CN1917883B - 曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途 - Google Patents

曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1917883B
CN1917883B CN2004800417620A CN200480041762A CN1917883B CN 1917883 B CN1917883 B CN 1917883B CN 2004800417620 A CN2004800417620 A CN 2004800417620A CN 200480041762 A CN200480041762 A CN 200480041762A CN 1917883 B CN1917883 B CN 1917883B
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
derivant
preparation
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800417620A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1917883A (zh
Inventor
M·沃德
R·A·杰夫斯
K·布龙施泰因
D·斯特鲁特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United Therapeutics Corp
Original Assignee
United Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by United Therapeutics Corp filed Critical United Therapeutics Corp
Publication of CN1917883A publication Critical patent/CN1917883A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1917883B publication Critical patent/CN1917883B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明描述了使用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的新方法，该方法用于改善肾功能(如排尿量)和治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状。本发明还涉及用于改善肾功能和治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的试剂盒，其包括有效量的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。

Description

曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途
发明领域
本发明涉及曲前列环素(Treprostinil)或它的衍生物、或其药学上可接受的盐对改善肾功能(如产生尿)和治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的用途。本发明还涉及用于这一目的的试剂盒。 
背景 
曲前列环素，亦称UT-15，是在美国专利No.4,306,075的实施例33中公开的已知化合物。曲前列环素是依前列醇，即一种前列腺素F1的合成类似物。该专利的各种化合物所具有的活性包括抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板凝聚、抑制细胞因子分泌、减少胃液分泌、血管舒张和支气管扩张。 
美国专利No.5,153,222公开了曲前列环素和相关化合物治疗肺动脉高血压的应用。美国专利No.6,054,486公开了曲前列环素和相关化合物治疗外周性血管疾病(如外周动脉阻塞性疾病和间歇性跛行)的应用。Patterson等人在Amer.J.of Cardiology，75：26A-33A(1995)中表明曲前列环素在III级或IV级心力衰竭患者中的血管舒张作用。 
Clapp等人在Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，26(2)：194-201(2002)中表明曲前列环素能抑制人类肺动脉平滑肌细胞的增殖。Raychaudhuri等人在J.Biol.Chem.，277(36)：33344-8(2002)中公开了曲前列环素通过人类肺泡巨噬细胞抑制炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和粒细胞巨噬细胞群落-刺激因子)的分泌和基因表达。 
健康的肾功能包括产生尿、通过从身体除去过量液体来保持水量平衡、从血液中除去废物(例如，尿素和肌酸酐)、保持正常的血液化学(例如，钠、钾、氯化物、钙、镁、硫酸盐、磷酸盐和氢在细胞外液中的适当浓度)，和产生激素，如肾素(帮助调节血压)、促红细胞生成素(通过刺激红血细胞的产生帮助保持适当的血容量)和骨化三醇(帮助促进从食物中吸收钙)。 
肾小球膜增生性肾小球肾炎是一种罕见的肾疾病，特征为躯体的 肿胀(水肿)和尿中带血。它是由内部肾结构(肾小球)的炎症引起，包括肾小球毛细管的某些细胞(被称为肾小球膜细胞)的数目增加。虽然触发这一疾病的机理是未知的，但据信是一些类型的免疫反应(参见，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000821.htm)，因为肾小球的炎症与抗体的沉积有关。在肾功能障碍期间，肾小球膜细胞在大小和数量上的增加使肾小球产生多团块的外观(参见，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000487.htm)。 
在美国和其它发达国家，糖尿病性肾病是最常见的肾衰竭原因。肾小球膜扩张促进糖尿病性肾病的肾小球基底膜加厚，导致肾小球硬化症。促进这些生理变化的机理与高血糖和微血管功能障碍直接相关。Van Dijk，C.&Berl，T.，2004“Pathogenesis of Diabetic Nephropathy.Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders；5：237-248。参见，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000494.htm。 
概述 
施用曲前列环素或其衍生物、或其药学上可接受的盐能改善肾功能并减轻与肾功能障碍或衰竭有关的症状。曲前列环素很适于此类应用，因为该化合物是一种前列腺素的稳定类似物，能用于静脉注射给药，当它经过肺时不会降解，并且具有长的生物半衰期。 
因此，本发明提供在哺乳动物中改善肾功能和/或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的方法，包括给予有此需要的哺乳动物有效量曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。本发明还提供用于实现这一目的的试剂盒。 
详细描述 
