WO2005095322A1 - １，２－シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸エステル類の製造法 - Google Patents

１，２－シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸エステル類の製造法 Download PDF

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carbon atoms
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Koji Sato
Makoto Imai
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a fluorocyclopropane useful as an intermediate for producing a quinolone conjugate which is excellent as a medicine and an agricultural chemical.
  • quinolone derivatives having a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group as a substituent at position 1 have strong antibacterial activity and high! It is expected to be an excellent synthetic antibacterial agent.
  • 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group 1,2-cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid is used. This compound is synthesized by dechlorination of 1-chloro-2-fluorocyclopropane 1-ester sulfonic acid ester in dimethyl sulfoxide in the presence of sodium borohydride (see Patent Document 1). ).
  • Patent Document 1 JP-A-6-157418
  • an object of the present invention is to provide a method for producing 1,2-cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ester which can be applied industrially.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies in view of such circumstances, and as a result, have found that the first or second place is a fluorine source.
  • 2-fluorocyclopropane having a halogen atom other than a ligand By reacting 2-fluorocyclopropane having a halogen atom other than a ligand with a reducing agent in the presence of an aprotic polar solvent and a catalytic amount of a specific Lewis acid, 1,
  • the present inventors have found that 2-cis-12-fluorocyclopropane-11-carboxylate can be obtained in a short time with high yield and high selectivity, and the power can be obtained at a lower temperature.
  • the present invention has been completed.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X 2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X 1 and X 2 When one is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, the other is a hydrogen atom, and X 1 and X 2 are not simultaneously hydrogen atoms
  • R 1 is An alkyl group having 8 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms.
  • Aprotic polar solvent boron, magnesium, aluminum-pium, silicon, scandium, titanium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, gallium, germanium, yttrium, zirconium, Silver, cadmium, indium, tin, antimony, hafnium, lead, bismuth, lanthanum, cerium, and ytterbidium forces
  • the halides of the selected atoms and the trifluoromethanesulfonic acid (triflate) forces of these atoms are also selected.
  • M 1 represents an alkali metal atom
  • M 2 represents an alkaline earth metal atom or a zinc atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, an acyloxy group having 1 to 8 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms.
  • M represents an integer of 1 to 4
  • n represents an integer of 0 to 3
  • the sum of m and n is 4.
  • R 1 is as defined in formula (1).
  • the reaction time of the dehalogenation reaction of 2-fluorocyclopropane having a halogen atom other than a fluorine atom at the 1- or 2-position is reduced.
  • By drastically shortening it is possible to obtain 1,2-cis 2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ester with high yield and high selectivity.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The production method of the present invention is industrially useful as a production method of 1,2-cis 2-fluorocyclopropane 1 monorubonic acid which is a raw material for synthesizing a new quinolone antibacterial agent.
  • X 1 is bound carboxymethyl ester
  • X 2 which is a halogen atom for desorption
  • the other is a hydrogen atom.
  • X 1 and X 2 represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a chlorine atom is preferable.
  • the two types of compounds represented by the general formula (1) are specifically the following two types.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 may be any of a linear, branched or cyclic chain, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and Examples thereof include a so-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a neopentyl group, a hexyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms examples include a butyl group, an aryl group, an isopropyl group, a 2-butyr group, a 2-methylaryl group, a 1,1-dimethylaryl group, a 3-methyl-2-buturyl group, Examples include a 3-methyl-3-butenyl group, a 4-pentenyl group, a hexyl group, an octyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexenyl group, and the like.
  • aryl group having 6 to 12 carbon atoms examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • the position and number of the substituents are not particularly limited, but the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • the aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms refers to an aralkyl group composed of the aralkyl group having 6 to 12 carbon atoms described above and the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms described above.
  • Examples of such an aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group, and a benzyl group is preferable.
  • the aryl group constituting the aralkyl group may be substituted by the substituent described above.
  • All of the compounds of the formula (1) can be produced according to a known method.
  • 1-chloro-cyclopropane 1,2-dicarboxylic acid-1-tert-butyl ester can be easily synthesized.
  • the arrangement of the fluorine atom at the 2-position and the carboxylic acid moiety at the 1-position of the compound (1) is different from that present on the same side of the plane of the cyclopropane ring (hereinafter, referred to as "cis-isomer"). Also on the side (Hereinafter referred to as "trans form").
  • the reaction proceeds in a short time and at a high yield, so that the aprotic polar solvent does not merely function as a reaction solvent but reductive elimination. It is considered that it acts directly on the halogenation reaction.
  • the Lewis acids used in the present invention include boron, magnesium, aluminum, silicon, scandium, titanium (IV), chromium (11, III or IV), manganese, iron (II or III), covanolate, Nickel, copper (I or ⁇ ), zinc, gallium, germanium, yttrium, zirconium, silver, cadmium, indium, tin ( ⁇ or IV), antimony ( ⁇ or IV), hafnium, lead
  • Bismuth, lanthanum, cerium, and ytterbidium are also selected, and trifluoromethanesulfonate (triflate) of these atoms.
  • halides Shiridani aluminum, Shiridani silane, Shiridani scandium, chromium chloride, manganese chloride, iron chloride ( ⁇ or ⁇ ), cobalt chloride, nickel chloride, which are preferred by Shiridani, Copper chloride (I or ⁇ ), germanium chloride, zirconium chloride, silver chloride, indium chloride, tin chloride ( ⁇ ), antimony chloride ( ⁇ ), lead chloride, bismuth chloride, or boron triboride complex is more preferred.
  • Shiridani aluminum, Shiridani (11), Shiridani cobalt, lead chloride, Shiridani silver or indium chloride are particularly preferred.
  • these triflates scandium triflate, copper triflate, silver triflate, tin triflate or hafnium triflate are preferred, and scandium triflate, silver triflate or hafnium triflate are particularly preferred.
  • These Lewis acids may be hydrates. Further, these Lewis acids may form a complex with a solvent. Furthermore, these Lewis acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the Lewis acid used is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 10% based on the compound of the formula (1). 0 mole 0/0 preferably fixture from 0.1 to 10 mole 0/0 are particularly preferred.
  • the reducing agent used in the present invention is a metal borohydride compound represented by the above formula (2-1) or (2-2).
  • the alkali metal atom in the formula (2-1) include lithium, sodium and potassium
  • examples of the alkaline earth metal atom in the formula (2-2) include magnesium, calcium and strontium.
  • Zinc can also be used preferably.
  • lithium, sodium, calcium or zinc is preferred, more preferably lithium, sodium or zinc, especially sodium.
  • n in the above formula (2-1) or (2-2) represents an integer of 1 or more
  • the metal borohydride compound is a cyano group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkoxy group has 1 to 6 substituents R 2 which are also selected.
  • substituent R 2 a cyano group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
  • the acryloxy group having 1 to 8 carbon atoms include formyloxy, acetyloxy, propio-loxy, ptyryloxy, parelyloxy, pivaloyloxy, benzoyloxy, benzylcarboxy-loxy, trifluorofluoroacetyloxy and the like.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include those described above.
  • a metal borohydride compound examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium alkoxyborohydride.
  • Sodium borohydride is particularly preferred.
  • the alkoxy group of sodium hydrogenated alkoxyboron is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group and an n-butoxy group.
  • metal borohydride compounds commercially available ones can be used.
  • most of these metal borohydride compounds can be easily prepared from sodium borohydride and a metal compound or a cyano compound. Examples are zinc borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • a metal borohydride compound is first prepared, and then the compound of the formula (1) is added to the reaction mixture. Desirable, when using such a metal borohydride compound prepared for business, a metal borohydride compound is first prepared, and then the compound of the formula (1) is added to the reaction mixture. Desirable,.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1.1 to 3 moles per mole of the compound of the formula (1). 5 to 2 moles are particularly preferred.
