CN113350334A - 一种含有双氢青蒿素的抗疟药物 - Google Patents

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李玉洁
杨岚
陈利娜
王锦玉
郑钟原
王茜
张雨
邓硕秋
瞿水清
杨源民
刘慧�
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Abstract

本发明涉及一种治疗疟疾的药物组合物。该药物组合物由以下原料药按照重量配比制成：青蒿素或其衍生物：咯萘啶或其盐＝0.5‑4：1‑3。

Description

一种含有双氢青蒿素的抗疟药物
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种治疗疟疾的药物组合物。
背景技术
目前，国际抗疟形式仍不容乐观，青蒿素类药物不可替代但面临耐药挑战疟疾是严重威胁人类健康和生命安全的重大传染病，在全世界108个国家和地区传播流行，全球约半数人口受到疟疾的威胁，为世界三大公共卫生问题之一。
据WHO发布的《世界疟疾报告2020》，2018年虽仅美国国家疟疾防治规划署就提供了2.14亿人份以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药(Artemisinin-basedcombination therapies，ACTs)用于非洲地区疟疾治疗，但2018年全球疟疾病例数仍达到2.28亿，40.5万人死于疟疾，其中5岁以下儿童占全球疟疾死亡人数的67％。
青蒿素类应用数十年目前仍是WHO推荐疟疾治疗的一线用药，2010至2018年各国共采购约30亿个ACTs治疗疗程，在疟疾治疗中发挥不可替代的重要地位。但必须看到，虽然WHO自2001年就开始推广ACTs以延缓青蒿素类药物耐药性的发生，但青蒿素耐药性问题面临严重挑战，《世界疟疾报告2020》中仍明确指出，青蒿素耐药性相关的PfKelch13突变在大湄公河次区域广泛存在，在世卫组织西太平洋区域的柬埔寨、老挝和越南也证实存在对青蒿素的耐药性。
国际范围内抗疟药物研发进展缓慢，近50年来鲜有抗疟新药上市。但2018年全球用于疟疾药物研究与开发的资金创历史新高，达到2.52亿美元，主要聚焦于新作用机制的新化合物、预防及阻断传播类药物的研发，多种新抗疟药处于临床前研究阶段，如MMV 253(三氨基嘧啶，印度Zydus制药)，AN13762(苯氧硼戊环，加州大学)，JPC-3210(氨基甲基苯酚，印度Zydus制药)，UCT943(MMV，H3D，南非开普敦大学)，SC83288(德国海得堡大学)，SAR121(法Sanofi公司)等。2018年FDA批准葛兰素史克的他非诺喹是FDA 60年来首次批准用于根治间日疟原虫感染的新药。
屠呦呦老师早年发明专利“抗疟新药复方双氢青蒿素”，该复方在科技部重大新药创制项目资助下进行系统研究目前使用的大多数抗疟药物如氯喹等都存在耐药性，联合治疗是目前用于治疗疟疾的最佳方法之一，早在2001年WHO就开始推广以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)和非以青蒿素为基础的疗法的联合疗法，即将两种或两种以上的治疗药物结合使用来克服耐药性，以延缓青蒿素类药物耐药性的发生，联合疗法也可增强治疗效果并延缓多药耐药的恶性疟原虫的出现，但抗疟药耐药问题仍面临严重挑战。
双氢青蒿素是青蒿素衍生物的活性代谢产物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，与其他抗疟疾药物相比，能更快地缓解临床症状，并能更快地从血液中清除寄生虫，但是双氢青蒿素的半衰期很短，需要5-7天的疗程才能获得高治愈率，治疗疗程较长。磷酸咯萘啶为苯并萘啶衍生物，是我国创制的抗疟药物，可口服、肌肉注射和静脉滴注多途径给药，剂型稳定，高效低毒，并且对氯喹有抗药性的患者亦有效。
中医研究院中药研究所屠呦呦研究员青蒿素研究团队早年发现双氢青蒿素与咯萘啶两药配伍显示出明显的增效作用，于1999申请专利并获得专利授权。2017年该复方在科技部重大新药创制项目资助下进行系统研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗疟疾的药物组合物。该药物组合物不仅在治疗疟疾方面疗效更加显著，而且增强药物的稳定性，提高药物的安全性。
本发明的药物组合物，其活性成分由青蒿素或其衍生物，和咯萘啶或其盐组成。
