CN1886142A - 调节脂类代谢的方法和手段 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及个体的脂类代谢的调节、特别是总胆固醇和载脂蛋白水平的降低。这种调节通过组合施用抗微生物化合物和金属螯合剂化合物来实现。本发明提供了这种脂类调节的多种治疗应用。

Description

调节脂类代谢的方法和手段
本发明涉及个体的血管系统内的脂类代谢的调节。
血管系统内脂类运输和代谢的异常与高脂血症和其它医学病症有关。在发达国家中高脂血症是主要的代谢性疾病，与多种病症有关，包括糖尿病、肥胖症、心血管疾病、肾衰竭、肾病综合征、酒精滥用、肝硬化和甲状腺功能减退症(Durrington，P.N.高脂血症：诊断和处理.Wright，伦敦，1989；Havel，R.J.和Rapaport，E.New England Journal of Medecine，1995，332，1491-1498)。
高脂血症和其它脂类代谢异常可通过测量一种或多种血清标志物如总胆固醇、LDL-胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平来鉴别。在个体中这些标志物中一种或多种的水平异常是高脂血症和其它医学病症的特征。
目前的调血脂药在某些类型的患者中是无效的，选择性地降低血管中这些标志物水平的新药在促进健康和降低心血管疾病和其它医学病症的危险方面可能是有用的。
本发明人现已发现当将抗微生物化合物和金属螯合剂化合物一起施用时，对脂类代谢有意想不到的作用，特别是降低总胆固醇水平和载脂蛋白B水平。单独使用这些化合物时没有观察到这种作用。
本发明的第一方面提供了抗微生物化合物和金属螯合剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节个体血管系统内的脂类代谢。
抗微生物化合物可以是在预防、减轻或改善微生物感染中具有活性的任何化合物。适宜的抗微生物化合物包括四环素、氧氟沙星、克林沙星、环丙沙星、克林霉素、多西环素和米诺环素。优选的抗微生物化合物包括大环内酯类抗生素如红霉素或氮杂内酯类(azalides)如trythromycin、罗红霉素、zithromycin、克拉霉素和阿奇霉素。
在一些实施方案中，适宜的抗微生物化合物可以是低pH抗氧化化合物，即在pH 5-6下具有抗氧化活性的化合物。低pH抗氧化化合物的实例包括阿奇霉素。抗氧化活性可以如下文实验部分中所描述的那样测定。
金属螯合剂可包括甲磺酸去铁胺、血红素衍生物、青霉胺、硫普罗宁、二盐酸三乙撑四胺、二乙基二硫代氨基甲酸盐、乙酰水杨酸、乙二胺四乙酸二钠/三钠盐、乙二胺四乙酸和二巯基丙磺酸钠。特别地，可使用铜螯合剂如青霉胺、硫普罗宁、二盐酸三乙撑四胺、二乙基二硫代氨基甲酸盐和乙酰水杨酸。
个体可能患有脂类代谢障碍，如高胆固醇血症、高脂血症、肾病综合征、甲状腺功能减退症、异常球蛋白血症或库欣综合征。就整体而言与种群相比，这类个体血流中的apo-B和/或总胆固醇水平可能升高。
或者，个体可能不患有脂类代谢障碍并且血流中的胆固醇或apo-B水平可能落入正常范围内，即，就整体而言与种群相比没有升高。在这些个体中可能仍然需要降低胆固醇和apo-B水平，以便增进健康和降低对疾病的易感性。
在优选的实施方案中，可调节未患动脉粥样硬化病症的个体的血管系统中的脂类代谢。这类个体可能未显示出任何动脉粥样硬化病症的特征，如变窄的动脉、ECT不规则和/或异常的踝/臂指数。
脂类代谢的调节可包括降低总胆固醇水平和/或降低Apo-B水平。总胆固醇是血中LDL、HDL和其它载体所携带的胆固醇总量。升高的总胆固醇水平例如＞200mg/dL或＞240mg/dL的总胆固醇水平可能预示罹患诸如心血管疾病等医学病症的危险增加。载脂蛋白B是低密度脂蛋白(LDL)的主要蛋白质组分，在指导LDL的形成和代谢中发挥重要作用，其是人血浆胆固醇的主要载体。不伴有LDL-胆固醇降低的本文所述的apo-B水平降低在减少LDL-胆固醇的代谢性影响方面可能具有治疗益处。