  • aprotic polar solvent examples include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetoamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP); Cyclic urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3-dimethinole-1,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU); acetonitrile, acetate And the like.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetoamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP)
  • Cyclic urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3-dimethinole-1,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU); acetonit
  • amide solvents cyclic urea solvents and acetates are preferred. More preferably, they are amide solvents or cyclic urea solvents such as N, N-dimethylacetamide (DMAc), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2-imidazolide Non- (DMI) and 1,3-dimethinole-1,4,5,6-tetrahydro-12 (1H) -pyrimidinone (DMPU). Of these, amide solvents are particularly preferred, and N, N-dimethylacetamide (DMAc) is particularly preferred.
  • DMAc N-dimethylacetamide
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DI 1,3-dimethyl-2-imidazolide Non-
  • DMPU 1,3-dimethinole-1,4,5,6-tetrahydro-12 (1H) -pyrimidinone
  • amide solvents are particularly preferred, and N, N-dimethyl
  • aprotic polar solvents may be used alone or in combination of two or more. If the aprotic polar solvent required in this reaction is secured in an amount necessary for the reaction, the reaction solvent may be used.
  • Other solvents can be selected and used.
  • an aprotic solvent is preferable, for example, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, t-butynolemethinoleate, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; Hydrocarbons such as cyclohexane, benzene, toluene and xylene can be used.
  • the amount of the aprotic polar solvent used is preferably 1 to 20 times (vZw) the compound of the formula (1), and 3 to LO times (vZw) is particularly preferable. Some of the solvent amounts given here can be substituted for the aprotic solvents given above.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 60 ° C, particularly preferably from 0 to 40 ° C. Further, the reaction generates a large amount of heat, and may be carried out under cooling in some cases.
  • the compound of the formula (3) is collected from the reaction mixture according to a commonly used method. For example, it can be obtained by separating an inorganic substance into an aqueous layer by a liquid separation operation and distilling a solvent of an organic layer. The obtained target product can be further purified by distillation, chromatography and the like, if necessary.
  • the cis-form of the compound of the formula (3) is converted from the mixture of the cis-form and the trans-form of the compound of the formula (1).
  • Cis-form of the compound of formula (3) can be produced with high selectivity.
  • an unnecessary trans form of the compound of the formula (1) is converted into a cis form to increase the content of the cis form of the compound of the formula (3) which is a necessary isomer. be able to.
  • the reaction can be completed in a short time, and the desired product can be obtained industrially advantageously.
  • the order of converting the reducing agent of the formula (2) and the specific Lewis acid to the compound of the formula (1) is not particularly limited. Even if it is added, the dehalogenation reaction can be advanced.
  • 1,2 cis-12-Fluorocyclopropane 1-monorubonic acid which is a synthetic intermediate of a new quinolone-based synthetic antibacterial agent, is obtained by converting a compound of the formula (3) obtained by the production method of the present invention by a general method. It can be easily produced by hydrolyzing to 2-fluorocyclopropane and converting it to rubonic acid, followed by recrystallization, slurry, and optical resolution.
  • R 1 is the same as defined above; R represents a hydrogen atom or COOIT; R 2 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl having 6 to 12 carbon atoms. group, Aruke 2 to 8 carbon atoms - indicates group or Ararukiru group having a carbon number of 7 to 26; X 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine MotoHara child. ]
  • the present invention is also applicable to the compound represented by the formula, whereby the compound represented by the formula (5): [0032] [Formula 5]
  • R 1 is the same as in the case of the compound of the formula (1).
  • R 2 when R is one COOR 2 is also the same. It is.
  • the aforementioned Lewis acid can be activated by adding a phosphorus compound.
  • a lindyl conjugate may be any as long as it can form a complex with the above-mentioned Lewis acid.
  • triphenylphosphine 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane, 1,1,1-bis (Diphenylphosphine) phenol, N, N, bis (salicylidene) ethylenediamine and the like.
  • dehalogenation proceeds without adding an aprotic polar solvent such as the amides.
  • DMPU 1,3 dimethinole-1,4,5,6-tetrahydro-1 (1H) pyrimidinone
  • THF tetrahydrofuran
  • Example 1 Except for changing the Lewis acid, Example 1 was used at a reaction temperature of 50 ° C. using 500 mg of compound (la). In the same manner as in the above, a title conjugate was produced. Table 1 shows the results.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 28 at a reaction temperature of 50 ° C. using 500 mg of the compound (la) except that the Lewis acid was changed. Table 2 shows the results.
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 732 Omg, 3.85 mmol
  • Example 39 Production of 2 Fluorocyclopropane 1 carboxylic acid methyl ester (3c)
  • cobalt chloride hexahydrate 2.8 mg, 0.1 OlOmmol
  • Compound (Id) was obtained according to a commonly used method. That is, 1-chloro-2-fluorocyclopropane 1-strength ethyl ester of rubonic acid (dicarboxylic acid (lb)) is hydrolyzed under alkaline conditions to convert it into a carboxylic acid-hydrogenated compound. The compound was obtained by esterification in t-butanol / methylene chloride in the presence of a sulfuric acid catalyst.
  • Example 40 After adding the compound (la) and adding the salt, the same procedure as in Example 40 was carried out. As a result, a solution containing 170.9 mg (yield 42%) of the title compound was obtained. Obtained. As a result of analysis by gas chromatography, cis-Z-trans was 7lZ29.
  • the total volume of the reaction solution was diluted to 50 mL with an HPLC mobile phase to obtain a solution containing 320.3 mg (80% yield) of the title compound.
  • the yield was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) (hereinafter the same).
  • Compound (4a) was obtained according to a commonly used method. That is, 1-chloro-1- (tetrabutyl) butyl is converted to 1-chlorocyclopropanecarboxylic acid by oxidizing it with sodium periodate in the presence of ruthenium chloride in water Zacetonitrile Z tetrachloride carbon Thereafter, the carboxylic acid compound was obtained by esterification in the presence of a sulfuric acid catalyst in t-butanol Z-cloth form.
  • Example 52 Production of Ditertbutylcyclopropane 1,2 Dicarboxylate (5b)
  • sodium borohydride 103 mg, 1.81 mmol
  • N, N dimethylacetamide 1.5 mL
  • Compound (4b) was obtained according to a commonly used method. That is, 2-chloro-2tert-butoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid was obtained by esterification in the presence of a sulfuric acid catalyst in t-butanol Z-mouth.
  • Compound (4c) was obtained according to a commonly used method. That is, it was obtained by reacting tert-butyl bromoacetate with tert-butyl bromoacrylate in N, N-dimethylformamide using sodium hydride as a base.
  • Example 54 After adding compound (la) and cobalt chloride without adding N, N dimethylacetamide, the same procedure as in Example 54 was carried out. As a result, the title compound was obtained in an amount of 0.4 mg (0% yield). A solution containing was obtained.
  • the reaction time and the reaction yield of the dehalogenation reaction of 2-cyclopropane monobasic ribonate having a halogen atom other than the 1- or 2-position fluorine atom can be reduced.
  • the reaction can be greatly shortened as compared with the method, and the reaction can be completed in a short time, especially when an apparatus that assumes an industrial production method is used. Therefore, the method of the present invention can be industrially used as a method for producing a raw material for synthesizing a new quinolone antibacterial drug.

