JPWO2005095322A1 - １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

工業的に適用可能な１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法の提供。下記一般式（１）：【化１】［式中、Ｘ１は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し；Ｘ２は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ１及びＸ２は、同時に水素原子とはならない；Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基等を示す。］で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミニウム等から選ばれる原子のハロゲン化物等のルイス酸の存在下に、式（２）：Ｍ１ＢＨｍＲ２ｎ（２−１）又はＭ２（ＢＨｍＲ２ｎ）２（２−２）［式中、Ｍ１はアルカリ金属原子を示し、Ｍ２はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を示し；Ｒ２は水素原子等を示し；ｍは１〜４の整数、ｎは０〜３の整数を示し、かつｍとｎとの和は４である。］で表わされる還元剤を反応させる、下記一般式（３）：【化２】［式中、Ｒ１は式（１）において定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法。

Description

本発明は、医薬及び農薬として優れたキノロン化合物の製造中間体として有用なフルオロシクロプロパン類の製造方法に関する。

ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は、強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており、優れた合成抗菌剤として期待されている。１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基の構築に使用される原料化合物を得るためには、１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸が使用される。この化合物は、１−クロロ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルをジメチルスルホキシド中、水素化ホウ素ナトリウム存在下で脱クロル化することによって合成される（特許文献１参照）。

しかしながら、この脱クロル化反応は、工業的製造を想定して攪拌に攪拌羽根を使用して反応を実施すると、反応の進行に従って反応液の粘度が上昇するために攪拌効率の低下が起こり、反応速度が低下して反応終了までに数日の長時間を要するという問題点があることが判明した。また、この反応では、ジメチルスルホキシドを溶媒として使用した場合、悪臭を持つジメチルスルフィドが副生物として生成し、作業環境の悪化を招くという問題点も判明した。
特開平６−１５７４１８号公報

従って、本発明は、工業的にも適用可能な１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造方法を提供することにある。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、１位又は２位にフッ素原子以外のハロゲン原子を有する２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを、非プロトン性極性溶媒、及び触媒量の特定のルイス酸存在下に還元剤と反応させることにより、１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルが短時間で高収率かつ高選択的にしかもより低温にて得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）：

［式中、Ｘ^１は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し；Ｘ^２は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示すが、Ｘ^１及びＸ^２は、一方が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選ばれる原子であるときは、他方は水素原子であり、かつＸ^１及びＸ^２は、同時に水素原子とはならない；Ｒ^１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基又は炭素数７〜２６のアラルキル基を示す。］
で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミニウム、シリコン、スカンジウム、チタン、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、カドミウム、インジウム、スズ、アンチモン、ハフニウム、鉛、ビスマス、ランタナム、セリウム及びイッテリビウムから選ばれる原子のハロゲン化物並びにこれらの原子のトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）から選ばれる、１又は２以上のルイス酸の存在下に、式（２）：
Ｍ^１ＢＨ_ｍＲ^２ _ｎ （２−１）又はＭ^２（ＢＨ_ｍＲ^２ _ｎ）_２ （２−２）
［式中、Ｍ^１はアルカリ金属原子を示し、Ｍ^２はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を示し；Ｒ^２は水素原子、シアノ基、炭素数１〜８のアシルオキシ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；ｍは１〜４の整数、ｎは０〜３の整数を示し、かつｍとｎとの和は４である。］
で表わされる還元剤を反応させることを特徴とする、下記一般式（３）：

［式中、Ｒ^１は式（１）において定義したとおりである。］
で表わされる化合物の製造方法を提供するものである。

本発明の製造方法によれば、１位又は２位にフッ素原子以外のハロゲン原子を有する２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応の反応時間を大幅に短縮して、高収率かつ高選択的に１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルを得ることができる。本発明の製造方法は、ニューキノロン系抗菌剤の合成原料である１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製造方法として工業的に有用である。