具体的，本发明的药物组合物，由以下原料药按照重量配比制成：
青蒿素或其衍生物：咯萘啶或其盐＝0.5-4：1-3。
其中，青蒿素衍生物选自：双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚。
其中，咯萘啶的盐为：磷酸咯萘啶。
优选的，本发明的药物组合物，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:3。
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝2:3。
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝1:3。
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝0.5:3。
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:1.5。
本发明的组合物，根据需要可以加入药物可接受的载体，其中中药活性成分在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的中药制剂组合物，可以以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂。
本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明的另一个目的在于提供本发明药物组合物或者药物制剂的制备方法。
本发明的药物组合物由双氢青蒿素和咯萘啶组成。双氢青蒿素“高效、速效、低毒”，对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性，是当前青蒿素类药物之优选者；咯萘啶是吖啶类抗疟药，价格便宜，与双氢青蒿素组方后，协同增效作用显著，且明显减少了双氢青蒿素的使用剂量，可降低青蒿素类药物耐药性的风险，并有效降低临床用药成本。
同时，本专利采用双氢青蒿素和磷酸咯萘啶组合，韩国专利是青蒿琥酯和和磷酸咯萘啶组合，双氢青蒿素的价格比青蒿琥酯低，与之相比，疗效相近，价格优势明显。
附图说明
图1、双氢青蒿素和磷酸咯萘啶配伍比例对小鼠疟原虫抑制率的影响。
图2、药物组合物对小鼠脑组织病理学的影响(400x)
A.模型组；B.0.5：1.5组；C.0.25：0.75组；D.0.125：0.375组；E.0.0625：0.1825；F.1：3组；G.2:6组；H.4:12组
图3、组合物对小鼠肝组织病理学的影响(400x)
A.模型组；B.0.5：1.5组；C.0.25：0.75组；D.0.125：0.375组；E.0.0625：0.1825；F.1：3组；G.2:6组；H.4:12组。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝1:3。
实施例2、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:3。
实施例3、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝2:3。
实施例4、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝1:3。
实施例5、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝0.5:3。
实施例6、本发明的药物组合物
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:1.5。
试验例1、药效实验
1实验材料
1.1动物C57BL/6小鼠，6～8周，体质量13～15g，许可证号SCXX(京)2019-0003。所有动物购来中国食品药品检定研究院，由屏障系统饲养，恒温恒湿，12h明暗交替，隔日更换垫料，所有动物自由进食饮水。
1.2药物双氢青蒿素(重庆华方武陵山制药有限公司，批号：C00220170701)；青蒿琥酯(重庆华方武陵山制药有限公司；批号：C00220171106)。磷酸咯萘啶(重庆南松凯博生物制药有限公司，批号：D9-181102)，按照药物量(mg/kg)计算，配制方法为称重后1％CMC-Na稀释成不同浓度的混悬液，每只小鼠灌胃0.2mL。