它们的作用是将胆固醇运输至组织，在组织中对于膜的构造或向各种代谢物如类固醇激素的转化而言可能需要胆固醇。
上文所述的抗微生物药和金属螯合剂的组合可同时或相继使用以影响个体血管系统中的脂类代谢。药物、剂量、持续时间和其它参数的精确选择可以由医学从业人员根据个体病例来确定。对每一个个体病例而言该具体治疗的有效性可通过用本文所述的方法监测所治疗的患者的血清LDL水平的变化来确定。
抗微生物化合物和金属螯合剂可相继或伴随施用于个体。
本发明的其它方面提供了抗微生物化合物在制备药物中的用途，所述药物用于与金属螯合剂组合使用以调节个体的血管系统中的脂类代谢，以及金属螯合剂在制备药物中的用途，所述药物用于与抗微生物化合物组合使用以调节个体的血管系统中的脂类代谢。
本发明的另一方面提供了调节血管系统中脂类代谢的方法，该方法包括对需要其的个体相继或伴随施用抗微生物化合物和金属螯合剂。
所述的抗微生物化合物和金属螯合剂在上文中有详细描述。
所述方法可包括测定在所述治疗之前、期间和/或之后由个体获得的样品中的apo-B和/或胆固醇水平，例如血液、血浆或血清样品。
如上所述，个体可能具有异常的脂类代谢，并且可能例如将患有脂类代谢障碍。
本发明的另一个方面提供了一种治疗系统，其包含抗微生物化合物和金属螯合剂，用于调节个体的血管系统中的脂类代谢。
抗微生物化合物和金属螯合剂可以以药物组合物的形式被施用。所述组合物除了上述物质以外还可包含可药用的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其它本领域技术人员熟知的物质。这类物质应是无毒性的并且不应干扰活性成分的有效性。载体或其它物质的精确性质将取决于施用途径，其可以是口服或注射，例如皮肤注射、皮下注射或静脉内注射。
因此，如本文所述，本发明提供了一种药物组合物，其包含抗微生物药、金属螯合剂和可药用的赋形剂，用于调节脂类代谢。
应当理解的是，抗微生物化合物和金属螯合剂化合物以及包含这些化合物的组合物的适宜剂量可能因患者而异。确定最佳的剂量一般涉及平衡治疗益处的水平与任何危险或有害副作用。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不局限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其它药物、化合物和/或物质以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史。化合物的量和施用途径最终由医生决定，但是一般而言该剂量应能在脑内达到可产生所需作用的局部浓度。关于适宜剂量的其它细节可在British National Formulary(2000)出版商：BritishMedical Association&Royal Pharmacological Society of Great Britain中找到。
在整个治疗过程中，体内施用可以以一个剂量、连续地或更优选间歇地例如以固定的时间间隔间歇地进行。确定最有效的施用手段和剂量的方法对本领域技术人员而言是众所周知的，并且将随着治疗中所用的制剂和受治疗者的不同而变化。单次或多次施用可以用主治医生所选择的剂量水平和方式来进行。
抗微生物药和金属螯合剂或包含这些化合物的组合物可通过任何方便的施用途径施用于受治疗者。
施用途径包括但不局限于：口服施用，例如通过吞咽口服施用；和胃肠外施用，例如通过皮肤、皮下或静脉内注射胃肠外施用；或通过长效制剂(depot)或贮库制剂(reservoir)植入施用，例如皮下或肌内植入。
本发明的组合物可以方便地被配制成单位剂型并且可以通过制药领域中任何众所周知的方法制备。制剂可以是例如液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂或安瓿剂的形式。