原料である前記一般式（１）の化合物は２種類があり、一方は脱離に係るハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）であるＸ^１がカルボキシエステルの結合した炭素原子（１位）上にあるもので、他方は脱離に係るハロゲン原子であるＸ^２がフッ素原子の結合した炭素原子（２位）上にあるものである。Ｘ^１及びＸ^２は、一方が脱離に係るハロゲン原子であるとき、他方が水素原子となる。さらに、両方が水素原子となることはなく、両方が脱離に係るハロゲン原子となることもない。Ｘ^１及びＸ^２は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示すが、塩素原子が好ましい。２種類の一般式（１）の化合物は、具体的には次の２種類である。

Ｒ^１で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数２〜８のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、１，１−ジメチルアリル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、４−ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このアリール基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、前記記載のハロゲン原子、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等で置換されてもよい。置換基の位置及び数は特に制限されないが、置換基の数は１〜３が好ましい。
炭素数７〜２６のアラルキル基とは、上記記載の炭素数６〜１２のアリール基と上記記載の炭素数１〜６のアルキル基とから構成されるアラルキル基を示す。このようなアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、ベンジル基が好ましい。アラルキル基を構成するアリール基は、前記記載の置換基によって置換されてもよい。
上記Ｒ^１の中で、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。

式（１）の化合物はいずれも公知の方法に従って製造することができる。例えば、特開平５−３０１８２７号公報に記載の方法に準じて、１−クロロ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから簡便に合成できる。化合物（１）の２位のフッ素原子と１位のカルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面の同じ側に存在するもの（本明細書において、以下、「シス体」という。）と異なる側に存在するもの（以下、「トランス体」という。）の２種がある。

本発明においては、式（２）の還元剤と、ルイス酸と、非プロトン性極性溶媒との三種を組み合せて使用することが重要であり、これらのうち一種が欠けても、短時間で高収率かつ高選択的に式（３）の化合物は得られない。例えば、ルイス酸を用いない場合には、後記比較例１及び２に示すように収率が低い。また、非プロトン性極性溶媒以外の溶媒を用いた場合も、比較例３〜１１に示すように、ほとんど反応が進行しないか、又は収率及び選択率が低い。このように非プロトン性極性溶媒を用いた場合に、本反応が短時間かつ高収率が進行するので、非プロトン性極性溶媒は、単に反応溶媒として機能しているのではなく、還元的脱ハロゲン化反応に直接作用していると考えられる。

本発明で使用されるルイス酸としては、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、シリコン、スカンジウム、チタン（ＩＶ）、クロム（ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）、マンガン、鉄（ＩＩ又はＩＩＩ）、コバルト、ニッケル、銅（Ｉ又はＩＩ）、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、カドミウム、インジウム、スズ（ＩＩ又はＩＶ）、アンチモン（ＩＩＩ又はＩＶ）、ハフニウム、鉛、ビスマス、ランタナム、セリウム、及びイッテリビウムから選ばれる原子のハロゲン化物、並びにこれらの原子のトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）が挙げられる。当該ハロゲン化物の中では、塩化物が好ましく、塩化アルミニウム、塩化シラン、塩化スカンジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化鉄（ＩＩ又はＩＩＩ）、塩化コバルト、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ又はＩＩ）、塩化ゲルマニウム、塩化ジルコニウム、塩化銀、塩化インジウム、塩化スズ（ＩＩ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、塩化鉛、塩化ビスマス又は三フッ化ホウ素エーテル錯体がより好ましく、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩ）、塩化コバルト、塩化鉛、塩化銀又は塩化インジウムが特に好ましい。当該トリフラートの中では、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、銀トリフラート、スズトリフラート又はハフニウムトリフラートが好ましく、スカンジウムトリフラート、銀トリフラート又はハフニウムトリフラートが特に好ましい。これらのルイス酸は水和物でもよい。また、これらのルイス酸は溶媒と錯体を形成してもよい。さらにこれらのルイス酸は、選択されたものを単独で使用してもよいが、２種以上を選択して組み合わせて使用してもよい。