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Abstract

　工業的に適用可能な１，２－シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法の提供。 　下記一般式（１）： ［式中、Ｘ１は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し；Ｘ２は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ１及びＸ２は、同時に水素原子とはならない；Ｒ１は、炭素数１～８のアルキル基等を示す。］ で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミニウム等から選ばれる原子のハロゲン化物等のルイス酸の存在下に、式（２）： 　　Ｍ１ＢＨｍＲ２ ｎ　　　（２－１）又はＭ２（ＢＨｍＲ２ ｎ）２　　　（２－２） ［式中、Ｍ１はアルカリ金属原子を示し、Ｍ２はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を示し；Ｒ２は水素原子等を示し；ｍは１～４の整数、ｎは０～３の整数を示し、かつｍとｎとの和は４である。］ で表わされる還元剤を反応させる、下記一般式（３）：［式中、Ｒ１は式（１）において定義したとおりである。］ で表わされる化合物の製造方法。

Description

1， 2—シス一 2 _フルォロシクロプロパン _ 1 _カルボン酸エステル類の 製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬及び農薬として優れたキノロンィ匕合物の製造中間体として有用なフ ルォロシクロプロパン類の製造方法に関する。
背景技術
[0002] ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、 1, 2—シス 2—フルォロシクロプロピル基 を 1位の置換基として有するキノロン誘導体は、強 ヽ抗菌活性と高!ヽ安全性を兼ね備 えており、優れた合成抗菌剤として期待されている。 1, 2—シス— 2—フルォロシクロ プロピル基の構築に使用される原料ィ匕合物を得るためには、 1, 2—シス 2—フル ォロシクロプロパン— 1—カルボン酸が使用される。この化合物は、 1—クロ口— 2—フ ルォロシクロプロパン 1一力ルボン酸エステルをジメチルスルホキシド中、水素化ホ ゥ素ナトリウム存在下で脱クロル化することによって合成される（特許文献 1参照)。
[0003] しかしながら、この脱クロルイ匕反応は、工業的製造を想定して攪拌に攪拌羽根を使 用して反応を実施すると、反応の進行に従って反応液の粘度が上昇するために攪拌 効率の低下が起こり、反応速度が低下して反応終了までに数日の長時間を要すると いう問題点があることが判明した。また、この反応では、ジメチルスルホキシドを溶媒と して使用した場合、悪臭を持つジメチルスルフイドが副生物として生成し、作業環境 の悪ィ匕を招くという問題点も判明した。
特許文献 1 :特開平 6— 157418号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従って、本発明は、工業的にも適用可能な 1, 2 シス 2 フルォロシクロプロパ ン— 1—カルボン酸エステルの製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、 1位又は 2位にフッ素原 子以外のハロゲン原子を有する 2—フルォロシクロプロパン 1一力ルボン酸エステ ルを、非プロトン性極性溶媒、及び触媒量の特定のルイス酸存在下に還元剤と反応 させることにより、 1, 2—シス一 2—フルォロシクロプロパン一 1—カルボン酸エステル が短時間で高収率かつ高選択的にし力もより低温にて得られることを見出し、本発明 を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（1)：
[0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0007] [式中、 X1は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し; X2は、水素原 子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示すが、 X1及び X2は、一方が塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子力 選ばれる原子であるときは、他方は水素原子であり、か つ X1及び X2は、同時に水素原子とはならない; R1は、炭素数 1〜8のアルキル基、炭 素数 6〜 12のァリール基、炭素数 2〜8のァルケ-ル基又は炭素数 7〜26のァラル キル基を示す。 ]
で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミ -ゥム、シリコン、スカンジウム、チタン、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、 亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、カドミウム、インジウム、 スズ、アンチモン、ハフニウム、鉛、ビスマス、ランタナム、セリウム及びイツテリビゥム 力 選ばれる原子のハロゲン化物並びにこれらの原子のトリフルォロメタンスルホン酸 塩（トリフラート)力も選ばれる、 1又は 2以上のルイス酸の存在下に、式（2)：
M1HH R2 (2— 1)又は M2 (BH R2 ) (2— 2)
m n m n 2
[式中、 M1はアルカリ金属原子を示し、 M2はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を 示し; R2は水素原子、シァノ基、炭素数 1〜8のァシルォキシ基又は炭素数 1〜6のァ ルコキシ基を示し； mは 1〜4の整数、 nは 0〜3の整数を示し、かつ mと nとの和は 4で ある。 ]
で表わされる還元剤を反応させることを特徴とする、下記一般式（3)： [0008] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0009] [式中、 R1は式（1)において定義したとおりである。 ]
で表わされる化合物の製造方法を提供するものである。
発明の効果
[0010] 本発明の製造方法によれば、 1位又は 2位にフッ素原子以外のハロゲン原子を有 する 2—フルォロシクロプロパン 1一力ルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応の反 応時間を大幅に短縮して、高収率かつ高選択的に 1, 2—シス 2—フルォロシクロ プロパン— 1—カルボン酸エステルを得ることができる。本発明の製造方法は、ニュ 一キノロン系抗菌剤の合成原料である 1 , 2—シス 2—フルォロシクロプロパン 1 一力ルボン酸の製造方法として工業的に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 原料である前記一般式（1)の化合物は 2種類があり、一方は脱離に係るハロゲン原 子 (塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)である X1がカルボキシエステルの結合し た炭素原子（1位)上にあるもので、他方は脱離に係るハロゲン原子である X2がフッ素 原子の結合した炭素原子（2位)上にあるものである。 X1及び X2は、一方が脱離に係 るハロゲン原子であるとき、他方が水素原子となる。さらに、両方が水素原子となるこ とはなく、両方が脱離に係るハロゲン原子となることもない。 X1及び X2は、塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示すが、塩素原子が好ましい。 2種類の一般式（1)の化 合物は、具体的には次の 2種類である。
[0012] [化 3]
Figure imgf000004_0002
R1で示される炭素数 1〜8のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状鎖のいず れでもよぐ例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィ ソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、へキ シル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等 が挙げられる。
炭素数 2〜8のァルケ-ル基としては、例えば、ビュル基、ァリル基、イソプロべ-ル 基、 2 ブテュル基、 2—メチルァリル基、 1, 1ージメチルァリル基、 3—メチルー 2— ブテュル基、 3—メチルー 3—ブテュル基、 4 ペンテ-ル基、へキセ-ル基、ォクテ -ル基、シクロプロぺ-ル基、シクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキセ ニル基等が挙げられる。
炭素数 6〜12のァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基等が挙げら れる。このァリール基は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基 、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基、メ トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基、シ ァノ基、ニトロ基、前記記載のハロゲン原子、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等で置 換されてもよい。置換基の位置及び数は特に制限されないが、置換基の数は 1〜3 が好ましい。
炭素数 7〜26のァラルキル基とは、上記記載の炭素数 6〜12のァリール基と上記 記載の炭素数 1〜6のアルキル基とから構成されるァラルキル基を示す。このようなァ ラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フエネチル基等が挙げられ、ベンジル基 が好ましい。ァラルキル基を構成するァリール基は、前記記載の置換基によって置換 されてちょい。
上記 R1の中で、炭素数 1〜8のアルキル基が好ましぐメチル基、ェチル基、プロピ ル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基又は tert ブチル基がより好ましく、 tert ブチル基が特に好まし 、。
式（1)の化合物はいずれも公知の方法に従って製造することができる。例えば、特 開平 5— 301827号公報に記載の方法に準じて、 1 クロローシクロプロパン 1 , 2 —ジカルボン酸— 1—tert—ブチルエステル力も簡便に合成できる。化合物（1)の 2 位のフッ素原子と 1位のカルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面の同じ側に 存在するもの (本明細書において、以下、「シス体」という。）と異なる側に存在するも の（以下、「トランス体」という。）の 2種がある。
[0015] 本発明にお ヽては、式（2)の還元剤と、ルイス酸と、非プロトン性極性溶媒との三種 を組み合せて使用することが重要であり、これらのうち一種が欠けても、短時間で高 収率かつ高選択的に式（3)の化合物は得られな!/、。例えば、ルイス酸を用いな 、場 合には、後記比較例 1及び 2に示すように収率が低い。また、非プロトン性極性溶媒 以外の溶媒を用いた場合も、比較例 3〜11に示すように、ほとんど反応が進行しない 力 又は収率及び選択率が低い。このように非プロトン性極性溶媒を用いた場合に、 本反応が短時間かつ高収率が進行するので、非プロトン性極性溶媒は、単に反応溶 媒として機能しているのではなぐ還元的脱ハロゲンィ匕反応に直接作用していると考 えられる。
