CN109608326A - 曲前列环素的盐 - Google Patents

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维贾伊·沙玛
杨三民
张毅
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Abstract

本发明提供了新型的曲前列环素的盐以及用于制备曲前列环素的盐的方法。

Description

曲前列环素的盐
本申请为2015年09月10日进入中国国家阶段、申请号为201480013702.1、申请日为2014年03月10日、发明名称为″曲前列环素的盐″的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求在2013年3月15日递交的第61/791,015号美国临时申请的35U.S.C.§119(e)下的权益，该临时申请的全部内容以引用的方式在此并入本公开。
背景技术
曲前列环素(和OrenitramTM中的活性成分)在美国专利4,306,075中首次描述。可以制备曲前列环素和其他环前列腺素衍生物，如以下文献中所描述的：Moriarty等在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，Drug ofthe Future，2001，26(4)，364-374、第6,441,245号美国专利、第6,528,688号美国专利、第6,700,025号美国专利、第6,809,223号美国专利、第6,756,117号美国专利；第8,461,393号美国专利；第8,481,782号美国专利；第8,242,305号美国专利；第8,497,393号美国专利；第2012-0190888号美国专利申请和第2012-0197041号美国专利申请；第WO2012/009816号PCT申请。
公开了曲前列环素的各种用途和/或各种形态，例如在以下文献中所公开：第5,153,222号美国专利；第5,234,953号美国专利；第6,521,212号美国专利；第6,756,033号美国专利；第6,803,386号美国专利；第7,199,157号美国专利；第6,054,486号美国专利；第7,417,070号美国专利；第7,384,978号美国专利；第7,879,909号美国专利；第8,563,614号美国专利；第8,252,839号美国专利；第8,536,363号美国专利；第8,410,169号美国专利；第8,232,316号美国专利；第8,609,728号美国专利；第8,350,079号美国专利；第8,349,892号美国专利；第7,999,007号美国专利；第8,658,694号美国专利；第8,653,137号美国专利；第2005/0165111号美国专利申请公开；第2009/0036465号美国专利申请公开；第2008/0200449号美国专利申请公开；第2010-0076083号美国专利申请公开；第2012-0216801号美国专利申请公开；第2008/0280986号美国专利申请公开；第2009-0124697号美国专利申请公开；第2013-0261187号美国专利申请公开；第WO00/57701号PCT公开；2013年3月14日递交的第61/781,303号美国临时申请和2013年3月25日递交的第61/805,048号美国临时申请。上述参考文献的教导通过引用并入，以示出如何实施本发明的实施方式。
上述参考文献的教导通过引用并入，以示出如何实施本发明的实施方式。然而，在这些文献中描述的方法并没有描述用于制备曲前列环素的盐的可行制备方法，这是因为这些方法需要使用过量的试剂和繁琐的层析纯化技术。因此，需要一种经济的、有效的且简化的方法来制备曲前列环素的盐。
总之，从医药观点看，曲前列环素具有很大的重要性。因此，需要存在曲前列环素的稳定形态，这在例如存储、装运、处理、和/或剂型上显示出优势。从合成观点看，所描述的UT-15盐的性质可包括下列性质中的一种或多种：更好的水溶解性、更高的熔点、稠密的性质和鲁棒过程。
发明内容
本发明的某些实施方式涉及制备曲前列环素的各种盐的方法。
一个实施方式提供具有下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
可选地，所述化合物可以通过包括下列步骤的方法来制备：将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
以生成O-烷基化的化合物，所述O-烷基化的化合物未被分离；然后，可选择的碱水解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98.5％的纯度；至少98.8％的纯度；至少99％的纯度；至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。
一个实施方式提供根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，优选地，所述曲前列环素的盐以结晶形态被分离。优选地，所分离的盐具有至少99％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，被分离的所述曲前列环素的盐具有至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度或至少99.95％的纯度。
一个实施方式提供根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
可选地，所述化合物可以通过包括下列步骤的方法来制备：将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