ルイス酸の使用量は、特に制限されないが、式（１）の化合物に対して、０．０１〜１００モル％が好ましく、０．１〜１０モル％が特に好ましい。

本発明で使用される還元剤は、前記式（２−１）又は（２−２）で表わされる金属水素化ホウ素化合物である。式（２−１）におけるアルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、式（２−２）におけるアルカリ土類金属原子としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム等が挙げられる。また、亜鉛も好適に使用することができる。これらの金属原子のうちで、リチウム、ナトリウム、カルシウム又は亜鉛が好ましく、より好ましくはリチウム、ナトリウム又は亜鉛、特にナトリウムが好ましい。さらに、前記式（２−１）又は（２−２）においてｎが１以上の整数を示す場合、当該金属水素化ホウ素化合物は、シアノ基、炭素数１〜８のアシルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる置換基Ｒ^２を有する。置換基Ｒ^２としては、シアノ基又は炭素数１〜８のアシルオキシ基が好ましい。炭素数１〜８のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等を挙げることができる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、前記記載のものを挙げることができる。

このような金属水素化ホウ素化合物としては、具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルコキシホウ素ナトリウムが挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。水素化アルコキシホウ素ナトリウムのアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のものが好ましい。

なお、これらの金属水素化ホウ素化合物は、市販のものを使用することができる。また、これらの金属水素化ホウ素化合物の多くは、水素化ホウ素ナトリウムと金属化合物やシアノ化合物とから容易に調製することができるため、用事調製したものを使用してもよい。水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等がその例である。本発明において、このような用事調製した金属水素化ホウ素化合物を使用する場合には、先ず、金属水素化ホウ素化合物を調製し、その後この反応混合物に式（１）の化合物を加えることが望ましい。

還元剤の使用量は、式（１）の化合物１モルに対して、１．１〜３倍モルが好ましく、１．５〜２倍モルが特に好ましい。

本発明の製造方法は、前記の如く、非プロトン性極性溶媒として知られる溶媒の存在下に実施することが必要である。このような非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等の環状ウレア系溶媒；アセトニトリル、酢酸エステル類を挙げることができる。これらのうちでは、アミド系溶媒、環状ウレア系溶媒又は酢酸エステル類が好ましい。より好ましくはアミド系溶媒又は環状ウレア系溶媒であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を挙げることができる。これらのうちでは特にアミド系溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が特に好ましい。
式（１）の化合物のうち、脱離に係るハロゲン原子がカルボキシル基が結合する炭素原子に結合した化合物であるときは酢酸エステル類を使用することができる。
これらの非プロトン性極性溶媒は単独又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
さらに、本反応に必要な量の上記の非プロトン性極性溶媒が確保されているのであれば、反応溶媒としてこれ以外の溶媒を選択して使用することもできる。このような溶媒としては非プロトン性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロプルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類を使用することができる。

非プロトン性極性溶媒の使用量は、式（１）の化合物に対して、１〜２０倍（ｖ／ｗ）が好ましく、３〜１０倍（ｖ／ｗ）が特に好ましい。ここに示した溶媒の量の一部は先に示した非プロトン性溶媒と置き換えることができる。

反応温度は、０〜６０℃が好ましく、０〜４０℃が特に好ましい。また、反応に際して発熱量が多い場合には冷却下に実施してもよい。

反応終了後、式（３）の化合物は、通常実施される方法に従って反応混合物より採取される。例えば、分液操作により無機物を水層へ分離して除き、有機層の溶媒を留去することにより得られる。得られた目的物は、必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー等によりさらに精製することができる。

本発明の製造方法によれば、式（１）の化合物のシス体とトランス体の混合物から、式（３）の化合物のシス体／トランス体が８０．３／１９．７〜９７／３の範囲で生成し、式（３）の化合物のシス体を高選択的に製造できる。本発明の製造方法によれば式（１）の化合物のうちの不要のトランス体をシス体に転換して必要な異性体である式（３）の化合物のシス体の含量を増加させて得ることができる。しかも、反応は短時間で完了でき、工業的に有利に目的物が得られる。

本発明の方法を実施するに当たり、前記式（２）の還元剤及び特定のルイス酸を式（１）の化合物に加える順序としては特に制限がなく、いずれの試薬をいずれの順序で加えても脱ハロゲン化反応を進行させることができる。