1.3疟原虫伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)ANKA株，由第四军医大学赵亚教授惠赠，伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株，由英国伦敦热带医学和卫生学院Peters实验引进，均在本实验室以血传或冷冻保种。待子代C57小鼠感染率水平达到15～30％时，按1×107个染虫红细胞腹腔注射接种于实验小鼠，记为接种第0天，即D0，次日为D1以此类推。
2方法
2.1配伍比例筛选实验
2.1.1实验分8组，模型组(M)，单药双氢青蒿素组、单药咯萘啶组、(双氢青蒿素：磷酸咯萘啶组)1:1、1:2、1:3、2:1、4:1组，每组10只。采用Peters四天抑制实验法，腹腔接种小鼠1×107个原虫寄生的红细胞即为D0，接种后3h进行给药，D0-D3连续给药四天，每天1次。每组动物定量取血涂制薄血膜，甲醇固定，Giemsa染色后镜检，记录各组感染率情况，并计算抑制率。观察记录各组死亡率、复燃率情况至D14。
2.1.2实验分36组，25个联合给药组(双氢青蒿素8、4、2、1、0.5mg/kg，磷酸咯萘啶6、3、1.5、0.75和0.375mg/kg)，每组8只，采用析因实验设计。横坐标上的药物剂量与纵坐标上的药物剂量分别交叉后，组成一系列的相加剂量组，最终数据统计方式是使用Statistics进行二元二次方程拟合，并用运用compusyn软件计算双氢青蒿素和咯萘啶的协同作用指数CI值。
2.2优化比例验证实验分别采用伯氏疟ANKA株、伯氏疟Pb.K173株，经Peters四天抑制实验法对上述配伍比例筛选实验所得较优比例进行重复实验。
2.3优化比例配伍方案比较根据前期初步的筛选，进一步选定了双氢青蒿素和磷酸咯萘啶0.5:3、1:3、2:3三个较优比例。鉴于2005年韩国新丰制药株式会社曾就青蒿酯和磷酸咯萘啶组合(包括1:3)申请专利(CN101052392)保护。本研究就双氢青蒿素-磷酸咯萘啶、青蒿琥酯-磷酸咯萘啶两种配伍在相同比例下的药效进行比较。将C57小鼠共分为7组，分别为模型组(M)双氢青蒿素和磷酸咯萘啶0.5:3、1:3、2:3组，青蒿琥酯和磷酸咯萘啶0.5:3、1:3、2:3组。每组10只，雌雄各半采用Peters四天抑制实验方法，观察至D14，观察记录各组感染率，抑制率和复燃率情况。
2.4效价实验根据前面得到的最佳比例，在配比实验的基础上进行剂量优化实验。将c57小鼠分为9个组，包括双氢青蒿素和磷酸咯萘啶0.0625:0.1875、0.125:0.375、0.25:0.75、0.5:1.5、1:3、2:6、4:12及青蒿琥酯和磷酸咯萘啶1:3，青蒿琥酯-磷酸咯萘啶(1:3)为阳性对照。观察记录各组感染率，抑制率和复燃率情况，并取小鼠肝脏以及脑进行HE染色，观察病理变化。
3结果
3.1.1比例筛选实验结果
1:3和4:1两组D4抑制率为100％。观察终止D12时，1:2组和1:3组生存率为100％，双氢青蒿素、咯萘啶及1：1组为90％，2:1组和4:1组为80％。双氢青蒿素、咯萘啶及1：1组复燃率100％，2：1组为70％，4：1组为40％，1：2组为30％，而1:3组无复燃。
综合考虑上述关于抑制率小鼠生存率和最终复燃率等因素，双氢青蒿素和咯萘啶1:3的比例优于其他比例。
表1 D4抑制率实验结果
Figure BDA0003178979280000071
表2 D12复燃率及生存率比较
Figure BDA0003178979280000072
Figure BDA0003178979280000081
3.1.2协同作用评价和比例筛选实验结果通过正交设计，采用4天抑制法对双氢青蒿素-磷酸咯萘啶各5个剂量共计25组配比(双氢青蒿素8、4、2、1、0.5mg/kg，磷酸咯萘啶6、3、1.5、0.75和0.375mg/kg)进行大批量筛选，并采用二元二次回归曲线法分析筛选结果。如图1所示，inhibition％＝9.035-1.9369X-4.7318Y+0.1341X2+0.1981XY+0.55Y2。结果显示，两药有明显的协同作用(P<0.001)，二元二次回归方程计算得到较优的前8组比例如表4所示，为：4:3、8:3、2:3、1:3、8:1.5、4:1.5、0.5:3、2:6。