[0016] 本発明で使用されるルイス酸としては、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、シリコン 、スカンジウム、チタン（IV)、クロム（11、 III又は IV)、マンガン、鉄（II又は III)、コバノレ ト、ニッケル、銅（I又は Π)、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、 銀、カドミウム、インジウム、スズ (Π又は IV)、アンチモン (ΠΙ又は IV)、ハフニウム、鉛
、ビスマス、ランタナム、セリウム、及びイツテリビゥム力も選ばれる原子のハロゲンィ匕 物、並びにこれらの原子のトリフルォロメタンスルホン酸塩（トリフラート）が挙げられる 。当該ハロゲン化物の中では、塩ィ匕物が好ましぐ塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕シラン、塩 ィ匕スカンジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化鉄（Π又は ΠΙ)、塩化コバルト、塩化 ニッケル、塩化銅（I又は Π)、塩化ゲルマニウム、塩化ジルコニウム、塩化銀、塩化ィ ンジゥム、塩化スズ (Π)、塩化アンチモン（ΠΙ)、塩化鉛、塩化ビスマス又は三フツイ匕 ホウ素エーテル錯体がより好ましぐ塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕鉄 (11)、塩ィ匕コバルト、塩 化鉛、塩ィ匕銀又は塩化インジウムが特に好ましい。当該トリフラートの中では、スカン ジゥムトリフラート、銅トリフラート、銀トリフラート、スズトリフラート又はハフニウムトリフ ラートが好ましぐスカンジウムトリフラート、銀トリフラート又はハフニウムトリフラートが 特に好ましい。これらのルイス酸は水和物でもよい。また、これらのルイス酸は溶媒と 錯体を形成してもよい。さらにこれらのルイス酸は、選択されたものを単独で使用して もよ 、が、 2種以上を選択して組み合わせて使用してもょ 、。
[0017] ルイス酸の使用量は、特に制限されないが、式（1)の化合物に対して、 0. 01〜10 0モル0 /0が好ましぐ 0. 1〜10モル0 /0が特に好ましい。
[0018] 本発明で使用される還元剤は、前記式（2— 1)又は（2— 2)で表わされる金属水素 化ホウ素化合物である。式（2— 1)におけるアルカリ金属原子としては、リチウム、ナト リウム、カリウム等が挙げられ、式（2— 2)におけるアルカリ土類金属原子としては、マ グネシゥム、カルシウム、ストロンチウム等が挙げられる。また、亜鉛も好適に使用する ことができる。これらの金属原子のうちで、リチウム、ナトリウム、カルシウム又は亜鉛が 好ましぐより好ましくはリチウム、ナトリウム又は亜鉛、特にナトリウムが好ましい。さら に、前記式（2— 1)又は（2— 2)において nが 1以上の整数を示す場合、当該金属水 素化ホウ素化合物は、シァノ基、炭素数 1〜8のァシルォキシ基及び炭素数 1〜6の アルコキシ基力も選ばれる置換基 R2を有する。置換基 R2としては、シァノ基又は炭素 数 1〜8のァシルォキシ基が好ましい。炭素数 1〜8のァシルォキシ基としては、ホル ミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオ-ルォキシ基、プチリルォキシ基、パレリ ルォキシ基、ピバロィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、ベンジルカルボ-ルォキシ 基、トリフルォロアセチルォキシ基等を挙げることができる。炭素数 1〜6のアルコキシ 基としては、前記記載のものを挙げることができる。
[0019] このような金属水素化ホウ素化合物としては、具体的には、水素化ホウ素ナトリウム 、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シァノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素 化アルコキシホウ素ナトリウムが挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。水 素化アルコキシホウ素ナトリウムのアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n— ブトキシ基等の炭素数 1〜6のものが好ましい。
[0020] なお、これらの金属水素化ホウ素化合物は、市販のものを使用することができる。ま た、これらの金属水素化ホウ素化合物の多くは、水素化ホウ素ナトリウムと金属化合 物やシァノ化合物とから容易に調製することができるため、用事調製したものを使用 してもよい。水素化ホウ素亜鉛、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等がその例である。本 発明において、このような用事調製した金属水素化ホウ素化合物を使用する場合に は、先ず、金属水素化ホウ素化合物を調製し、その後この反応混合物に式（1)の化 合物をカ卩えることが望ま 、。
[0021] 還元剤の使用量は、式（1)の化合物 1モルに対して、 1. 1〜3倍モルが好ましぐ 1 . 5〜2倍モルが特に好ましい。
[0022] 本発明の製造方法は、前記の如ぐ非プロトン性極性溶媒として知られる溶媒の存 在下に実施することが必要である。このような非プロトン性極性溶媒としては、 N, N —ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチル - 2-ピロリドン（NMP)等のアミド系溶媒；1, 3—ジメチル - 2—イミダゾリジノン（D MI)、 1, 3—ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)等 の環状ウレァ系溶媒;ァセトニトリル、酢酸エステル類を挙げることができる。これらの うちでは、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒又は酢酸エステル類が好ましい。より好ま しくはアミド系溶媒又は環状ウレァ系溶媒であり、例えば、 N, N—ジメチルァセトアミ ド（DMAc)、 N—メチル— 2—ピロリドン（NMP)、 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジ ノン（DMI)、 1, 3—ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DM PU)を挙げることができる。これらのうちでは特にアミド系溶媒が好ましぐ N, N—ジ メチルァセトアミド (DMAc)が特に好まし 、。
式（1)の化合物のうち、脱離に係るハロゲン原子がカルボキシル基が結合する炭素 原子に結合したィ匕合物であるときは酢酸エステル類を使用することができる。
これらの非プロトン性極性溶媒は単独又は 2種以上を組み合わせて使用してもよい さらに、本反応に必要な量の上記の非プロトン性極性溶媒が確保されているのであ れば、反応溶媒としてこれ以外の溶媒を選択して使用することもできる。このような溶 媒としては非プロトン性溶媒が好ましぐ例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロプル エーテノレ、 tーブチノレメチノレエーテノレ、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジ ォキサンなどのエーテル類；シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化 水素類を使用することができる。
[0023] 非プロトン性極性溶媒の使用量は、式（1)の化合物に対して、 1〜20倍 (vZw)が 好ましぐ 3〜： LO倍 (vZw)が特に好ましい。ここに示した溶媒の量の一部は先に示し た非プロトン性溶媒と置き換えることができる。
[0024] 反応温度は、 0〜60°Cが好ましぐ 0〜40°Cが特に好ましい。また、反応に際して 発熱量が多 、場合には冷却下に実施してもよ ヽ。 [0025] 反応終了後、式 (3)の化合物は、通常実施される方法に従って反応混合物より採 取される。例えば、分液操作により無機物を水層へ分離して除き、有機層の溶媒を留 去することにより得られる。得られた目的物は、必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー 等によりさらに精製することができる。
[0026] 本発明の製造方法によれば、式（1)の化合物のシス体とトランス体の混合物から、 式（3)の化合物のシス体 Zトランス体力 ¾0. 3/19. 7〜97Z3の範囲で生成し、式 (3)の化合物のシス体を高選択的に製造できる。本発明の製造方法によれば式（1) の化合物のうちの不要のトランス体をシス体に転換して必要な異性体である式（3)の 化合物のシス体の含量を増加させて得ることができる。しかも、反応は短時間で完了 でき、工業的に有利に目的物が得られる。
[0027] 本発明の方法を実施するに当たり、前記式（2)の還元剤及び特定のルイス酸を式（ 1)の化合物にカ卩える順序としては特に制限がなぐいずれの試薬をいずれの順序で 加えても脱ハロゲンィ匕反応を進行させることができる。
[0028] ニューキノロン系合成抗菌剤の合成中間体となる 1 , 2 シス一 2 フルォロシクロ プロパン 1一力ルボン酸は、本発明の製造方法によって得られた式（3)の化合物 を一般的な方法により加水分解して 2—フルォロシクロプロパン 1一力ルボン酸に 導いた後、再結晶、スラリー、光学分割等することにより容易に製造できる。
[0029] 以上述べた本発明の方法は、式（1)で示される化合物の代わりに一般式 (4)：
[0030] [化 4]
Figure imgf000009_0001
[0031] [式中、 R1は、先の定義と同じであり； Rは、水素原子、又は COOITを示し; R2は、炭 素数 1〜8のアルキル基、炭素数 6〜12のァリール基、炭素数 2〜8のァルケ-ル基 又は炭素数 7〜26のァラルキル基を示し; X3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原 子を示す。 ]
で示される化合物にっ ヽても適用でき、これによつて式（5)で示される化合物： [0032] [化 5]
COOR1
人
(5)
[0033] [式中、 R1及び Rは前記と同じ。 ]
を得ることができる。
式 (4)で示される化合物において、 R1は式（1)の化合物の場合と同様であり、同じ 内容として考えればよぐまた Rが一 COOR2となったときの R2もこれと同様である。
[0034] 本発明の方法においては、リン化合物を添加することで前記のルイス酸の活性ィ匕を させることができる。このようなリンィ匕合物としては前記のルイス酸とコンプレックスを形 成できるものであればよいが、例えば、トリフエ-ルフォスフィン、 1, 2—ビス（ジフエ- ルフォスフィン）ェタン、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルフォスフィン）フエ口セン、 N, N，一ビ ス (サリシリデン)エチレンジァミン等を挙げることができる。このような活性化剤を添カロ するときには前記アミド類等の非プロトン性極性溶媒を添加しなくとも脱ハロゲンィ匕が 進行する。
実施例
[0035] 次に本願発明を実施例と参考例により詳細に説明するが、本願発明はこれらに限 定されるものではない。
[0036] 以下の略称は、対応する溶媒及び基を示す。
NMP :N—メチルー 2—ピロリドン
DMAc :N, N ジメチノレアセトアミド
DMI : 1, 3 ジメチノレ 2 イミダゾリジノン
DMPU : 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミジノン THF:テトラヒドロフラン
MTBE：メチル t ブチルエーテル
OTf：トリフルォロメタンスルホン酸塩
[0037] 実施例 1 2 フルオローシクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a)の製诰