ニューキノロン系合成抗菌剤の合成中間体となる１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸は、本発明の製造方法によって得られた式（３）の化合物を一般的な方法により加水分解して２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸に導いた後、再結晶、スラリー、光学分割等することにより容易に製造できる。

以上述べた本発明の方法は、式（１）で示される化合物の代わりに一般式（４）：

（４）

［式中、Ｒ^１は、先の定義と同じであり；Ｒは、水素原子、又はＣＯＯＲ^２を示し；Ｒ^２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基又は炭素数７〜２６のアラルキル基を示し；Ｘ^３は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で示される化合物についても適用でき、これによって式（５）で示される化合物：

（５）

［式中、Ｒ^１及びＲは前記と同じ。］
を得ることができる。
式（４）で示される化合物において、Ｒ^１は式（１）の化合物の場合と同様であり、同じ内容として考えればよく、またＲが−ＣＯＯＲ^２となったときのＲ^２もこれと同様である。

本発明の方法においては、リン化合物を添加することで前記のルイス酸の活性化をさせることができる。このようなリン化合物としては前記のルイス酸とコンプレックスを形成できるものであればよいが、例えば、トリフェニルフォスフィン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィン）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィン）フェロセン、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリシリデン）エチレンジアミン等を挙げることができる。このような活性化剤を添加するときには前記アミド類等の非プロトン性極性溶媒を添加しなくとも脱ハロゲン化が進行する。

次に本願発明を実施例と参考例により詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。

以下の略称は、対応する溶媒及び基を示す。
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチルエーテル
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸塩

実施例１ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（８．７５ｇ、２３１．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（９５ｍＬ）に攪拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）：１−クロロ−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス／トランス＝６２／３８）（以下、「化合物（１ａ）」という。）（３０ｇ、１５４．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２０ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト・６水和物（１．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３５ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、室温で３０分間、４０℃で３時間攪拌羽根で攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に水（１２０ｍＬ）を加え、次いで５規定塩酸（３０ｍＬ）を加えた。さらに、反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物２４．３ｇ（収率９８％）を含むトルエン溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様。）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＭＥＲＣＫ Ｃｈｒｏｍｏｒｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ １００−４．６ｍｍ、移動相：ｐＨ４．２リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）の分析の結果、シス／トランス＝９４／６であった。
ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、ｃｏｌｕｍｎ Ｇｌｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

実施例２ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（８．７５ｇ、２３１．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（９５ｍＬ）に攪拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）（３０ｇ、１５４．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１５ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化インジウム（３４０．９ｍｇ、１．５４ｍｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（４０ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、室温で１８時間攪拌羽根で攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に１規定塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物２１．０ｇ（収率８５％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝９３／７であった。

実施例３〜２７ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
ルイス酸を変える以外は化合物（１ａ）５００ｍｇを用い、反応温度５０℃にて実施例１と同様にして標題化合物を製造した。結果を表１に示す。

実施例２８ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（８．７５ｇ、２３１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（９５ｍＬ）に攪拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）（３０ｇ、１５４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ溶液（１５ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト・６水和物（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ溶液（４０ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、同温度で１時間３０分、室温で３０分、４０℃で１時間３０分間攪拌羽根で攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に１規定塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物２４．７ｇ（収率１００％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、シス／トランス＝９２．５／７．５であった。

実施例２９〜３２ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
ルイス酸を変える以外は化合物（１ａ）５００ｍｇを用い、反応温度５０℃にて実施例２８と同様にして標題化合物を製造した。結果を表２に示す。

実施例３３ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１４６．０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＩ（１ｍＬ）に攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｍｏｌ）のＤＭＩ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト・６水和物（１８．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＩ溶液（１ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、４０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に１規定塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物３２９．３ｍｇ（収率８０％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝９５．５／４．５であった。

実施例３４ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１４６．０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（１ｍＬ）に攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト・６水和物（１８．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ溶液（１ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、４０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に１規定塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物３００．４ｍｇ（収率７３％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝９７／３であった。

実施例３５ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３４０．３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（１ａ）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト・６水和物（１８．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を徐々に加えた。滴下終了後、４０℃で４０時間攪拌した。反応終了後、同温度にて反応液に１規定塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物３６２．１ｍｇ（収率８８％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝８０．３／１９．７であった。