本发明者相信增强血液向肾流动的治疗是改善具有功能障碍或衰竭肾的受试者的肾功能和治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状或疾病的有效治疗方法。本发明者还相信抑制不适当的肾小球膜细胞增殖的治疗能够诱导患肾疾病(如肾小球膜增生性肾小球性肾炎或糖尿病性肾病)的受试者改善肾功能。 
前列腺环素是先前已显示能引起大血管扩张、平滑肌松弛、抑制平滑肌增生以及抑制血小板凝聚的小分子。据信曲前列环素对肾微血 管和毛细管的类似作用能帮助增强血液向肾流动，从而改善肾功能。发明者还相信曲前列环素能减少或抑制肾疾病(如肾小球膜增生性肾小球肾炎)见到的不适当的肾小球膜细胞增生作用。虽然可以存在其他的作用方式，但是通过增强肾血流量或具有对肾小球膜细胞的抗增生作用，或通过这两种作用，给受试者施用曲前列环素能改善肾功能和/或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状。 
本发明涉及在哺乳动物中改善肾功能和/或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的方法，包括给予有此需要的受试者，优选人类，有效量曲前列环素和/或其衍生物和/或其药学上可接受的盐。合适的衍生物包括曲前列环素的酸衍生物、前药、持续释放形式、吸入形式和口服形式，包括在美国专利No.6,521,212和共同待决的序号No.60/472,407中公开的那些。 
本发明包括改善患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况的受试者至少一个肾的功能的方法，包括给予有此需要的受试者有效量曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，肾功能包括产生尿、除去过量体液、从血液中除去废物、保持正常的血液化学或产生激素。在另一实施方案中，引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况包括肾小球膜细胞增殖的增加。在另一实施方案中，引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况包括肾小球膜增生性肾小球肾炎。本发明还包括在患引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况的受试者中减少或抑制肾小球膜细胞增殖的方法。 
本发明还涉及用于实现这种肾改善或症状治疗的试剂盒，包括：(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)改善肾功能或治疗与肾功能障碍或衰竭有关症状的使用说明书。 
本发明包括在患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况的受试者中改善至少一个肾的功能的试剂盒，包括：(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)改善至少一个肾的功能的说明书。在一个实施方案中，肾功能包括产生尿、除去过量体液、从血液中除去废物、保持正常的血液化学或产生激素。在另一实施方案中，引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况包括肾小球膜细胞增殖的增加。在另一实施方 案中，引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况包括肾小球膜增生性肾小球肾炎。 
除非另有说明，在本文中使用的术语“一种(a或an)”意指“一种或多种”。 
在此使用的措词“使用说明书”意指为了改善肾功能或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状，涉及施用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的任何FDA授权标记、说明书或包装上的说明书。例如，使用说明书可包括，但不限于肾功能障碍或衰竭的指征，可以通过曲前列环素改善的与肾功能降低有关的具体症状的指征，例如异常地低排尿、增加的肌酸酐和脲氮的血液水平、尿中蛋白渗漏和/或疼痛，以及用于患肾功能障碍的受试者的建议剂量。 
术语“酸衍生物”在此用于描述C1-4烷基酯和酰胺，包括其中的氮任选地被一个或两个C1-4烷基取代的酰胺。 
本发明还包括曲前列环素的生物前体或“前药”，也就是在体内能转化为曲前列环素或其药学活性衍生物的化合物。 
本发明的另一方面涉及曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐在生产用于在哺乳动物中改善肾功能或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的药物中的用途。 
本发明包括使用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，方法使用目前以商品名REMODULIN
Figure DEST_PATH_048417620_0
 销售的曲前列环素钠。FDA已批准通过注射1.0mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL剂量浓度的曲前列环素钠治疗肺动脉高血压。曲前列环素钠的化学结构式为： 
曲前列环素有时通过化学名称：(a)[(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧]乙酸；或(b)9-脱氧-2’，9-α-桥亚甲基-3-氧-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1标示。曲前列环素钠也称为：UT-15；LRX-15；15AU81；UNIPROSTTM；BW A15AU；和U-62，840。曲前列环素的分子量是390.52，它的实验式是C23H34O5。 
本发明延伸至使用曲前列环素生理上可接受的盐，以及可以用于制备本发明药理学活性化合物的曲前列环素非生理上可接受的盐的方法。 
曲前列环素生理上可接受的盐包括由碱衍生的盐。碱成盐类包括铵盐(如季铵盐)、碱金属盐例如钠和钾的盐、碱土金属盐例如钙和镁的盐、与有机碱所成的盐例如与二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺所成的盐，和与氨基酸所成的盐例如与精氨酸和赖氨酸所成的盐。 
可以例如通过与低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，与硫酸二烷基酯类，与长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)和与芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)反应形成季铵盐。 