以生成O-烷基化的化合物，所述O-烷基化的化合物未被分离；然后，氢解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，被分离成的所述曲前列环素的盐具有至少98％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98.5％的纯度；至少98.8％的纯度；至少99％的纯度；至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。
另一个实施方式提供一种制备根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物的方法：
所述方法包括将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
以生成O-烷基化的化合物，所述O-烷基化的化合物未被分离；然后，可选择的碱水解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98.5％的纯度；至少98.8％的纯度；至少99％的纯度；至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。
另一个实施方式提供一种制备根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物的方法：
所述方法包括将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
以生成O-烷基化的化合物，所述O-烷基化的化合物未被分离；然后，氢解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98.5％的纯度；至少98.8％的纯度；至少99％的纯度；至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。
附图说明
图1示出生成曲前列环素盐的示例性合成路径的实施方式。在图1中，R1和R2可各自可独立地选自H或醇保护基(例如H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、THP(四氢吡喃基)、被取代的或未被取代的苄基)。示例性的醇保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基、对-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、对-甲氧基苄基醚、三苯甲基、甲硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲基硅烷基(TBMDS)醚、叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基(TOM)醚或三异丙基硅烷基(TIPS)醚)、四氢吡喃基(THP)、甲基醚和乙氧基乙基醚(EE)。
图2为示出产量和丙酮/乙醇比例之间的关系的图表。
图3为示出产量和乙酸乙酯/乙醇比例之间的关系的图表。
具体实施方式
除非另有说明，否则″一″指的是″一个或多个″。本发明涉及曲前列环素的新型一水化合物形态。曲前列环素是中的活性成分，被美国FDA批准用于利用皮下给药或静脉给药治疗具有NYHA II级、III级和IV级症状的患者的肺动脉高压(PAH)，以减少与运动有关的症状。曲前列环素还是吸入溶液和OrenitramTM缓释片的活性成分。
曲前列环素的化学名称为具有下面的结构的2-((1R，2R，3aS，9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢化-1H-环戊[b]萘-5-基氧基)乙酸：
曲前列环素(UT-15)为含有羧酸官能团的苯并茚环前列腺素，各种碱和碱式盐可与酸官能团反应生成曲前列环素的新的盐，如图1所示。在一些实施方式中，氢氧化物碱(例如碱金属氢氧化物)可以与曲前列环素或曲前列环素的合成中间体反应，生成曲前列环素的盐。氢氧化物碱可以是例如无机碱，例如氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锂和氢氧化镁。生成的盐可以例如是钾盐、钙盐、钠盐、钡盐、锂盐、镁盐或铯盐。然而在一些实施方式中，碱式盐(例如碳酸盐)可以与曲前列环素或曲前列环素的合成中间体反应，生成曲前列环素的盐。碳酸盐可以例如是碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸铵。
根据本文所呈现的方法，可以使用额外的盐，包括例如，具有碱基(例如胺基)的化合物，碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐和铯盐)和碱土金属盐(例如镁盐、钙盐和钡盐)。
一个实施方式包括通过下面的任一方法合成曲前列环素的新盐形态。在一些实施方式中，盐的合成可以是起始于结构式(1)的两步过程
式中，R1和R2各自可独立地选自H或醇保护基(例如H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、THP(四氢吡喃基)、被取代的或未被取代的苄基)。本文中使用的″醇保护基″是保护醇基使其不参与分子的其他部分发生的反应的官能团。合适的醇保护基对本领域的普通技术人员而言是已知的，且包括以下文献中得知的醇保护基并且该文献的全部教导通过引用并入本文：T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。示例性的醇保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基、对-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、对-甲氧基苄基醚、三苯甲基、硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲基硅烷基(TBMDS)醚、叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基(TOM)醚或三异丙基硅烷基(TIPS)醚)、四氢吡喃基(THP)、甲基醚和乙氧基乙基醚(EE)。在许多实施方式中，起始物料可以是苯并茚三醇，即具有结构式(1)的化合物，R1和R2均为H。