比較例１ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
塩化コバルト・６水和物を添加せず、かつ化合物（１ａ）を加えた後、７０℃で１８時間攪拌羽根で攪拌する以外は実施例１と同様にして、標題化合物１５．１ｇ（収率６１％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝９２／８であった。

比較例２ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
塩化コバルト・６水和物を添加せず、かつ化合物（１ａ）を加えた後、５０℃で１５時間攪拌羽根で攪拌する以外は実施例１と同様にして、標題化合物２．４７ｇ（収率１０％）を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝９０／１０であった。

参考例１ １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製造
実施例２で得られた２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）（１２．４ｇ、シス／トランス＝９３／７）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７３２．０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分間加熱還流した。冷却後、反応液に３．５規定の水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層に濃塩酸（６．２ｍＬ）を加え、ｐＨ１程度に調整した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸（６．７５ｇ、シス／トランス＝９３／７）を油状物質として得た。ここに、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、室温にて３０分間、−１５℃にて１時間３０分間スラリーした。析出した結晶を濾取し、乾燥後、標題化合物を白色結晶として６．４３ｇ得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、シス／トランス＝９９．２／０．８であった。

実施例３６ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル（３ｂ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、１−クロロ−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル（以下、化合物（１ｂ）という。）（シス／トランス＝９５／５）（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（３．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３８１．３ｍｇ（収率９６％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９４／６であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

（１ｂ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６３．２，６．８，４．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，８．８，４．９Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（１ｂ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６４．５，６．８，４．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３，６．８Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．３，４．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

（３ｂ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．７３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８−１．１１（１Ｈ，ｍ）．
（３ｂ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４−１．２４（１Ｈ，ｍ）．

実施例３７ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル（３ｂ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、化合物（１ｂ）（シス／トランス＝６／９４）（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を２５ｍＬに希釈し、表題化合物９３．８ｍｇ（収率７９％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９５／５であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

実施例３８ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸メチルエステル（３ｃ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、１−クロロ−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸メチルエステル（以下、「化合物（１ｃ）」という。）（シス／トランス＝９５／５）（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（３．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３８６．２ｍｇ（収率９３％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−２５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９５／５であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

（１ｃ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６３．０，６．８，４．９Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，８．８，４．９Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，６．８Ｈｚ）．
（１ｃ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６４．５，６．８，４．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３，６．８Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．３，４．４Ｈｚ）．

（３ｃ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．７３（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝６４．７，６．４，３．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），１．８６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．１２（１Ｈ，ｍ）．
（３ｃ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．８１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝６４．０，６．８，３．４，１．５Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，６．８，３．４Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，１０．５，６．８，３．４Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ）．

実施例３９ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸メチルエステル（３ｃ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、化合物（１ｃ）（シス／トランス＝２／９８）（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（２．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物２３２．７ｍｇ（収率６９％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−２５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９５／５であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

実施例４０ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、２−クロロ−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス／トランス＝５７／４３）（以下、「化合物（１ｄ）」という。）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト（３３．４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、５０℃にて１４時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３４４．６ｍｇ（収率８４％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝６７／３３であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

化合物（１ｄ）は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、１−クロロ−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物（１ｂ））を、アルカリ条件で加水分解してカルボン酸化合物に変換した後、このカルボン酸化合物をｔ−ブタノール／塩化メチレン中で硫酸触媒の存在下にエステル化を行なって得た。

（１ｄ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．９，１．１Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３２．０，１６．０，８．０Ｈｚ），１．９３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
（１ｄ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．６，７．３Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．３，６．３Ｈｚ），１．９３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）

（３ａ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６６．２，１０．９，３．５Ｈｚ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０８−１．０２（１Ｈ，ｍ）．
（３ａ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．７４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６４．３，９．６，１．７Ｈｚ），２．０３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．３２（１Ｈ，ｍ）．

実施例４１〜４９ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
ルイス酸を変える以外は、化合物（１ｄ）５００ｍｇを用いて実施例４０と同様にして標題化合物を製造した。結果を表３に示す。