本实验中，运用Compusyn软件计算双氢青蒿素和咯萘啶的协同作用指数(Combination index，CI)。CI值是基于中效原理的药物协同效应衡量指标，0.9≤CI≤1.1为叠加作用，0.85≤CI<0.9为轻微协同作用(+)，0.70≤CI<0.85为低度协同作用(++)，0.3≤CI<0.7为中度协同作用(+++)，0.1≤CI<0.3为高度协同作用(++++)，CI<0.1为非常强的协同作用(+++++)。CI值结果如表3所示，可以看出两药配比在8：6、8：3、4：3、4：1.5、2：3、2：1.5、1：3、0.5：1.5这一系列配比时效果较好，协同作用较强。其中，4：1.5、2：1.5、1：3、0.5：1.5四组的CI<0.1，协同作用突出。
二元二次回归曲线法和CI值两种方法分析结果显示，4：1.5、1：3两个比例均显示有非常显著的协同作用。综合抑制率、复燃及死亡情况，优选出4:3、2:3、1:3、0.5:3、4:1.5五个比例为较优比例进行下一步筛选。
表3双氢青蒿素-咯萘啶不同配伍比例对小鼠的影响
Figure BDA0003178979280000082
Figure BDA0003178979280000091
表4二元二次回归方程分析
Figure BDA0003178979280000092
表5回归方程较优结果
Figure BDA0003178979280000093
表6双氢青蒿素和磷酸咯萘啶不同剂量组的协同作用指数
Figure BDA0003178979280000094
Figure BDA0003178979280000101
3.2优化比例验证结果对上述较优比例4:3、2:3、1:3、0.5:3、4:1.5五个比例，采用伯氏疟ANKA株，经4天抑制实验进行筛选，结果显示各组抑制率没有统计学差异，而根据观察过程中是否出现复燃选择出较优比例为0.5:3、1:3、4:1.5。采用伯氏疟Pb.K173株对上述比例进行重复实验，结果在4:3、2:3、1:3、0.5:3、4:1.5中各组没有统计学差异，而根据其观察过程中是否出现复燃选择出较优比例为0.5:3、1:3和2:3。综合2株不同虫株筛选结果，最优比例为0.5:3、1:3和2:3。
表7优化比例实验抑制率及复燃率结果
Figure BDA0003178979280000102
3.3优化比例配伍方案比较双氢青蒿素-磷酸咯萘啶、青蒿琥酯-磷酸咯萘啶不同比例药效比较：对上述筛选最优比例0.5:3、1:3、2:3，采用4天抑制实验对双氢青蒿素-磷酸咯萘啶和青蒿琥酯-磷酸咯萘啶(韩国专利组合)药效进行对比。抑制率结果显示，青蒿素-磷酸咯萘啶和青蒿琥酯-磷酸咯萘啶两种组合、不同配比间抑制率无统计学差异，但双氢青蒿素-磷酸咯萘啶0.5:3组在D4有3只仍有感染，综合考虑双氢青蒿素-磷酸咯萘啶最优比例为1:3。
表8不同给药组对小鼠疟原虫抑制率的影响
Figure BDA0003178979280000111
3.4双氢青蒿素-磷酸咯萘啶最优比例药效学评价
3.4.1效价实验对双氢青蒿素-磷酸咯萘啶最优比例1:3进行了效价实验，两药剂量分别设定为(双氢青蒿素：磷酸咯萘啶，单位mg/kg)0.0625:0.1875、0.125:0.375、0.25:0.75、0.5:1.5、1:3、2:6、4:12，阳性对照为青蒿琥酯-磷酸咯萘啶(1:3)，结果如表9所示，最终抑制率为100％的剂量为双氢青蒿素-磷酸咯萘啶1:3、2:6、4:12，青蒿琥酯-磷酸咯萘啶1:3。通过抑制率结果得到量效曲线如图2所示，双氢青蒿素和磷酸咯萘啶1:3的比例在总剂量为0-4mg/kg时存在药物随着剂量增加而增加的效应，量效曲线明显向右平移，表明减小药物剂量，但其最大效应不变，量效曲线R＝0.95707，按照双氢青蒿素和磷酸咯萘啶1:3、2:6、4:12的比例其量效实验达到最大效应时，最小剂量为总剂量4mg/kg。
表9不同给药剂量对小鼠疟原虫抑制率的影响
Figure BDA0003178979280000112
3.4.2小鼠大脑微血管阻塞的情况感染和未感染红细胞的聚集和原虫的堵塞导致毛细血管血流受阻，黏附因子表达上调，炎性细胞因子的产生和血管功能障碍，最终导致脑缺血缺氧，是脑型疟形成的重要原因。通过对小鼠脑组织进行HE染色可以观察到小鼠大脑中微血管阻塞的情况，结果显示，模型组微血管中有大量白细胞，并且明显有感染红细胞的聚集，与模型组相比，给药组明显改善了微血管阻塞，减轻了白细胞和感染红细胞在脑血管中的黏附和聚集。通过观察发现0.0625：0.1825和0.125：0.375这两个剂量组小鼠的脑微血管中也有一定量的感染红细胞黏附在微血管上，分析可能是由于给药剂量未达到治疗剂量，未能完全有效清除脑血管中感染红细胞。1：3、2：6、4：12组对脑血管阻塞的改善情况明显，这个结果与抑制率结果相一致，见图2。