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（8. 75g、 231. 21mmol)を NMP (95mL)に攪 拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) : 1—クロロー 2—フルォロ ーシクロプロパンー1一力ルボン酸 tert ブチル（シス Zトランス = 62Z38) (以下、 「 化合物（la)」という。 ) (30g、 154. 14mmol)の NMP溶液（20mL)をカ卩えた。氷冷 下、反応液に塩化コバルト · 6水和物（1. lg、4. 62mmol)の NMP溶液（35mL)を 徐々に加えた。滴下終了後、室温で 30分間、 40°Cで 3時間攪拌羽根で攪拌した。 反応終了後、同温度で反応液に水（120mL)をカ卩え、次いで 5規定塩酸（30mL)を 加えた。さらに、反応液にトルエンをカ卩えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題ィ匕合物 24. 3g (収率 98%)を含むトルエン溶液を得 た。収率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同様。 ) o
HPLC分析条件；カラム： MERCK Chromorith Performance RP— 18 10 0-4. 6mm、移動相： pH4. 2リン酸緩衝液 Zァセトニトリル = 70/30、流速： 1. 0 mL/min,検出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)の分析の結果、シス Zトランス = 94Z6であった。
GS分析条件；検出器： FDI、 column Glscience NEUTRA BOND— 5、 30 m X O. 25mm,試料気化室温度： 250°C、検出部温度： 250°C、キャリアーガス：窒 素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0038] 実施例 2 2 フルオローシクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a)の製诰
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（8. 75g、 231. 21mmol)を NMP (95mL)に攪 拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) (30g、 154. 14mmol)の NMP溶液（15mL)をカ卩えた。氷冷下、反応液に塩化インジウム（340. 9mg、 1. 54 mmmol)の NMP溶液 (40mL)を徐々にカ卩えた。滴下終了後、室温で 18時間攪拌 羽根で攪拌した。反応終了後、同温度で反応液に 1規定塩酸（150mL)を加えた。 反応液にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、標題ィ匕合物 21. Og (収率 85%)を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマト グラフィ一の分析の結果、シス Zトランス = 93Z7であった。
[0039] 実施例 3〜27 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の 製诰
ルイス酸を変える以外は化合物（la) 500mgを用い、反応温度 50°Cにて実施例 1 と同様にして標題ィ匕合物を製造した。結果を表 1に示す。
[0040] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0041] 実施例 28 2—フルオローシクロプロパン一 1一力ルボン酸 tert—ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素ィ匕ホウ素ナトリウム（8. 75g、 231. 21mmol)を DMAc (95mL)に 攪拌羽根にて攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) (30g、 154. 14mmol) の DMAc溶液（15mL)をカ卩えた。氷冷下、反応液に塩ィ匕コバルト · 6水和物（183m g、 0. 77mmol)の 0!^八。溶液（40111 を徐々に加ぇた。滴下終了後、同温度で 1 時間 30分、室温で 30分、 40°Cで 1時間 30分間攪拌羽根で攪拌した。反応終了後、 同温度で反応液に 1規定塩酸（150mL)を加えた。反応液にトルエンを加えて抽出 し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物 24. 7g ( 収率 100%)を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、 シス Zトランス = 92. 5/7. 5であった。
[0042] 実施例 29〜32 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a) の製造
ルイス酸を変える以外は化合物（la) 500mgを用い、反応温度 50°Cにて実施例 2 8と同様にして標題ィ匕合物を製造した。結果を表 2に示す。
[0043] [表 2]
Figure imgf000013_0001
[0044] 実施例 33 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（146. Omg、 3. 86mmol)を DMI (lmL)に攪 拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) (500mg、 2. 57mmmol)の DMI溶液（ 0. 5mL)を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト · 6水和物（18. 3mg、 0. 08mm ol)の DMI溶液（lmL)を徐々に加えた。滴下終了後、 40°Cで 20時間攪拌した。反 応終了後、同温度で反応液に 1規定塩酸（2. 5mL)を加えた。反応液にトルエンを 加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合 物 329. 3mg (収率 80%)を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析 の結果、シス Zトランス = 95. 5/4. 5であった。
[0045] 実施例 34 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（146. Omg、 3. 86mmol)を DMPU (lmL)に 攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) (500mg、 2. 57mmol)の DMPU溶 液（0. 5mL)を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト · 6水和物（18. 3mg、 0. 08 mmol)の DMPU溶液（lmL)を徐々に加えた。滴下終了後、 40°Cで 20時間攪拌し た。反応終了後、同温度で反応液に 1規定塩酸（2. 5mL)を加えた。反応液にトル ェンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、標 題ィ匕合物 300. 4mg (収率 73%)を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィー の分析の結果、シス/トランス = 97/3であった。
[0046] 実施例 35 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（340. 3mg、 9. Ommol)を酢酸ェチル（lmL) に攪拌しながら溶解後、その溶液に化合物（la) (500mg、 2. 57mmol)の酢酸ェチ ル（0. 5mL)を加えた。氷冷下、反応液に塩化コバルト · 6水和物（18. 3mg、 0. 08 mmol)の酢酸ェチル溶液（lmL)を徐々に加えた。滴下終了後、 40°Cで 40時間攪 拌した。反応終了後、同温度にて反応液に 1規定塩酸（2. 5mL)を加えた。反応液 にトルエンを加えて抽出し、得られたトルエン層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、標題ィ匕合物 362. lmg (収率 88%)を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトダラ フィ一の分析の結果、シス Zトランス = 80. 3/19. 7であった。
[0047] 比較例 1 2 フルオローシクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a)の製诰
塩化コバルト · 6水和物を添加せず、かつ化合物（la)を加えた後、 70°Cで 18時間 攪拌羽根で攪拌する以外は実施例 1と同様にして、標題ィ匕合物 15. lg (収率 61%) を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス Zトランス = 9 2Z8であった。
[0048] 比較例 2 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a)の製造
塩化コバルト · 6水和物を添加せず、かつ化合物（la)を加えた後、 50°Cで 15時間 攪拌羽根で攪拌する以外は実施例 1と同様にして、標題化合物 2. 47g (収率 10%) を含むトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、シス Zトランス = 9 OZ 10であった。
[0049] 参考例 1 1. 2 シス 2 フルォロシクロプロパン 1 カルボン酸の製造
実施例 2で得られた 2—フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（ 3a) (12. 4g、シス Zトランス = 93Z7)のトルエン溶液（150mL)に p トルエンスル ホン酸 · 1水和物（732. Omg、 3. 85mmol)をカ卩え、 1時間 30分間加熱還流した。冷 却後、反応液に 3. 5規定の水酸化ナトリウム水溶液（30mL)を加え、有機層を分離 した。水層に濃塩酸 (6. 2mL)をカ卩え、 pHl程度に調整した後、メチル tert ブチル エーテルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、 2 —フルオローシクロプロパン一 1—カルボン酸（6. 75g、シス Zトランス = 93Z7)を 油状物質として得た。ここに、 n—ヘプタン（lOOmL)をカ卩え、室温にて 30分間、—1 5°Cにて 1時間 30分間スラリーした。析出した結晶を濾取し、乾燥後、標題化合物を 白色結晶として 6. 43g得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、 シス Zトランス = 99. 2/0. 8であった。
[0050] 実施例 36 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸ェチルエステル（3b)の 製诰
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（170mg、 4. 50mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、 1—クロ口 2 フルオローシクロプロパン— 1— カルボン酸ェチルエステル（以下、化合物（lb)という。 ) (シス Zトランス = 95Z5) (5 OOmg、 3. OOmmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのま まの温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（3. 6mg、 0. O15mmol)を加えた 。添加終了後、 40°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液 全量を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 381. 3mg (収率 96%)を含む溶液を得た。収 率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した (以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =70Z30、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 94/6であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0051] (lb,シス体）； — NMR (CD OD) δ :4. 87 (1H, ddd, J=63. 2, 6. 8, 4. 9Hz