比較例３〜１１ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
溶媒を変える以外は、化合物（１ｄ）５００ｍｇを用いて実施例４０と同様にして標題化合物を製造した。結果を表４に示す。

比較例１２ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
塩化コバルトを添加せず、かつ化合物（１ａ）を加えた後、実施例４０と同様に実施した結果、標題化合物を１７０．９ｍｇ（収率４２％）を含む溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝７１／２９であった。

実施例５０ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、化合物（１ｄ）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト（３３．４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて２１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３７５．９ｍｇ（収率９１％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９６／４であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

実施例５１ シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、１０℃にて、１−クロロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（以下、「化合物（４ａ）」という。）（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（３．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて２１時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３２０．３ｍｇ（収率８０％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。

化合物（４ａ）は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、１−クロロ−１−（テトラクロロビニル）−シクロプロパンを水／アセトニトリル／四塩化炭素中塩化ルテニウム存在下に過ヨウ素酸ナトリウムにて酸化して１−クロロシクロプロパンカルボン酸に変換した後、このカルボン酸化合物をｔ−ブタノール／クロロホルム中で硫酸触媒の存在下においてエステル化を行なって得た。

（４ａ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ）．
（５ａ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８２−０．７８（５Ｈ，ｍ）．

比較例１３ シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ａ）の製造
塩化コバルト６水和物を添加せず、かつ化合物（４ａ）を加えた後、実施例５１と同様に実施した結果、標題化合物を０．０ｍｇ（収率０％）を含む溶液を得た。

実施例５２ シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５ｂ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、１０℃にて、１−クロロシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（シス／トランス＝２６／７４）（以下、「化合物（４ｂ）」という。）（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（２．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物４１８．８ｍｇ（収率９６％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝４０／６０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９９／１であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

化合物（４ｂ）は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、２−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロパンカルボン酸をｔ−ブタノール／クロロホルム中で硫酸触媒の存在下でエステル化を行なって得た。

（４ｂ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ），１．４８（１８Ｈ，ｓ）．
（４ｂ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．９Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ），１．４８（１８Ｈ，ｓ）．

（５ｂ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ），１．４３（１８Ｈ，ｓ），１．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９，１．４Ｈｚ），１．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，１．４Ｈｚ）．
（５ｂ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．５Ｈｚ）．

比較例１４ シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５ｂ）の製造
塩化コバルト６水和物を添加せず、かつ化合物（４ｂ）を加えた後、実施例５２と同様に実施した結果、標題化合物を１．３ｍｇ（収率０．３％）を含む溶液を得た。

実施例５３ シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５ｂ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、１０℃にて、１−ブロモシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（シス／トランス＝１１／８９）（以下、「化合物（４ｃ）」という。）（２０２ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト６水和物（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、１０℃にて１５分間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を２０ｍＬに希釈し、表題化合物１５２．４ｍｇ（収率１００％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝４０／６０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝９９／１であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

化合物（４ｃ）は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、ブロモ酢酸第三級ブチルエステルとα−ブロモアクリル酸第三級ブチルエステルとから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウムを塩基として反応させて得た。

（４ｃ，シス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．６Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ），１．４７（１８Ｈ，ｓ）．
（４ｃ，トランス体）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ），１．４７（１８Ｈ，ｓ）．

実施例５４ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に加え懸濁した後、化合物（１ａ）（シス／トランス＝６２／３８）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４μｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３５５．７ｍｇ（収率８６％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した（以下、同様）。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝８１／１９であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

比較例１５ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加せず、かつ化合物（１ａ）ならびに塩化コバルトを加えた後、実施例５４と同様に実施した結果、標題化合物を０．０ｍｇ（収率０％）を含む溶液を得た。

実施例５５ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に加え溶解した後、化合物（１ａ）（シス／トランス＝６２／３８）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）を加えた。そのままの温度にて、その溶液にジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）コバルト（１６８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、４０℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、ＨＰＬＣ移動相にて、反応液全量を５０ｍＬに希釈し、表題化合物３０７．９ｍｇ（収率７５％）を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６−１５０ｍｍ、移動相：ｐＨ７．０リン酸緩衝液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ。
また、ガスクロマトグラフィー（ＧＳ）にて分析の結果、シス／トランス＝６３／３７であった。ＧＳ分析条件；検出器：ＦＤＩ、カラム：ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、オーブン温度：６０→２００℃、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）。