第一步骤可以是利用烷基化试剂使具有结构式(1)的化合物(例如苯并茚三醇)烷基化。在一些实施方式中，烷基化试剂可以具有结构式式中，X可以是卤素，例如Cl、Br或I；R可以是CN或COOR’，式中，R’可以是烷基或被取代的或未被取代的苄基。烷基可以是饱和的直链的或支链的脂族基。例如，烷基可以是(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷基。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。烷基可选地被烷基、环烷基(例如环戊基或环己基)、芳基(例如苯基)或杂芳基取代。被取代的苄基可以可选地在一个或多个间位、邻位或对位上被一个或多个取代基取代，该取代基可独立地选自-NO2、-CN、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。在某些实施方式中，被取代的苄基可以是对甲氧基苄基或对硝基苄基。
作为烷基化步骤的结果，可以生成下面的具有结构式(2)的化合物：
在一些实施方式中，可以在碱或碱式盐的存在下进行烷基化步骤，该碱或碱式盐可以是例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸铵、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钙。
在一些实施方式中，用于烷基化步骤的溶剂可以是极性非质子溶剂，例如丙酮、丁酮、四氢呋喃、三丁基甲基醚、乙酸乙酯或它们的组合。
在一些实施方式中，烷基化步骤可以在没有催化剂下进行。然而在一些其他实施方式中，烷基化步骤可以在烷基化催化剂的存在下进行，该烷基化催化剂可以是例如四丁基溴化铵、碘化钾或碘化钠。
在一些实施方式中，第二步骤可以是烷基化步骤的产物(例如具有结构式2的化合物)的水解。在某些实施方式中，水解之后可以从合适的溶剂中对水解产物进行分离和/或结晶。水解产物可以是曲前列环素盐或作为游离酸的曲前列环素。可以通过将烷基化步骤的产物(例如具有结构式2的化合物)与溶液反应来进行水解，该溶液可以包括氢氧化物或碱式盐(例如碳酸盐)中的一种或多种。氢氧化物可以是例如氢氧化氨或金属氢氧化物。金属氢氧化物可以是例如IA族或IIA族氢氧化物溶液。在某些实施方式中，金属氢氧化物可以是K、Ca、Mg、Ba、Cs、Li或Na的氢氧化物。在某些实施方式中，碱式盐可以是例如碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙或碳酸铵。
在一些情况下，用于水解的溶剂和用于分离和/或结晶步骤的溶剂可以相同，但在其他情况下，也可以是不同的。该溶剂可以是选自乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙酸异丙酯或它们的组合的有机溶剂。
在一些实施方式中，当R’为被取代的或未被取代的苄基时，第二步骤可以是烷基化产物(例如具有结构式2的化合物)的氢解。烷基化产物的氢解可以在氢气的存在下利用加氢催化剂(例如碳载Pd催化剂)来进行。可以在醇溶剂中进行氢解，该醇溶剂例如是乙醇、甲醇或异丙醇。作为氢解的结果，苄基可被裂解，从而生成包括作为游离酸的曲前列环素的″原始″混合物。在一些实施方式中，″原始″混合物可被过滤和蒸发，形成固体曲前列环素。然而在一些实施方式中，原始混合物可用碱(例如氢氧化物)或碱式盐(例如碳酸盐)来处理，以生成曲前列环素盐，该曲前列环素盐可被分离和/或结晶。
在一些实施方式中，如果作为游离酸的曲前列环素作为中间体被分离，那么，利用适当的碱或碱式盐(可以是氢氧化物或碳酸盐中的一种或多种，例如上文所讨论的那些)，该中间体可以被转化成其盐形态。在一个实施方式中，曲前列环素可原位生成，且与碱或碱式盐接触以生成新的曲前列环素的盐。在一个实施方式中，曲前列环素与碱或碱式盐接触以生成新的曲前列环素的盐。
在一些实施方式中，对于作为游离酸的曲前列环素和曲前列环素盐中的任一者或两者，合成过程可包括通过多个(即，多于1个)的阶段。例如，作为水解或氢解的结果，可生成作为游离酸的曲前列环素，该曲前列环素可被转化成盐，然后该盐可转化回作为游离酸的曲前列环素，该曲前列环素可具有比早前的曲前列环素的纯度高的纯度。同样，所生成的曲前列环素盐可被转化成作为游离酸的曲前列环素，该曲前列环素可被转化成新的盐，该新的盐可以与原始的盐相同或不同。在每一个阶段过程中的曲前列环素或曲前列环素盐在随后的转化之前可以被分离和/或结晶或可以不被分离和/或结晶。
图1示出包括合成曲前列环素盐的某些实施方式。盐的合成为起始于苯并茚三醇的两步过程或三步过程：1)第一步是苯并茚三醇(1)利用各种烷基化试剂的O-烷基化，如图1所示；2)第二步是可选地通过利用碱金属碱水解腈中间体(6)或酯中间体(7)、酯中间体(8)和酯中间体(9)，然后，从合适的溶剂中将该盐分离和结晶，该溶剂例如是以下溶剂中的一种：乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙酸异丙酯或它们的组合。在一些情况下，对于反应步骤和重结晶步骤，溶剂系统是相同的，但在其他情况下，溶剂系统也可以是不同的；3)如果曲前列环素作为游离酸被分离作为中间体，然后利用合适的碱，将该曲前列环素转化回其盐形态，如图1所述。在一个实施方式中，曲前列环素被原位生成，且与碱式盐接触以生成新的曲前列环素的盐。在一个实施方式中，曲前列环素与碱式盐接触以生成新的曲前列环素的盐。