3
) , 4. 29 (2H, q, J = 6. 8Hz) , 2. 45 (1H, ddd, J = 23. 4, 8. 8, 4. 9Hz) , 1. 6 1 (1H, ddd, J= 12. 2, 8. 8, 6. 8Hz) , 1. 33 (3H, t, J = 6. 8Hz) . (lb, トランス体）； H— NMR(CD OD) δ :4. 88 (1H, ddd, J = 64. 5, 6. 8, 4. 9
3
Hz) , 4. 24 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 1. 96 (1H, ddd, J= 15. 1, 8. 3, 6. 8Hz) , 1 . 68 (1H, ddd, J = 21. 5, 8. 3, 4. 4Hz) , 1. 31 (3H, t, J = 7. 3Hz) .
[0052] (3b,シス体）；1!!— NMR (CD OD) δ :4. 73 (1H, dm, J = 63. 1Hz) , 4. 20 (2
3
H, q, J= 7. 1Hz) , 1. 84—1. 75 (2H, m) , 1. 29 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 18—
I. 11 (1H, m) .
(3b, トランス体）；1 H— NMR(CD OD) δ :4. 80 (1H, dm, J = 63. 5Hz) , 4. 14
3
(2H, q, J = 7. 1Hz) , 2. 11— 2. 04 (1H, m) , 1. 49— 1. 41 (1H, m) , 1. 27 (3 H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 34- 1. 24 (1H, m) .
[0053] 実施例 37 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸ェチルエステル（3b)の 製诰
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（51mg、 1. 35mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、化合物（lb) (シス Zトランス = 6Z94) (150mg 、 0. 90mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの 温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（1. 2mg、 0. 005mmol)をカ卩えた。添 加終了後、 40°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量 を 25mLに希釈し、表題ィ匕合物 93. 8mg (収率 79%)を含む溶液を得た。収率は、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =70Z30、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 95/5であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0054] 実施例 38 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸メチルエステル（3c)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（186mg、 4. 92mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1.5mL)に加え溶解した後、 1—クロ口— 2—フルオローシクロプロパン— 1— カルボン酸メチルエステル (以下、「ィ匕合物（1。）」という。 ) (シス Zトランス = 95Z5) ( 500mg、 3.27mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。その ままの温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（3.9mg、0.016mmol)を加え た。添加終了後、 40°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応 液全量を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 386.2mg (収率 93%)を含む溶液を得た。 収率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した (以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS-3V 4.6 -250mm, 移動相： pH7.0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =70Z30、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 95/5であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 OmXO.25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0055] (lc,シス体）； — NMR(CD OD) δ :4.88 (1Η, ddd, J = 63.0, 6.8, 4.9Hz
3
), 3.85 (3H, s), 2.46 (1H, ddd, J = 23.4, 8.8, 4.9Hz), 1.63 (1H, ddd, J=12.2, 8.8, 6.8Hz).
(lc,トランス体）； — NMR(CD OD) δ :4.88 (1H, ddd, J = 64.5, 6.8, 4.4
3
Hz), 3.80 (3H, s), 1.98(1H, ddd, J=16.6, 8.3, 6.8Hz), 1.69(1H, dd d, J = 21.5, 8.3, 4.4Hz).
[0056] (3c,シス体）； — NMR(CD OD) δ :4.73(1H, dtd, J = 64.7, 6.4, 3.9Hz
3
), 3.74 (3H, s), 1.86-1.75 (2H, m), 1.21— 1.12(1H, m) .
(3c,トランス体）；1 H— NMR(CD OD) δ :4.81 (1H, dddd, J = 64. O, 6.8, 3.
3
4, 1.5Hz), 3.69 (3H, s), 2.09 (1H, dddd, J= 17.3, 10.5, 6.8, 3.4Hz) , 1.47(1H, dddd, J = 21.4, 10.5, 6.8, 3.4Hz), 1.32(1H, dq, J = 6.8, 1.3Hz).
[0057] 実施例 39 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸メチルエステル（3c)の製 造 室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（112mg、 2. 96mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、化合物（lc) (シス Zトランス = 2Z98) (300mg 、 1. 97mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの 温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（2. 8mg、 0. OlOmmol)をカ卩えた。添 加終了後、 40°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量 を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 232. 7mg (収率 69%)を含む溶液を得た。収率は、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6 - 250mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル = 70Z30、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 95/5であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
実施例 40 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（243mg、 6. 43mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、 2 クロ口 2 フルオローシクロプロパン— 1— カルボン酸 tert ブチル（シス Zトランス = 57Z43) (以下、「化合物（Id)」という。 ) ( 500mg、 2. 57mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。その ままの温度にて、その溶液に塩化コバルト（33. 4mg、 1. 54mmol)を加えた。添カロ 終了後、 50°Cにて 14時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量 を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 344. 6mg (収率 84%)を含む溶液を得た。収率は、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル = 50Z50、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 67/33であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 OmXO.25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0059] 化合物（Id)は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、 1 クロロー 2 フル オローシクロプロパン 1一力ルボン酸ェチルエステル（ィ匕合物（lb) )を、アルカリ条 件で加水分解してカルボン酸ィ匕合物に変換した後、このカルボン酸ィ匕合物を tーブタ ノール/塩化メチレン中で硫酸触媒の存在下にエステルイ匕を行なって得た。
[0060] (Id,シス体）； — NMR(CD OD) δ :2.39 (1Η, ddd, J=10.1, 7.9, 1.1Hz
3
), 2.08 (1H, ddd, J = 32.0, 16.0, 8.0Hz), 1.93— 1.86(1H, m), 1.47 ( 9H, s)
(Id,卜ランス体）；1 H— NMR(CD OD) δ :2.55 (1H, ddd, J=17.9, 9.6, 7.3
3
Hz), 1.90(1H, ddd, J=16.9, 9.3, 6.3Hz), 1.93— 1.86(1H, m), 1.48 (9H, s)
[0061] (3a,シス体）； — NMR(CD OD) δ :4.68 (1H, ddt, J = 66.2, 10.9, 3.5H
3
z), 1.75-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.08— 1.02(1H, m) .