根据本发明的药物治疗或诊断助剂，为达到期望的效果所需的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的量取决于很多因素，例如特定的应用、使用的具体化合物的性质、给药方式、使用的化合物的浓度，以及患者的重量和状态。每位患者用于改善肾功能和/或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的日剂量可以在每天每公斤体重25μ至250mg；0.5μg至2.5mg，或7μg至285μg范围内。例如，在每公斤体重每天0.5μg至1.5mg的静脉注射剂量可适当地以每公斤体重每分钟0.5ng到1.0μg的输注方式给药。一种可能的剂量是2.5ng/kg/min，然后在12周内按每周2.50ng/kg/min的量增加，直至达到目标剂量，例如15ng/kg/min。适于这一目的的输注液体含有例如每毫升10ng-1μg。用于注射的安瓿含有例如0.1μg至1.0mg，口服给药单位剂量制剂，例如片剂或胶囊，含有例如0.1至100毫克，通常为1至50mg。对于诊断目的，可给予单一单位剂量制剂。就生理上可接受的盐类而言，如上所述的重量是指活性化合物离子(也就是衍生自曲前列环素的离子)的重量。 
在根据本发明的药物或诊断助剂(以下称为“制剂”)的生产中，曲前列环素和/或它的衍生物、和/或其药学上可接受的盐类可与，除其它成份以外，可接受的载体混合。当然，所述载体必须在与制剂中的任何其它成分的配伍上是可接受的，并且不能对受试者有害。所述载体可以是固体或液体，或两者，并且优选与所述化合物制成单位-剂量制剂，例如以重量计含有0.05％-95％的所述活性化合物的片剂。可将一种或多种曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐掺入本发明的制剂，通过任何公知的用于混合组分的制药工艺可以制备所述制剂。 
除了曲前列环素，其它已知的在哺乳动物中可用于改善肾功能或治疗与肾功能障碍或衰竭有关的症状的药理学活性物质也可以存在于本发明的制剂中。 
本发明的制剂包括适于非肠道(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、口服、吸入(以固体和液态)、直肠、局部、口腔(例如，舌下)和经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下最合适的途径取决于要治疗病症的性质和严重程度，以及所用的特定形式的曲前列环素及其生理上可接受的盐或衍生物的性质。 
适于非肠道给药的本发明的制剂适宜地包括曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的无菌水性制剂，其中所述制剂可与预定的接受者的血液等渗。这些制剂可以通过皮下注射给药，尽管也可通过静脉内或通过肌内或皮内注射完成给药。此类制剂可以适宜地通过将化合物与水或甘氨酸或柠檬酸盐缓冲液混合来制备，并使得所得溶液无菌并与血液等渗。根据本发明的可注射的制剂可以含有0.1-5％w/v的活性化合物并可以以0.1ml/min/kg的速度给药。或者，本发明可以以0.625-50ng/kg/min的速度给药。或者，本发明可以以10-15ng/kg/min的速度给药。 
适于口服给药的制剂可以以分散的单位存在，例如胶囊、扁囊剂(cachets)、锭剂或片剂，各自含有预定量的曲前列环素或其生理上可接受的盐或衍生物；为粉剂或颗粒剂；为在水或非水性液体中的溶液或悬浮液；或为例如水包油或油包水乳剂。这样的制剂可以通过任何合适的制药方法制备，包括使活性化合物和合适的载体(可以含有一种或多种助剂)联合的步骤。 
通常，本发明的制剂是通过将活性化合物与液体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果必要将所得混合物成形来制备的。例如，可以通过压缩或模压含有活性化合物的粉末或颗粒，任选地和一种或多种助剂来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物来制备压制片。可以通过在合适的机器中模压用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物来制备模制片。 
适于口腔(舌下)给药的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有曲前列环素或其生理上可接受的盐或衍生物的锭剂；和在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有所述化合物的软锭剂(pastilles)。 
适于直肠给药的制剂优选以单位剂量栓剂存在。它们可以通过将曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐与一种或多种常规的固体载体(例如，可可脂)混合，然后将所得混合物成形来制备。 
适于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类，及其两种或多种的组合。活性化合物通常以0.1-15％w/w的浓度存在，例如0.5-2％w/w。用于经皮给药的制剂可以通过离子电渗疗法(iontophoresis)释放(参见，例如PharmaceuticalResearch，3(6)：318(1986))并且通常采用曲前列环素或其盐或衍生物的任选地缓冲的水溶液形式。合适的制剂包括柠檬酸盐或二/三羟甲基氨基甲烷缓冲液(bis/tris buffer)(pH值6)或乙醇/水并且含有0.1到0.2M的活性成分。 
可方便地通过与美国专利No.4,306,075、美国专利No.6,528,688和美国专利No.6,441,245中描述的相同或类似的方法来制备本发明化合物。 
其它实施方案在本发明的范围之内。例如，在一个实施方案中，改善患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况的受试者(例如人)至少一个肾的功能的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。 
在另一实施方案中，一种在患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病或 状况的受试者(例如人)中改善至少一个肾的功能的试剂盒，包括：(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)改善至少一个肾的功能的说明书。 
在某些实施方案中，肾功能选自产生尿、除去过量体液、从血液中除去废物、保持正常的血液化学、产生激素或其组合。在其它实施方案中，引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况包括肾小球膜细胞增殖的增加。在另一实施方案中，所述方法进一步包括在患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病或状况的受试者中降低或抑制肾小球膜细胞的增殖。 
在某些方法实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐通过皮下、连续的皮下输注、静脉内、以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式，和/或通过吸入给药。在其它实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的有效量为至少1.0ng/kg体重/min。 
在某些试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐是以适于皮下给药、连续的皮下输注、静脉内给药或吸入的形式存在。在其它试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐是以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式存在。在另一试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的有效量为至少1.0ng/kg体重/min。 