对于胃肠外施用(例如注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和真皮内注射)而言，活性成分可以是可胃肠外施用的水性溶液形式，其无热原并且具有适宜的pH、等张性和稳定性。本领域技术人员完全能够使用例如等张介质如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液来制备适宜的溶液。如有需要，也可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器的形式存在，例如安瓿和小瓶，并且可以以冷冻干燥(冻干)状态贮存，只需要在使用前加入无菌的液体载体例如注射用水即可。临时的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。
用于口服施用(即通过吞咽施用)的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂或液体形式。片剂可包含固体载体如明胶或辅剂。液体药物组合物一般包含液体载体如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖类溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
片剂可通过压制或模制(moulding)方法制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可通过在适宜的机器中压制任选地与其它成分混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备。模制片可通过在适宜的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或被刻痕，并可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素进行配制以提供所需的释放特性，以便使其中的活性成分被缓慢释放或控制释放。片剂可以任选地具有肠溶包衣，以提供在胃以外的肠道部分的释放。
本发明的其它方面涉及低pH抗氧化化合物与金属螯合剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节个体的血管系统中的脂类代谢；和调节血管系统中脂类代谢的方法，该方法包括对需要其的个体施用低pH抗氧化化合物和金属螯合剂。
根据本发明的这些方面使用的药物组合物可包含低pH抗氧化化合物、金属螯合剂和可药用的赋形剂。如上文所述，组合物可能适合用于调节脂类代谢。药物组合物的制剂在上文中有更详细的描述。
优选的低pH抗氧化化合物在pH 5-6下具有抗氧化活性，包括大环内酯类化合物和氮杂内酯类如阿奇霉素。抗氧化活性可以如下文所述的那样进行测定。优选的金属螯合剂在上文中有更详细的描述。
如上文所述，脂类代谢的调节可包括降低总胆固醇水平和/或降低Apo-B水平。
在参考本发明公开内容后，本发明的各种其它方面和实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。将本说明书中提及的所有参考文件引入本文作为参考。
具有上文所述特性的所有组合和亚组合均包括在本发明中。
现以举例方式并参照以下所述的表格对本发明的某些方面和实施方案进行阐述。
表1显示了抗微生物治疗对人血血清LDL水平的作用。
表2显示了抗微生物药的实例。
表3显示了表明本文所述治疗作用的临床数据。
实验
材料和方法
在不同pH下抗氧化活性的测定
如下文所述，将人血清的等分试样与相同体积的不同缓冲液混合，以获得一系列具有不同最终pH值的样品。
1.向1.0ml pH 7.4的人血清中，加入1.0ml 0.14M的pH 3.8的乙酸盐缓冲液。结果得到2.0ml pH 5.6的稀血清样品。
2.将选定浓度的10μl受试化合物加入到1.0ml该稀血清中。
3.向作为对照样品的另一份1.0ml该血清中，加入10μl 0.14M pH 5.6的乙酸盐缓冲液。
4.为了在两个血清样品中引发脂蛋白的过氧化作用，向每一个样品中加入体积为10μl的1μg粥样斑IgG。
5.此后，将这些样品在37℃下孵育过夜，测定蓄积的脂类过氧化产物丙二醛的水平。
