジアルキル、なおより好ましくは、グリニャール試薬1モル当たり1.25~2.5モルの範囲のフタル酸ジアルキル、更により好ましくは、グリニャール試薬1モル当たり1.4~1.6モルの範囲のフタル酸ジアルキルである。
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1
3つ口250mL丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(1.0当量)及びテトラヒドロフラン(濃度0.2M)を窒素雰囲気下で充填し、塩化フェニルマグネシウム(1.0当量)を-78℃の反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を-78℃で1時間保持した。2時間後、薄層クロマトグラフィー(thin-layer chromatography、TLC)及びガスクロマトグラフィー-水素炎イオン化検出器(gas chromatography-flame ionization detector、GC-FID)は、主に出発材料を示し、反応を0℃まで温めた。反応を0℃で更に3時間実行し続けた。TLCは、生成物形成を示したが、大部分は出発材料であった。反応を室温までゆっくりと温め、更に12時間実行し続けた。その後、1N HCl溶液を反応混合物に添加することによって、反応を停止させた。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を分液ロートに移した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで更に洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色がかった油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~25%酢酸エチル)によって精製して、生成物2-ベンゾイル安息香酸メチル(収率49%)及びジケトン生成物(収率6%)を得た。
3つ口250mL丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(1.0当量)及びテトラヒドロフラン(濃度0.2M)を窒素雰囲気下で充填し、塩化フェニルマグネシウム(1.0当量)を-78℃の反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を-78℃で1時間保持した。2時間後、薄層クロマトグラフィー(thin-layer chromatography、TLC)及びガスクロマトグラフィー-水素炎イオン化検出器(gas chromatography-flame ionization detector、GC-FID)は、主に出発材料を示し、反応を0℃まで温めた。反応を0℃で更に3時間実行し続けた。TLCは、生成物形成を示したが、大部分は出発材料であった。反応を室温までゆっくりと温め、更に12時間実行し続けた。その後、1N HCl溶液を反応混合物に添加することによって、反応を停止させた。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を分液ロートに移した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで更に洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色がかった油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~25%酢酸エチル)によって精製して、生成物2-ベンゾイル安息香酸メチル(収率49%)及びジケトン生成物(収率6%)を得た。
実施例2
3つ口250mL丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(1.0当量)及びテトラヒドロフラン(濃度0.2M)を窒素雰囲気下で充填し、臭化フェニルマグネシウム(1.0当量)を-78℃の反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を-78℃で1時間保持した。2時間後、TLC及びGC-FIDは、主に出発材料を示し、反応を0℃まで温めた。反応を0℃で更に3時間実行し続けた。TLCは、生成物形成を示したが、大部分は、なお、出発材料であった。反応を40℃までゆっくりと温め、更に12時間実行し続けた。その後、1N HCl溶液を反応混合物に添加することによって、反応を停止させた。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を分液ロートに移した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで更に洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色がかった油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~25%酢酸エチル)によって精製して、生成物2-ベンゾイル安息香酸メチル(収率60%)及びジケトン生成物(収率5%)を得た。
3つ口250mL丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(1.0当量)及びテトラヒドロフラン(濃度0.2M)を窒素雰囲気下で充填し、臭化フェニルマグネシウム(1.0当量)を-78℃の反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を-78℃で1時間保持した。2時間後、TLC及びGC-FIDは、主に出発材料を示し、反応を0℃まで温めた。反応を0℃で更に3時間実行し続けた。TLCは、生成物形成を示したが、大部分は、なお、出発材料であった。反応を40℃までゆっくりと温め、更に12時間実行し続けた。その後、1N HCl溶液を反応混合物に添加することによって、反応を停止させた。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を分液ロートに移した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで更に洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色がかった油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~25%酢酸エチル)によって精製して、生成物2-ベンゾイル安息香酸メチル(収率60%)及びジケトン生成物(収率5%)を得た。
実施例3