实施例
曲前列环素对患肾功能障碍/衰竭的人的施用
向患不良肾功能的患者给予从0.625至1.25ng/kg/min剂量的曲前列环素，剂量随时间逐渐地增加，直至达到目标剂量或直到患者不能忍受的剂量。通过患者人群的临床效果，由滴定法决定目标剂量。通过连接到置于皮下的导管的小型泵输送药物。以这种方式，通过长期连续的皮下输注向患者给予增加剂量的曲前列环素。在峰值剂量时常见的副作用是预期的，包括头痛和恶心。一个目标剂量的例子是10ng/kg/min。 
在一项研究中，至少两名患不良肾功能并且还在透析中的患者在 经过几个星期的曲前列环素治疗后，表现出改善的尿产生。 
接受曲前列环素治疗的患者体验到改善的肾功能，例如尿产生。曲前列环素的给予改善了患肾功能障碍或衰竭的患者、或表现出与肾疾病(如肾小球膜增殖性肾小球肾炎或糖尿病性肾病)有关的症状的患者的肾功能。 
对本发明的组合物和方法做出各种改进和变更，对于本领域的技术人员是显而易见的。因此，本发明要包括这样的改进和变更，前提是它们可归入所附的权利要求和它们的等同物的范围之内。 
以上引用的所有出版物的公开内容均通过援引以它们的全部、以相同的程度在此明确地被并入本文，如同各自是分别地通过援引而被并入本文那样。 

Claims (14)

1.曲前列环素或它的衍生物在制备用于改善患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病的受试者至少一个肾的功能的药物中的用途，
其中所述疾病是肾小球膜增生性肾小球肾炎或糖尿病性肾病；
其中所述的衍生物是曲前列环素的药学上可接受的盐、曲前列环素的吸入形式或曲前列环素的口服形式。
2.权利要求1的用途，其中肾功能选自产生尿、除去过量体液、从血液中除去废物、保持正常的血液化学、产生激素或其组合。
3.权利要求1的用途，其中肾功能包括产生尿。
4.权利要求1的用途，其中引起肾功能障碍或衰竭的疾病包括肾小球膜细胞增殖的增加。
5.权利要求1的用途，进一步包括在患有引起肾功能障碍或衰竭的疾病的受试者中降低或抑制肾小球膜细胞的增殖。
6.权利要求1的用途，其为曲前列环素的药学上可接受的盐在制备所述药物中的用途。
7.权利要求1的用途，其中受试者是人。
8.权利要求1的用途，其为曲前列环素或它的衍生物的皮下给予的剂型在制备所述药物中的用途。
9.权利要求1的用途，其为曲前列环素或它的衍生物的连续的皮下输注的剂型在制备所述药物中的用途。
10.权利要求1的用途，其为曲前列环素或它的衍生物的静脉注射给予的剂型在制备所述药物中的用途。
11.权利要求1的用途，其为曲前列环素或它的衍生物的选自片剂和胶囊的口服可利用形式在制备所述药物中的用途。
12.权利要求1的用途，其为曲前列环素或它的衍生物的吸入形式在制备所述药物中的用途。
13.权利要求1的用途，其中所述曲前列环素或它的衍生物的有效量为至少1.0ng/公斤体重/分钟。
14.权利要求1-13之一的用途，其中所述的曲前列环素或它的衍生物为有效量的曲前列环素或它的衍生物。
CN2004800417620A 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途 Expired - Fee Related CN1917883B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52962103P 2003-12-16 2003-12-16
US60/529,621 2003-12-16
PCT/US2004/042119 WO2005058329A1 (en) 2003-12-16 2004-12-16 Use of treprostinil to improve kidney functions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1917883A CN1917883A (zh) 2007-02-21
CN1917883B true CN1917883B (zh) 2011-05-11

Family

ID=34700010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800417620A Expired - Fee Related CN1917883B (zh) 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7199157B2 (zh)
EP (1) EP1696932B1 (zh)
JP (1) JP4906514B2 (zh)
KR (1) KR20060123482A (zh)
CN (1) CN1917883B (zh)
AT (1) ATE441418T1 (zh)
CA (1) CA2549801C (zh)
DE (1) DE602004022982D1 (zh)
ES (1) ES2331187T3 (zh)
WO (1) WO2005058329A1 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2340939T3 (es) * 2004-04-12 2010-06-11 United Therapeutics Corporation Utilizacioin del treprostinil para tratar las ulceras de pie diabeticas neuropaticas.
CN101495122B (zh) 2006-05-15 2011-10-05 联合治疗公司 使用定量吸入器给予曲前列尼
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
KR101614465B1 (ko) 2007-12-17 2016-04-21 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
US8350079B2 (en) * 2008-05-08 2013-01-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulation
MY163762A (en) 2008-07-23 2017-10-31 Toray Industries Therapeutic agent for chronic renal failure
KR20110115578A (ko) * 2008-12-30 2011-10-21 트롬보로직 에이피에스 장기 부전이 발달할 증가된 위험이 있는 중증 질환 환자의 확인 방법 및 이의 치료를 위한 화합물
KR101544246B1 (ko) * 2009-05-07 2015-08-12 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 프로스타시클린 유사체의 고체 제제
ES2611187T3 (es) 2010-03-15 2017-05-05 United Therapeutics Corporation Tratamiento para hipertensión pulmonar
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