6.对照样品和存在受试化合物的样品之间该产物的浓度差是本受试化合物抗氧化活性的度量标准。
临床实施例
选择一个35名患者的组进行治疗以改变脂类代谢，将其与不进行治疗的一个20名“匹配”患者的对照组(患者对照组)进行比较。
治疗组由23名男性患者和7名女性患者组成，平均年龄为55±1.1岁。患者对照组由20名患有IHD的患者组成，其中15名为男性，5名为女性，平均年龄为53±1.2岁。每名患者均提供了他/她参加本试验的知情同意书。
所有患者均患有按加拿大心脏病协会分类为II-III类的心绞痛。治疗组的15名患者和对照组的10名患者在过去一年中有心肌梗塞病史。在第一组中具有不稳定型心绞痛近期史的其它15名患者和对照组的10名患者的IHD诊断通过冠状动脉造影被证实，其检出70％或更多的动脉狭窄。
除了普遍化的程度或动脉粥样硬化的严重性以外，所有组不但在年龄、性别和风险因子上匹配，而且在用药、硝酸酯类、β-阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等方面匹配。
通过使用用于跑台运动/应激ECG试验的改良Bruce试验方案并基于Rose-Blackburn问卷调查(Cardiovascular Survey Methods.WHO，日内瓦，1968)监测患者临床病症的进展。
将治疗组分成4个治疗亚组：
1.)治疗组A，11名患者，以每天500mg的剂量给予阿奇霉素。
2.)治疗组B，8名患者，按处方规定组合施用相同剂量的阿奇霉素和乙酰水杨酸(阿司匹林)。阿司匹林的剂量为每天250mg。
3.)治疗组C，9名患者，按处方规定组合施用与上述各组相同剂量的阿奇霉素和维生素E、A、C。维生素E的日剂量为30mg，维生素A的日剂量为1,500EU，维生素C的日剂量为90mg。
4.)治疗组D，7名患者，该组的患者仅每天给予250mg阿司匹林。
每个治疗被施用8周。所有4个组的患者的血液每两周检测一次。
患者临床病症的严重性用改良的Rose G.，Blackburn H.问卷调查进行评估。
LDL水平用两个独立的参数进行评估：通过组合的酶和免疫测定法测得的LDL-胆固醇，和通过免疫-turbometric测定法测得的Apo-B。这些测定法均使用可商购获得的试剂盒进行，所述试剂盒包括羊抗人apo-B多克隆抗体(LDL-DirectTM，Randox Labs Ltd UK，EZ LDLTM Cat No-358-A，Sigma UK)。
在B组中观察到了对脂类代谢血清参数的最显著作用，与它们的初始浓度相比变化大于30％，在该组中组合使用了阿奇霉素和阿司匹林。在该组中，总胆固醇降低49％。治疗后2个月该作用继续被观察到。组合使用阿奇霉素和抗氧化剂的有效性次之。单独使用阿奇霉素或阿司匹林或抗氧剂不具有胆固醇降低作用。
在患者血清中也观察到了低密度脂蛋白(LDL)的变化。这些变化仅在组合使用阿奇霉素和阿司匹林的B组中是显著的。作为该治疗的结果，这些脂蛋白的蛋白质组分ApoB降低了38％，与此同时以胆固醇表示的其脂类含量未被显著影响。这表明除了对总胆固醇浓度的抑制作用以外该疗法还可特异性地靶向于LDL的蛋白质组分ApoB的合成或代谢。
                               表1
  抗菌药   专利制剂(所有商标)
  四环素   奥地利：Achromycin；Actisite；Hostacyclin；Latycin；Steclin；tetrarco；澳大利亚：Achromycin；Achromycin  V；Latycin；Mysteclin；Panmycin P；Steclin-V；Tetramykoin；Tetrex；比利时：Hostacucline；加拿大：Achromycin；Achromycin V；Apo-Tetra；Novo-Tetra；Nu-Tetra；Tetracyn；法国：Florocycline；Hexacycline；Tetramig；德国：Achromycin；Akne-Pyodron