実施例1及び2に上述されたものと同様の技法を使用する様々な実験を実行して、フタル酸ジメチルとのグリニャール反応条件を試験した。これらの実験を以下の表1にまとめている。16時間後の臭化フェニルマグネシウムと反応したフタル酸ジメチルの代表的なGC-FIDデータを図1に示す。
実施例1及び2に上述されたものと同様の技法を使用する様々な実験を実行して、フタル酸ジメチルとのグリニャール反応条件を試験した。これらの実験を以下の表1にまとめている。16時間後の臭化フェニルマグネシウムと反応したフタル酸ジメチルの代表的なGC-FIDデータを図1に示す。
実施例4
臭化フェニルマグネシウム(45ml、135ミリモル、1.05当量)を、0℃での窒素雰囲気下で、フタル酸ジメチル(25.0g、128.8ミリモル、1当量)のTHF溶液(600ml、0.2M)に30分間かけて滴下し、反応を室温までゆっくりと温め、続いて40℃まで穏やかに加熱し、12時間実行し続けた。反応アリコートを6時間及び12時間の間隔で採取し、この結果を以下の表2に示す。12時間で、反応を1N HCl溶液で停止させ、有機層を水層から単離した。有機層を濃縮し、濃縮した材料をジエチルエーテルで希釈し、ヘキサン(3X)を添加して、生成物を放置する(1H NMRについての図2を参照されたい)。一方、水層をUPLC法によって分析し、ごく少量の有機化合物が水層上に浸出したことを示した。
臭化フェニルマグネシウム(45ml、135ミリモル、1.05当量)を、0℃での窒素雰囲気下で、フタル酸ジメチル(25.0g、128.8ミリモル、1当量)のTHF溶液(600ml、0.2M)に30分間かけて滴下し、反応を室温までゆっくりと温め、続いて40℃まで穏やかに加熱し、12時間実行し続けた。反応アリコートを6時間及び12時間の間隔で採取し、この結果を以下の表2に示す。12時間で、反応を1N HCl溶液で停止させ、有機層を水層から単離した。有機層を濃縮し、濃縮した材料をジエチルエーテルで希釈し、ヘキサン(3X)を添加して、生成物を放置する(1H NMRについての図2を参照されたい)。一方、水層をUPLC法によって分析し、ごく少量の有機化合物が水層上に浸出したことを示した。
実施例5
オーバーヘッド撹拌機、氷浴、添加ロート、乾燥窒素入口を備えた1000ml丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(100g、0.51モル)を充填し、-10℃まで冷却した。添加ロートに、臭化フェニルマグネシウム(250gの16重量%溶液、0.22モル)を添加した。反応器温度を-10℃に維持しながら、冷えたフタル酸ジメチルに、臭化フェニルマグネシウムを添加ロートから75分間かけて添加した。反応混合物の含有量を、-10℃で30分間撹拌した。この期間中、添加ロートに塩酸水溶液(247gの12重量%溶液)を充填した。30分間保持した後、塩酸溶液を、添加ロートから-10℃で30分間かけて反応混合物に添加した。反応器の内容物を周囲温度に温め、有機層を分液ロートによって分離した。有機層は、乾燥した無水硫酸ナトリウムであり、13C-NMR分光分析によって分析した。2-ベンゾイル安息香酸メチルについての選択率は、93.5%であった。
オーバーヘッド撹拌機、氷浴、添加ロート、乾燥窒素入口を備えた1000ml丸底フラスコに、フタル酸ジメチル(100g、0.51モル)を充填し、-10℃まで冷却した。添加ロートに、臭化フェニルマグネシウム(250gの16重量%溶液、0.22モル)を添加した。反応器温度を-10℃に維持しながら、冷えたフタル酸ジメチルに、臭化フェニルマグネシウムを添加ロートから75分間かけて添加した。反応混合物の含有量を、-10℃で30分間撹拌した。この期間中、添加ロートに塩酸水溶液(247gの12重量%溶液)を充填した。30分間保持した後、塩酸溶液を、添加ロートから-10℃で30分間かけて反応混合物に添加した。反応器の内容物を周囲温度に温め、有機層を分液ロートによって分離した。有機層は、乾燥した無水硫酸ナトリウムであり、13C-NMR分光分析によって分析した。2-ベンゾイル安息香酸メチルについての選択率は、93.5%であった。
Claims (10)
- 2-ベンゾイル安息香酸アルキルを調製するためのプロセスであって、
酸素化溶媒の存在下で、フタル酸ジアルキルをグリニャール試薬と反応させることであって、前記グリニャール試薬が、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム及びヨウ化フェニルマグネシウムから選択される、反応させること、を含む、プロセス。 - 前記フタル酸ジアルキルが、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジプロピル及びフタル酸ビ-tert-ブチル(bi-tert-butyl phthalate)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記フタル酸ジアルキルが、フタル酸ジメチルから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記酸素化溶媒が、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン及び2-メチルテトラヒドロフランから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応が、-78℃~150℃の範囲の温度で実施される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、-40℃~100℃の範囲の温度で実施される、請求項5に記載の方法。
- 前記フタル酸ジアルキルが、前記グリニャール試薬1モル当たり0.9~3.0モルの範囲の前記フタル酸ジアルキルの量で存在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸素化溶媒が、0.2~1.0Mの濃度で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、少なくとも1時間実行される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、少なくとも12時間実行される、請求項9に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062978860P | 2020-02-20 | 2020-02-20 | |
US62/978,860 | 2020-02-20 | ||