本文所呈现的方法允许利用减少的或简易的纯化，生成曲前列环素或曲前列环素盐。在一个实施方式中，曲前列环素盐可以由具有结构式1的化合物(例如苯并茚三醇)生成，而没有作为游离酸的曲前列环素的任何中间的纯化和/或分离。在一个实施方式中，包括作为游离酸的曲前列环素和至少一种杂质的组合物与碱式盐接触，生成曲前列环素的新的盐，进而形成大体上纯的曲前列环素的新的盐。在一些实施方式中，新的曲前列环素的盐被分离具有大约99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或99.95％的纯度。
本发明的盐可以具有不同于由现有技术方法制得的曲前列环素材料的杂质概况。例如，本发明的盐可以具有更低浓度的一种或多种曲前列环素杂质，该杂质例如是1AU90、2AU90和3AU90(曲前列环素(UT-15)的立体异构体)中的任一种；三醇(可以是过程杂质或降解产物)；分别地，甲酯和乙酯(过程杂质)；和750W93和751W93(曲前列环素的两种二聚物，其中，一个分子UT-15的酸根与另一个分子UT-15上的醇酯化)。在一些实施方式中，曲前列环素的新的盐不包括可检测量的所列出的杂质中的一种或多种。
在一些实施方式中，该方法允许由三醇(1)制备大体上纯的曲前列环素的盐，而没有中间的纯化步骤。由三醇(1)制备的盐的产率可以大于70％，或大于75％，或大于80％，或大于85％，或大于90％。
路径1，路径2或路径3)：三醇(1)可利用各种烷基化试剂在碱或碱式盐的存在下烷基化，该烷基化试剂例如是其可以是卤代乙腈(2)、溴乙酸甲酯(3)、溴乙酸乙酯(4)、和溴乙酸苄酯(5)等，该碱或碱式盐例如是碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂等。例如，在例如丙酮、丁酮、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯的溶剂中，在1-3当量的碱或碱式盐的存在下，利用1-1.2当量的烷基化试剂，可以进行三醇(1)的酚羟基的O-烷基化。该O-烷基化可以利用或不利用催化剂(四丁基溴化铵、碘化钾或碘化钠等)来进行。通过卤代乙腈(2)的烷基化可生成腈中间体(6)，该腈中间体(6)可接着进行水解(步骤6→10)，而没有任何进一步的层析纯化。同样地，三醇(1)的O-烷基化可以利用乙酸酯(例如溴乙酸甲酯(3)、溴乙酸乙酯(4)和溴乙酸苄酯(5))来进行，从而生成曲前列环素的倒数第二中间体(7，8和9)形式的酯。这些酯中间体(7，8和9)可接着进行水解，而没有任何进一步的层析纯化。具有苄基的酯中间体9可以在醇溶剂中，在氢气的存在下，利用碳载钯催化剂来进行氢解，该醇溶剂例如是乙醇、甲醇、和异丙醇。整个过程可通过如下被简化：在氢解条件期间在苄基可裂解之后(步骤6→10)，合有游离酸的形态的曲前列环素(UT-15)的反应混合物的醇溶液被过滤和蒸发以获得曲前列环素(UT-15)，或者通过0.5至1当量的碱或碱式盐(例如氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锂)来处理。该步骤的缩简可形成如下面的流程图所示的过程。
由三醇合成UT-15的盐和UT-15的流程图
在路径1、路径2和路径3中，根据在水解期间所用的碱和在过程期间的分离，中间体6、中间体7、中间体8和中间体9之后可生成曲前列环素或其盐形态(10)。上文所讨论的路径可如下示意性地表示：
路径1：
实验步骤可包括：1)将三醇O-烷基化，然后将原本的没有纯化的腈中间体带入到接下来的水解步骤。
2)将酯中间体进行水解，然后以盐形态分离。
3)结晶以获得纯的盐形态。
路径2：
实验步骤可包括1)将三醇O-烷基化，然后将原本的没有纯化的酯中间体带入到接下来的水解步骤。酯中间体″R″不一定局限于Me和Et，更确切地说，可以使用本技术中已知的任何合适的酯。例如，R可以是C1-C12的烷基或C1-C6的烷基。R可以可选地被一个或多个与碱水解步骤的条件相容的有机基团取代。
2)将酯中间体进行水解，然后以盐形态分离。
3)结晶以获得纯的盐形态。
路径3：
实验步骤：1)将三醇O-烷基化，然后将原本的没有纯化的酯中间体带入到接下来的氢解步骤。
2)将酯中间体氢解，将酸的醇溶液(例如甲醇溶液或乙醇溶液)进行碱处理，进而生成盐。或者，酯可以通过碱水解获得曲前列环素的盐形态。苄基醚可以是可选地被取代的苄基。可替选地，苄基可以是可选地被取代的芳基基团。
3)结晶以获得纯的盐形态。
在一个实施方式中，UT-15的盐具有下列改进的性质中的至少一种：增高的溶解度、期望的生物活性、化学稳定的固体形态、和在固体剂型中是稳定的固体形态。
本申请还提供了许多新型的曲前列环素盐，包括曲前列环素的钾盐；曲前列环素的1-精氨酸盐、曲前列环素的1-赖氨酸盐、曲前列环素的N-甲基葡糖胺盐；曲前列环素的胆碱盐；曲前列环素的镁盐；曲前列环素的铵盐；曲前列环素的钙盐和曲前列环素的氨丁三醇盐。在一些实施方式中，曲前列环素的盐可以处于结晶固体形态。然而在一些实施方式中，曲前列环素的盐可以处于无定形固体形态。然而在一些实施方式中，曲前列环素的盐可以是至少一种结晶固体形态和无定形固体形态的混合物。固体形态的盐的纯度可以是至少98.0％；至少98.5％；至少98.8％；至少99％；至少99.1％；至少99.2％；至少99.3％；至少99.4％；至少99.5％；至少99.6％；至少99.7％；至少99.8％；或至少99.9％或至少99.95％。新型的盐可以被大量制备，例如至少20g或至少30g或至少40g或至少50g或至少60g或至少70g或至少80g或至少90g或至少100g或至少110g或至少120g或至少130g或至少140g或至少150g或至少160g或至少170g或至少180g或至少190g或至少200g。
本申请中所公开的一种或多种盐可用于与一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂一起制备药用制剂。合适的添加剂或赋形剂包括但不限于蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、右旋糖酐、山梨糖醇、淀粉、琼脂、海藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、和/或聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，当被溶解在适当的溶剂中时，一种或多种盐可用于制备用于通过皮下路径、静脉路径、口服路径或吸入路径给药的曲前列环素制剂。