US8461393B2 (en) 2011-03-02 2013-06-11 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
MX349950B (es) 2011-08-12 2017-08-22 Ascendis Pharma As Profarmacos de treprostinil enlazados a un portador.
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) * 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
WO2014110491A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Theratrophix Llc Prodrugs of treprostinil
EP2970091A4 (en) * 2013-03-14 2017-02-08 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
WO2014150203A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 United Therapeutics Corporation Salts of treprostinil
JP6263604B2 (ja) 2013-03-25 2018-01-17 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション チオールリンカーを持つ、ペグ化型のプロスタサイクリン化合物の製造方法
PT3060041T (pt) 2013-10-25 2021-03-12 Insmed Inc Compostos de prostaciclina
WO2015192030A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
US9593061B2 (en) 2014-10-20 2017-03-14 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
ES2873873T3 (es) 2014-11-18 2021-11-04 Insmed Inc Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo
CA2967899C (en) 2014-12-03 2023-09-19 Steadymed Ltd Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
EP3452170A4 (en) 2016-05-05 2020-04-01 Liquidia Technologies, Inc. DRY POWDER OF TREPROSTINIL FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION
WO2018058124A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
WO2020060823A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Eli Lilly And Company Erbumine salt of treprostinil
BR112021021775A2 (pt) 2019-04-29 2022-01-04 Insmed Inc Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas
WO2020236748A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 NXT Biomedical Urine collecting system interventions for improving kidney function
CA3149358A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
EP4135707A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
CA3202061A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Kenneth Robert Phares Methods of treating disease with treprostinil prodrugs
WO2022187352A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 United Therapeutics Corporation A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp)
US20230263807A1 (en) 2022-02-08 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy
US20240238229A1 (en) 2023-01-18 2024-07-18 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2024155752A1 (en) 2023-01-19 2024-07-25 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1285748A (zh) * 1997-11-14 2001-02-28 联合治疗公司 9－脱氧－2′,9－α－亚甲基－3－氧杂－4,5,6－三去甲－3,7－(1′,3′－间亚苯基)－13,14－二氢－前列腺素F,在治疗外周血管疾病中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
CN101780092B (zh) * 2003-05-22 2012-07-04 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
JP2005120069A (ja) * 2003-10-13 2005-05-12 Anges Mg Inc 炎症性疾患治療薬
WO2005058303A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1285748A (zh) * 1997-11-14 2001-02-28 联合治疗公司 9－脱氧－2′,9－α－亚甲基－3－氧杂－4,5,6－三去甲－3,7－(1′,3′－间亚苯基)－13,14－二氢－前列腺素F,在治疗外周血管疾病中的用途

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lynette J. Dumble等.15 AU81,a Prostacyclin Analog,PotentiatesImmunosuppression and Mitigates Renal InjuryDue toCyclosporine.Transplantation55 5.1993,55(5),1124，1127.