PCT/US2021/018516 WO2021168072A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-02-18 | Efficient and selective route for the synthesis of alkyl 2-benzoylbenzoate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023514166A true JP2023514166A (ja) | 2023-04-05 |
Family
ID=74871821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022548095A Pending JP2023514166A (ja) | 2020-02-20 | 2021-02-18 | 2-ベンゾイル安息香酸アルキルの合成のための効率的かつ選択的な経路 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4107143A1 (ja) |
JP (1) | JP2023514166A (ja) |
KR (1) | KR20220143880A (ja) |
CN (1) | CN115279725A (ja) |
WO (1) | WO2021168072A1 (ja) |
-
2021
- 2021-02-18 WO PCT/US2021/018516 patent/WO2021168072A1/en unknown
- 2021-02-18 JP JP2022548095A patent/JP2023514166A/ja active Pending
- 2021-02-18 KR KR1020227031835A patent/KR20220143880A/ko unknown
- 2021-02-18 EP EP21711678.9A patent/EP4107143A1/en active Pending
- 2021-02-18 CN CN202180020520.7A patent/CN115279725A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021168072A1 (en) | 2021-08-26 |
CN115279725A (zh) | 2022-11-01 |
KR20220143880A (ko) | 2022-10-25 |
EP4107143A1 (en) | 2022-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0748316A (ja) | カルボン酸エステルの製造法 | |
KR100451878B1 (ko) | 니트로비페닐의제조방법 | |
IL205378A (en) | Process for preparing 2-amino-5- cyanobenzoic acid derivatives | |
JPS6391333A (ja) | アセチレン及びアセチレン化合物の三量化方法及びその触媒系 | |
JP2023514166A (ja) | 2-ベンゾイル安息香酸アルキルの合成のための効率的かつ選択的な経路 | |
CN1261351A (zh) | 取代的吡唑类化合物的制备方法 | |
JPH0135809B2 (ja) | ||
IL260070A (en) | Method for the preparation of 2-aryl-converted ethanol | |
JP5039419B2 (ja) | クロスカップリング化合物の製造方法 | |
EP2922813A1 (en) | Hydrocarbonylation or methoxycarbonylation of 1,3-diene derivatives with palladium complex | |
JPS6117820B2 (ja) | ||
JPS6317048B2 (ja) | ||
KR100619386B1 (ko) | 할로겐화 페닐말로네이트의 제조방법 | |
JP2011051904A (ja) | 第3級アルコールの製造方法 | |
SU507239A3 (ru) | Способ получени 2-гидразинобензотиазолов | |
JP2003119175A (ja) | tert−アミロキシハロゲノベンゼン化合物とその製法およびtert−アミロキシシアノビフェニル化合物とその製法、並びにシアノヒドロキシビフェニル化合物の製法 | |
JP4649733B2 (ja) | トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法 | |
JP6472419B2 (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
JPWO2005095322A1 (ja) | 1,2−シス−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸エステル類の製造法 | |
JP2588783B2 (ja) | アルキニルケトン誘導体の製法 | |
Ma et al. | A novel method for the synthesis of (Z)-α-selenyl-α, β-unsaturated ketones via acylation of (E)-α-selanylvinylstannanes | |
EP0005280B1 (en) | A process for the reduction of carboxylic acid halides to corresponding aldehydes | |
Kryshtal et al. | Synthesis of derivatives of prenylacetic acids by reactions of alkyl malonate, cyanoacetate, and acetoacetate with alkylating reagents in ionic liquids | |
JP2807969B2 (ja) | 新規ハフニウム化合物およびそれからなる触媒 | |
JP2000344722A (ja) | 4−ヒドロキシメチル−1−アミノシクロペント−2−エン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20220912 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20221206 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240205 |