3.4.3肝脏疟色素沉积情况疟原虫在红内期生长发育过程会降解血红蛋白，产生大量有毒产物氯化血红素，并会将氯化血红素分子转变为不溶性的疟色素晶体。伴随原虫血症的增加，疟色素会不断释放到血液，在流经组织的过程中会迅速被组织巨噬细胞吞噬，不断地在组织中累积，脑、胃肠道、骨骼、肺、肾脏和胎盘等组织器官均可受到影响。肝脏具有独特的免疫系统，富含大量吞噬细胞。Whitten等人报道疟疾患者肝脏切片中发现大量疟色素沉积。HE结果显示，与给药组相比，模型组小鼠肝脏组织结构紊乱，可见大量棕色疟色素颗粒沉积。而0.0625：0.1825和0.12540.375这两个剂量组小鼠的肝脏中也有一定量的疟色素沉积，可能是由于给药剂量过低，肝脏中感染红细胞过多，肝脏中的吞噬细胞未能完全有效清除疟色素。结果显示1：3、2：6、4：12三个组的小鼠肝脏组织排列整齐，并且没有疟色素沉积，表明双氢青蒿素和磷酸咯萘啶联合应用能有效保护肝脏。见图3。

Claims (8)

1.一种治疗疟疾的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
青蒿素或其衍生物：咯萘啶或其盐＝0.5-4：1-3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
其中，青蒿素衍生物选自：双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚。
其中，咯萘啶的盐为：磷酸咯萘啶。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:3。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝2:3。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝1:3。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝0.5:3。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料药按照重量配比制成：
双氢青蒿素：磷酸咯萘啶＝4:1.5。
8.一种药物制剂，包括权利要求1所述的药物组合物和药物可接受的载体。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1200925A (zh) * 1997-05-30 1998-12-09 北京市科泰新技术公司 一种治疗抗药性恶性疟疾的药物组合物及其制备方法
CN1238950A (zh) * 1998-06-17 1999-12-22 中国预防医学科学院寄生虫病研究所 青蒿素类药物与咯萘啶的复方制剂抗疟药物
CN1283458A (zh) * 1999-07-05 2001-02-14 屠呦呦 抗疟新药复方双氢青蒿素
CN101052392A (zh) * 2004-11-02 2007-10-10 新丰制药株式会社 可口服给药的抗疟药组合制剂及其制备方法
CN101544638A (zh) * 2009-05-12 2009-09-30 重庆通天药业有限公司 乳酸咯萘啶及其药物组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1200925A (zh) * 1997-05-30 1998-12-09 北京市科泰新技术公司 一种治疗抗药性恶性疟疾的药物组合物及其制备方法
CN1238950A (zh) * 1998-06-17 1999-12-22 中国预防医学科学院寄生虫病研究所 青蒿素类药物与咯萘啶的复方制剂抗疟药物
CN1283458A (zh) * 1999-07-05 2001-02-14 屠呦呦 抗疟新药复方双氢青蒿素
CN101052392A (zh) * 2004-11-02 2007-10-10 新丰制药株式会社 可口服给药的抗疟药组合制剂及其制备方法
CN101544638A (zh) * 2009-05-12 2009-09-30 重庆通天药业有限公司 乳酸咯萘啶及其药物组合物

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