在一些实施方式中，本发明的处于固体形态的盐中的一种或多种还可用来制备用于口服给药的固体口服剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂、微丸、丸剂、胶囊、胶丸、和囊片。可选地，口服制剂可以含有一种或多种其他成分以助于服用，例如非活性稀释剂、或润滑剂(例如硬脂酸镁)、或防腐剂(例如尼泊金或山梨酸)、或抗氧化剂(例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、或香料。此外，一种或多种染料或颜料可被加入用于辨识。片剂还可用本技术中已知的适宜的包衣材料处理。
还通过但不限于以下实施例阐述本发明。
实验实施例
实施例1：UT-15D-钾盐的制备
通过将曲前列环素(UT-15)加入到氢氧化钾乙醇溶液中，随后加入在两种不同的溶剂(丙酮或乙酸乙酯)中，来制备曲前列环素的钾盐。在各自的具有不同比例的溶剂系统(乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯)中进行实验，以找到制备目标化合物的最佳条件。结果表明，可比较地，与乙醇/丙酮相比，乙醇/乙酸乙酯是更好的溶剂系统。正如可在表1和表2中看到的，当丙酮或乙酸乙酯的体积增加时，UT-15的钾盐的产率也相应增加，直到产率达到峰值，约80％。总的来说，根据溶剂的沸点、体积和产物的产率(-80％)，乙醇/乙酸乙酯的比例为1/10的反应条件是易于起作用。基于在乙醇和乙酸乙酯中的反应的结果，进行更大规模～(40g)的实验。结果证实了以上发现。在乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯的情况下，UT-15的钾盐的熔点为约180℃。通过质量控制分析数据和其他光谱数据证实UT-15钾的结构。
方案1示出合成的流程图：
方案1
第一部分：条件研究
在该实验部分中，从两种不同的溶剂系统(乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯)中合成UT-15的钾盐。通过乙醇和丙酮之间的不同比例，以及乙醇和乙酸乙酯之间的不同比例，进行实验以找到反应的最佳溶剂条件。
a.乙醇和丙酮
将UT-I5(1eq.)加入到在圆底烧瓶中的氢氧化钾(1eq.)的乙醇(5mL)清液中。在室温下，将混合物搅拌约10分钟，直到获得清液。然后，边搅拌边向乙醇溶液中加入丙酮。当白色固体开始从溶液中出现时，停止搅拌。将混合物在室温下过夜。通过过滤收集固体。用丙酮冲洗固体，然后在70℃下真空干燥4小时。参见表1和图2中的详细结果。
表1.在乙醇和丙酮中UT-15的钾盐的结果
批号# UT-15/KOH Eq. 丙酮/EtOH M.P℃ 产率，％
D-1026-046 0.812g/0.117g 1.0/1.0 30mL/5mL(6/1) 178.5-179.5 56.1
D-1026-047 0.710g/0.102g 1.0/1.0 50mL/5mL(10/1) 178.0-179.0 66.7
D-1026-049 0.853g/0.122g 1.0/1.0 75mL/5mL(15/1) 177.8-179.0 68.4
D-1026-051 0.723g/0.104g 1.0/1.0 100mL/5mL(20/1) 179.0-180.2 78.1
D-1026-085 0.730g/0.105g 1.0/1.0 125mL/5mL(25/1) 179.0-181.0 83.6
b.在乙醇和乙酸乙酯中
将UT-15(1eq.)加入到在圆底烧瓶中的氢氧化钾(1eq.)的乙醇(5mL)清液中。在室温下，将混合物搅拌约10分钟，直到获得清液。然后，边搅拌边向乙醇溶液中加入乙酸乙酯。当白色固体开始从溶液中出现时，停止搅拌。将混合物在室温下过夜。通过过滤收集固体。用乙酸乙酯冲洗固体，然后在70℃下真空干燥3小时。参见表2和图3中的详细结果。
表2.在乙醇和乙酸乙酯中UT-15的钾盐的结果
批号# UT-15/KOH Eq. EtOH/乙酸乙酯 M.P℃ 产率，％
D-1026-056 0.870g/0.125g 1.0/1.0 5mL/25mL(1/5) 177.0-178.5 55.5
D-1026-059 0.799g/0.115g 1.0/1.0 5mL/50mL(1/10) 179.5-180.8 79.8
D-1026-062 0.771g/0.111g 1.0/1.0 5mL/75mL(1/15) 178.5-180.0 81.5
D-1026-086 1.100g/0.158g 1.0/1.0 5mL/100mL(1/20) 179.0-180.5 82.8
D-1026-087 0.998g/0.143g 1.0/1.0 5mL/125mL(25/1) 179.1-180.2 83.1
第二部分：曲前列环素(UT-15)的钾盐的制备(40g规模)
表3提供合成中所用的材料：
试剂 MW 量 摩尔 Eq.
UT-15 390.52 40.23g 0.103 1.00
KOH 56.11 5.78g 0.103 1.00
乙醇 --- 250mL --- ---
乙酸乙酯 --- 2500mL --- ---
表3.
将氢氧化钾和乙醇加入到5-L的圆底烧瓶中。室温下搅拌，直到澄清。向钾的乙醇溶液中加入UT-15。
在室温下，将反应混合物搅拌约30分钟，直到澄清。然后，边搅拌边慢慢向混合物中加入乙酸乙酯。当白色固体开始从溶液中出现时，停止搅拌。将反应混合物在室温下过夜。该固体被过滤，用乙酸乙酯(500mL)冲洗，在70℃下真空干燥6小时，以获得产物(35.12g，79.5％)。
表4示出分析数据。
表4.