(3a,トランス体）； — NMR(CD OD) δ :4.74(1H, ddt, J=64.3, 9.6, 1.7
3
Hz), 2.03-1.94(1H, m), 1.44 (9H, s), 1.42—1.32(1H, m) .
[0062] 実施例 41〜49 2 フルォロ シクロプロパン 1 カルボン酸 tert ブチル（3a) の觀告
ルイス酸を変える以外は、化合物（Id) 500mgを用いて実施例 40と同様にして標 題化合物を製造した。結果を表 3に示す。
[0063] [表 3] 実施例 ルイス酸（0. lmol eq. ) 反応時間 (h) 化合物 （3a) の収率 (％) シス トランス
41 CoBr2 15 82 66/34
42 CoI2 15 81 66/34
43 FeCl2 3 82 60/40
44 A1C13 5 94 61/39
45 PbCl2 5 92 64/36
46 AgCl 7 93 62/38
47 InCl3 14 92 63/37
48 In(0Tf)3 22 85 66/34
49 Sc(0Tf)3 22 81 66/34 [0064] 比較例 3〜11 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の 製诰
溶媒を変える以外は、化合物（Id) 500mgを用いて実施例 40と同様にして標題ィ匕 合物を製造した。結果を表 4に示す。
[0065] [表 4]
Figure imgf000020_0001
[0066] 比較例 12 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
塩ィ匕コバルトを添加せず、かつ化合物（la)をカ卩えた後、実施例 40と同様に実施し た結果、標題ィ匕合物を 170. 9mg (収率 42%)を含む溶液を得た。ガスクロマトグラフ ィ一の分析の結果、シス Zトランス = 7lZ29であった。
[0067] 実施例 50 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（243mg、 6. 43mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、化合物（Id) (500mg、 2. 57mmol)の N, N— ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化 コバルト（33. 4mg、 1. 54mmol)をカ卩えた。添カ卩終了後、 40°Cにて 21時間攪拌し た。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量を 50mLに希釈し、表題化合物 3 75. 9mg (収率 91%)を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー (HP LC)によって決定した (以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =50Z50、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 96/4であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0068] 実施例 51 シクロプロパンカルボン酸 tert ブチル（5a)の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（161mg、 4. 25mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、 10°Cにて、 1—クロロシクロプロパン— 1—カルボ ン酸 tert ブチル（以下、「化合物（4a)」という。 ) (500mg、 2. 83mmol)の N, N— ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化 コバルト 6水和物（3. 3mg、 0. 014mmol)をカ卩えた。添加終了後、 40°Cにて 21時 間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量を 50mLに希釈し、表題 化合物 320. 3mg (収率 80%)を含む溶液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィ 一 (HPLC)によって決定した (以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =50Z50、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
[0069] 化合物 (4a)は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、 1 クロ口 1― (テト ラクロ口ビュル）一シクロプロパンを水 Zァセトニトリル Z四塩ィ匕炭素中塩化ルテユウ ム存在下に過ヨウ素酸ナトリウムにて酸化して 1 クロロシクロプロパンカルボン酸に 変換した後、このカルボン酸化合物を tーブタノール Zクロ口ホルム中で硫酸触媒の 存在下にお 、てエステルイ匕を行なって得た。
[0070] (4a) NMR(CD OD) δ : 1. 56 (2Η, dd, J = 8. 2, 5. OHz) , 1. 46 (9H, s
3
) , 1. 30 (2H, dd, J = 8. 3, 5. 1Hz) .
(5a) J 'H -NMR CCD OD) δ : 1. 43 (9H, s) , O. 82— 0. 78 (5H, m) .
3
[0071] 比較例 13 シクロプロパンカルボン酸 tert ブチル（5a)の製造
塩ィ匕コバルト 6水和物を添加せず、かつ化合物 (4a)を加えた後、実施例 51と同様 に実施した結果、標題ィ匕合物を 0. Omg (収率 0%)を含む溶液を得た。 [0072] 実施例 52 シクロプロパン 1, 2 ジカルボン酸ジ tert ブチル（5b)の製造 室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（103mg、 1. 81mmol)を N, N ジメチルァセト アミド（1. 5mL)に加え溶解した後、 10°Cにて、 1—クロロシクロプロパン一 1, 2—ジ カルボン酸ジ tert ブチル（シス Zトランス = 26Z74) (以下、「化合物（4b)」という。 ) (500mg、 1. 81mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液（1. OmL)をカ卩えた。そ のままの温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（2. 4mg、 0. OlOmmol)をカロ えた。添加終了後、 40°Cにて 6時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反 応液全量を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 418. 8mg (収率 96%)を含む溶液を得た 。収率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した (以下、同様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =40Z60、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 99/1であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0073] 化合物（4b)は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、 2 クロロー 2 tert ブトキシカルボ二ルー 1ーシクロプロパンカルボン酸を tーブタノール Zクロ口ホル ム中で硫酸触媒の存在下でエステルイ匕を行なって得た。
[0074] (4b,シス体）；1!!— NMR (CD OD) δ : 2. 34 (1H, dd, J = 9. 6, 7. 7Hz) , 1. 91
3
(1H, dd, J = 7. 8, 6. 3Hz) , 1. 57 (1H, dd, J = 9. 8, 6. 3Hz) , 1. 48 (18H, s) (4b, トランス体）；1 H— NMR(CD OD) δ : 2. 52 (1H, dd, J = 9. 2, 7. 9Hz) , 1.
3
81 (1H, dd, J = 9. 3, 5. 9Hz) , 1. 73 (1H, dd, J = 7. 8, 5. 9Hz) , 1. 48 (18H , s) .
[0075] (5b,シス体）；1!!— NMR (CD OD) δ : 1. 98 (1H, dd, J = 8. 2, 6. 7Hz) , 1. 43
3
(18H, s) , 1. 39 (1H, ddd, J= 13. 4, 6. 9, 1. 4Hz) , 1. 11 (1H, ddd, J = 8. 3 , 4. 7, 1. 4Hz) . (5b, トランス体）； H— NMR(CD OD) δ : 2. 12 (2H, dt, J = 6. 0, 3. 5Hz) , 1.
3
45 (18H, s) , 1. 39 (2H, dt, J = 6. 1, 3. 5Hz) .
[0076] 比較例 14 シクロプロパン 1, 2 ジカルボン酸ジ tert ブチル（5b)の製造
塩ィ匕コバルト 6水和物を添加せず、かつ化合物 (4b)を加えた後、実施例 52と同様 に実施した結果、標題ィ匕合物を 1. 3mg (収率 0. 3%)を含む溶液を得た。
[0077] 実施例 53 シクロプロパン 1, 2 ジカルボン酸ジ tert ブチル（5b)の製造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（35. 7mg、 0. 944mmol)を N, N—ジメチルァ セトアミド（1. 5mL)に加え溶解した後、 10°Cにて、 1—ブロモシクロプロパン— 1, 2 ージカルボン酸ジ tert ブチル（シス Zトランス = 11Z89) (以下、「化合物（4c)」と いう。）（202mg、 0. 629mmol)の N, N ジメチルァセ卜アミド溶液（1. OmL)を加 えた。そのままの温度にて、その溶液に塩化コバルト 6水和物（0. 7mg、 0. 003mm ol)を加えた。添加終了後、 10°Cにて 15分間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相 にて、反応液全量を 20mLに希釈し、表題ィ匕合物 152. 4mg (収率 100%)を含む溶 液を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同 様)。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =40Z60、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス/トランス = 99/1であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0078] 化合物 (4c)は通常行なわれる方法に従って得た。すなわち、ブロモ酢酸第三級ブ チルエステルとひ—ブロモアクリル酸第三級ブチルエステルとから、 N, N ジメチル ホルムアミド中で、水素化ナトリウムを塩基として反応させて得た。
[0079] (4c,シス体）； — NMR (CD OD) δ : 2. 32 (1H, dd, J = 9. 4, 7. 2Hz) , 1. 89
3
(1H, dd, J = 7. 1, 6. 6Hz) , 1. 57 (1H, dd, J = 9. 5, 6. 6Hz) , 1. 47 (18H, s) (4c, トランス体）； H— NMR(CD OD) δ : 2. 44 (1H, dd, J = 9. 3, 7. 8Hz) , 1.