Kur；Akne-Pyodronoral；Dispatetrin；Hostacyclin；Imex；Quimocyclin N；Sagittacin N；Steclin；Supramycin；Tefilin；Tetrabakat；Tetrablet；Tetracitro S；Tetralution；意大利：Acromicina；Ambramicina；Calociclina；Ibicyn；Spaciclina；Tetra-Proter；Tetrabioptal；Tetrafosammina；荷兰：Tetrarco；南非：Achromycin；Arcanacycline；Gammatet；Hostacycline；Rotet；Tetrex；西班牙：Actisite；Ambramicia；Britaciclina；Kinciclina；Quimpe  Antibiotico；Tetra  Hubber；Tetralen；Tetrarco Simple；瑞典：Achromycin；Actisite；瑞士：Achromycine；Actisite；Servitet；Tetraseptine；Triphacycline；英国：Achromycin；Economycin；Sustamycin；Tetrabid-Organon；Tetrachel；美国：Achromycin V；Achromycin；Actisite；Nor-Tet；Panmycin；Robitet Robicaps；Sumycin；Teline；Tetracap；Tetralan；Tetram.*
  红霉素阿奇霉素罗红霉素氧氟沙星克林沙星环丙沙星克林霉素多西环素米诺环素
                                      表2
  金属   螯合剂 专利制剂(所有商标)
  Fe+2/Fe+3   甲磺酸去铁胺 加拿大：Zinecard；法国：Cardioxane；意大利：Cardioxane；Eucardion；美国：Zinecard.
  血红素衍生物 澳大利亚：Panhematin；法国：Normosang；美国：Panhematin.
  Cu+1/Cu+2   青霉胺 奥地利：Artamin；Distamine；澳大利亚：D-Penamine；比利时：Kelatin；加拿大：Cuprimine；Depen；法国：Trolovol；德国：Metacaptase；Trisorcin；Trolovol；爱尔兰：Distamine；意大利：Pemine；Sufortan；荷兰：Cuprimine，Distamine；Gerodyl；Kelatin；挪威：Cuprimine；南非：Metaalcaptase；西班牙：Cuprein；Sufortanon；瑞典：Cuprimine；瑞士：Mercaptyl；英国：Distamine，Pendramine；美国：Cuprimine；Depen.
  硫普罗宁 法国：Acadione；德国：Captimer；意大利：Epatiol；Mucolysin；Mucosyt；Thiola；Tioglis；西班牙：Sutilan；瑞士：Mucolysin；美国：Thiola.多成分：意大利：Mucolysin Antibiotico；西班牙：Hepadigest.
  二盐酸三乙撑四胺 美国：Syprine.
  二乙基二硫代氨基甲酸盐乙酰水杨酸
  Me+2*   乙二胺四乙酸二钠/三钠盐 法国：Chelatran；Tracemate；爱尔兰：Limclair；英国：Limclair；美国：Disotate；Endrate.多成分：加拿大：Murine Supplement Tears；法国：Vitaclair；德国：Complete；Duracare；Oxysept；英国：Uriflex G；Uriflex R.
  乙二胺四乙酸 多成分：意大利：Conta-Lens Wetting；美国：Summer’s Eve Post-Menstrual；Triv；Vagisec Plus；Zonite.
  二巯基丙磺酸钠 德国：Dimaval；Mercuval.