実施例５６ ２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３ａ）の製造
溶媒にアセトニトリルを用い、かつ化合物（１ａ）を加えた後、実施例５５と同様に実施した結果、標題化合物を１５２．７ｍｇ（収率３７％）を含む溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス／トランス＝７２／２８であった。

本発明の方法を用いることによって、１位又は２位フッ素原子以外のハロゲン原子を有する２−シクロプロパン−１−カルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応の反応時間及び反応収率を従来法に比べて大幅に短縮することができ、特に工業的製法を想定した装置を使用した場合にも短時間で反応を終了させることができる。従って、本発明の方法は、ニューキノロン系抗菌薬剤の合成原料の製造方法として工業的利用が可能である。

Claims (16)

1. 下記一般式（１）：
   
   ［式中、Ｘ^１は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し；Ｘ^２は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示すが、Ｘ^１及びＸ^２は、一方が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選ばれる原子であるときは、他方は水素原子であり、かつＸ^１及びＸ^２は、同時に水素原子とはならない；Ｒ^１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜８のアルケニル基又は炭素数７〜２６のアラルキル基を示す。］
   で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミニウム、シリコン、スカンジウム、チタン、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、カドミウム、インジウム、スズ、アンチモン、ハフニウム、鉛、ビスマス、ランタナム、セリウム及びイッテリビウムから選ばれる原子のハロゲン化物並びにこれらの原子のトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）から選ばれる、１又は２以上のルイス酸の存在下に、式（２）：
   Ｍ^１ＢＨ_ｍＲ^２ _ｎ （２−１）又はＭ^２（ＢＨ_ｍＲ^２ _ｎ）_２ （２−２）
   ［式中、Ｍ^１はアルカリ金属原子を示し、Ｍ^２はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を示し；Ｒ^２は水素原子、シアノ基、炭素数１〜８のアシルオキシ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；ｍは１〜４の整数、ｎは０〜３の整数を示し、かつｍとｎとの和は４である。］
   で表わされる還元剤を反応させることを特徴とする、下記一般式（３）：
   
   ［式中、Ｒ^１は式（１）において定義したとおりである。］
   で表わされる化合物の製造方法。
2. Ｘ^１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｘ^２が水素原子である請求項１記載の製造方法。
3. Ｘ^１が水素原子であり、Ｘ^２が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である請求項１記載の製造方法。
4. Ｘ^１が水素原子であり、Ｘ^２が塩素原子である請求項１記載の製造方法。
5. Ｘ^１が塩素原子であり、Ｘ^２が水素原子である請求項１記載の製造方法。
6. Ｒ^１が炭素数１〜８のアルキル基である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 炭素数１〜８のアルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項６記載の製造方法。
8. 非プロトン性溶媒が、アミド系溶媒又は環状ウレア系溶媒である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 非プロトン性溶媒が、アミド系溶媒である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
10. アミド系溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選ばれる１又は２以上である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）から選ばれる１又は２以上である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
13. ルイス酸が、塩化アルミニウム、塩化シラン、塩化スカンジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化鉄（ＩＩ又はＩＩＩ）、塩化コバルト、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ又はＩＩ）、塩化ゲルマニウム、塩化ジルコニム、塩化銀、塩化インジウム、塩化スズ（ＩＩ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、塩化鉛、塩化ビスマス、三フッ化ホウ素エーテル錯体、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、銀トリフラート、スズトリフラート又はハフニウムトリフラートである請求項１〜１２のいずれか１項記載の製造方法。
14. ルイス酸が、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩ）、塩化コバルト、塩化鉛、塩化銀又は塩化インジウムである請求項１〜１２のいずれか１項記載の製造方法。
15. 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１〜１４のいずれか１項記載の製造方法。
16. 式（３）の化合物がシス配置を有する請求項１〜１５のいずれか１項記載の製造方法。