3
83 (1H, dd, J = 9. 3, 5. 9Hz) , 1. 71 (1H, dd, J = 7. 7, 6. OHz) , 1. 47 (18H , s) .
[0080] 実施例 54 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（292mg、 7. 71mmol)をァセトニトリル（1. 5m L)に加え懸濁した後、化合物（la) (シス Zトランス = 62Z38) (500mg、 2. 57mm ol)のァセトニトリル溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの温度にて、その溶液に塩ィ匕 コバルト（10mg、 0. 077mmol)と N, N ジメチルァセトアミド（14 1、 0. 154mmo 1)を加えた。添加終了後、室温にて 15時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相に て、反応液全量を 50mLに希釈し、表題ィ匕合物 355. 7mg (収率 86%)を含む溶液 を得た。収率は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって決定した（以下、同様
) o
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS- 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =50Z50、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス Zトランス = 81Z19であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0081] 比較例 15 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
N, N ジメチルァセトアミドを添加せず、かつ化合物（la)ならびに塩化コバルトを 加えた後、実施例 54と同様に実施した結果、標題ィ匕合物を 0. Omg (収率 0%)を含 む溶液を得た。
[0082] 実施例 55 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（146mg、 3. 86mmol)をエタノール（1. 5mL) に加え溶解した後、化合物（la) (シス Zトランス = 62Z38) (500mg、 2. 57mmol) のエタノール溶液（1. OmL)をカ卩えた。そのままの温度にて、その溶液にジクロロビス (トリフエ-ルフォスフィン）コバルト（168mg、 0. 257mmol)をカ卩えた。添加終了後、 40°Cにて 16時間攪拌した。反応終了後、 HPLC移動相にて、反応液全量を 50mL に希釈し、表題ィ匕合物 307. 9mg (収率 75%)を含む溶液を得た。収率は、高速液 体クロマトグラフィー（HPLC)によって決定した。
HPLC分析条件；カラム： GL— Science Inertsil ODS— 3V 4. 6- 150mm, 移動相： pH7. 0リン酸緩衝液 Zァセトニトリル =50Z50、流速： 1. OmL/min,検 出波長： 220nm。
また、ガスクロマトグラフィー（GS)にて分析の結果、シス Zトランス = 63Z37であつ た。 GS分析条件；検出器： FDI、カラム： GL— Science NEUTRA BOND— 5、 3 Om X O. 25mm,オーブン温度： 60→200°C、試料気化室温度： 250°C、検出部温 度： 250°C、キャリアーガス：窒素（80kPa)、水素（60kPa)、空気（50kPa)。
[0083] 実施例 56 2 フルオローシクロプロパン 1一力ルボン酸 tert ブチル（3a)の製 造
溶媒にァセトニトリルを用い、かつ化合物（la)を加えた後、実施例 55と同様に実施 した結果、標題ィ匕合物を 152. 7mg (収率 37%)を含む溶液を得た。ガスクロマトダラ フィ一の分析の結果、シス Zトランス = 72Z28であった。
産業上の利用可能性
[0084] 本発明の方法を用いることによって、 1位又は 2位フッ素原子以外のハロゲン原子 を有する 2—シクロプロパン 1一力ルボン酸エステルの脱ハロゲン化反応の反応時 間及び反応収率を従来法に比べて大幅に短縮することができ、特に工業的製法を 想定した装置を使用した場合にも短時間で反応を終了させることができる。従って、 本発明の方法は、ニューキノロン系抗菌薬剤の合成原料の製造方法として工業的利 用が可能である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000026_0001
[式中、 X1は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し; X2は、水素原 子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示すが、 X1及び X2は、一方が塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子力 選ばれる原子であるときは、他方は水素原子であり、か つ X1及び X2は、同時に水素原子とはならない; R1は、炭素数 1〜8のアルキル基、炭 素数 6〜 12のァリール基、炭素数 2〜8のァルケ-ル基又は炭素数 7〜26のァラル キル基を示す。 ]
で表わされる化合物に、非プロトン性極性溶媒、並びにホウ素、マグネシウム、アルミ -ゥム、シリコン、スカンジウム、チタン、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、 亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、カドミウム、インジウム、 スズ、アンチモン、ハフニウム、鉛、ビスマス、ランタナム、セリウム及びイツテリビゥム 力 選ばれる原子のハロゲン化物並びにこれらの原子のトリフルォロメタンスルホン酸 塩（トリフラート)力も選ばれる、 1又は 2以上のルイス酸の存在下に、式（2)：
M1HH R2 (2— 1)又は M2 (BH R2 ) (2— 2)
m n m n 2
[式中、 M1はアルカリ金属原子を示し、 M2はアルカリ土類金属原子又は亜鉛原子を 示し; R2は水素原子、シァノ基、炭素数 1〜8のァシルォキシ基又は炭素数 1〜6のァ ルコキシ基を示し； mは 1〜4の整数、 nは 0〜3の整数を示し、かつ mと nとの和は 4で ある。 ]
で表わされる還元剤を反応させることを特徴とする、下記一般式（3)：
[化 2]
Figure imgf000026_0002
[式中、 R1は式（1)において定義したとおりである。 ] で表わされる化合物の製造方法。
[2] X1が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、 X2が水素原子である請求項 1記 載の製造方法。
[3] X1が水素原子であり、 X2が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である請求項 1記 載の製造方法。
[4] X1が水素原子であり、 X2が塩素原子である請求項 1記載の製造方法。
[5] X1が塩素原子であり、 X2が水素原子である請求項 1記載の製造方法。
[6] R1が炭素数 1〜8のアルキル基である請求項 1から 5のいずれか 1項に記載の製造 方法。
[7] 炭素数 1〜8のアルキル基力 tert—ブチル基である請求項 6記載の製造方法。
[8] 非プロトン性溶媒が、アミド系溶媒又は環状ウレァ系溶媒である請求項 1〜7のいず れか 1項に記載の製造方法。
[9] 非プロトン性溶媒が、アミド系溶媒である請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の製造 方法。
[10] アミド系溶媒力 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド
(DMAc)、及び N—メチルー 2—ピロリドン力 選ばれる 1又は 2以上である請求項 1 〜7の 、ずれか 1項に記載の製造方法。
[11] 非プロトン性極性溶媒力 N, N—ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチル— 2— ピロリドン（NMP)、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DMI)及び 1, 3—ジメチル - 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)から選ばれる 1又は 2以 上である請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の製造方法。
[12] 非プロトン性極性溶媒力 N, N—ジメチルァセトアミド（DMAc)である請求項 1〜7 の！、ずれか 1項に記載の製造方法。
[13] ルイス酸力 塩化アルミニウム、塩化シラン、塩化スカンジウム、塩化クロム、塩化マ ンガン、塩ィ匕鉄 (II又は III)、塩ィ匕コバルト、塩化ニッケル、塩化銅 (I又は II)、塩ィ匕ゲ ルマニウム、塩化ジルコニム、塩化銀、塩化インジウム、塩化スズ (Π)、塩化アンチモ ン (111)、塩化鉛、塩化ビスマス、三フッ化ホウ素エーテル錯体、スカンジウムトリフラ ート、銅トリフラート、銀トリフラート、スズトリフラート又はハフニウムトリフラートである請 求項 1〜12のいずれか 1項記載の製造方法。
[14] ルイス酸が、塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕鉄 (II)、塩ィ匕コバルト、塩化鉛、塩化銀又は塩 ィ匕インジウムである請求項 1〜12のいずれか 1項記載の製造方法。
[15] 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項 1〜14のいずれか 1項記載の製造 方法。
[16] 式（3)の化合物がシス配置を有する請求項 1〜15のいずれ力 1項記載の製造方法
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