实施例2：UT-15-钙盐和氨丁三醇盐
概要：目的是建立用于合成UT-15的新盐的合成方法和制备至少50g的各种盐。本报道描述了UT-15的两种新盐的合成：钙盐和氨丁三醇盐。
对于这些新盐，收集分析数据：′H-NMR、13C-NMR、IR、纯度(利用HPLC)、DSC数据、TGA数据、含水量、比旋度。
曲前列环素(UT-15)是含有羧酸基团的苯并茚环前列腺素。各种碱(有机的和无机的)被考虑用于合成UT-15的新的盐。本报道使用两种碱：氢氧化钙(无机碱)和氨丁三醇(有机碱)。这些盐的合成为两步过程。第一步涉及UT-IS(羧酸基团)和碱在适当的溶剂系统中的反应，第二步是盐从适当的溶剂系统中的重结晶。在实验部分给出这些步骤的细节。
钙盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 6g 1
氢氧化钙 74 5.40 0.5
EtOH --- 600mL ---
水 --- 1800mL ---
表5.用于合成UT-15的钙盐的材料的汇总
配备有机械搅拌器、温度计和冷凝管的3000-mL的三颈圆底烧瓶被填充有UT-15(60g)和乙醇(600mL)。在75-80℃下加热混合物，直到澄清。氢氧化钙(5.40g)分两部分加入到清液中。将反应混合物搅拌并加热到70℃-80℃，以获得清液(～lh)。缓慢加入水(1800mL)，同时保持溶液的温度在75℃-80℃。在水全部加入后，边搅拌边将溶液冷却至环境温度过夜。产物被过滤，用水冲洗，然后在真空下干燥1h。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃杯中，然后在通风橱中干燥一整夜。最后，在50℃-55℃下，将产物进一步在高真空下干燥6小时(50.2g，mp.154-160℃)。
表6提供钙盐的数据。
表6.
氨丁三醇盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 54.55g 1.00
氨丁三醇盐 121.14 17.06 1.00
异丙醇(IPA) --- 330mL ---
MTBE --- 1500mL ---
水 --- 15mL ---
表7.用于合成UT-15的氨丁三醇盐的材料的汇总。
配备有机械搅拌器、温度计和冷凝管的3000-mL的三颈圆底烧瓶被填充有UT-15(54.55g)、异丙醇(330mL)和水(15mL)，将其在50-55℃下加热，直到获得澄清，然后加入氨丁三醇(17.06g)。边搅拌边将反应混合物加热到60℃，以获得清液。向其清液中缓慢加入甲基叔丁基醚(MTBE)，同时保持温度在50℃-55℃之间。在MTBE全部加入后，边搅拌边将溶液冷却至环境温度过夜。产物被过滤，用水冲洗，然后在真空下干燥1h。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃杯中，然后在通风橱中干燥一整夜。最后，在45℃-48℃下，将产物在高真空下干燥4小时(55.4g，mp.68-71℃)。表8提供氨丁三醇盐的数据。
表8.
实施例3：替选的曲前列环素盐的合成
目的是建立用于合成UT-15的替选盐的新方法和针对溶出度研究而制备至少200mg的各种盐。总共七种UT-15的盐已被制备：
1.UT-15-L-精氨酸盐
2.UT-15-L-赖氨酸盐
3.UT-15-N-甲基葡糖胺盐
4.UT-15-胆碱盐
5.UT-15-钾盐
6.UT-15-镁盐
7.UT-15-铵盐
对于所有的新的UT-15的盐，收集分析数据：IH-NMR、13C-NMR、IR、纯度(利用HPLC)、DSC数据、TGA数据、含水量、比旋度。
由于UT-15是含有羧酸的苯并茚环前列腺素，因此各种碱被考虑用于合成UT-15的新的盐。本研究使用UT-15与七种碱，包括四种有机碱和三种无机碱。四种有机碱是：L-精氨酸、L-赖氨酸、N-甲基葡糖胺、和胆碱氢氧化物。其他三种无机碱包括氢氧化钾、氨气、和氢氧化镁。盐的合成为两步过程。第一步是UT-15(羧酸)和碱在适当的溶剂系统中的反应，第二步是盐从适当的溶剂系统中的重结晶。在一些情况下，反应步骤和重结晶步骤的溶剂系统是相同的，但在其他情况下是不同的。在实验部分给出这些步骤的细节。在少数情况下，加入少量的水的目的是避免当混合物被加热到大于50℃时，UT-15与醇溶剂合成酯。
精氨酸盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 4.50g 1.00
L-精氨酸 174.20 2.01g 1.00
2-丙醇 --- 135mL ---
水 --- 10mL ---
乙酸乙酯 --- 250mL ---
表9提供合成中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15-L-精氨酸盐(17.01g)、乙醇(200mL)。边搅拌边将混合物加热到70℃-80℃。在该温度下，缓慢加入水(3mL)，以获得清液。在水全部加入后，将溶液慢慢冷却至环境温度。产物通过过滤分离，用乙醇清洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在70℃-75℃下，将产物(批号D-1041-011)在高真空下干燥16小时。表10提供精氨酸盐的数据。
表10
L-赖氨酸盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 4.50g 1.00
L-赖氨酸 146.19 1.685g 1.00
2-丙醇 --- 108mL ---
水 --- 9mL ---
乙酸乙酯 --- 225mL ---