*任何二价金属
                                      表3
  组别   甘油三酯   总胆固醇   LDL胆固醇   ApoB   ApoA
  治疗前A组B组C组D组 117115109116 205285259253 34373737 125119120124 161153156158
  114   251   36   122   157
  治疗2周A组B组C组D组 --98(85％)152(131％) --197(76％)233(92％) --38(103％)41(110％) --119(99％)137(110％) --150(96％)157(99％)
  治疗4周A组B组C组D组 112(96％)94(82％)87(80％)111(96％) 186(91％)171(60％)184(71％)210(83％) 37(109％)44(119％)41(111％)41(111％) 109(87％)77(65％)102(85％)113(91％) 142(88％)124(81％)144(92％)151(96％)
  治疗6周A组B组C组D组 101(86％)98(85％)96(88％)- 190(93％)153(53％)190(73％)- 38(112％)46(124％)40(108％)- 110(88％)77(65％)116(97％)- 143(89％)123(80％)149(96％)-
  治疗8周A组B组C组D组 99(85％)89(77％)-- 191(93％)145(51％)-- 39(115％)44(119％)-- 113(90％)74(62％)-- 141(88％)115(75％)--
  治疗后1个月A组B组C组D组 106(91％)109(95％)122(112％)146(126％) 197(96％)174(61％)201(78％)221(87％) 44(129％)43(116％)40(108％)44(119％) 115(92％)114(96％)141(117％)131(106％) 145(90％)146(95％)147(94％)184(116％)
 治疗后2个月A组B组C组D组 118(101％)110(96％)126(116％)128(110％) 196(96％)187(66％)242(93％)223(88％) 41(121％)46(124％)38(103％)38(103％) 133(106％)116(97％)154(128％)142(114％) 162(101％)152(99％)168(108％)166(106％)
 治疗后3个月A组B组C组D组 109(93％)114(99％)113(104％)134(116％) 198(97％)205(72％)227(88％)234(92％) 40(118％)46(124％)40(108％)43(116％) 131(105％)132(111％)135(112％)111(90％) 161(100％)173(111％)161(103％)179(113％)
所有脂类参数的浓度均以mg/dL为单位

Claims (26)

1.抗微生物药和金属螯合剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节个体的血管系统中的脂类代谢。
2.根据权利要求1所述的用途，其中在个体的血管系统中胆固醇水平被降低。
3.根据权利要求1所述的用途，其中在个体的血管系统中载脂蛋白B水平被降低。
4.根据权利要求3所述的用途，其中的病症选自高胆固醇血症、高脂血症、肾病综合征、甲状腺功能减退症、异常球蛋白血症和库欣综合征。
5.根据权利要求5所述的用途，其中所述的抗微生物药为大环内酯类抗生素。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的抗微生物药为氮杂内酯类抗生素。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的抗微生物药为阿奇霉素。
8.根据以上权利要求中任意一项所述的用途，其中所述的金属螯合剂为铜螯合剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的铜螯合剂为乙酰水杨酸。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的用途，其中所述的药物为包含抗微生物药和金属螯合剂的单个组合物。
11.根据权利要求1至9中任意一项所述的用途，其中所述的药物包含抗微生物药和金属螯合剂的独立的制剂。
12.调节血管系统中脂类代谢的方法，该方法包括对需要其的个体施用抗微生物药和金属螯合剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在个体的血管系统中总胆固醇水平被降低。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中在个体的血管系统中载脂蛋白B水平被降低。
15.根据权利要求12至14中任意一项所述的方法，其中的病症选自高胆固醇血症、高脂血症、肾病综合征、甲状腺功能减退症、异常球蛋白血症和库欣综合征。
16.根据权利要求12至15中任意一项所述的方法，其中所述的抗微生物药为大环内酯类抗生素。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的抗微生物药为氮杂内酯类抗生素。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的抗微生物药为阿奇霉素。
19.根据权利要求12至18中任意一项所述的方法，其中所述的金属螯合剂为铜螯合剂。
20.根据权利要求12至19中任意一项所述的方法，其中所述的铜螯合剂为乙酰水杨酸。
21.根据权利要求12至20中任意一项所述的方法，其中抗微生物药与金属螯合剂被同时施用。
22.根据权利要求12至20中任意一项所述的方法，其中抗微生物药与金属螯合剂被相继施用。
23.用于调节脂类代谢的药物组合物，其包含抗微生物药和金属螯合剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其包含阿奇霉素和阿司匹林。
25.制备用于调节脂类代谢的组合物的方法，该方法包括将抗微生物药和金属螯合剂与可药用的赋形剂相混合。
26.根据权利要求25所述的方法，其中抗微生物药为阿奇霉素且金属螯合剂为乙酰水杨酸。
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