Lynette J. Dumble等.15 AU81,a Prostacyclin Analog,PotentiatesImmunosuppression and Mitigates Renal InjuryDue toCyclosporine.Transplantation55 5.1993,55(5),1124,1127. *
Masashi Kitahara.Prostacyclin inhibits the production of MMP-9 induced byphorbol ester through protein kinase A production of MMP-2in human cultured mesangial cells.Kidney and Blood Pressure Research24 1.2001,24(1),25.
Masashi Kitahara.Prostacyclin inhibits the production of MMP-9 induced byphorbol ester through protein kinase A production of MMP-2in human cultured mesangial cells.Kidney and Blood Pressure Research24 1.2001,24(1),25. *
N.G. Redgrave.Prevention of Acute Cyclosporine Nephrotoxicity in RabbitsWith a Prostacyclin Analogue.Transplantation Proceedings24 1.1992,24(1),227.
N.G. Redgrave.Prevention of Acute Cyclosporine Nephrotoxicity in RabbitsWith a Prostacyclin Analogue.Transplantation Proceedings24 1.1992,24(1),227. *
Sarat C Chattaraj.Treprostinil sodium Pharmacia.Current Opinion in Investigational Drugs3 4.2002,3(4),582-586.
Sarat C Chattaraj.Treprostinil sodium Pharmacia.Current Opinion in Investigational Drugs3 4.2002,3(4),582-586. *
姚德鸿等.肾脏机能 第1版.科学出版社,1986,14，71.
姚德鸿等.肾脏机能 第1版.科学出版社,1986,14,71. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE441418T1 (de) 2009-09-15
EP1696932B1 (en) 2009-09-02
WO2005058329A1 (en) 2005-06-30
JP2007513999A (ja) 2007-05-31
KR20060123482A (ko) 2006-12-01
CN1917883A (zh) 2007-02-21
CA2549801A1 (en) 2005-06-30
JP4906514B2 (ja) 2012-03-28
DE602004022982D1 (de) 2009-10-15
US7199157B2 (en) 2007-04-03
ES2331187T3 (es) 2009-12-23
EP1696932A1 (en) 2006-09-06
US20050165110A1 (en) 2005-07-28
CA2549801C (en) 2012-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1917883B (zh) 曲前列环素在制备改善肾功能的药物中的用途
CN101287457B (zh) Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途
JP3701870B2 (ja) 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニ
FR2756739A1 (fr) Nouvelle formulation de budesonide
JPH07242550A (ja) 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
JP2012532852A (ja) ２型糖尿病における食後高血糖の経頬粘膜治療の方法、および当該治療に用いられる医薬組成物
US20220000876A1 (en) Drug compositions
JPH08295637A (ja) 口腔部局所投与剤
JP7033454B2 (ja) Ａｅｒｄ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬
JP5435659B2 (ja) トリプタンの経口腔粘膜投与用製剤形態
Forster et al. Degenerative changes in cerebral arteries following administration of desoxycorticosterone acetate
RU2657556C2 (ru) Антиспазматические 1,2-диолы и 1,2,3-триолы
JPH05170663A (ja) カルシトニン点鼻用医薬組成物
JPS58164516A (ja) 湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤
CN101543503B (zh) 一种局部用复方红霉素醋酸锌凝胶剂及其制备方法
CN1031037C (zh) 局部施用的金有机组合物的制备方法
CN104968351A (zh) 局部用的维生素d口腔补充组合物
JP2866701B2 (ja) 骨形成促進剤
JPH0377173B2 (zh)
CN1886142A (zh) 调节脂类代谢的方法和手段

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110511

Termination date: 20161216