表11提供合成中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL、两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(4.5g)、2-丙醇(108mL)、水(9mL)、和L-赖氨酸(1.685g)。反应混合物被搅拌且加热到70℃-80℃，以获得清液。在该温度下，缓慢加入乙酸乙酯，同时保持溶液的温度高于55℃。在乙酸乙酯全部加入后，在1小时至2小时期间，将溶液冷却至45℃，然后冷却至35℃，持续1小时，然后冷却至25℃，再持续1小时。在环境温度下，产物通过过滤分离；用乙酸乙酯冲洗产物。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃至55℃下，将产物进一步在高真空下干燥4小时至5小时。表12提供L-赖氨酸盐的数据。
N-甲基葡糖胺盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 4.00g 1.00
N-甲基葡糖胺 146.19 2.00g 1.00
2-丙醇 --- 60mL ---
水 --- 0.8mL ---
MTBE --- 120mL ---
己烷 --- 40mL ---
表13提供实验中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(4.0g)、2-丙醇(108mL)、水(0.8mL)、和N-甲基葡糖胺(2.00g)。反应混合物被搅拌且加热到70℃-80℃，以获得清液。在该温度下，缓慢加入MTBE(120mL)，同时保持溶液的温度高于55℃，然后加入己烷(40mL)。在MTBE和己烷全部加入后，在1小时至2小时期间，将溶液冷却至45℃，然后冷却至35℃，持续1小时，然后冷却至25℃，再持续30分钟。在环境温度下，产物通过过滤分离，然后用MTBE/己烷(1∶1)冲洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃-55℃下，将产物进一步真空干燥4小时。表14提供N-甲基葡糖胺盐的结果。
表14
Mg盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 5.75g 1.00
氢氧化镁 58.33 0.439g 0.5
乙醇 --- 172mL ---
水 --- 55mL ---
MTBE --- 86mL ---
己烷 --- 30mL ---
表15提供实验中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(5.75g)、乙醇(86mL)、水(55mL)、和氢氧化镁(439mg)。反应混合物被搅拌且加热到70℃-80℃，以获得清液。过滤溶液以去除任何不溶的外来颗粒。在真空下蒸发滤液，以得到胶粘材料。通过加热至70℃-80℃，将该胶粘材料溶解在乙醇(86mL)中。在该温度下，缓慢加入MTBE(86mL)，同时保持溶液的温度高于55℃，然后加入己烷(30mL)。在MTBE和己烷全部加入后，在1小时至2小时期间，将溶液冷却至45℃，然后冷却至环境温度过夜。在环境温度下，产物通过过滤分离，然后用MTBE冲洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃-55℃下，将产物进一步真空干燥4小时。表16提供镁盐的数据。
表16.
钾盐
名称 MW 量 Eq
UT-15 390.52 4.00g 1.00
氢氧化钾 56.11 0.575g 1.00
2-丙醇 --- 40mL ---
水 --- 一滴 ---
MTBE --- 25mL ---
己烷 --- 85mL ---
表17提供实验中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(4.00g)、2-丙醇(40mL)、水(一滴)、和氢氧化钾(575mg)。反应混合物被搅拌且加热到70℃-80℃，以获得清液。在该温度下，缓慢加入MTBE(25mL)，同时保持溶液的温度高于55℃，然后加入己烷(85mL)。在MTBE和己烷全部加入后，在大约16小时期间，将溶液冷却至45℃，然后冷却至环境温度。在环境温度下，产物通过过滤分离，然后用MTBE冲洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃皿中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃-55℃下，将产物(批号D-1029-041)进一步真空干燥4小时。表18提供钾盐的数据。
表18.
铵盐
表19提供实验中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(4.00g)、2-丙醇(40mL)。反应混合物被搅拌且加热到40℃-45℃，以获得清液。将溶液的温度冷却至30℃-35℃，然后将氨气鼓入通过溶液，持续45分钟。去除氨气入口，加入己烷(75mL)，使混合物在环境温度下搅拌过夜。在环境温度下，产物通过过滤分离；用MTBE/己烷(1∶1)冲洗产物。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃皿中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃-55℃下，将产物(批号D-1029-043)进一步真空干燥4小时。表20提供铵盐的数据。
表20
胆碱盐
表21提供实验中所用的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15(4.50g)、2-丙醇(60mL)。混合物被搅拌且加热到70℃-80℃，以获得清液。向溶液中加入胆碱氢氧化物(3.1g)，短时间搅拌混合物。在真空下蒸发溶剂，以得到胶粘材料。通过加热至70℃-80℃，将该胶粘材料溶解在2-丙醇(90mL)中。在该温度下，缓慢加入MTBE(115mL)，同时保持溶液的温度高于55℃。在MTBE全部加入后，将溶液冷却至50℃，然后冷却至40℃，进而冷却至环境温度过夜。在环境温度下，产物通过过滤分离；用MTBE/己烷(1∶1)冲洗产物。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在50℃-55℃下，将产物进一步真空干燥4小时。表22提供胆碱盐的数据。
表22.
实施例4：曲前列环素的钾盐和L-精氨酸盐的合成该实施例报道两种盐的合成，UT-15的钾盐(UT-15D)和UT-15的L-精氨酸盐。
从合成观点看，UT-15的盐的期望的性质可包括更好的水溶解性、更高的熔点、致密性和鲁棒过程。两种盐(UT-15D和UT-15-L-精氨酸)具有该期望的性质。目前，利用乙醇和乙酸乙酯制备UT-15的钾盐(UT-15D)。最初，UT-15的精氨酸盐利用IPA/EtOAc/H2O制备和重结晶。现在，IPA/H2O和EtOH/H2O溶剂系统用于重结晶。用于重结晶的溶剂的数目减少(三种到两种)。对于重结晶，乙醇优于异丙醇，这是因为，在70℃-75℃的温度下，在高真空下，持续多于45小时，异丙醇仍未完全从UT-15-L-精氨酸中去除，然而，在相似的条件下，乙醇在16小时内被去除。
钾盐
名称 MW 量 Eq 比例
UT-15 390.52 150.00g 1.00 1.00
氢氧化钾 56.11 21.55g 1.00 NA
乙酸乙酯 NA 7500mL NA 50.00
乙醇 NA 115mL NA 5.00
表23提供用于钾盐合成的材料的汇总。
在室温下，配备有机械搅拌器的12-L的三颈圆底烧瓶被填充有氢氧化钾(21.55g)、乙醇(650mL)。将混合物搅拌以获得清液。在环境温度下，向氢氧化钾的乙醇溶液中分批加入UT-15(150.00g，固体)。在UT-15完全加入后，将混合物搅拌30分钟以获得清液。在环境温度下，乙酸乙酯(750mL)被缓慢加入到溶液中，同时保持溶液澄清。在环境温度下，将该清液缓慢地搅拌3-4小时，以获得白色固体。产物通过过滤分离，然后用乙酸乙酯冲洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃杯中，在通风橱中晾干一整夜。在60℃-65℃下，将产物(批号D-1029-171)进一步真空干燥7-8小时以得到UT-15D(133.0g，产率81％)。表24提供钾盐的数据。
表24.
L-精氨酸盐
名称 量 比例 批号
UT-15-L-精氨酸盐 17.01 1.00 D-1041-006
乙醇(无水的) 200mL 11.76 T-08-0186
水 3mL 0.176 自来水
表25提供用于L-精氨酸盐合成的材料的汇总。
配备有磁力搅拌器和温度计的500-mL的两颈圆底烧瓶被填充有UT-15-L-精氨酸盐(17.01g)、乙醇(200mL)。边搅拌边将混合物加热到70℃-80℃。在该温度下，缓慢加入水(3mL)，以获得清液。在水全部加入后，将溶液缓慢冷却至环境温度。产物通过过滤分离，用乙醇冲洗。将产物从布氏漏斗中转移到玻璃容器中，以在通风橱中晾干一整夜。在70℃-75℃下，将产物(批号D-1041-011)在高真空下干燥16小时。表26提供-L-精氨酸盐的数据。
表26.
尽管前述内容涉及具体优选的实施方式，但是应该理解，本发明不限于此。本领域的技术人员可对所公开的实施方式进行各种修改，且这样的修改旨在在本发明的范围之内。
在本说明书中引用的所有公开、专利申请和专利其全部内容通过引用方式并入本文中。

Claims (32)

1.一种曲前列环素盐，其中所述的盐为氨丁三醇盐、精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡糖胺盐、镁盐或铵盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的氨丁三醇盐。
3.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的精氨酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的L-赖氨酸盐。
5.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的N-甲基葡糖胺盐。
6.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的镁盐。
7.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为曲前列环素的铵盐。
8.一种药用制剂，所述药用制剂包括权利要求1所述的盐和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药用制剂，所述药用制剂为固体剂量制剂。
10.一种制备曲前列环素盐的方法，包括将所述曲前列环素与碱反应形成盐并且对所述形成的盐进行结晶，其所述碱选自氨丁三醇、精氨酸、L-赖氨酸、N-甲基葡糖胺、胆碱氢氧化物、氢氧化钙、氢氧化镁或氨。
11.根据权利要求10所述的方法，用于反应的溶剂和用于结晶的溶剂是相同的。
12.根据权利要求10所述的方法，用于反应的溶剂和用于结晶的溶剂是不同的。
13.根据权利要求10所述的方法，用于反应的溶剂包括醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述用于反应的溶剂还包括水。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应包括加热含有所述溶剂，所述碱和所述曲前列环素的混合物至超过50 °C。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱为氨丁三醇。
17.根据权利要求15所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇和甲基叔丁基醚。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱为精氨酸。
19.根据权利要求18所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇和乙酸乙酯。
20.根据权利要求18所述的方法，其中用于结晶的溶剂包括乙醇。
21.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为L-赖氨酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇和乙酸乙酯。
23.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为N-甲基葡糖胺。
24.根据权利要求23所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇、甲基叔丁基醚和己烷。
25.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为氢氧化镁。
26.根据权利要求25所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇、甲基叔丁基醚和己烷。
27.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为氨。
28.根据权利要求27所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇、甲基叔丁基醚和己烷。
29.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为胆碱氢氧化物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中用于反应的溶剂包括异丙醇和甲基叔丁基醚。
31.根据权利要求10所述的方法，其中所述的碱为氢氧化钙。
32.根据权利要求31所述的方法，其中用于结晶的溶剂包括乙醇。
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